CN1556813A - 维生素b6的制备 - Google Patents
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Abstract
制备4，7－位被易于分裂的基团(R)二取代的6－甲基－1，3－二氢呋喃并[3，4－c]吡啶(I)的方法，其包括使式(R－C≡C－CH2)2O(II)的二(3－R－取代的2－丙炔基)醚与乙腈在式XCo(I)Lig1/2(III)的钴(I)络合物催化剂存在下反应，其中X表示环戊二烯基、乙酰基环戊二烯基、茚基或苯基borinato，且Lig1/2表示环辛二烯或降冰片二烯配体(Lig1)或两个羰基或乙烯配体(Lig2)，所述反应在脂肪族、脂环族或芳香族烃类溶剂中，或在作为试剂并同时作为溶剂的过量乙腈中，或单独在水中或在水与醚性共溶剂的混合物中，或在两种或多种上述类型溶剂的混合物中、在约0℃至约80℃的温度下、在波长约300nm至约800nm的光照射下并尽可能多地除去体系中大气氧的条件下进行。如此制备的4，7－二(R)取代的6－甲基－1，3－二氢呋喃并[3，4－c]吡啶可用作制备维生素B6、特别是吡哆醇的多步骤方法中的中间体。本发明还涉及新的式(R’－C≡C－CH2)2O(II’)的二(3－R’－取代的2－丙炔基)醚，其中R’表示三(C2－8－烷基)甲硅烷基，以及新的4，7－二(R’)－取代的6－甲基－1，3－二氢呋喃并[3，4－c]吡啶。
Description
本发明涉及制备维生素B6、特别是吡哆醇的方法，更具体而言涉及多步骤制备方法中的中间体制备步骤，其中，中间体化合物即4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶，是在一定的反应条件下经二(3-取代的2-丙炔基)醚与乙腈的催化[2+2+2]-环加成反应制备。
二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚与乙腈经钴络合物催化的[2+2+2]-环加成反应得到6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶可由K.Schleich等人在Helv.Chim.Acta
67，1274-1282(1984)和K.P.C.Vollhardt等人在Tetrahedron
41，No.24，5791-5796(1985)的文章中已知。Schleich等人使用二茂钴(二环戊二烯基钴，[CoCp2])作为[2+2+2]-环加成反应的催化剂，并在145℃和高压釜中的压力为100bar下、以大量过量的乙腈作为溶剂的条件下使反应进行1小时。Vollhardt等人使用环戊二烯基-二羰基-钴，即[CpCo(CO)2]作为催化剂、在脱氧间二甲苯和过量乙腈中、在回流温度即约139℃下，进行了相同的反应，同时使用250W的幻灯机灯照射反应混合物，总反应时间约36小时。在这两种情况下，反应条件均是苛刻的：反应温度高，需要大相对量的催化剂，并涉及高压或长的反应时间。并且，Schleich等人报道：反应的副产物由来自两分子的二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚的三个炔基基团经芳构化反应生成，不过其生成很大程度上可通过使用大量过量的乙腈进行抑制。这些代表了现有技术中制备6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶的方法中的不足。
本发明的目的是提供制备6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶和类似物4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶(4-和7-取代基为易于分裂的基团，优选为三烷基甲硅烷基)的方法，该方法不具有以上指出的以往的已知方法的不足。该目的基本上可由本发明的方法实现，该方法为制备其中R为易于分裂的基团的通式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶的方法，
其特征为：使其中R具有以上给出定义的通式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚，
(R-C≡C-CH2)2O II与乙腈在通式III的钴(I)络合物催化剂存在下反应，
XCo(I)Lig1/2 III其中X表示环戊二烯基、乙酰基环戊二烯基、茚基或苯基borinato，且Lig1/2表示环辛二烯或降冰片二烯配体(Lig1)或两个羰基或乙烯配体(Lig2)，所述反应在脂肪族、脂环族或芳香族烃溶剂中，或在作为试剂并同时作为溶剂的过量乙腈中，或单独在水中或在水与醚性共溶剂的混合物中，或在两种或多种上述类型溶剂的混合物中、在约0℃至约80℃的温度下、在波长约300nm至约800nm的光照射下并尽可能多地除去体系中大气氧的条件下进行。
在以上定义的式I和II化合物中，易于分裂的基团R优选为三(C1-8-烷基)甲硅烷基。其中那些具有三个或更多个碳原子的烷基可以是直链或支链的。三个烷基基团可以相同或不同，这种三烷基甲硅烷基的例子有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。基团R优选为三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
在本发明方法中用作催化剂的式III的钴(I)络合物在所有情况下为已知化合物，或可由类似于已发表的制备已知络合物的方法制备，参见例如J.Organomet.Chem.
