CN106749436B - 一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，包括在反应器中加入甲壳素和稀硫酸，所述稀硫酸的浓度为40％～90％，稀硫酸与甲壳素的质量比为3～10：1；第一阶段升温，保温反应，所述第一阶段升温保温的温度和时间为升温至40～70℃，保温2～10h；再加入氯化钠作反应稳定剂，氯化钠与甲壳素的质量比为0.1～0.5：1；第二阶段升温，保温反应，所述第二阶段升温保温的温度和时间为升温至70～90℃，保温1～5h，基本反应完后，将反应液迅速降温。本发明的制备方法工艺简单，成本低，有利于工业化生产；所得成品性质稳定，不易变黄、吸湿，杂质情况良好，氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠含量符合药品要求，质量稳定。

Description

一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法。

背景技术

1956年，瑞典研究人员首先发现氨基葡萄糖可能对骨关节炎病因起作用。之后，经过各国科学家几十年的研究和临床试验，从20世纪末开始，在美国及欧洲各国，氨基葡萄糖作为治疗骨关节炎的首选治疗药物得到了广泛应用。大量的临床研究都显示氨基葡萄糖治疗早、中期骨关节炎的安全性非常好，体现在用药过程中不良事件非常少，患者的用药依从性令人满意。

氨基葡萄糖为天然的氨基单糖，是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。氨基单糖可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的糖蛋白，抑制某些可损害关节软骨的酶(如胶原酶和磷脂酶A2)，抑制损伤细胞的超氧化物自由基的产生，防止皮质激素及某些非甾体类抗炎药对软骨细胞的损害，减少损伤细胞的内毒素因子的释放。临床上主要用于预防和治疗各种类型的骨性关节炎，如膝关节、髋关节、脊柱、肩、手、手腕和踝关节等部位的及全身性的骨性关节炎。

氨基葡萄糖类化合物主要以盐酸盐、硫酸盐及其复盐和N-乙酰氨基葡萄糖的形式存在。治疗骨关节炎以含有硫酸根的氨基葡萄糖效果为佳，但是不含金属氯化物的氨基葡萄糖硫酸盐极易吸潮和氧化，作为药物开发目前尚存在一定技术瓶颈，而由氨基葡萄糖硫酸盐与金属氯化物复合而成的复盐，虽然金属氯化物含量较高，但产品化学性质稳定，易于制成各种制剂，所以市售大量的氨基葡萄糖硫酸盐产品实际上是复盐，复盐中又以硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐应用更为广泛。

目前硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐主要的合成方法有三种：

第一种是以甲壳素为原料经浓盐酸水解作用，使糖苷键断裂，酰胺键水解生成D-氨基葡萄糖盐酸盐(亦可直接用盐酸氨基葡萄糖为原料)，再和硫酸钠反应得到硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。此方法为目前生产上较普遍采用的方法。但该方法步骤较繁琐或成本较高，需制备出合格的盐酸氨基葡萄糖或购买合格的盐酸氨基葡萄糖，再与硫酸钠反应生成硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐，析晶时，采用料液浓缩后滴加有机溶剂进行沉淀的方式时，浓缩过程中料液会渐渐变色，成品色泽偏黄，放置一段时间，颜色会进一步加深；采用直接加入大量有机溶剂进行沉淀析出方式时，生产中易出现氨基葡萄糖硫酸盐含量偏低等问题。

第二种方法是盐酸氨基葡萄糖为起始原料，经碱性试剂进行中和，通过发烟硫酸酸调pH＝5～6，再加入适量食盐水中生成硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。此方法发烟硫酸酸性和刺激性太强对环境污染大，生成中间体产品具有很强的吸湿性，不稳定，实现大生产成本高且有一定技术难度。

第三种是盐酸氨基葡萄糖水溶液经阴离子交换树脂脱氯，产生的游离氨基葡萄糖水溶液与硫酸形成氨基葡萄糖硫酸盐，再添加氯化钠制得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。该方法工艺繁琐，离子树脂交换后产生大量水，氨基葡萄糖浓度低，成盐后需浓缩或冻干，成本高，质量偏低，生产难度大。另外树脂的活化和再生处理也将产生大量废水。

