CN104710352B - 一种维生素b6的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素B6的结晶方法，将维生素B6粗品的溶液经脱色、浓缩后加热至60‑90℃，在搅拌下将加热的溶液滴加到饱和的维生素B6精品水溶液中得到维生素B6晶体。本发明的方法得到的维生素B6晶体颗粒40目通过率90%以上，粒度分布均匀、晶型好、晶型流动性好，且本发明的方法操作简单，避免使用大量有机溶剂，节约溶剂成本和生产成本，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及维生素的生产技术领域，具体涉及维生素B6的结晶方法。
背景技术
维生素B6是人体必需的维生素之一，对于人体各种生理功能的调节以及生长发育等有着至关重要的作用。维生素B6可维持体液中钠、钾的平衡、调节体液以及参与红细胞的制造，因此常被用于治疗人体内维生素B6缺乏及其他疾病的辅助治疗，还可用于食品添加剂。
目前，主要采用以下方法对维生素B6进行结晶(中国医药工业杂志，2004,35(1)：1-2)：a)将维生素B6粗品溶于水中，用活性炭脱色两次，将滤液浓缩至有晶体析出，冷却析晶，得到第一次结晶。b)将第一次结晶再溶于水中，用活性炭进行第三次脱色，滤液浓缩后冷却析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到产品。如图1所示，通过该方法制备得到的产品晶型差，颗粒较大，40目通过率不足40%，必须采用粉碎机粉碎。如图2所示，粉碎后的产品晶体不规整，流动性差，易结块，难以达到药典要求。
CN102295598A公开了一种维生素B6的结晶方法，具体地，将维生素B6粗品100g溶于水中，用活性炭脱色，向滤液中加入乙醇300-600ml，析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到产品。虽然按照此方法可以得到小颗粒、粒度均匀的产品，但需要使用大量乙醇，而工业上回收大量乙醇的成本高，能耗也高，所以不适合工业化大生产。
因此，本领域尚需提供一种新型的维生素B6的结晶方法，不仅能够得到小颗粒、粒度均匀的维生素B6晶体，而且避免使用大量有机溶剂，能够适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种维生素B6的结晶方法，解决现有方法得到维生素B6晶体颗粒大，晶型差、粉碎后流动性差的问题，且可以大量节约溶剂成本和生产成本，适合工业化大生产。
本发明的第一方面，提供一种维生素B6晶体的制备方法，也是一种维生素B6的结晶方法，所述方法包括如下步骤：
i)将维生素B6粗品溶解于水中得到维生素B6粗品水溶液；
ii)采用活性炭对步骤i)得到的维生素B6粗品水溶液进行脱色；
iii)将经步骤ii)脱色得到的溶液进行浓缩得到浓缩液；
iv)将步骤iii)得到的浓缩液加热至50-100℃得到澄清的溶液；
v)搅拌下，将步骤iv)得到的澄清的溶液滴加到饱和的维生素B6精品水溶液中，得到所述维生素B6晶体。
在另一优选例中，所述维生素B6精品与所述维生素B6粗品的重量比为0.1-0.5：1。
在另一优选例中，所述饱和的维生素B6精品水溶液的温度是0-40℃。
在另一优选例中，所述步骤iii)中得到的浓缩液的重量是所述维生素B6粗品重量的2-5.0倍；
或所述步骤iii)中得到的浓缩液中水的重量是所述维生素B6粗品重量的1-2.5倍。
在另一优选例中，所述步骤v)中,滴加速度为2-40g/min。
在另一优选例中，所述步骤v)中,搅拌速度是100-1500rpm。较佳地，所述步骤v)中,搅拌速度是200-1000rpm。
在另一优选例中，所述维生素B6粗品的纯度为98%-99.5%。
在另一优选例中，所述维生素B6精品的纯度为99.9%以上。
在另一优选例中，所述步骤ii)中采用活性炭脱色1-2次。
在另一优选例中，所述活性炭与所述维生素B6粗品的质量比为1:2-50。
本发明的方法得到的晶体，晶型好，呈规整八面体，晶面光滑，而且粒度分布均匀、流动性好，40目通过率90%以上，无需粉碎即可符合产品质量符合CP2010、BP2010、USP33要求。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为按照中国医药工业杂志，2004,35(1)：1-2公开的方法制备得到维生素B6晶体的显微镜照片（放大倍数40倍）。
图2为将按照中国医药工业杂志，2004,35(1)：1-2公开的方法制备得到维生素B6晶体粉碎后的显微镜照片（放大倍数40倍）。
图3为按照本发明方法制备得到的维生素B6晶体显微镜照片。（放大倍数40倍）。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外发现通过将热的维生素B6浓缩液滴加到冷的维生素B6饱和溶液的方式，使热的浓溶液快速降到低温，可以形成颗粒小、粒度分布均匀的晶体，晶型呈规整八面体，晶面光滑，流动性好，40目通过率90%以上。不但可以解决维生素B6晶体颗粒大，晶型差、粉碎后流动性差的问题，还可以大量节约溶剂成本和生产成本，适合工业化大生产。在此基础上，完成了本发明。
