CN100516025C - 一种用正戊酸合成d-正缬氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种D-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次包括酰氯化、溴化、氨化、拆分、重结晶、水解。本发明采用化学合成法生产D-正缬氨酸，生产工艺简单，成本低，并且采用氨基酸的常用拆分方法就可以得到高质量的产品，更是具有产量大，生产周期短等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种用正戊酸D-正缬氨酸的合成方法。
背景技术
分子式如S-1所示的D-正缬氨酸，可以作为D-源定向合成一些具有D-的大环内酯如Pamamycin-607及生物碱(R)-瓢虫素内酯(Epilachnene)。由于D-正缬氨酸不是天然的氨基酸，现有的文献报道以化学合成法为主。如Nozaki Hiroyuki等人的文章“D-Amino acid production by E.coli co-expressed three genes encoding hydantoin racemase，D-hydantoinase and N-carbamoyl-D-amino acid amidohydrolase.”《Journal of Molecular Catalysis B：Enzymatic》2005，32(5-6)：213-218；Badorrey Ramon等人的文章“Stereodivergent addition of allylmetal reagents to imines derived from(R)-2，3-di-O-benzylglyceraldehyde by appropriate selection of metal and double stereodifferentiation.”《European Journal of Organic Chemistry》2002，(22)：3763-3767等，但在这些文献报道的合成方法中，起始原料复杂，或者需要使用复杂的催化剂。Alexandre Francois-Rene等人的文章“Amine-boranes：effective reducing agents for the deracemisation of DL-amino acids using L-amino acid oxidase from Proteus myxofaciens.”《Tetrahedron Letters》2002，43(4)：707-710和Galkin Andrey等人的文章“Synthesis of optically active amino acids from α-keto acidswith Escherichia coli cells expressing heterologous genes.”《Applied and Environmental Microbiology》1997，63(12)：4651-4656)中公开了通过拆分α-氨基正戊酸来得到D-正缬氨酸的方法，但是此方法的成本较高，合成工艺复杂，有其应用的局限性。
发明内容
本发明提供一种环境友好，工艺简单，成本低的D-正缬氨酸的合成方法。
一种D-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸主要起始原料，包括下述步骤：
(1)酰氯化：正戊酸在氯化亚砜的作用下进行酰氯化反应，得到正戊酰氯；反应温度为60℃～78℃，反应时间为4h～8h，氯化亚砜与正戊酸的摩尔比为2∶1～5∶1；
(2)溴化：将所得的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，反应温度50℃～80℃，反应时间6h～10h，液溴与正戊酸的物质的量比为1∶1～2∶1；再将所得的反应液脱去氯化亚砜和溴，得到α-溴代正戊酰氯粗品；
(3)氨化：将所得的α-溴代正戊酰氯粗品于溶剂中在液氨的作用下氨解6h～12h，反应温度为60℃～100℃，液氨与α-溴代正戊酰氯的物质的量比为8∶1～16∶1；再将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α-氨基戊酰胺；
(4)拆分：用D-酒石酸将外消旋α-氨基戊酰胺进行拆分，得到α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐；
(5)重结晶：将所得到的α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐重结晶，得到重结晶料；
(6)水解：将所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换，用氨水将树脂上的料洗出，进行后处理。
步骤(3)即氨化反应中：所用溶剂为卤代烷烃，溶剂与α-溴代正戊酰氯的重量比为3∶1～5∶1；所述卤代烷烃为氯仿或二氯甲烷。
步骤(4)即拆分反应中：将外消旋α-氨基戊酰胺经浓缩后加入D-酒石酸的甲醇溶液中进行拆分，用料重量比为外消旋α-氨基戊酰胺/甲醇/D-酒石酸＝1/3/0.3～1/5/0.5；反应温度0℃～15℃，反应时间1h～3h。
步骤(5)即重结晶步骤中：将α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐与水和活性炭混合，室温搅拌1.5～2.5h后过滤；再将所得的滤液加入甲醇中进行重结晶，即得重结晶料；α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐/水/甲醇的重量比为＝1/2/6～1/4/10，活性炭重量为α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐的10％。
