CN103360323A - 三氯苯达唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以1，2，3-三氯苯为原料合成三氯苯达唑的方法，以1，2，3-三氯苯为起始原料经三步生成三氯苯达唑。其优点为以价廉的1，2，3-三氯苯作为起始原料，避免了使用致敏强，价格贵的2，3-二氯苯酚。利用l，2，3-三氯苯在高浓度的碱液中水解制得2，3-二氯苯酚钠，与4，5-二氯-2-硝基苯胺在甲苯水溶液两相中反应，不再有游离的2，3-二氯苯酚产生，提高了反应收率，避免了生产时的污染。采用氢催化转移的方法还原4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺，避免产生大量难以处理，污染环境的铁泥，而所采用的供氢体不仅价格低，而且对环境无任何污染，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及兽药三氯苯达唑,尤其涉及三氯苯达唑的制备方法。
背景技术
目前，用于牛、绵羊、山羊等反刍动物的有效杀虫剂为三氯苯达唑，经专利文献和科技文献检索，现有三氯苯达唑的合成工艺主要有如下两种：
第一种方法：以2，3-二氯苯酚与4，5-二氯-2-硝基苯胺为原料，缩合反应制得2-氨基-4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-硝基苯，经还原环合两步反应制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑，再与硫酸二甲酯甲基化反应制得三氯苯达唑。这在中国专利ZL200910027417.6中有详实报道，该路线采用了易升华并且致敏性极强的2，3-二氯苯酚作为起始原料，生产过程中需要的特别防护，同时该方案采用铁粉作为还原剂，在反应过程中将产生大量的难以过滤的铁泥，对生产设备要求较高，同时又会对环境造成很大污染。
第二方法：以2，3-二氯苯酚与1，2，4-三氯苯反应，经高压氨化获得三氯苯达唑，该工艺的反应危险性较大，不适合工业化生产。此方案在《中国兽药杂志》2003年第9期“三氯苯达唑合成工艺研究”有详实介绍。在《中国医药工业杂志》2001年第9期“抗肝吸虫药三氯苯达唑的合成”中也有相关说明。
申请人通过多年的研究和试验，找到了一种以1，2，3-三氯苯为原料合成三氯苯达唑的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种三氯苯达唑的制备方法。
三氯苯达唑的制备方法如下：
第一步，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的制备：
在反应釜中加入1，2，3-三氯苯和浓度为50%～65%的氢氧化钾碱溶液，加热回流6～7小时后加入4，5-二氯-2-硝基苯胺、二甲苯和相转移催化剂TBAB，继续回流反应7～8小时，反应温度为120℃～180℃，在搅拌下缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，过滤，用冷冻二甲苯洗涤结晶体，抽干，水洗至中性，烘干得到4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺，其熔点为：145℃～150℃；
第二步，将第一步获得的4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺溶解在浓度75%～80%的乙醇溶液中，在氢化催化剂雷尼镍或钯碳的作用下进行氢化反应生成4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺，所用供氢体为水合肼；反应温度为50℃-90℃，反应后过滤除去催化剂，不经分离，直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，反应温度为60℃-80℃，制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑；
第三，将第二步获得的5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应，反应温度为0℃～25℃；生成三氯苯达唑。
进一步，在第二步中，采用活性碳脱色。
本发明的合成化学方程式如下：
说明书附图：
图1为4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的图谱；
图2为5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑的图谱。
具体实施方式：
下面举例说明本发明的具体实施方式。
实施例1：本发明所述三氯苯达唑的制备步骤如下：
第一步，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的制备，即反应式中的化合物III：
在反应釜中加入l，2，3-三氯苯43.5kg，50%氢氧化钾水溶液40kg，加热回流7小时后，加入二甲苯150L、4,5-二氯-2-硝基苯胺41.4kg和催化剂TBAB5kg，反应8小时，反应温度控制在125℃，在搅拌下缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，过滤，用冷冻二甲苯10kg洗涤结晶体，抽干，水洗至中性，烘干得到4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺54kg，收率：81%，熔点：145℃～150℃，在该物质的图谱如图1所示；其中，l，2，3-三氯苯为反应式中的化合物I；4,5-二氯-2-硝基苯胺为为反应式中的化合物II；
第二步，5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑的制备，即反应式中的化合物V：