160，17-23(1978)和ibid.
451，23-31(1993)。
这些钴(I)络合物的例子有环戊二烯基-环辛二烯基-钴(I)，即[CpCo(cod)]；乙酰基环戊二烯基-环辛二烯基-钴(I)，即[CpacCo(cod)]；茚基-环辛二烯基-钴(I)，即[IndCo(cod)]；苯基borinato-环辛二烯基-钴(I)，即[(PhB)Co(cod)]；环戊二烯基-二羰基-钴(I)，即[CpCo(CO)2]；以及环戊二烯基-二乙烯-钴(I)，即[CpCo(C2H4)2]，其中[CpCo(cod)]为优选的钴(I)络合物催化剂且市售可得。
非极性、非质子烃类溶剂、优选脂肪族、脂环族或芳香族的烃类，属于可用于本发明方法中的备选溶剂，特别地分别为C5-16-烷烃、C5-8-环烷烃或任选地烷烃-(特别是甲基-)取代的苯，其中优选的例子分别为戊烷、己烷和庚烷；环己烷；以及甲苯。除了过量的乙腈或水外，其它备选溶剂为含水混合物，其中的非水性组分即共溶剂为醚性溶剂，后者适宜地为低级脂肪族醚或环醚，分别例如二乙基醚或二氧杂环己烷或四氢呋喃。随这种醚性共溶剂的性质不同，其可以是水不混溶的，例如二乙基醚，或显著地水混溶的，例如二氧杂环己烷或四氢呋喃，所以单相或双相溶剂系统成为可用于本发明方法中的含水醚性溶剂。在所预计的其它混合溶剂的情况下(“二种或多种上述类型溶剂的混合物”)，随这些系统组分的性质不同，它们也可以是单相或双相溶剂系统。
所述方法通常在约0℃至约80℃、优选约20℃至约60℃的温度下进行。
此外，该方法通常在上述约300nm至约800nm的波长范围内的光照射下进行。优选地，该范围为约350nm至约500nm。发射所述波长范围内的光的光源的实际性质对方法的成功并不重要，其可以是例如灯，例如幻灯机灯，或自然光照手段即日光，其中日光的波长范围处于前述的宽范围内，是优选的照射源。
此外，所述方法无需使用高压即可方便地进行，所以大气压力条件通常即可适用。
为确保在反应过程中持续尽量多地除去体系中的大气氧，反应可在惰性气氛、优选在氮气或氩气下方便地进行。
此外，反应混合物中的乙腈(若单独用作一种反应试剂而非同时作为溶剂)与式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚的摩尔比适宜地为约1∶1至约10∶1。若乙腈不仅被用作一种反应试剂还用作溶剂，从而基于式II的二炔的使用量相对大量过量，则摩尔比适宜地为约50∶1至约10000∶1、优选约100∶1至约1000∶1。
所使用的式III的催化剂的量是这样的：催化剂的百分摩尔量相对于反应试剂[式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚或乙腈]中以较少摩尔量使用的试剂(通常为式II的二炔)的使用量适宜地为约0.1至约2.0摩尔％、优选约0.5至约1.2摩尔％。
适宜地，每毫摩尔式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚使用约0.5至约20ml的溶剂(在丙稀基腈本身没有既作为反应试剂又作为溶剂过量使用的情况下)。该范围优选为7至10ml/mmol、更优选3至7ml/mmol。
实际的反应通常持续约2至约10小时、优选约4至约6小时。
本发明的方法可分步进行或连续进行，优选连续进行，一般以非常简单的操作方式进行，包括在室温下将二炔加入到乙腈和含有催化剂的任何额外的溶剂中，或将乙腈加入到二炔和含有催化剂的任何额外的溶剂中(以任何所需的顺序将一种试剂加入到另一种当中)，然后加热，并在所需的温度和照射波长下、持续搅拌下照射反应混合物。
反应结束后，生成的式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶也可以用非常简单的方法分离和纯化，例如在反应完成后冷却混合物并过滤收集生成的晶体产物，或先经蒸发从所述混合物中除去溶剂和残留试剂，然后在适宜的高温和减压下蒸馏所需的产物。
除了已述及的与本领域内现状(Schleich等人和Vollhardt等人；见上文)相比具有的优点外，即低得多的反应温度和反应时间、所需催化剂的用量降低和避免使用高压，本发明方法的优点还在于所需式I产物的合成更具有选择性，即显著抑制了自两分子式II的起始原料二炔的三个炔基经芳构化形成的副产物以及其它副产物的生成。
除了特定化合物二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚外，式II的起始物质二(3-R-取代的2-丙炔基)醚是新化合物。二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚本身是已知的，例如可由上述K.Schleich等人和K.P.C.Vollhardt等人的文章已知，且可通过这些文章中描述的方法制备，即分别涉及二(2-丙炔基)醚的丁基锂衍生物的Grignard反应或甲硅烷化反应。其余的新的式II的二(3-三烷基甲硅烷基-2-丙炔基)醚可通过与制备已知的二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚类似的方法制备。新的式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚，即以符号R’代替R为特征的式II’的化合物，其中R’表示三(C2-8-烷基)甲硅烷基，是本发明的另一个方面。
