CN103739545A - 一种简便的维生素b6的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种简便的维生素B6的制备方法。该方法是以2-氨基丙酸酯盐酸盐和3-氰基丙醛为起始原料，先将3-氰基丙醛与甲醛在酸性催化剂作用下于30-100℃反应，生成5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷；再经成环、水解反应合成维生素B6。本发明避免使用不易制备的4-甲基-5-烷氧基噁唑中间体，不需进行温度高的Diels-Alder加成反应，缩短了工艺流程周期，操作简单、环保、成本低，而且反应选择性高，产品纯度高，更加适合于规模化工业生产。

Description

一种简便的维生素B6的制备方法
技术领域
本发明涉及一种简便的制备维生素B6的方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
维生素B6是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素B6(简称VB6)在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在。在一定条件下，三者在体内可相互转化。工业上合成的一般为吡哆醇盐酸盐。目前，工业上通常采用化学合成法生产维生素B6，如美国专利US3227721中提及2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯采用四氢铝锂做还原剂制备维生素B6，但四氢铝锂用量大，价格昂贵，成本高，安全隐患大，操作不方便。我国在维生素B6生产中采用了先进的草酰噁唑工艺，总收率提高到54%左右。但是，该工艺需要制备4-甲基-5-烷氧基噁唑为关键中间体，而4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备较为繁琐，需要使用三氯氧磷等脱水剂关环，废水量大，不利于环境保护。例如，中国专利文件CN101402600A提供一种维生素B6的制备方法，包括有Diels-Alder反应、芳构反应、水解反应和精制步骤，4-甲基-5-烷氧基-噁唑与2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二噁庚英在Diels-Alder反应过程中加入碱性试剂，在芳构反应过程中加入金属离子络合剂去除了体系中的金属离子。因此，现有的VB6制备工艺化学合成法，大都包括加成反应及芳构化反应等，存在着生产周期长，产生的三废多，环境污染，而且产品着色较重，脱色困难等问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种简便的维生素B6的制备方法。
本发明方法不使用价格高且不易制备的4-甲基-5-烷氧基噁唑中间体，也不需进行高温Diels-Alder加成反应，以价廉易得的3-氰基丙醛和2-氨基丙酸酯盐酸盐为起始原料，在温和条件下制备维生素B6；反应周期流程短，简便且环保。
本发明的技术方案如下:
一种简便的维生素B6的制备方法，包括步骤如下：
（1）在醇溶剂中，将3-氰基丙醛与甲醛在酸性催化剂作用下于30-100℃反应，生成5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷；反应产物经回收溶剂、冷却、萃取，得到5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷；
（2）在C1-C4醇溶剂或醚溶剂中、在碱存在下，将步骤（1）制得的5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷与2-氨基丙酸酯盐酸盐进行成环反应，反应温度为20-50℃；成环反应结束后进行盐酸水解，得维生素B6；
所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或路易斯碱。
根据本发明优选的，步骤（1）的甲醛是浓度25-35wt%的甲醛水溶液、多聚甲醛之一或组合；所述多聚甲醛优选低聚合度多聚甲醛，聚合度在8～30。
根据本发明优选的，步骤（1）中所用的酸性催化剂是盐酸、硫酸、硝酸或路易斯酸之一或组合。进一步优选使用路易斯酸与盐酸的组合，所述路易斯酸催化剂选自氯化锌、二水氯化锌或二水乙酸锌，所述盐酸优选使用质量浓度为25～35%盐酸。
根据本发明优选的，步骤（1）的反应温度为60-90℃。进一步优选反应温度为75-85℃。
根据本发明优选的，步骤（1）的反应时间4-10小时，反应压力为1.5-2.2个大气压。
根据本发明优选的，步骤（1）中，在反应开始前，反应容器先用氮气置换2～3次后再升温至反应所需温度，开始反应，以避免甲醛被氧化和受热挥发损失。
根据本发明优选的，步骤（1）中，3-氰基丙醛与甲醛的物质的量比为1:（3.5-5.0）。
根据本发明优选的，步骤（1）中的醇溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述的C1-C4醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇，醚溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁醚。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述的2-氨基丙酸酯盐酸盐选自2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、2-氨基丙酸乙酯盐酸盐，2-氨基丙酸丙酯盐酸盐或2-氨基丙酸丁酯盐酸盐。均为市售产品。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述的碱优选使用路易斯碱，路易斯碱选自三乙胺、吡啶、四氢吡啶或吗啡啉。
根据本发明优选的，步骤（2）中，5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷与2-氨基丙酸酯盐酸盐的物质的量比范围为1：（1.0-1.3），其中优选1:1。
根据本发明优选的，步骤（2）成环反应温度按三个阶段调节：保持温度20-30℃，向2-氨基丙酸酯盐酸盐及溶剂体系中滴加碱，滴毕，再保持温度25-35℃，滴加5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷，滴毕，再升温至40-50℃搅拌反应3-4小时。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述的盐酸水解可按以下方法之一进行：
a.成环反应结束后，在20-50℃滴加盐酸，回流反应3-5小时,水解制备维生素B6；
b.成环反应结束后，反应液冷却至0-5℃，过滤，滤液中加入质量浓度35%的盐酸，回流反应3-5小时,水解制备维生素B。
上述水解反应盐酸的用量折合HCl计，5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷与HCl的摩尔比为1：（1.1-2.0），其中优选1：（1.1-1.5）。
本发明优选的，步骤（2）所述水解反应完毕，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，进行后处理得维生素B6纯品。
本发明步骤（1）所用的3-氰基丙醛，又名3-甲酰基丙腈，可以市场购买，也可以按现有技术制备，由丙烯腈和一氧化碳、氢气高温反应而得。
本发明步骤（1）萃取后的水层中含有未反应的甲醛，可以补加新的甲醛或多聚甲醛后继续供生产套用。直接在回收的甲醛母液中补充气体甲醛或多聚甲醛，达到需要的甲醛浓度即可，这样可以避免产生含甲醛废水，减少废水治理成本。
为了更好地进行环境治理和废气利用，本发明反应过程中，分别利用质量浓度20-30%的氢氧化钠水溶液吸收反应尾气。尾气中或可含有少许氰化氢，经过1～2级25%氢氧化钠水溶液吸收，可对尾气加以利用，利用尾气氰化氢进一步和丙烯腈反应生产丁二腈。
本发明的方法反应路线如下：
Figure BDA0000458884140000031
吡哆醇盐酸盐其中，R为-CH3或-CH2CH3。
反应机理如下：
Figure BDA0000458884140000032
吡哆醇盐酸盐
本发明的技术特点及优良效果：
本发明描述了一种简便的维生素B6制备新方法，包括3-氰基丙醛羟甲基化制备5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷中间体，中间体进行成环、水解三步反应制得维生素B6。该方法是以价廉易得的3-氰基丙醛和2-氨基丙酸酯盐酸盐为起始原料，在3-氰基丙醛两个活泼的亚甲基位和甲醛发生羟甲基化反应、进而和甲醛缩合制备5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷；然后和2-氨基丙酸酯盐酸盐成环、重排水解合成维生素B6。所述的成环反应是在酸-碱作用下进行，所用的酸即来自2-氨基丙酸酯盐酸盐。
多聚甲醛也称固体甲醛，仲甲醛，聚合甲醛，为甲醛的聚合物；本发明采用低聚合度多聚甲醛代替或部分代替工业甲醛水溶液，可减少脱水的能耗，大大减少废水处理量。
本发明避免使用价格较高并且不易制备的4-甲基-5-烷氧基噁唑中间体，不需进行温度高的Diels-Alder加成反应，缩短了工艺流程周期，操作简单环保、成本低，更适合于规模型工业化生产。
附图说明
图1为实施例1的5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷的气相谱图；
图2为实施例5所得的维生素B6的液相谱图。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。原料2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、2-氨基丙酸乙酯盐酸盐、3-氰基丙醛，市场可购。所得中间产物5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷的纯度通过气相色谱检测，标示为（GC）；终产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为（HPLC）。气相色谱仪是岛津GC-2010PLUS。实施例中使用溶剂的浓度%均为质量百分比。
实施例1：5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷的制备
向1000毫升反应釜中加入200克甲醇，83克（1.0摩尔）3-氰基丙醛，350克（3.5摩尔）30%甲醛水溶液，12克氯化锌，15克30%盐酸，氮气置换3次，升温至80℃反应7小时（压力为2个大气压）。回收甲醇，冷却，乙酸乙酯萃取三次（共使用460克），回收溶剂，得到5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷146.2克，纯度98.7%（GC），收率94.3%。
实施例2：5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷的制备
向1000毫升反应釜中加入200克95%乙醇，83克（1.0摩尔）3-氰基丙醛，350克（3.5摩尔）30%甲醛水溶液，15克二水氯化锌，15克30%盐酸，氮气置换3次，升温至80℃反应7小时（压力约1.8个大气压）。回收甲醇，冷却，乙酸乙酯萃取三次（共使用500克），回收溶剂，得到5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷145.4克，纯度98.3%（GC），收率93.8%。
实施例3：5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷的制备
向1000毫升反应釜中加入200克甲醇，83克（1.0摩尔）3-氰基丙醛，350克（3.5摩尔）30%甲醛水溶液，12克二水乙酸锌，15克30%盐酸，氮气置换3次，升温至80℃反应7小时（压力为2个大气压）。回收甲醇，冷却，乙酸乙酯萃取三次（共使用450克），回收溶剂，得到5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷143.4克，纯度98.9%（GC），收率92.5%。
