CN101607950A - 制备5-氨基苯并呋喃羧酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种5－氨基苯并呋喃－2－羧酸酯的制备方法。所说的制备方法：首先由水杨醛与苯胺重氮盐反应得中间体；然后将所得中间体与卤代乙酸烷基酯依次经醚化反应、闭环反应和还原反应后得目标物。本发明是一种反应选择性高、操作简单且适合规模化商业制备的5－氨基苯并呋喃－2－羧酸酯的制备方法。

Description

制备5-氨基苯并呋喃羧酸酯的方法
技术领域
本发明涉及一种5-氨基苯并呋喃羧酸酯的制备方法，具体地说，涉及一种5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的制备方法。
背景技术
5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯(其结构如式1所示)是一类具有生物活性的化合物(如其对5-HT1a-拮抗和5-HT再摄取的抑制作用，它能影响血清素能传递，抑制血清素再摄取等)，在制药领域中有着广泛的应用。
Figure G2009100543473D00011
现有制备5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯类化合物的方法主要是：水杨醛为起始原料，依次经硝化反应、与卤代乙酸烷基酯的醚化和闭环反应及加氢还原反应后制得，其合成路线如下所示：
Figure G2009100543473D00012
上述现有技术存在的主要缺陷是：
(1)水杨醛硝化反应的选择性较差(在生成中间目标物5-硝基水杨醛的同时，不可避免地生成副产物3-硝基水杨醛)，且中间目标物难以纯化(需大量溶剂、经多次结晶才能分离5-硝基水杨醛和3-硝基水杨醛)。
(2)在5-硝基水杨醛与卤代乙酸烷基酯经醚化反应后再进行闭环反应时，需抑制酯基的水解，现有方法是：采用醇钠(甲醇钠或乙醇钠)为闭环反应催化剂，虽可以达到抑制酯基水解的目的，但要增加一步脱水反应，并且需要特殊的酸性脱水催化剂(Yoo，S.-E.；Lee，S.-H.；Kim，S.-K.；Lee，S.-H.Bioorg.Med.Chem.1997，5，445)，使反应变得繁琐。Patel等报道了用1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(简称DBU)作为碱性催化剂在乙醇中回流得到含酯基苯并呋喃化合物(Patel，V.F.；Andis，S.L.；Enkema，J.K.；Johnson，D.A.；Kennedy，J.H.；Mohamadi，F.；Schultz，R.M.；Sooze，D.J.；Spees，M.M.J.Org.Chem.1997，62，8868)，但此方法收率不高，并且DBU用量较大，成本也较高，不适合大批量生产。
鉴于此，本领域迫切需要一种反应选择性高、操作简单且适合规模化商业制备的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应选择性高、操作简单且适合规模化商业制备的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的制备方法。
本发明所说的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯具有式1所示结构，式1中R为C1～C5直链或带有支链的烷基。
制备本发明所说的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的方法，其主要步骤是：首先由水杨醛与苯胺重氮盐反应得中间体(其结构如式2所示)；然后将所得中间体(式2所示化合物)与卤代乙酸烷基酯(XCH2COOR，X为F、Cl、Br或I，R为C1～C5直链或带有支链的烷基)依次经醚化反应、闭环反应和还原反应后得目标物(式1所示化合物)。
具体实施方法
制备本发明所说的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的方法，包括如下步骤：
(1)苯胺的重氮化以及与水杨醛的偶合反应：
Figure G2009100543473D00022
0℃～5℃时，在苯胺的盐酸溶液中滴加20wt％～30wt％的亚硝酸钠水溶液，制得苯胺重氮液；在pH＝8～10条件下，将所得苯胺重氮液与水杨醛进行偶合反应，所说偶合反应的温度0℃～25℃(优选5℃～15℃)，得式2所示化合物；
其中，苯胺盐酸盐与水杨醛的摩尔比为1∶(0.9～1.1)。
(2)苯并呋喃类偶氮物(式4所示化合物)的合成：
Figure G2009100543473D00031
将由步骤(1)中得到的式2所示化合物、碳酸钾、碘化钾、卤代乙酸烷基酯(XCH2COOR，其中X为F、Cl、Br或I，R为C1～C5直链或带有支链的烷基)与非质子极性有机溶剂(如：N，N-二甲基甲酰胺)混合于反应器中，在15℃～25℃，反应30分钟～60分钟。再分别于50℃～70℃和100℃～140℃各反应1小时～5小时，得式4所示化合物。
其中，式2所示化合物、碳酸钾、碘化钾与氯代乙酸烷基酯的摩尔比为1∶(1.0～1.5)∶(0.01～0.10)∶(1.0～1.5)。
(3)目标物(式1所示化合物)的制备：