步骤(6)即水解反应中，将重结晶料溶于8～15倍量的水中；流经装有阳离子交换树脂的柱子，再将树脂升温至100℃～150℃、反应1h～2h；反应结束后用5％～10％的氨水将料从树脂上洗出；再依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。
本发明的合成方法，其合成路线如下：
本发明采用化学合成法生产D-正缬氨酸，生产工艺简单，成本低，并且采用氨基酸的常用拆分方法就可以得到高质量的产品，更是具有产量大，生产周期短等优点。
具体实施方式：
实施例1
D-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：
(1)酰氯化，即正戊酰氯的制备：
在装有搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化钙干燥管和温度计的烧瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亚砜(123.9g，1.04mol)，油浴加热，回流78℃反应4h，至没有氯化氢气体放出。
(2)溴化，α-溴代戊酰氯的制备：
保持上步所得液体微沸，反应温度80℃，向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(60.5g，0.38mol)，滴加过程在6h内完成。滴加完毕后停止加热搅拌，静置过夜。次日减压精馏，收集88～90℃/9mmHg馏分68.0g，即为产物α-溴代正戊酰氯，收率95％。
(3)氨化，即外消旋α-氨基戊酰胺的制备：
将上步所得α-溴代戊酰氯(68.0g，0.34mol)置于高压釜中，加入180g氯仿作为溶剂，合上釜盖后灌入液氨(70g，4.08mol)，80℃反应10h后开釜，过滤，以90g氯仿洗涤滤饼。合并氯仿相，于旋转蒸发仪上脱除溶剂，得外消旋α-氨基戊酰胺粗品80g，用于下步拆分。
(4)拆分：
将D-酒石酸(40g，0.27mol)溶于400g甲醇中，5℃时加入上步所得的80g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应2h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐40g。
(5)重结晶：
将上述所得滤饼(即α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐)与80g水、4g活性炭混合，5℃搅拌2h后过滤，滤液加入240g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐35g。
(6)水解，即D-正缬氨酸的制备：
将上步所得产物重结晶D-氨基戊酰胺酒石酸盐溶于10倍重量的水中，令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收D-酒石酸。然后将柱子升温至100℃并保温1h，使酰胺水解；再以5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品D-正缬氨酸14g，分子式如S-1所示，比旋光度 (c＝10，20％盐酸中)。
上述六步的总收率为33％。
实施例2
D-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：
(1)酰氯化，即正戊酰氯的制备：
在装有搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化钙干燥管和温度计的烧瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亚砜(85.8g，0.72mol)，油浴加热，60℃反应8h，至没有氯化氢气体放出。
(2)溴化，α-溴代戊酰氯的制备：
保持上步所得液体温度50℃，向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(115.2g，0.72mol)，滴加过程在8h内完成。滴加完毕后停止加热搅拌，静置过夜。次日减压精馏，收集88～90℃/9mmHg馏分64.0g，即为产物α-溴代戊酰氯，收率90％。
(3)氨化，即外消旋α-氨基戊酰胺的制备：
将上步所得α-溴代正戊酰氯(64.0g，0.32mol)置于高压釜中，加入213g氯仿作为溶剂，合上釜盖后灌入液氨(43.5g，2.56mol)，100℃反应12h后开釜，过滤，以107g氯仿洗涤滤饼。合并氯仿相，于旋转蒸发仪上脱除溶剂，得外消旋α-氨基戊酰胺粗品50g，用于下步拆分。
(4)拆分：
将D-酒石酸(15.0g，0.10mol)溶于150g甲醇中，15℃以下加入上步所得的50g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应3h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐25g。
(5)重结晶：
将上述所得滤饼(即α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐)与100g水、2.5g活性炭混合，室温搅拌2h后过滤，滤液加入250g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐15g。
(6)水解，即D-正缬氨酸的制备：
将上步所得产物重结晶D-氨基戊酰胺酒石酸盐溶于15倍重量的水中，令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收D-酒石酸。然后将柱子升温至80℃并保温2h，使酰胺水解；再以7.5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品D-正缬氨酸5.0g，分子式如S-1所示，比旋光度 (c＝10，20％盐酸中)。
上述六步的总收率为11.5％。
实施例3
D-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：
(1)酰氯化，即正戊酰氯的制备：
