CN102603622B - 一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法。其特征是：以2，4-二溴吡啶-N-氧化物为原料，与氨水发生氨化反应，再经还原反应得到2-氨基-4-溴吡啶。本发明制备方法反应步骤少，操作简单，原料便宜易得，产率高，总收率可达80.5％，并且适合大规模制备。

Description

一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及2-氨基-4-溴吡啶的合成方法。
背景技术
近年来，人们在溴代氨基吡啶的应用方面做了大量工作，由于这类分子中溴原子/氨基可以继续进行衍生化引入其它官能团，因此从溴代氨基吡啶出发可以设计和合成结构新颖多样的杂环化合物，用于创新医药或农药的筛选和研发。
WO2006038116中以2-氨基-4-溴吡啶为原料合成三氮唑吡啶衍生物，该类化合物对淋球菌具有较强抗菌活性。所以2-氨基-4-溴吡啶是一种非常有市场潜力的医药中间体。
CN101704781报道了一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法：
Figure BDA0000139777040000011
试剂和条件：(a)KOH，H2O，液溴，60℃，0.5h，该方法收率：57.8％；
该发明起始原料比较昂贵，反应收率比较低，不适合大规模生产。
WO2008057469也报道了一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法：
Figure BDA0000139777040000012
试剂和条件：(b)HBr(48％)，亚硝酸钠；(c)KMnO4，H2O，收率：22％；(e)TFA(三氟乙酸)，收率：83％。
该发明反应步骤比较长，其中c步骤中收率只有22％，不适合大规模制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的2-氨基-4-溴吡啶的合成方法。主要解决现有2-氨基-4-溴吡啶收率低、原料成本贵、步骤长、无法大规模生产等技术问题。
本发明制备方法以2，4-二溴吡啶-N-氧化物为原料，与氨水发生氨化反应得到化合物VIII；在经还原反应得到2-氨基-4-溴吡啶(I)。
反应式如下：
Figure BDA0000139777040000021
其中反应条件f：与氨水密封反应；
g：还原反应。
其中f步骤中反应温度优选60～110℃。
其中f步骤中化合物VII：氨水的质量比优选1∶2.5～1∶5.0。
其中g步骤中反应温度优选60～80℃。
其中g步骤中优选的还原反应条件：铁粉还原或催化加氢还原。
其中g步骤中铁粉还原时还加入酸，所述酸优选盐酸或醋酸。
其中g步骤选择催化加氢还原时优选加入催化剂雷尼镍或Pd/C。
本发明制备方法反应步骤少，操作简单，原料便宜易得，产率高，总收率可达80.5％，并且适合大规模制备。
具体实施方式
实施例1
化合物VIII的合成：
Figure BDA0000139777040000022
在2L的耐压反应釜中，加入560mL氨水(25～28％)和化合物VII(138.6g，0.547mol，1.0eq)，密封釜体，机械搅拌，加热升温至90～95℃，搅拌过夜10h后，反应完全，降温。将反应液过滤，滤液浓缩，得到棕黑色固体化合物VIII 103g，收率100％，产品不需要纯化，直接进行下一步反应。
化合物I的合成：
在2L的四口瓶中，加入1L乙醇和化合物VIII(79.59g，0.421mol，1.0eq)，机械搅拌，再加入235.8g(4.21mol，10.0eq)还原铁粉和7.5mL浓HCl，升温至回流(76℃)，5h后，反应完全。将反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，至半干时，过滤，滤饼用水洗涤，烘干，得化合物I淡黄色固体58.6g，收率80.5％，纯度：99％。1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)6.20(s，2H)，6.64-6.66(dd，2H，J＝8)，7.78-7.79(d，1H)。
实施例2
化合物I的合成：
Figure BDA0000139777040000032
在5L的四口瓶中，加入3L甲醇和化合物VIII(330g，1.746mol，1.0eq)，机械搅拌，再加入雷尼镍(Raney-Ni)200g，常压下通入H2，搅拌反应8h后，反应完全。将反应液过滤，滤液浓缩，加入300mL水打浆，过滤，滤饼用水洗涤，烘干，得化合物I淡黄色固体240g，收率79.5％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)6.20(s，2H)，6.64-6.66(dd，2H，J＝8)，7.78-7.79(d，1H)。

Claims (6)

1.一种化合物（I）的制备方法，包括∶
其中反应条件f：与氨水密封反应，且化合物VII∶氨水的质量比为1∶2.5～1∶5.0；反应温度为60～110℃；
g：还原反应。
2.权利要求1的制备方法，其中g步骤中反应温度为60～80℃。
3.权利要求1的制备方法，其中g步骤的还原反应是加入铁粉还原或催化加氢还原。
4.权利要求3的制备方法，其中g步骤中铁粉还原时还加入酸。
5.权利要求4的制备方法，其中所述酸为盐酸或醋酸。
6.权利要求1的制备方法，其中g步骤催化加氢还原中催化剂为雷尼镍或者Pd/C。
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On the Reactivity of the bromine atoms in brominated pyridines. Preparation of brominated 2- and 4-aminopyridines;H. J.den Hertog;《Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique》;19461231(第65期);第129-140页，具体参见第129页第2节、第130页表1第II行 *
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