综上所述，目前硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法存在工艺较繁琐，成本较高，质量不稳定，成品易吸潮，变色等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题和目的是为了克服上述现有技术中的不足而提供的一种从甲壳素一步制备硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的方法，工艺简单，易于操作，成本低，便于工业化生产。

为解决现有技术中存在的问题，发明人对硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法进行了大量探索，预料不到地发现：

1、通过稀硫酸采用梯度升温水解甲壳素，并使用氯化钠做反应稳定剂取代现有技术中的硫酸高温水解，反应更温和，避免了强酸、高温和长时间反应导致水解过快，水解过度而碳化严重和杂质多等问题，提高了酸水解反应的稳定性，以及产品的收率和质量。

2、通过氨基葡萄糖硫酸盐与氯化钠成盐后，加入萃取剂洗涤硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐，除去水解、开环、缩合和碳化生成的部分杂质，使硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的产品中有关物质得到了更好的控制，产品质量更高。

3、通过对甲壳素酸水解液和硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐溶液的两次活性炭脱色、硅藻土吸附杂质，有效控制了产品的色泽、无机杂质和某些高分子化合物，提高了产品质量。

4、通过测定粗品中氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠含量，再定量加入氯化钠，确保了硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐质量的稳定。其中，氯化钠的加入量按下列方法进行：粗品重M，采用HPLC法和滴定法测得氨基葡萄糖硫酸盐含量为a％和氯化钠含量为b％，则粗品中各自所含的量分别为M×a％和M×b％；根据(C₆H₁₃NO₅)₂·H₂SO₄·2NaCl中，氨基葡萄糖硫酸盐与氯化钠的摩尔关系应满足1：2，则定量加入的氯化钠m(NaCl)＝M×(0.256a-b)；

5、通过采用有机溶剂作沉淀剂使硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐沉淀析出，避免升温浓缩导致复盐水解、氧化和变色等副反应，有效控制硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的产品质量。

6、溶剂回收处理后的精制母液，可套用到粗品反应精制步骤中，很好解决了母液套用问题，并使产品收率进一步提高。

基于上述发现，从而完成本发明。

本发明采用的技术方案是：

以甲壳素为原料，加入氯化钠作稳定剂，梯度升温控温，经硫酸水解后形成氨基葡萄糖硫酸盐和硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的混合物，脱色过滤后，加入氯化钠充分形成复盐，再缓慢加入足量沉淀剂进行沉淀析晶，过滤得粗品。对粗品中氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠进行含量测定后，加水溶解，定量加入氯化钠升温反应脱色后，加入沉淀剂进行沉淀，制得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。

本发明是通过以下技术路线来实现的：

本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，包括在反应器中加入甲壳素和稀硫酸，所述稀硫酸的浓度为40％～90％，稀硫酸与甲壳素的质量比为3～10：1；第一阶段升温，保温反应，所述第一阶段升温保温的温度和时间为升温至40～70℃，保温2～10h；再加入氯化钠作反应稳定剂，氯化钠与甲壳素的质量比为0.1～0.5：1；第二阶段升温，保温反应，所述第二阶段升温保温的温度和时间为升温至70～90℃，保温1～5h，基本反应完后，将反应液迅速降温。

较好的是，本发明的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，包括在反应器中加入甲壳素和稀硫酸，所述稀硫酸的浓度为50％～80％，稀硫酸与甲壳素的质量比为5～7：1；第一阶段升温，保温反应，所述第一阶段升温保温的温度和时间为升温至50～60℃，保温3～5h；再加入氯化钠作反应稳定剂，氯化钠与甲壳素的质量比为0.2～0.3：1；第二阶段升温，保温反应，所述第二阶段升温保温的温度和时间为升温至70～85℃，保温1～2h，基本反应完后，将反应液迅速降温。

本发明的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，还包括如下步骤：

A、加入活性炭脱色和硅藻土吸附，垫硅藻土过滤；其中活性炭与甲壳素的质量比为0.05～0.2：1，硅藻土与活性炭的质量比为0.5～5：1，脱色温度和时间为40～70℃，0.5～4h。

B、向滤液中加入氯化钠，升温搅拌溶解，保温反应，反应完成后，降至室温；其中氯化钠与甲壳素的质量比为0.05～0.5：1，反应溶解温度和时间为40～60℃，0.5～4h。

