CN102627608A - 解热镇痛药安乃近的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种解热镇痛药安乃近的新的生产工艺,安乃近现有合成路线从4-氨基安替比林(AA)到安乃近,需要甲酰化,甲基化,水解,缩合四步反应,收率低,要使用大量硫酸,污染环境;而新方法先直接将4-氨基安替比林(AA)与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合得到4-N-去甲基安乃近,4-N-去甲基安乃近然后与甲醛在钯碳存在下氢化生成安乃近粗品,由于所得安乃近粗品难以提纯,将其在碱性条件下水解得4-甲基氨基安替比林(MAA),4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近;该工艺反应条件温和,收率高,不使用硫酸,三废减少。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种解热镇痛药安乃近的新的合成方法。
技术背景
安乃近属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药,上市至今已有100年历史,其疗效确切,使用方便,剂型多样,价格低廉,多年来在医学临床上发挥着重要的作用。在世界上许多国家有广泛市场,尤其在发展中国家得到广泛应用,需求量很大。主要用于退热,亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。
目前国内大多数安乃近的生产都是以吡唑酮做为原料,经甲基化和水解反应生成安替比林(AT);然后用亚硝酸钠亚硝化,再用亚硫酸氢铵与亚硫酸铵还原,硫酸水解,最后用液氨中和得4-氨基安替比林(AA);4-氨基安替比林(AA)经甲酰化,甲基化,水解及中和生成4-甲氨基安替比林(MAA);4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。收率低,要使用大量硫酸,污染环境。因此,寻找更经济的合成方法,具有重大的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的是为安乃近合成提供一种新的工艺路线,不用硫酸,反应条件温和,提高收率,使生产成本降低。
现有安乃近合成工艺中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺如下:
上述工艺第一步反应4-氨基安替比林(AA)甲酰化:本反应6小时,要经过反应、降温、结晶、过滤等繁杂工艺过程,收率88.1%。
上述工艺第二步甲基化,水解反应:本反应5小时,收率94.1%。
上述工艺第三步中和反应:本反应6小时,要经过反应、降温、压滤、减压去水等繁杂工艺过程,要使用大量硫酸,污染环境,收率98.0%。
上述工艺第四步缩合反应:本反应4小时,要经过加热回流反应、降温、结晶、过滤等工艺过程,本反应收率93.9%。
上述工艺总收率仅76.3%。
安乃近生产是规模化大生产,如果在生产工艺中能提高1%的收率,将能够产生很大的经济效益。
本发明对现有安乃近中间体4-甲基氨基安替比林(MAA)的合成路线进行改进。4-氨基安替比林(AA)与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应,选择性得到4-N-去甲基安乃近;4-N-去甲基安乃近然后甲基化得安乃近,这里的安乃近通常含有大量无机盐,可能造成安乃近灼烧残渣不合格,解决办法之一是将粗品安乃近用碱水解得4-甲基氨基安替比林(MAA),4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近,改进后的4-甲基氨基安替比林(MAA)的合成工艺路线如下:
本发明合成工艺第一步反应,4-氨基安替比林(AA)直接与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应得到4-N-去甲基安乃近。
本反应的创新点在于:用多聚甲醛代替甲醛选择性地磺酸甲基化得到需要的4-N-去甲基安乃近。
一般情况下,人们会采用甲醛水溶液进行上述反应,通过实验我们发现,用甲醛进行上述反应,反应无选择性,得到的是:4-N-去甲基安乃近、二取代物(结构式III)。
二取代物的量约为4-N-去甲基安乃近的20%,并且不易除去。
我们惊喜地发现:用多聚甲醛代替甲醛水溶液选择性地磺酸甲基化得到纯度96%以上的4-N-去甲基安乃近。
本发明合成工艺第二步反应:4-N-去甲基安乃近甲基化得安乃近。