制备方法（结晶方法）
本发明提供的维生素B6晶体的制备方法，包括如下步骤：
i)将维生素B6粗品溶解于水中得到维生素B6粗品水溶液；
ii)采用活性炭对步骤i)得到的维生素B6粗品水溶液进行脱色；
iii)将经步骤ii)脱色得到的溶液进行浓缩得到浓缩液；
iv)将步骤iii)得到的浓缩液加热至50-100℃得到澄清的溶液；
v)搅拌下，将步骤iv)得到的澄清的溶液滴加到饱和的维生素B6精品水溶液中，得到所述维生素B6晶体。
本发明中的维生素B6粗品是指HPLC纯度（采用的面积归一化法测试）为98%-99.5%的维生素B6。可以采用本领域已知的各种方式获得，如4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑与2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英法进行Diles-Alder反应合成维生素B6的方法。
本发明中的维生素B6精品是指HPLC纯度为99.9%-100%的维生素B6，符合药典要求。
在另一优选例中，所述维生素B6粗品水溶液的浓度为15%-20%，较佳地为16-18%（质量分数）。
在另一优选例中，所述步骤ii)中采用活性炭脱色1-2次。所述活性炭与所述维生素B6粗品的质量比为1:2-50。较佳地，所述活性炭与所述维生素B6粗品的质量比为1:5-30，更佳地为1:10-20。
在另一优选例中，所述步骤iii)中得到的浓缩液的重量是所述维生素B6粗品重量的0.2-5.0倍。较佳地，所述步骤iii)中得到的浓缩液的重量是所述维生素B6粗品重量的2.0-4.5倍，更佳地为2.0-2.5倍。
在另一优选例中，将经步骤iii)得到的浓缩液加热至60-90℃得到澄清的溶液。
在另一优选例中，所述步骤v)中,滴加速度为2-40g/min，较佳地为5-35g/min。在另一优选例中，所述步骤v)中,滴加的时间是5-60分钟。
在另一优选例中，所述步骤v)中,搅拌速度是100-1500rpm。较佳地，所述步骤v)中,搅拌速度是200-1000rpm。
在另一优选例中，所述维生素B6精品与所述维生素B6粗品的重量比为0.1-0.5：1。较佳地，所述维生素B6精品与所述维生素B6粗品的重量比为0.2-0.4，更佳地，为0.3-0.35。
在另一优选例中，所述饱和的维生素B6精品水溶液的温度是0-40℃，较佳地是0-30℃。
经显微镜观察，本发明方法得到的维生素晶体，晶型为规整的八面体、晶面光滑。经测试，本发明方法得到的维生素晶体，40目通过率为90-95%，60目通过率55%-75%，100目通过率为5%-20%，休止角为25度-30度，颗粒小，流动性好。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)提供一种新型的维生素B6的结晶方法；
(2)得到的维生素B6晶体呈规整八面体，晶面光滑，颗粒小、粒度分布均匀，流动性好，40目通过率90%以上；
(3)可以大量节约溶剂成本和生产成本，适合工业化大规模生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用方法
晶体形貌
采用舜宇DMBH200显微镜观察维生素B6晶体。
休止角
休止角通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。本发明中，采用GB11986-89标准测试方法测定晶体的休止角。
通过率
将制得的维生素B6结晶颗粒分别过40目、60目及100目筛，通过的维生素B6结晶颗粒占原维生素B6结晶颗粒的重量比例为通过率。
实施例1
投维生素B6粗品150g，按照{中国医药工业杂志，2004,35(1)：1-2}的方法制备脱色滤液。所得到的滤液浓缩到水是所投维生素B6粗品量的1.5倍，加热至内温80℃溶解，备用。在装有温度计、机械搅拌的四口烧瓶中，加入含50g维生素B6精品的10℃饱和溶液368g，保温搅拌，700rpm，匀速滴加上述80℃溶解的维生素B6溶液，滴加时间20min，滴加过程保持体系温度为10±1℃。加完后立即抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，烘干后得到112g类白色维生素B6结晶颗粒，收率74.7%。如图3所示，所得产品晶型为规整的八面体、晶面光滑，40目通过率90%，60目通过率72%，100目通过率20%，休止角30。产品质量符合CP2010、BP2010、USP33要求。
实施例2
投维生素B6粗品150g，按照{中国医药工业杂志，2004,35(1)：1-2}的方法制备脱色滤液。所得到的滤液浓缩到水是所投维生素B6粗品量的2.0倍，加热至内温70℃溶解，备用。在装有温度计、机械搅拌的四口烧瓶中，加入含50g维生素B6精品的0℃饱和溶液400g，保温搅拌，500rpm，匀速滴加上述70℃溶解的维生素B6溶液，滴加时间60min，滴加过程保持体系温度为0±1℃。加完后立即抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，烘干后得到106g类白色维生素B6结晶颗粒，收率70.7%。所得产品晶型为规整的八面体、晶面光滑，40目通过率87%，60目通过率58%，100目通过率5%，休止角25。产品质量符合CP2010、BP2010、USP33要求。
实施例3
投维生素B6粗品150g，按照{中国医药工业杂志，2004,35(1)：1-2}的方法制备脱色滤液。所得到的滤液浓缩到水是所投维生素B6粗品量的1.2倍，加热至内温90℃溶解，备用。在装有温度计、机械搅拌的四口烧瓶中，加入含75g维生素B6精品的20℃饱和溶液375g，保温搅拌，200rpm，匀速滴加上述90℃溶解的维生素B6溶液，滴加时间30min，滴加过程保持体系温度为20±2℃。加完后立即抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，烘干后得到106g类白色维生素B6结晶颗粒，收率70.7%。所得产品晶型为规整的八面体、晶面光滑，40目通过率90%，60目通过率62%，100目通过率11%，休止角26。产品质量符合CP2010、BP2010、USP33要求。
实施例4
投维生素B6粗品150g，按照{中国医药工业杂志，2004,35(1)：1-2}的方法制备脱色滤液。所得到的滤液浓缩到水是所投维生素B6粗品量的2.0倍，加热至内温60℃溶解，备用。在装有温度计、机械搅拌的四口烧瓶中，加入含50g维生素B6精品的30℃饱和溶液195g，保温搅拌，1000rpm，匀速滴加上述60℃溶解的维生素B6溶液，滴加时间10min，滴加过程保持体系温度为30±2℃。加完后立即抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，烘干后得到99g类白色维生素B6结晶颗粒，收率66%。所得产品晶型为规整的八面体、晶面光滑，40目通过率94%，60目通过率67%，100目通过率12%，休止角28。产品质量符合CP2010、BP2010、USP33要求。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种维生素B6晶体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
i)将维生素B6粗品溶解于水中得到维生素B6粗品水溶液；
ii)采用活性炭对步骤i)得到的维生素B6粗品水溶液进行脱色；
iii)将经步骤ii)脱色得到的溶液进行浓缩得到浓缩液；
iv)将步骤iii)得到的浓缩液加热至50-100℃得到澄清的溶液；
v)搅拌下，将步骤iv)得到的澄清的溶液滴加到饱和的维生素B6精品水溶液中，得到所述维生素B6晶体，
其中，所述步骤v)中,滴加速度为2-40g/min；搅拌速度是100-1500rpm。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述维生素B6精品与所述维生素B6粗品的重量比为0.1-0.5：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述饱和的维生素B6精品水溶液的温度是0-40℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤iii)中得到的浓缩液的重量是所述维生素B6粗品重量的2-5.0倍；或
所述步骤iii)中得到的浓缩液中水的重量是所述维生素B6粗品重量的1-2.5倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤v)中,滴加速度为5-35g/min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤v)中,搅拌速度是200-1000rpm。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述维生素B6粗品的纯度为98％-99.5％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述维生素B6精品的纯度为99.9％以上。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤ii)中采用活性炭脱色1-2次。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性炭与所述维生素B6粗品的质量比为1:2-50。
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