Figure G2009100543473D00032
将化合物4、钯炭催化剂(钯炭催化剂中Pd含量为5wt％～10wt％)和C1～C3一元脂肪醇(如甲醇或乙醇等)置于压力反应器中，并向该压力反应器中通入氢气，使压力反应器中氢气压力为1MPa～4MPa(优选2MPa～3MPa)，并在20℃～70℃(优选40℃～55℃)状态下保持1小时至3小时，蒸除溶剂(C1～C3一元脂肪醇)和未反应的原料，残余物经重结晶后得目标物(式1所示化合物)。
本发明所涉及的原料及试剂均为市售工业级化工产品。
反应中生成的苯胺可以经回收再循环，这样既能减小污染，又能有利于降低成本，大大提高了本发明的原子经济性。
以下将通过实施例对本发明作详细的说明，应理解，但所举之例并不限制本发明的保护范围。尽管对本发明已作了详细的说明并引证了一些具体实例，但对本领域技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围，做各种变化或修正是显然的。
按本发明所制备的化合物的结构已被不同的分析方法诸如核磁共振(1H-NMR)、质谱(EI-MS)所证实。反应产物的含量通过高效液相色谱(HPLC)确定。
实施例1
苯胺的重氮化以及与水杨醛的偶合
在400mL烧杯中加入50mL水，37.5mL(0.45mol)浓盐酸和14g(0.15mol)苯胺，再加入150g冰。搅拌下，0～5℃15～20min内滴加30％亚硝酸钠溶液(10.8g亚硝酸钠溶于26mL水中)到苯胺中，滴毕，溶液pH＜3(淀粉碘化钾试纸显蓝色)。在0～5℃反应30min，过滤，得亮黄色澄清的重氮液。
将18.3g(0.15mol)水杨醛溶于12g氢氧化钠与600mL水配制的溶液中，再用盐酸调pH＝9，加500g碎冰，0～5℃时，40～60min内滴加重氮液，同时用10％氢氧化钠溶液调pH在8左右，继续反应3h，停止反应后再用盐酸调pH至5左右，搅拌30min，过滤、水洗、干燥、得黄色固体29克(化合物2)，mp＝118-120℃，收率85.5％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ11.33(s，1H)，10.03(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，8.21-8.17(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.13(d，1H)；EI-MS m/z[M]+＝226.19(100％)。
生成苯并呋喃的反应
在250mL三口烧瓶中加入100mL DMF，偶合物11.3g(50mmol)，碘化钾0.42g(2.5mmol)，碳酸钾8.98g(65mmol)，15-25℃，20min内滴加7.35g(60mmol)氯乙酸乙酯，加毕，室温反应40min，再升温至55～65℃反应2h，HPLC跟踪反应无偶合物，升温至120～130℃反应1.5h，HPLC跟踪反应至无醚化物(化合物3)，降温至100℃，倒入600mL水中，过滤，水洗，干燥得黄色固体12.6g(化合物4)，mp＝129-130℃，收率85.4％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ8.26(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，2H)，7.69(d，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48(d，1H)，4.47(m，2H)，1.45(t，3H)，EI-MS m/z[M]+＝294.1(65.44％)，189.1(100％)。
氢化裂解
在1L压力釜中加入58.8g(0.2mol)化合物4，3g 5％钯碳，500mL无水乙醇，15-25℃时加氢(2MPa)反应4小时。过滤，无水乙醇洗涤，蒸馏除去乙醇，减压蒸馏除去苯胺，加入40mL乙醇，5-8℃时放置48h，过滤析出的固体，得黄色固体36.3g(化合物1)，mp＝58-60℃，收率90.3％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.39-7.37(m，2H)，6.89(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.22(m，2H)，3.66(s，2H，N-H2)，1.42(t，3H)；EI-MS m/z[M]+＝205.1(100％)。
实施例2
苯胺的重氮化以及与水杨醛的偶合
在400mL烧杯中加入50mL水，37.5mL(0.45mol)浓盐酸和14g(0.15mol)苯胺，再加入150g冰。搅拌下，0～5℃15～20min内滴加30％亚硝酸钠溶液(10.8g亚硝酸钠溶于26mL水中)到苯胺中，滴毕，溶液pH＜3(淀粉碘化钾试纸显蓝色)。在0～5℃反应30min，过滤，得亮黄色澄清的重氮液。