将第一步获得的4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺54kg加入反应釜中，再加入浓度为80%的乙醇540L，加热至溶解后加入催化剂雷尼镍5kg，升温至微沸，开始滴加由12kg水合肼和30L乙醇溶液配制溶液，4～6小时滴完，溶液逐渐褪去黄色，TLC检测反应终点，过滤除去催化剂雷尼镍，用乙醇洗涤滤饼数次，含有4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺的滤液直接用于下步反应，在滤液中，加入氢氧化钾11kg，搅拌待全溶后在25℃～30℃范围内缓缓加入二硫化碳18kg，加完后室温搅拌2小时，然后加热回流10小时，加活性炭2.5kg脱色，继续回流l小时，冷却至30℃以下，过滤，用乙醇洗涤滤饼，蒸馏滤液回收乙醇后，残余液中加入100kg水稀释，用5%盐酸水溶液调节pH值至2～3，过滤，用水充分洗涤至近中性，烘干，得到类白色固体，5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑47.5kg，熔点290℃～300℃，收率为85%；其图谱如图2所示，其中，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺为反应式中的化合物III；4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺为反应式中的化合物IV；5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑为反应式中的化合物V；
第三步，三氯苯达唑的制备，即反应式中的化合物VI：
将第二步获得的5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑47.5kg，氢氧化钾8.5kg，浓度80%的甲醇285kg，加入反应釜中，冰浴冷却至5～10℃，滴加硫酸二甲酯19kg，3小时滴完，继续搅拌3小时，得到含有三氯苯达唑的反应液，在室温条件下，向含有三氯苯达唑的反应液中滴加稀硫酸调pH值至8～9，滴加纯化水50kg，2小时滴完，同温下继续搅拌反应2小时，大量白色固体析出呈厚糊状；加入去离子水80kg，充分搅拌使糊状的固体分散，抽滤，用80kg纯化水浸泡洗涤至中性，离心机甩干，烘干，得到三氯苯达唑粗品42kg，收率为81.5%，用纯度95%的乙醇重结晶，得到目标产物三氯苯达唑39kg，收率为92.8%，含量为99.5%，其中，5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑为反应式中的化合物V；三氯苯达唑为反应式中的化合物VI。
Claims (2)
1.三氯苯达唑的制备方法，其特征是：制备步骤如下：
第一步，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的制备：
在反应釜中加入1，2，3-三氯苯和浓度为50%～65%的氢氧化钾碱溶液，加热回流6～7小时后加入4，5-二氯-2-硝基苯胺、二甲苯和相转移催化剂TBAB，继续回流反应7～8小时，反应温度为120℃～180℃，在搅拌下缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，过滤，用冷冻二甲苯洗涤结晶体，抽干，水洗至中性，烘干得到4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺；
第二步，将第一步获得的4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺溶解在浓度75%～80%的乙醇溶液中，在氢化催化剂雷尼镍或钯碳的作用下进行氢化反应生成4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺，所用供氢体为水合肼；反应温度为50℃-90℃，反应后过滤除去催化剂，不经分离，直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，反应温度为60℃-80℃，制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑；
第三，将第二步获得的5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应，反应温度为0℃～25℃；生成三氯苯达唑。
2.根据权利要求1所述三氯苯达唑的制备方法，其特征是：在第二步中，用活性炭脱色。
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Denomination of invention: Preparation method of triclabendazole Effective date of registration: 20150805 Granted publication date: 20140709 Pledgee: Jiangsu Jiangnan Rural Commercial Bank Limited by Share Ltd Pledgor: Changzhou Jialing Medicine Industry Co., Ltd. Registration number: 2015990000642 |
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Denomination of invention: Preparation method of triclabendazole Effective date of registration: 20161220 Granted publication date: 20140709 Pledgee: Jiangsu Jiangnan Rural Commercial Bank Limited by Share Ltd Pledgor: Changzhou Jialing Medicine Industry Co., Ltd. Registration number: 2016990001139 |
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