出于同样的原因，其中R表示如以上R’所表示的三(C2-8-烷基)甲硅烷基的那些式I化合物，即以下通式I’的化合物，
也是新化合物且构成本发明的又一个方面。
以下实施例阐述了本发明：
式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶的制备
实施例1
在氩气氛下，向装备有温度调节装置、磁力搅拌器和惰性气体(氩气)充气装置的两口反应瓶中加入1mmol式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚(二炔反应试剂，例如0.238g二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚)、1mmol(0.05ml)乙腈和1ml所使用的含有0.01mmol催化剂(例如2.3mg环戊二烯基-环辛二烯基-钴(I)，即[CpCo(cod)])的溶剂。然后再加入9ml溶剂，在恒温选定的温度下搅拌反应混合物，并用两个460W的PhillipsHPM 12灯发射的波长约350nm的光连续照射。在每种情况下反应6小时后，确定反应已完成。
当使用戊烷作为溶剂时，生成的式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶(例如6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶)可通过在冰箱中冷却混合物而从溶液中结晶析出并过滤分离，或可通过在反应结束时蒸馏混合物以除去溶剂和残留试剂而分离。使用其它的溶剂例如己烷、环己烷或甲苯时，生成的吡啶衍生物通过蒸馏分离。
每种情况下的不同的反应条件(催化剂、二炔反应试剂：R的定义、温度和溶剂)和相应产物的收率(基于所使用的二炔试剂的量)见下表所示：
表1
| 催化剂 | 二炔反应试剂：R | 温度 | 溶剂 | 收率 |
| [IndCo(cod)] | Si(CH3)3 | 35℃ | 戊烷 | 63％ |
| [IndCo(cod)] | Si(CH3)3 | 60℃ | 己烷 | 66％ |
| [CpacCo(cod)] | Si(CH3)3 | 35℃ | 戊烷 | 75％ |
| [CpacCo(cod)] | Si(CH3)3 | 25℃ | 戊烷 | 65％ |
| [CpacCo(cod)] | Si(CH3)3 | 60℃ | 己烷 | 75％ |
| [CpCo(CO)2] | Si(CH3)3 | 40℃ | 己烷 | 19％ |
| [CpCo(cod)] | Si(CH3)3 | 35℃ | 戊烷 | 80％ |
| [CpCo(cod)] | Si(CH3)3 | 60℃ | 己烷 | 70％ |
| [CpCo(cod)] | Si(CH3)3 | 40℃ | 己烷 | 73％ |
| [CpCo(cod)] | Si(CH3)3 | 25℃ | 己烷 | 72％ |
| [(PhB)Co(cod)] | Si(CH3)3 | 40℃ | 甲苯 | 39％ |
| [(PhB)Co(cod)] | Si(CH3)3 | 40℃ | 己烷 | 70％ |
| [CpCo(cod)] | tert.C4H9Si(CH3)2 | 40℃ | 己烷 | 29％ |
| [(PhB)Co(cod)] | tert.C4H9Si(CH3)2 | 40℃ | 己烷 | 51％ |
生成的化合物6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶(Ia)和6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶(Ib)的特征为：
Ia 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.35(s，9H，Si(CH3)3)，0.44(s，9H，Si(CH3)3)，2.78(s，3H，CH3)，5.31(s，4H，CH2OCH2)；质谱m/z：279(M+，12)，264(29)，251(25)，237(27)，236(100)，73(49)；C14H25NOSi2(MW 279.53)的元素分析：计算值：C 60.16％，H 9.01％；测量值：C 59.75％，H 8.9％。
