CN103058919A

CN103058919A - 一锅法制备维生素b6的方法

Info

Publication number: CN103058919A
Application number: CN2012105727812A
Authority: CN
Inventors: 戚聿新; 成鹏飞; 李新发; 吕强三
Original assignee: Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-12-24
Filing date: 2012-12-24
Publication date: 2013-04-24
Anticipated expiration: 2032-12-24
Also published as: CN103058919B

Abstract

本发明涉及一锅法制备维生素B₆的新方法。该方法由维生素B₆关键中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑与马来酸二甲酯或马来酸二乙酯进行Diels-Alder加成、芳构化一步形成吡啶环，再加氢、催化还原生成维生素B₆。本发明采用一锅法中间产物不用分离直接反应，缩短了工艺流程周期，本发明操作简单、环保、成本低，而且产品选择性高，收率高，纯度高，更适合于规模型工业化生产。

Description

一锅法制备维生素B6的方法

技术领域

本发明涉及一种一锅法制备维生素B₆的方法，属于医药生物化工技术领域。

背景技术

维生素B₆(Vitamin B₆，简称VB₆)在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在。在一定条件下，三者在体内可相互转化。工业上合成的一般为吡哆醇盐酸盐。维生素B₆是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。

目前，工业上通常采用化学合成法生产维生素B₆，研究多集中于“噁唑法”合成工艺的改进。我国在维生素B₆生产中采用了先进的草酰噁唑工艺，代替了老路线吡啶酮法，使维生素B₆工业生产达到一个新的水平，总收率提高到目前的54%左右，使生产成本进一步降低，增强了国际竞争力。

美国专利US3227721中提及2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯采用四氢铝锂做还原剂，存在四氢铝锂用量大，价格昂贵，成本高，安全隐患大，操作不方便等缺点。另外，目前现有的VB₆制备工艺，包括加成反应及芳构化、水解等，存在生产周期相对较长，产生的三废多，对环境污染严重，而且产品着色较重，脱色困难等问题。所以进一步优化工艺条件，提高收率，降低成本，对提高我国VB₆工业生产水平有非常重要的意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种一锅法制备维生素B₆的方法。

本发明的技术方案如下:

一种一锅法制备维生素B₆的方法，包括以下步骤：

（1）加成、芳构

将4-甲基-5-乙氧基噁唑与马来酸二甲酯或马来酸二乙酯按摩尔比1：1.0～1.2，升温至80～130℃，反应8～15小时，得到2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯；

（2）高压催化加氢

将步骤（1）的2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯投入高压釜内，加入C1～C8醇溶剂，再加入经活化的兰尼镍（Raney-Ni）催化剂，兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯用量的7～18wt%;用氮气置换2~3次，氢气置换2~3次，然后进行催化加氢还原反应生成维生素B₆游离体，反应过程持续通氢气，保持反应压力2.0～3.0MPa，温度65～80℃，氢化反应4～6小时，降温、过滤除去催化剂；

（3）成盐

向步骤（2）的维生素B₆游离体滤液中加盐酸调pH=1.0～1.5或通入氯化氢气体至饱和成盐；

（4）减压回收醇溶剂，得维生素B₆粗品；再进行提纯处理，得维生素B₆纯品。

根据本发明优选的，步骤（4）中所述的提纯处理方法如下：将回收醇溶剂后得到的维生素B₆粗品加入乙醇，维生素B₆粗品与乙醇的质量体积比为0.7～1.0g/mL，水浴70℃，保温20～40min，再降温至 15～20℃结晶20～40min，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥后得到产品。

本发明方法制得的维生素B₆纯度99.6%～99.9%（HPLC），摩尔收率89.3%～91.8%。

根据本发明优选的，步骤（1）得到的2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯产品不需要分离，直接用于下步氢化还原反应。

根据本发明优选的，步骤（1）的反应温度为90～120℃。

根据本发明优选的，步骤（2）中所述的醇溶剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯质量的3～4倍。

根据本发明优选的，步骤（2）中所述的醇溶剂为甲醇或乙醇。

根据本发明优选的，步骤（2）中所述的氢化反应温度65～75℃、反应压力2～2.5MPa。

根据本发明优选的，步骤（2）中,所述的兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯的8.5～18wt%，所述的兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯用量的7～16wt%。