本反应的创新点在于:在中性条件下,用硫酸二甲酯或甲醛催化氢化甲基化,使氨基甲基化同时避免磺酸甲基的水解。使用了磷酸盐标准缓冲液(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制)保持反应液pH值为中性。由于4-N-去甲基安乃近和安乃近在氢氧化钠存在下快速水解生成4-氨基安替比林(AA)和4-甲氨基安替比林(MAA),因此对4-N-去甲基安乃近的氢化甲基化条件需要进行探索,将安乃近完全溶解必须使用低溶度酒精或将溶液的pH调节偏离中性,在这种情况下催化氢化我们没能得到安乃近,只从反应液中检测到原料4-氨基安替比林(AA)和大量氨基比林,当我们加入pH6.86的磷酸盐标准缓冲液,同时溶剂乙醇含量控制在92~95%(92~95%的乙醇,其余为水)的一定比例时我们意外发现能防止分解发生,反应液中的主要产品为安乃近。
但当乙醇含量<92%,安乃近水解较多,当乙醇含量>95%时,反应进行地不完全。
本发明合成工艺第三步反应:安乃近粗品水解得到4-甲基氨基安替比林(MAA)。
本反应条件温和,用稀碱在40~85℃都能反应,以50~65℃最好,有利于保证4-甲基氨基安替比林质量。
本发明合成工艺第四步反应:4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。
最后我们还探索将上述前两步反应合并进行一锅反应,即本发明合成工艺第一、二步反应可在一个反应器中采用一锅烩的方式进行。也得到粗品安乃近,只是收率有所降低。
本发明如结构式I安乃近的合成方法,其合成方法包括以下步骤:
(1)4-N-去甲基安乃近的制备
将4-氨基安替比林、亚硫酸氢钠、多聚甲醛及作为溶剂的92~95%乙醇加入到反应器中,搅拌并加热回流反应,过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近;
(2)安乃近粗品的制备
将4-N-去甲基安乃近加到乙醇中,全溶后倒入氢化罐中,依次加入37%甲醛水溶液,钯碳,将氢化罐抽真空,然后通入氢气,开动搅拌,在保持氢气压力0.1-0.5MPa反应,反应温度控制在40~85℃。反应液搅拌冷却后结晶析出,过滤收集固体得安乃近粗品。
(3)4-甲基氨基安替比林(MAA)的制备
将安乃近粗品在碱性条件下水解得4-甲基氨基安替比林(MAA)。
(4)安乃近成品的制备
4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。
本发明所述的安乃近的合成方法,钯碳含量为5~20%。
本发明所述的安乃近的合成方法,安乃近粗品碱性条件下水解,水解使用的碱性物质包括氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水。
本发明水解反应的方法如下:
将安乃近溶于水中,然后加入碱性物质,加热反应1小时,冷却后分层得到MAA。
本发明安乃近的合成方法(1)、(2)2步反应可以在一个反应器中采用一锅烩的方式进行:
将4-氨基安替比林,亚硫酸氢钠,多聚甲醛,加入到92~95%乙醇中,搅拌并加热回流反应,反应液搅拌冷,然后依次加入37%甲醛水溶液,5~20%钯碳和磷酸盐标准缓冲液,将氢化罐抽真空,然后通入氢气,开动搅拌,在保持氢气压力0.1~0.5MPa反应两小时,反应温度控制在40~85℃。反应液搅拌冷却后结晶析出,过滤收集固体得安乃近粗品。
本发明合成工艺相对于现有的合成工艺,有明显的有益效果,其具体体现在:
(1)革去了原合成工艺使用的大量硫酸,减少环境污染。
(2)钯碳催化氢化合成安乃近,由于催化剂的使用,极大地提升了合成的转化率,收率达到了98%。
(3)从现有安乃近的76.3%提升到81.2%,将得到很大的经济效益。
具体实施方式
下列实施用于进一步叙述本发明,但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1 4-N-去甲基安乃近的制备
将20.3克4-氨基安替比林(AA)(0.1mol),10.4克亚硫酸氢钠(0.1mol),3克多聚甲醛(0.1mol)和100毫升95%乙醇加入到250毫升的反应瓶中,搅拌并加热回流反应1小时。反应液降低到45℃后向反应液中加入固体4-N-去甲基安乃近引发结晶,激烈搅拌半小时后,过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近30.3克,收率为90%;熔点:217℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.18(s,3H),2.80(s,3H),3.78(d,J=6.96Hz,2H),4.00(m,1H),7.25(m,1H),7.45(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.8,140.8,135.4,128.9(2),125.3,122.1(2),120.0,62.4,37.7,10.4。