C、加入萃取剂萃取分层，水相加入沉淀剂，降温搅拌析晶。过滤，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐粗品，取样检测粗品中硫酸氨基葡萄糖含量和氯化钠含量；所述的萃取剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲苯和二甲苯，所述的降温析晶温度和时间为-10～10℃，1～24h。

D、向粗品中加入纯化水和定量的氯化钠，升温溶解，加入活性炭脱色、硅藻土吸附杂质，趁热过滤，滤液加入沉淀剂，降温搅拌析晶，过滤，烘干，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成品。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法中，步骤A中活性炭与甲壳素的质量比为0.08～0.15:1，硅藻土与活性炭的质量比为0.5～2：1，脱色温度和时间为50～55℃，0.5～1h。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法中，步骤B中氯化钠与甲壳素的质量比为0.1～0.2：1，反应溶解温度和时间为50～55℃，1～2h。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法中，步骤C中的萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁醚和甲苯,所述的降温析晶温度和时间为-5～5℃，4～8h。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法中，步骤C中的制备方法还包括将粗品取样检测氨基葡萄糖硫酸盐含量和氯化钠含量。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法中，步骤D中所述的活性炭与硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐粗品的比例为0.005～0.05：1，优选0.01～0.02；所述的硅藻土与活性炭的质量比为0.5～5：1，优选0.5～1：1；所述的反应溶解脱色温度和时间为40～60℃，0.5～4h，优选为50～55℃，0.5～1h。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法中，步骤D中所述的沉淀剂为丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇，优选丙酮、乙醇、甲醇和异丙醇；所述的降温析晶温度和时间为-10～10℃，1～24h，优选-5～5℃，4～8h。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法中，步骤E中的制备方法还包括母液套用方法，溶剂回收处理后的精制母液检测氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠含量后，套用到粗品反应精制步骤中。

本发明以甲壳素为原料经硫酸水解一步制得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐，不需制备或购买盐酸氨基葡萄糖，工艺简单，成本低，有利于工业化生产；所得成品性质稳定，不易变黄、吸湿，杂质情况良好，氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠含量均符合药品要求，质量稳定。

本发明所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，具有以下优点：

1、起始原料甲壳素允许小部分未反应溶解。控制反应参数和反应进度，避免甲壳素过度水解。未反应的甲壳素，过滤即可除去。

2、反应条件温和。梯度升温，高温下持续时间短，避免强酸、高温和长时导致水解过快，碳化严重和杂质多等问题。

3、加入氯化钠作高温水解时的稳定剂。水解生成的氨基葡萄糖硫酸盐高温下稳定性较差，容易氧化、开环、缩合、变色和碳化等，加入氯化钠后，体系形成一定浓度的氯化钠盐溶液环境，并部分与氨基葡萄糖硫酸盐形成复盐。复盐的稳定性较好，一定浓度的氯化钠盐溶液对氨基葡萄糖硫酸盐的稳定性可能也有一定作用。

4、高温阶段水解反应结束后，迅速降温并加入活性炭和硅藻土进行脱色和吸附杂质，料液粘度稍大，垫硅藻土辅助过滤。

5、对粗品中氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠进行含量测定，再定量加入氯化钠反应，形成一定化学计量比的单一化合物的复盐((C₆H₁₃NO₅)₂·H₂SO₄·2NaCl)，以避免氯化钠含量偏高或偏低。

6、采用乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取剂进行萃取，除去水解和碳化生成的部分杂质，提高产品的质量。

7、两次加入活性炭脱色和硅藻土吸附，充分除去多种杂质，如：有色物质，小颗粒的机械杂质，小颗粒的硫酸钙盐、硫酸镁盐等不溶性无机盐，原料甲壳素中带来的残留的蛋白质和胶质等高分子化合物。

8、采用有机溶剂作沉淀剂使硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐沉淀析出，避免升温浓缩导致复盐水解，氧化和变色等副反应。离心母液经溶剂回收处理后，可继续套用。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

实施例1

氯化钠对甲壳素水解反应的影响

方案1：

三口瓶中加入甲壳素100g，60％硫酸600mL，升温至55℃，保温反应4h，不加入氯化钠作稳定剂，继续升温至70℃反应1h，再将反应液迅速降至50℃，此时，甲壳素仍有约5％未反应溶解，加入活性炭10g，硅藻土15g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，测出滤液中氨基葡萄糖硫酸盐的量和有关物质情况。