将19.2g(0.157mol)水杨醛溶于12g氢氧化钠与600mL水配制的溶液中，再用盐酸调pH＝9，加500g碎冰，0～5℃时，40～60min内滴加重氮液，同时用10％氢氧化钠溶液调pH在8左右，继续反应3h，停止反应后再用盐酸调pH至5左右，搅拌30min，过滤，水洗，干燥，得黄色固体29.5g(化合物2)，mp＝118-120℃，收率87.0％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ11.33(s，1H)，10.03(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，8.21-8.17(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.13(d，1H)；EI-MS m/z[M]+＝226.19(100％)。
生成苯并呋喃的反应
在250mL三口烧瓶中加入100mL DMF，偶合物11.3g(50mmol)，碘化钾0.33g(2mmol)，碳酸钾7.6g(55mmol)，15-25℃，20min内滴加6.74g(55mmol)氯乙酸乙酯，加毕，15-25℃反应40min，再升温至55～65℃反应2h，HPLC跟踪反应无偶合物，升温至120～130℃反应1.5h，HPLC跟踪反应至无醚化物(化合物3)，降温至100℃，倒入600mL水中，过滤，水洗，干燥得黄色固体12.3g(化合物4)，mp＝129-130℃，收率83.7％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ8.26(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，2H)，7.69(d，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48(d，1H)，4.47(m，2H)，1.45(t，3H)，EI-MS m/z[M]+＝294.1(65.44％)，189.1(100％)。
氢化裂解
在1L压力釜中加入58.8g(0.2mol)化合物4，3g 5％钯碳，500mL无水乙醇，40～45℃时加氢(2MPa)反应4小时。过滤，无水乙醇洗涤，蒸馏除去乙醇，减压蒸馏除去苯胺，加入40mL乙醇，5-8℃时放置48h，过滤析出的固体，得黄色固体36.2g(化合物1)，mp＝58-60℃，收率90.2％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.39-7.37(m，2H)，6.89(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.22(m，2H)，3.66(s，2H，N-H2)，1.42(t，3H)；EI-MS m/z[M]+＝205.1(100％)。
实施例3
苯胺的重氮化以及与水杨醛的偶合
在400mL烧杯中加入50mL水，37.5mL(0.45mol)浓盐酸和14g(0.15mol)苯胺，再加入150g冰。搅拌下，0～5℃15～20min内滴加30％亚硝酸钠溶液(10.8g亚硝酸钠溶于26mL水中)到苯胺中，滴毕，溶液pH＜3(淀粉碘化钾试纸显蓝色)。在0～5℃反应30min，过滤，得亮黄色澄清的重氮液。
将18.3g(0.15mol)水杨醛溶于12g氢氧化钠与600mL水配制的溶液中，再用盐酸调pH＝9，加500g碎冰，0～5℃时，40～60min内滴加重氮液，同时用10％氢氧化钠溶液调pH在8.5左右，继续反应3h，停止反应后再用盐酸调pH至5左右，搅拌30min，过滤，水洗，干燥，得黄色固体29.2g(化合物2)，mp＝118-120℃，收率86.1％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ11.33(s，1H)，10.03(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，8.21-8.17(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.13(d，1H)；EI-MS m/z[M]+＝226.19(100％)。
生成苯并呋喃的反应
在1000mL三口烧瓶中加入500mL DMF，偶合物54.2g(240mmol)，碘化钾2.39g(14.4mmol)，碳酸钾43.1g(312mmol)，15-25℃，20min内滴加38.2g(312mmol)氯乙酸乙酯，加毕，室温反应40min，再升温至55～65℃反应2h，HPLC跟踪反应无偶合物，升温至120～130℃反应1.5h，HPLC跟踪反应至无醚化物(化合物3)，降温至100℃，倒入600mL水中，过滤，水洗，干燥得黄色固体70.6g(化合物4)，mp＝129-130℃，收率86.2％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ8.26(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，2H)，7.69(d，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48(d，1H)，4.47(m，2H)，1.45(t，3H)，EI-MS m/z[M]+＝294.1(65.44％)，189.1(100％)。
氢化裂解