实施例2 安乃近粗品的制备
将33克4-N-去甲基安乃近(0.1mol)溶于100毫升95%乙醇中,依次加入10毫升35%甲醛水溶液(0.13mol),2克10%钯碳和5毫升pH6.86的磷酸盐标准缓冲液(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制),转移到氢化罐后抽真空,然后通入氢气,开动搅拌,在保持氢气压力0.1MPa反应两小时,反应温度控制在60~85℃,反应结束后乘热过滤,滤液冷却后结晶析出,过滤收集固体得安乃近粗品34.5克,收率为98%。
实施例3 4-甲基氨基安替比林(MAA)的制备
将33克安乃近粗品(0.1mol)溶于50毫升水中,然后加入10%的氢氧化钠5毫升,加热至50℃反应1小时,冷却后分层得到MAA21.6克(收率98%)。
实施例4 安乃近成品的制备
将50克4-甲氨基安替比林(MAA)与20克35%甲醛水溶液、24克亚硫酸氢钠,125毫升乙醇,加热回流反应3小时,调节pH6.8~7.2,降温,结晶,过滤,干燥,得安乃近成品69.4克(收率93.9%)。
实施例5 安乃近粗品的制备(两步反应一锅法)
将20.3克4-氨基安替比林(AA)(0.1mol),10.4克亚硫酸氢钠(0.1mol),3克多聚甲醛(0.1mol)和100毫升95%乙醇加入到250毫升的反应瓶中,搅拌并加热回流反应1小时。反应液搅拌冷却至40℃,然后依次加入10毫升35%甲醛水溶液(0.13mol),2克15%钯碳和5毫升pH6.86的磷酸盐标准缓冲液,转移到氢化罐后抽真空,然后通入氢气,开动搅拌,在保持氢气压力0.5MPa反应两小时,反应温度控制在60~85℃,反应结束后乘热过滤,滤液冷却后结晶析出,过滤收集固体得安乃近粗品28克,收率为80%。
实施例6 4-甲基氨基安替比林的制备
将33克安乃近(0.1mol)溶于50毫升水中,然后加入浓氨水5毫升,加热至50℃反应1小时,冷却后分层得到MAA21.3克(收率97%)。
Claims (5)
1.一种结构式I所述的安乃近的合成方法,其合成方法包括以下步骤:
(1)4-N-去甲基安乃近的制备
将4-氨基安替比林、亚硫酸氢钠、多聚甲醛及作为溶剂的92~95%乙醇加入到反应器中,搅拌并加热回流反应,过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近;
(2)安乃近粗品的制备
将4-N-去甲基安乃近加到乙醇中,全溶后倒入氢化罐中,依次加入37%甲醛水溶液,钯碳,将氢化罐抽真空,然后通入氢气,开动搅拌,在保持氢气压力0.1-0.5MPa反应,反应温度控制在40~85℃;反应液搅拌冷却后结晶析出,过滤收集固体得安乃近粗品;
(3)4-甲基氨基安替比林(MAA)的制备
将安乃近粗品在碱性条件下水解得4-甲基氨基安替比林(MAA);
(4)安乃近成品的制备
4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:钯碳含量为5~20%。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:安乃近粗品碱性条件下水解,水解使用的碱性物质包括氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的方法,其特征在于:(1)(2)2步反应可以在一个反应器中采用一锅烩的方式进行:
将4-氨基安替比林,亚硫酸氢钠,多聚甲醛,加入到92~95%乙醇中,搅拌并加热回流反应,反应液搅拌冷,然后依次加入37%甲醛水溶液,5~20%钯碳和磷酸盐标准缓冲液(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制),将氢化罐抽真空,然后通入氢气,开动搅拌,在保持氢气压力0.1~0.5MPa反应两小时,反应温度控制在40~85℃,反应液搅拌冷却后结晶析出,过滤收集固体得安乃近粗品。
5.根据权利要求1、3所述的方法,水解反应的方法如下:
将安乃近溶于水中,然后加入碱性物质,加热反应1小时,冷却后分层得到MAA。
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