在装有搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化钙干燥管和温度计的烧瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亚砜(214.4g，1.80mol)，水浴70℃反应6h。
(2)溴化，α-溴代戊酰氯的制备：
保持上步所得液体温度70℃，向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(86.4g，0.54mol)，滴加过程在10h内完成。滴加完毕后停止搅拌，静置过夜。次日减压精馏，收集88～90℃/9mmHg馏分56g，即为产物α-溴代戊酰氯，收率77％。
(3)氨化，即外消旋α-氨基戊酰胺的制备：
将上步所得α-溴代正戊酰氯(56g，0.28mol)置于高压釜中，加入112g二氯甲烷作为溶剂，合上釜盖后灌入液氨(76.2g，4.5mol)，60℃反应6h后开釜，过滤，以56g二氯甲烷洗涤滤饼。合并氯仿相，于旋转蒸发仪上脱除溶剂，得外消旋α-氨基戊酰胺粗品35g，用于下步拆分。
(4)拆分：
将D-酒石酸(14g，0.091mol)溶于140g甲醇中，0℃以下加入上步所得的35g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应1h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物D-酒石酸α-氨基戊酰胺盐15g。
(5)重结晶：
将上述所得滤饼(即D-酒石酸α-氨基戊酰胺盐)与60g水、1.5g活性炭混合，5℃搅拌2h后过滤，滤液加入150g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶D-酒石酸α-氨基戊酰胺盐12.25g。
(6)水解，即D-正缬氨酸的制备：
将上步所得产物重结晶D-氨基戊酰胺酒石酸盐溶于8倍重量的水中，令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收D-酒石酸。然后将柱子升温至60℃并保温1.5h，使酰胺水解；再以10％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品D-正缬氨酸4.2g，分子式如S-1所示，比旋光度 (c＝10，20％盐酸中)。
上述六步的总收率为9.66％。
以上所述仅为本发明的若干个具体实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，还可以作出许多变型和改进，例如改变氨水溶液的浓度，所有的变型或改进均应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1、一种用正戊酸合成D-正缬氨酸的方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)酰氯化：正戊酸在氯化亚砜的作用下进行酰氯化反应，得到正戊酰氯；反应温度为60℃～78℃，反应时间为4h～8h，氯化亚砜与正戊酸的摩尔比为2∶1～5∶1；
(2)溴化：将所得的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，反应温度50℃～80℃，反应时间6h～10h，液溴与正戊酸的物质的量比为1∶1～2∶1；再将所得的反应液脱去氯化亚砜和溴，得到α-溴代正戊酰氯粗品；
(3)氨化：将所得的α-溴代正戊酰氯粗品于氯仿或二氯甲烷溶剂中在液氨的作用下氨解6h～12h，反应温度为60℃～100℃，液氨与α-溴代正戊酰氯的物质的量比为8∶1～16∶1；再将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α-氨基戊酰胺；
(4)拆分：用D-酒石酸将外消旋α-氨基戊酰胺进行拆分，得到α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐；
(5)重结晶：将所得到的α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐重结晶，得到重结晶料；
(6)水解：将所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换，用氨水将树脂上的料洗出，进行后处理。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的溶剂与α-溴代正戊酰氯的重量比为3∶1～5∶1。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，将外消旋α-氨基戊酰胺加入D-酒石酸的甲醇溶液中进行拆分，用料重量比为外消旋α-氨基戊酰胺/甲醇D-酒石酸＝1/3/0.3～1/5/0.5；反应温度0℃～15℃，反应时间1h～3h。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，将α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐与水和活性炭混合，室温搅拌1.5～2.5h后过滤；再将所得的滤液加入甲醇中进行重结晶，即得重结晶料；α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐/水/甲醇的重量比为＝1/2/6～1/4/10，活性炭重量为α-氨基戊酰胺D-酒石酸盐的10％。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(6)中，将重结晶料溶于8～15倍重量的水中；流经装有阳离子交换树脂的柱子，再将树脂升温至100℃～150℃、反应1h～2h；反应结束后用5％～10％的氨水将料从树脂上洗出；再依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。
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