根据本发明优选的，步骤（2）中所述的兰尼镍催化剂是经过活化的兰尼镍催化剂,催化剂被使用后过滤除去的催化剂回收经活化后还可循环使用。按现有技术进行活化即可。所述的兰尼镍催化剂活化方法为：将兰尼镍催化剂在5wt%氢氧化钠溶液中浸泡4小时,然后用纯水洗涤一次,直接使用湿品（含水约50wt%）。

本发明的方法，反应式如下，其中R为—CH₃或者—CH₂CH₃：

本发明的技术特点及优良效果：

本发明的方法由维生素B₆关键中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑与亲双烯体马来酸二甲酯或马来酸二乙酯进行Diels-Alder加成、芳构化一步形成吡啶环。采用高压加氢，以低碳醇作反应溶剂，催化条件下还原生成维生素B₆游离体，最后用盐酸成盐。本发明中Diels-Alder加成、芳构化一步形成吡啶环，所得中间产物2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯的纯度98%～99.5%（GC），收率95%～98%。该法操作简单，工艺流程短，高压加氢，利于环保，催化剂可循环套用，成本低；而且终产品维生素B₆选择性高，收率高，纯度高，晶型好，有利于实现工业化大生产。

附图说明

图1是实施例1的中间产物2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯GC-MS检测的离子流图；

图2是实施例1的中间产物2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯GC-MS检测的质谱图。

具体实施方式

以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。原料4-甲基-5-乙氧基噁唑是维生素B₆关键中间体，市场可购。所得中间产物2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯的纯度通过气相色谱检测，标示为（GC）；终产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为（HPLC）。气相色谱仪是岛津GC-2010PLUS。

实施例中使用的T-1型兰尼镍催化剂使用前先活化处理，活化方法为：将兰尼镍催化剂在5wt%氢氧化钠溶液中浸泡4小时，然后用纯水洗涤一次，直接使用湿品（含水约50wt%）。按现有技术即可。

实施例1：

向干燥的500mL四口烧瓶中加入马来酸二甲酯144g和4-甲基-5-乙氧基噁唑127g，升温至80℃反应15小时，得到2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯221.5g，纯度98.5%（GC），收率97%，产品经过GC-MS分析确认，见图1和图2。

向500mL高压釜内投入2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯56g，甲醇202g做溶剂，经活化的T-1型兰尼镍催化剂6g，氮气置换三次，氢气置换三次，然后加氢还原，反应过程持续通氢气，保持反应压力2.0MPa，温度65℃，氢化反应6小时，降温，过滤除去催化剂；通入氯化氢气体至饱和成盐，减压回收甲醇，再加入65mL乙醇，水浴70℃，计时保温30min，慢慢降温至15～20℃，结晶30min抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥后得到产品45.6g，纯度99.85%（HPLC），收率89.3%。最终产品和现有标准品对比，液相出峰时间一致。经过LC-MS分析测定，ES+为170，分子量为169，为VB6游离体2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶一致。

实施例2：

向干燥的500mL四口烧瓶中加入马来酸二甲酯144g和4-甲基-5-乙氧基噁唑127g，升温至90℃反应13小时，得到2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯219g，纯度98.2%（GC），收率95.6%。

向500mL高压釜内投入2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯56g，甲醇202g做溶剂，经活化的T-1型兰尼镍催化剂8g，氮气置换三次，氢气置换三次，然后加氢还原，反应过程持续通氢气，保持反应压力2.5Mpa，温度68℃，氢化反应5小时，降温，过滤除去催化剂，通入氯化氢气体至饱和，再减压彻底回收甲醇，再加入65mL乙醇，水浴70℃，计时保温30min，再慢慢降温至15～20℃，结晶30min抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥后得到产品46g，纯度99.92%（HPLC），收率90.1%。

实施例3：

向干燥的500mL四口烧瓶中加入马来酸二甲酯158g和4-甲基-5-乙氧基噁唑127g，升温至100℃反应11小时，得到2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯222g，纯度98.9%（GC），收率97.6%。

向500mL高压釜内投入2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯56g，甲醇202g做溶剂，经活化的T-1型兰尼镍催化剂10g，氮气置换三次，氢气置换三次，然后加氢还原，反应过程持续通氢气，保持反应压力3.0Mpa，温度68℃，氢化反应5小时，降温，过滤除去催化剂，通入氯化氢气体至饱和，再减压彻底回收甲醇，再加入65mL乙醇，水浴70℃，计时保温30min，再慢慢降温至15～20℃，结晶30min抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥后得到产品46.6g，纯度99.8%（HPLC），收率91.2%。

实施例4：如实施例1所述，所不同的是改变加成、芳构化反应温度为110℃，反应10小时，改变加氢还原压力3.0Mpa，温度为70℃，氢化反应5小时，其他条件不变，结果见表1。

实施例5：如实施例2所述，所不同的是改变加成、芳构化反应温度为120℃，反应9小时，改变加氢还原温度为75℃，氢化反应4小时，其他条件不变，结果见表1。

实施例6：如实施例3所述，所不同的是改变加成、芳构化反应温度为130℃，反应8小时，改变加氢还原压力2.0Mpa，温度为80℃，氢化反应4小时，其他条件不变，结果见表1。

实施例7：

向干燥的500mL四口烧瓶中加入马来酸二乙酯172g和4-甲基-5-乙氧基噁唑127g，升温至100℃反应11小时，得到2-甲基-3羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯248.6g，纯度98.8%（GC），收率97.1%。

向500mL高压釜内投入2-甲基-3羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯63g，乙醇202g做溶剂，经活化的T-1型兰尼镍催化剂8g，氮气置换三次，氢气置换三次，然后加氢还原，反应过程需持续通氢气，保持反应压力2.0Mpa，温度70℃，氢化反应6小时，降温，过滤除去催化剂，通入氯化氢气体至饱和，再减压彻底回收乙醇，再加入65mL乙醇，水浴70℃，计时保温30min，再慢慢降温至15～20℃，结晶30min抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥后得到产品46g，纯度99.6%（HPLC），收率89.8%。

表1：实施例4～7制备的维生素B₆

Claims

1.一锅法制备维生素B₆的方法，包括以下步骤：

（1）加成、芳构

（2）高压催化加氢

将步骤（1）的2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯投入高压釜内，加入C1-C8醇溶剂，再加入兰尼镍（Raney-Ni）催化剂，兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯用量的7-18wt%;用氮气置换2~3次，氢气置换2~3次，然后进行催化加氢还原反应生成维生素B₆游离体，反应过程持续通氢气，保持反应压力2.0～3.0MPa，温度65～80℃，氢化反应4～6小时，降温、过滤除去催化剂；

（3）成盐

2.如权利要求1所述的制备维生素B₆的方法，其特征在于步骤（4）中所述的提纯处理方法如下：将回收醇溶剂后得到的维生素B₆粗品加入乙醇，维生素B₆粗品与乙醇的质量体积比为0.7-1.0g/mL，水浴70℃，保温20～40min，再降温至15～20℃结晶20～40min，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥。

3.如权利要求1所述的制备维生素B₆的方法，其特征在于步骤（1）得到的2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯产品不需要分离，直接用于下步氢化还原反应。

4.如权利要求1所述的制备维生素B₆的方法，其特征在于步骤（2）中所述的醇溶剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯质量的3~4倍。

5.如权利要求1所述的制备维生素B₆的方法，其特征在于步骤（2）中所述的醇溶剂为甲醇或乙醇。

6.如权利要求1所述的制备维生素B₆的方法，其特征在于步骤（2）中,所述的兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶-4,5-二甲酸二甲酯的8.5~18wt%，所述的兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯用量的7-16wt%。

7.如权利要求1所述的制备维生素B₆的方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为90～120℃。

8.如权利要求1所述的制备维生素B₆的方法，其特征在于步骤（2）的加氢反应温度控制在65～75℃，压力2.0～2.5MPa。

9.如权利要求1所述的制备维生素B₆的方法，其特征在于步骤（2）的兰尼镍催化剂活化后使用。