方案2：

三口瓶中加入甲壳素100g，60％硫酸600mL，升温至55℃，保温反应4h，加入氯化钠10g作稳定剂，继续升温至70℃反应1h，再将反应液迅速降至50℃，此时，甲壳素仍有约5％未反应溶解，加入活性炭10g，硅藻土15g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，测出滤液中氨基葡萄糖硫酸盐的量和有关物质情况。

方案3：

三口瓶中加入甲壳素100g，60％硫酸600mL，升温至55℃，保温反应4h，加入氯化钠20g作稳定剂，继续升温至70℃反应1h，再将反应液迅速降至50℃，此时，甲壳素仍有约5％未反应溶解，加入活性炭10g，硅藻土15g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，测出滤液中氨基葡萄糖硫酸盐的量和有关物质情况。

方案4：

三口瓶中加入甲壳素100g，60％硫酸600mL，升温至55℃，保温反应4h，加入氯化钠40g作稳定剂，继续升温至70℃反应1h，再将反应液迅速降至50℃，此时，甲壳素仍有约15％未反应溶解，加入活性炭10g，硅藻土15g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，测出滤液中氨基葡萄糖硫酸盐的量和有关物质情况。

表1氯化钠对甲壳素水解反应的影响

注：杂质A、B、C、E参见BP 2013硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐质量标准。

从表1所示结果可知，本发明采用一定量氯化钠做稳定剂进行酸水解，可极大的提高产品的稳定性，降低成品的有关物质。但氯化钠量过多时，酸水解反应会受到一定程度抑制，产品收率下降。

实施例2

一次性高温和梯度升温对酸水解反应影响

方案1：

三口瓶中加入甲壳素100g，70％硫酸500mL，升温至75℃，保温反应6h，再将反应液迅速降至50℃，加入活性炭15g，硅藻土15g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，测出滤液中氨基葡萄糖硫酸盐的量和有关物质情况。

方案2：

三口瓶中加入甲壳素100g，70％硫酸500mL，升温至55℃，保温反应4h，继续升温至75℃反应2h，再将反应液迅速降至50℃，加入活性炭15g，硅藻土15g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，测出滤液中氨基葡萄糖硫酸盐的量和有关物质情况。

方案3：

三口瓶中加入甲壳素100g，70％硫酸500mL，升温至55℃，保温反应4h，加入氯化钠20g，继续升温至75℃反应2h，再将反应液迅速降至50℃，加入活性炭15g，硅藻土15g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，测出滤液中氨基葡萄糖硫酸盐的量和有关物质情况。

表2一次性高温和梯度升温对酸水解反应的影响

从表2所示结果可知，一次性高温水解易碳化和过度水解，导致氨基葡萄糖硫酸的含量大幅偏低，杂质变大明显。相反地，梯度升温有利于减少碳化和水解，有利于提高收率和改善杂质情况。另外，梯度升温控温，再加入氯化钠，对稳定酸水解反应的作用明显。

实施例3

反应釜中投入甲壳素500g，50％硫酸3.5kg，升温至55℃，保温反应5h，加入氯化钠100g，继续升温至70℃反应1.5h，再将反应液迅速降至50℃，此时，甲壳素仍有约8％未反应溶解，加入活性炭250g，硅藻土250g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，滤液转移至另一釜中，定量加入氯化钠50g，升温至50℃，搅拌溶解至清后，保温1h，降至室温。将料液均分成10等份，从1到10进行编号，依次加入乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯等9种萃取剂各300mL，分3次萃取，第10组为空白组。上述10组分别萃取后，取水相检测有关物质。

表3萃取剂对杂质的去除情况

从表3所示结果可知，本发明采用乙酸乙酯、二氯甲烷等萃取剂进行萃取，可除去水解和碳化生成的部分杂质，提高产品的质量。

实施例4

实验1：

反应釜中投入甲壳素5kg，50％硫酸35kg，升温至55℃，保温反应4h，加入氯化钠1kg作稳定剂，继续升温至70℃反应2h，再将反应液迅速降至50℃，此时，甲壳素仍有约5％未反应溶解，加入活性炭500g，硅藻土600g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，滤液转移至另一釜中，加入氯化钠550g，升温至50℃，搅拌溶解至清后，保温1h，降至室温，分3次加入乙酸乙酯21L萃取分层，水相转移至结晶釜中，缓慢加入丙酮90L，大量白色固体析出，降温至-5～0℃搅拌析晶6h。过滤，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐湿粗品2.8kg。粗品取样检测氨基葡萄糖硫酸盐含量和氯化钠含量。

将粗品投入脱色釜中，加纯化水7.5kg，定量加入氯化钠175g，升温至50℃溶解至清，加入活性炭50g，硅藻土25g，脱色0.5h，趁热过滤，滤液转移至结晶釜中，缓慢加入丙酮30L，大量白色晶体析出，继续降温至0～5℃搅拌析晶6h。过滤，50℃烘干，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成品2.41kg，质量收率48.2％。

精制母液回收丙酮后，取样检测氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠的含量。

实验2：

参照实验1的工艺，制得粗品2.6kg，测出氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠含量。向该粗品中加入实验1回收丙酮后的精制母液和一定量水，定量加入氯化钠132g，升温至50℃溶解至清，加入活性炭60g，硅藻土40g，脱色0.5h，趁热过滤，滤液转移至结晶釜中，缓慢加入丙酮35L，大量白色晶体析出，继续降温至0～5℃搅拌析晶8h。过滤，50℃烘干，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成品2.75kg，质量收率55.0％。

实施例5

反应釜中投入甲壳素5kg，60％硫酸30kg，升温至55℃，保温反应5h，加入氯化钠1.2kg作稳定剂，继续升温至70℃反应1h，再将反应液迅速降至55℃，此时，甲壳素有约3％未反应溶解，加入活性炭400g，硅藻土600g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，滤液转移至另一釜中，加入氯化钠500g，升温至55℃，溶解至清后，保温1h，降至室温，分3次加入二氯甲烷24L萃取分层，水相转移至结晶釜中，缓慢加入95％乙醇120L，大量白色固体析出，降温至0～5℃搅拌析晶7h。过滤，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐湿粗品2.5kg。粗品取样检测硫酸氨基葡萄糖含量和氯化钠含量。

将粗品投入脱色釜中，加纯化水6.5kg，定量加入氯化钠138g，升温至55℃溶解至清，加入活性炭50g，硅藻土30g，脱色0.5h，趁热过滤，滤液转移至结晶釜中，缓慢加入95％乙醇40L，大量白色晶体析出，继续降温至0～5℃搅拌析晶8h。过滤，50℃烘干，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成品2.03kg，质量收率40.6％。

实施例5

反应釜中投入甲壳素5kg，70％硫酸30kg，升温至55℃，保温反应3h，加入氯化钠1kg作稳定剂，继续升温至80℃反应1.5h，再将反应液迅速降至50℃，此时，甲壳素基本反应溶解，加入活性炭600g，硅藻土450g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，滤液转移至另一釜中，加入氯化钠450g，升温至50℃，搅拌溶解至清后，保温1h，降至室温，分3次加入甲基叔丁基醚30L萃取分层，水相转移至结晶釜中，缓慢加入甲醇90L，大量白色固体析出，降温至-5～0℃搅拌析晶8h。过滤，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐湿粗品2.1kg。粗品取样检测硫酸氨基葡萄糖含量和氯化钠含量。

将粗品投入脱色釜中，加纯化水6kg，定量加入氯化钠125g升温至50℃溶解至清，加入活性炭50g，硅藻土35g，脱色0.5h，趁热过滤，滤液转移至结晶釜中，缓慢加入甲醇35L，大量白色晶体析出，继续降温至0～5℃搅拌析晶7h。过滤，55℃烘干，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成品1.87kg，质量收率37.4％。

实施例6

反应釜中投入甲壳素5kg，80％硫酸25kg，升温至55℃，保温反应4h，加入氯化钠800g作稳定剂，继续升温至80℃反应1h，再将反应液迅速降至50℃，此时，甲壳素有约5％未反应溶解，加入活性炭700g，硅藻土800g，脱色0.5h。垫硅藻土过滤，滤液转移至另一釜中，加入氯化钠450g，升温至50℃，搅拌溶解至清后，保温1h，降至室温，分3次加入甲苯30L萃取分层，水相转移至结晶釜中，缓慢加入异丙醇80L，有白色固体渐渐析出，降温至-5～0℃搅拌析晶8h。过滤，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐湿粗品1.6kg。粗品取样检测硫酸氨基葡萄糖含量和氯化钠含量。

将粗品投入脱色釜中，加纯化水4kg，定量加入氯化钠98g升温至50℃溶解至清，加入活性炭50g，硅藻土50g，脱色0.5h，趁热过滤，滤液转移至结晶釜中，缓慢加入异丙醇15L，大量白色晶体析出，继续降温至0～5℃搅拌析晶6h。过滤，50℃烘干，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成品1.27kg，质量收率25.4％。

Claims (10)

1.一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，其特征在于包括在反应器中加入甲壳素和稀硫酸，所述稀硫酸的浓度为50％～80％，稀硫酸与甲壳素的质量比为3～10：1；第一阶段升温，保温反应，所述第一阶段升温保温的温度和时间为升温至40～70℃，保温2～10h；再加入氯化钠作反应稳定剂，氯化钠与甲壳素的质量比为0.1～0.4：1；第二阶段升温，保温反应，所述第二阶段升温保温的温度和时间为升温至70～90℃，保温1～5h，基本反应完后，将反应液迅速降温；

A、加入活性炭脱色和硅藻土吸附，垫硅藻土过滤；其中活性炭与甲壳素的质量比为0.05～0.2：1，硅藻土与活性炭的质量比为0.5～5：1，脱色温度和时间为40～70℃，0.5～4h；

B、向滤液中加入氯化钠，升温搅拌溶解，保温反应，反应完成后，降至室温；其中氯化钠与甲壳素的质量比为0.05～0.5：1，反应溶解温度和时间为40～60℃，0.5～4h；

C、加入萃取剂萃取分层，水相加入沉淀剂，降温搅拌析晶，过滤，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐粗品，取样检测粗品中硫酸氨基葡萄糖含量和氯化钠含量；所述的萃取剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲苯和二甲苯，所述的降温析晶温度和时间为-10～10℃，1～24h；

D、向粗品中加入纯化水和定量的氯化钠，升温溶解，加入活性炭脱色、硅藻土吸附杂质，趁热过滤，滤液加入沉淀剂，降温搅拌析晶，过滤，烘干，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成品。

2.根据权利要求1所述的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，其特征在于包括在反应器中加入甲壳素和稀硫酸，所述稀硫酸的浓度为50％～80％，稀硫酸与甲壳素的质量比为5～7：1；第一阶段升温，保温反应，所述第一阶段升温保温的温度和时间为升温至50～60℃，保温3～5h；再加入氯化钠作反应稳定剂，氯化钠与甲壳素的质量比为0.2～0.3：1；第二阶段升温，保温反应，所述第二阶段升温保温的温度和时间为升温至70～85℃，保温1～2h，基本反应完后，将反应液迅速降温。

3.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的活性炭与甲壳素的质量比为0.08～0.15:1，硅藻土与活性炭的质量比为0.5～2：1，脱色温度和时间为50～55℃，0.5～1h。

4.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，其特征在于：步骤B中氯化钠与甲壳素的质量比为0.1～0.2：1，反应溶解温度和时间为50～55℃，1～2h。

5.根据权利要求1所述的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，其特征在于：步骤C中的萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁醚和甲苯,所述的降温析晶温度和时间为-5～5℃，4～8h。

6.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，其特征在于：步骤C中所述的制备方法还包括将粗品取样采用HPLC法和滴定法检测氨基葡萄糖硫酸盐含量和氯化钠含量。

7.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，其特征在于：步骤D中所述的活性炭与硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐粗品的比例为0.005～0.05：1；所述的硅藻土与活性炭的质量比为0.5～5：1；所述的反应溶解脱色温度和时间为40～60℃，0.5～4h。

8.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠的制备方法，其特征在于：步骤D中所述的活性炭与硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐粗品的比例为0.01～0.02；所述的硅藻土与活性炭的质量比为0.5～1：1；所述的反应溶解脱色温度和时间为50～55℃，0.5～1h。

9.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，其特征在于：步骤D中所述的沉淀剂为丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇；所述的降温析晶温度和时间为-10～10℃，1～24h。

10.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，其特征在于：步骤D中所述的沉淀剂为丙酮、乙醇、甲醇和异丙醇；所述的降温析晶温度和时间为-5～5℃，4～8h。