Ib 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.37(s，6H，Si(CH3)2)，0.48(s，6H，Si(CH3)2)，1.27(s，9H，C(CH3)3)，2.79(s，3H，CH3)，5.30(s，4H，CH2OCH2)；质谱m/z：36(M+，6)，348(11)，307(100)，290(23)，251(37)，222(82)，131(8)；C20H37NOSi2(MW 363.68)的元素分析：计算值：C 66.05％，H 10.25％，N3.85％；测量值：C 65.75％，H 10.30％，N 3.99％。
实施例2
在氩气氛下，向装备有温度调节装置、磁力搅拌器和惰性气体(氩气)充气装置的两口反应瓶中加入0.645g(2mmol)二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚、0.1ml(2mmol)乙腈和10ml含有4.6mg(0.02mmol)催化剂环戊二烯基-环辛二烯基-钴(I)，即[CpCo(cod)]的己烷。将反应混合物在恒温选定的温度(40℃)下搅拌并用两个460W的Phillips HPM 12灯发射的波长约350nm的光连续照射。反应时间约6小时后，确定反应已结束。通过蒸馏从反应混合物中分离6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶，收率30％。产物具有实施例1结尾处给出的化合物Ib的特征性数据。
实施例3
在氩气氛下，向装备有温度调节装置、磁力搅拌器和惰性气体(氩气)充气装置的两口反应瓶中加入0.645g(2mmol)二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚、0.1ml(2mmol)乙腈和10ml含有0.02mmol催化剂苯基borinato-环辛二烯基-钴(I)，即[(PhB)Co(cod)]的甲苯。将反应混合物在恒温选定的温度(40℃)下搅拌并用两个460W的Phillips HPM 12灯发射的波长约350nm的光连续照射。反应时间约6小时后，确定反应已结束。通过蒸馏从反应混合物中分离6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶，收率50％。产物具有实施例1结尾处给出的化合物Ib的特征性数据。
实施例4
在氩气氛下，向装备有温度调节装置、磁力搅拌器和惰性气体(氩气)充气装置的两口反应瓶中加入0.645g(2mmol)二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚、0.1ml(2mmol)乙腈和10ml含有0.02mmol催化剂苯基borinato-环辛二烯基-钴(I)，即[(PhB)Co(cod)]的环己烷。将反应混合物在恒温选定的温度(40℃)下搅拌并用两个460W的Phillips HPM 12灯发射的波长约350nm的光连续照射。反应时间约6小时后，确定反应已结束。通过蒸馏从反应混合物中分离6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶，收率70％。产物具有实施例1结尾处给出的化合物Ib的特征性数据。
实施例5
在氩气氛下，向装备有温度调节装置、磁力搅拌器和惰性气体(氩气)充气装置的两口反应瓶中加入0.645g(2mmol)二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚、0.1ml(2mmol)乙腈和10ml含有0.02mmol催化剂苯基borinato-环辛二烯基-钴(I)，即[(PhB)Co(cod)]的己烷。将反应混合物在恒温选定的温度(40℃)下搅拌并用两个460W的Phillips HPM 12灯发射的波长约350nm的光连续照射。反应时间约6小时后，确定反应已结束。通过蒸馏从反应混合物中分离6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶，收率70％。产物具有实施例1结尾处给出的化合物Ib的特征性数据。
式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚反应试剂的制备
实施例6
在装备有磁力搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的100ml三口烧瓶中放置2.066g(85mmol)镁粉和9ml四氢呋喃。然后向该混合物中加入9ml四氢呋喃中的6.48ml(87mmol)新鲜蒸馏的溴乙烷。将反应混合物在回流温度下搅拌1小时。