在1L的压力釜中加入58.8g(0.2mol)化合物4，6g 5％钯碳，500mL无水乙醇，50℃～55℃加氢(3MPa)反应2h。过滤，无水乙醇洗涤，蒸馏除去乙醇，减压蒸馏除去苯胺，加入40mL乙醇，5-8℃时放置48h，过滤析出的固体，得黄色固体36.9g(化合物1)，mp＝58-60℃，收率90.1％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.39-7.37(m，2H)，6.89(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.22(m，2H)，3.66(s，2H，N-H2)，1.42(t，3H)；EI-MS m/z[M]+＝205.1(100％)。
实施例4
苯胺的重氮化以及与水杨醛的偶合
在400mL烧杯中加入50mL水，37.5mL(0.45mol)浓盐酸和14g(0.15mol)苯胺，再加入150g冰。搅拌下，0～5℃15～20min内滴加30％亚硝酸钠溶液(10.8g亚硝酸钠溶于26mL水中)到苯胺中，滴毕，溶液pH＜3(淀粉碘化钾试纸显蓝色)。在0～5℃反应30min，过滤，得亮黄色澄清的重氮液。
将18.3g(0.15mol)水杨醛溶于12g氢氧化钠与600mL水配制的溶液中，再用盐酸调pH＝9，加500g碎冰，0～5℃时，40～60min内滴加重氮液，同时用10％氢氧化钠溶液调pH在8左右，继续反应3h，停止反应后再用盐酸调pH至5左右，搅拌30min，过滤、水洗、干燥、得黄色固体29克(化合物2)，mp＝118-120℃，收率85.5％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ：11.33(s，1H)，10.03(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，8.21-8.17(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.13(d，1H)；EI-MS m/z[M]+＝226.2(100％)。
生成苯并呋喃的反应
在250mL三口烧瓶中加入100mL DMF，偶合物11.3g(50mmol)，碘化钾0.42g(2.5mmol)，碳酸钾8.98g(65mmol)，15-25℃，20min内滴加6.48g(60mmol)氯乙酸甲酯，加毕，15-25℃反应40min，再升温至55～65℃反应2h，HPLC跟踪反应无偶合物，升温至120～130℃反应1.5h，HPLC跟踪反应至无醚化物(化合物3，R＝-CH3)，降温至100℃，倒入600mL水中，过滤，水洗，干燥得黄色固体11.7g(化合物4，R＝-CH3)，mp＝101-103℃，收率83.5％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ：8.26(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，2H)，7.69(d，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48(d，1H)，4.01(s，3H)，EI-MSm/z[M]+＝280.1(65.40％)，175.1(100％)。
氢化裂解
在1L压力釜中加入56.1g(0.2mol)化合物4，3g 5％钯碳，500mL无水乙醇，15-25℃时加氢(3MPa)反应2小时。过滤，无水乙醇洗涤，蒸馏除去乙醇，减压蒸馏除去苯胺，加入40mL乙醇，5-8℃时放置48h，过滤析出的固体，得黄色固体34.3g(化合物1，R＝-CH3)，mp＝112-113℃，收率90.6％。1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.39-7.37(m，2H)，6.89(d，1H)，6.83(dd，1H)，3.95(s，3H)，3.66(s，2H，N-H2)；EI-MS m/z[M]+＝191.1(100％)。

Claims (4)

1、一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，所说方法的主要步骤是：首先由水杨醛与苯胺重氮盐反应得式2所示化合物，所得式2所示化合物与XCH2COOR依次经醚化反应、闭环反应和还原反应后得目标物；
Figure A2009100543470002C1
其中：X为F、Cl、Br或I；R为C1～C5直链或带有支链的烷基。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中水杨醛与苯胺重氮盐反应在pH＝8～10和0℃～25℃条件下进行。
3、如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中水杨醛与苯胺重氮盐反应5℃～15℃条件下进行。
4、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中式2所示化合物与XCH2COOR依次经醚化反应、闭环反应按如下步骤进行：
将式2所示化合物、碳酸钾、碘化钾、XCH2COOR与非质子极性有机溶剂混合于反应器中，在15℃～25℃条件下，反应30分钟～60分钟，再分别于50℃～70℃和100℃～140℃各反应1小时～5小时。
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