实施例4：5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷的制备
向1000毫升反应釜中加入500克80%乙醇，83克（1.0摩尔）3-氰基丙醛，100克（3.33摩尔）多聚甲醛（聚合度12～18），15克二水氯化锌，15克30%盐酸，氮气置换3次，升温至80～82℃反应7小时（压力为2.2个大气压）。回收乙醇，冷却，乙酸乙酯萃取三次（共使用450克），回收回收溶剂得到5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷147.6克，纯度98.2%（GC），收率95.2%。
实施例5：维生素B6的制备
向1000毫升四口烧瓶中加入350克甲醇，69.8克（0.5摩尔）2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，110克27%甲醇钠甲醇溶液，搅拌，保持30-35℃，滴加77.5克（0.5摩尔）5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷，滴毕，50℃搅拌反应3小时。再于45℃加入110克35%的浓盐酸，回流反应4小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，再加入80克乙醇，4克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品95.7g，纯度99.7%（HPLC），收率93.1%。
以上反应过程，反应釜的尾气分别利用两级100克25%的氢氧化钠水溶液吸收尾气。下同。
实施例6：维生素B6的制备
向1000毫升四口烧瓶中加入350克甲醇，69.8克（0.5摩尔）2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，搅拌下分批加入51克碳酸钠粉末，30分钟后，保持30-35℃，滴加77.5克（0.5摩尔）5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷，滴毕，50℃搅拌反应3小时。再于40℃滴加110克35%的浓盐酸，滴毕，回流反应4小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，再加入80克乙醇，4克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品88.4g，纯度99.5%（HPLC），收率86.0%。
实施例7：维生素B6的制备
向1000毫升四口烧瓶中加入350克甲醇，76.8克（0.5摩尔）2-氨基丙酸乙酯盐酸盐，搅拌下分批加入25克碳酸钠粉末，加毕，20℃搅拌30分钟。保持20-25度之间，滴加77.5克（0.5摩尔）5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷，滴毕，50℃搅拌反应3小时。再于48℃滴加55克35%的浓盐酸，滴毕，回流反应4.5小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，再加入80克乙醇，4克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品93.7g，纯度98.3%（HPLC），收率91.2%。
实施例8：维生素B6的制备
向1000毫升四口烧瓶中加入450克乙醇，69.8克（0.5摩尔）2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，保持20-30度之间滴加61克三乙胺，滴毕，同温搅拌30分钟，保持25-30℃，滴加77.5克（0.5摩尔）5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷，滴毕，50℃搅拌反应3小时。冷却至0℃，过滤（回收三乙胺的盐酸盐）。向滤液中加入65克35%的浓盐酸，回流反应4小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，再加入80克乙醇，4克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品92.1g，纯度99.2%（HPLC），收率89.6%。
实施例9：维生素B6的制备
向1000毫升四口烧瓶中加入450克乙醇，69.8克（0.5摩尔）2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，保持20-30℃之间滴加48克吡啶，滴毕，同温搅拌30分钟，保持25-35℃，滴加77.5克（0.5摩尔）5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷，滴毕，50℃搅拌反应3小时。冷却至0℃，过滤，向滤液中加入65克35%的浓盐酸，回流反应4小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，再加入80克乙醇，4克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品93.0g，纯度98.9%（HPLC），收率90.5%。
实施例10：维生素B6的制备
向1000毫升四口烧瓶中加入500克乙醇，76.8克（0.5摩尔）2-氨基丙酸乙酯盐酸盐，130克28%乙醇钠乙醇溶液，搅拌，保持30-35℃，滴加77.5克（0.5摩尔）5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷，滴毕，50℃搅拌反应3小时。再于45℃加入110克35%的浓盐酸，回流反应4小时，趁热过滤，滤液减压回收部分溶剂（约490克）含水乙醇，再加入4克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品91.1g，纯度99.0%（HPLC），收率88.7%。

Claims (10)

1.一种简便的维生素B6的制备方法，包括步骤如下：
（1）在醇溶剂中，将3-氰基丙醛与甲醛在酸性催化剂作用下于30-100℃反应，生成5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷；反应产物经回收溶剂、冷却、萃取，得到5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷；
（2）在C1-C4醇溶剂或醚溶剂中、在碱存在下，将步骤（1）制得的5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷与2-氨基丙酸酯盐酸盐进行成环反应，反应温度为20-50℃；成环反应结束后进行盐酸水解，得维生素B6；
所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或路易斯碱。
2.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）所用的甲醛是浓度25-35wt%的甲醛水溶液、多聚甲醛之一或组合。
3.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）中所用的酸性催化剂是盐酸、硫酸、硝酸或路易斯酸之一或组合；优选使用路易斯酸与盐酸的组合，所述路易斯酸催化剂选自氯化锌、二水氯化锌或二水乙酸锌，所述盐酸优选使用质量浓度为25～35%盐酸。
4.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为60-90℃；优选反应温度为75-85℃。
5.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）的反应时间4-10小时，反应压力为1.5-2.2个大气压。
6.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）中，在反应开始前，反应容器先用氮气置换2～3次后再升温至反应所需温度，开始反应。
7.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）中，3-氰基丙醛与甲醛的物质的量比为1:（3.5-5.0）；优选步骤（1）萃取后的水层中补加新的甲醛或多聚甲醛后继续供生产套用。
8.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）中的醇溶剂为甲醇、乙醇或丙醇；步骤（2）中所述的C1-C4醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇，醚溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁醚。
9.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的2-氨基丙酸酯盐酸盐选自2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、2-氨基丙酸乙酯盐酸盐，2-氨基丙酸丙酯盐酸盐或2-氨基丙酸丁酯盐酸盐；优选的，5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷与2-氨基丙酸酯盐酸盐的物质的量比范围为1：（1.0-1.3）。
10.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（2）成环反应温度按三个阶段调节：保持温度20-30℃，向2-氨基丙酸酯盐酸盐及溶剂体系中滴加碱，滴毕，再保持温度25-35℃，滴加5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷，滴毕，再升温至40-50℃搅拌反应3-4小时。
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Denomination of invention: A simple preparation method of vitamin B6

Effective date of registration: 20211130

Granted publication date: 20150715

Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

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