然后在1小时内加入25ml四氢呋喃中的4.36ml(42.5mmol)二炔丙基醚，并保持最高温度在40℃，同时搅拌，然后再于1小时内、40℃下将13g(0.86mol)叔丁基二甲基氯硅烷的18ml四氢呋喃溶液滴加至反应混合物中。将混合物在40℃下继续搅拌1小时然后冷却至室温。加入15.7ml水后，得到赭色悬浮液。将被分离出的水相用12ml四氢呋喃洗涤，并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并用分子筛干燥。蒸发除去有机溶剂后，将残余物在91℃/0.034mbar(3.4Pa)下蒸馏。分离得到二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚，收率约80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.1030(s，12H，2x(CH3)2Si)，0.9286(s，18H，2x C(CH3)3)，4.2592(s，4H，2x CH2O)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ-4.7250(CH3Si)，16.4503(C(CH3))，26.0238(C(CH3))，57.0190(OCH2O)，90.3080(C≡CSi)，101.1516(CH2-C≡C)；质谱m/z：322(M+，1)，265(23)，235(20)，209(34)，155(63)，73(100)；C18H34OSi2(MW 322.63)的元素分析：计算值：C 67.01％，H 10.62％；测量值：C 66.85％，H 10.70％。
Claims (11)
1.制备通式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶的方法，
其中R表示易于分裂的基团，
其特征为：使其中R具有以上给出定义的通式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚，
(R-C≡C-CH2)2O II
与乙腈在通式III的钴(I)络合物催化剂存在下反应，
XCo(I)Lig1/2 III
其中X表示环戊二烯基、乙酰基环戊二烯基、茚基或苯基borinato，且Lig1/2表示环辛二烯或降冰片二烯配体(Lig1)或两个羰基或乙烯配体(Lig2)，所述反应在脂肪族、脂环族或芳香族烃溶剂中，或在作为试剂并同时作为溶剂的过量乙腈中，或单独在水中或在水与醚性共溶剂的混合物中，或在两种或多种上述类型溶剂的混合物中、在约0℃至约80℃的温度下、在波长约300nm至约800nm的光照射下并尽可能多地除去体系中大气氧的条件下进行。
2.权利要求1的方法，其中易于分裂的基团R为三(C1-8烷基)甲硅烷基、优选为三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
3.权利要求1或2的方法，其中式III的钴(I)络合物为环戊二烯基-环辛二烯基-钴(I)、乙酰基环戊二烯基-环辛二烯基-钴(I)、茚基-环辛二烯基-钴(I)、苯基borinato-环辛二烯基-钴(I)、环戊二烯基-二羰基-钴(I)或环戊二烯基-二乙烯-钴(I)，优选为环戊二烯基-环辛二烯基-钴(I)。
4.权利要求1至3的任一项的方法，其中的脂肪族、脂环族或芳香族烃类溶剂分别为C5-16-烷烃、C5-8-环烷烃或任选地烷基-(特别是甲基-)取代的苯，分别优选戊烷、己烷或庚烷；环己烷；或甲苯，或其中水和醚性共溶剂混合物中的非水组分(醚性共溶剂)为低级脂肪族醚或环醚，分别优选二乙基醚，或二氧杂环己烷或四氢呋喃。
5.权利要求1至4的任一项的方法，其中所述方法在约20℃至约60℃的温度下进行。
6.权利要求1至5的任一项的方法，其中所述方法在约350nm至约500nm的波长范围内进行。
7.权利要求1至6的任一项的方法，其中乙腈没有同时用作反应试剂和溶剂，反应混合物中的乙腈与式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚的摩尔比为约1∶1至约10∶1，或其中乙腈不仅用作一种反应试剂还用作溶剂，这种情况下所述摩尔比为约50∶1至约10000∶1、优选约100∶1至约1000∶1。
8.权利要求1至7的任一项的方法，其中式III的催化剂的百分摩尔量相对于反应试剂式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚或乙腈中以较少摩尔量使用的试剂的使用量为约0.1至约2.0摩尔％、优选约0.5至约1.2摩尔％。
9.权利要求1至8的任一项的方法，其中乙腈没有同时用作反应试剂和溶剂，每毫摩尔式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚使用的溶剂的量为约0.5至约20ml/mmol、优选7至10ml/mmol、更优选3至7ml/mmol。
10.通式II’的二(3-R’-取代的2-丙炔基)醚，
(R’-C≡C-CH2)2O II’
其中R’表示三(C2-8-烷基)甲硅烷基。
11.通式I’的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶，
其中R’表示三(C2-8-烷基)甲硅烷基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |