CN107935939A - 一种阿苯达唑的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿苯达唑的精制方法，本发明以阿苯达唑粗品或不合格品为起始物，经N,N‑二甲基甲酰胺溶解，活性炭吸附脱色0.5‑1.5小时，热过滤，降温结晶，抽滤，无水乙醇浆洗滤饼，烘干等工序制备阿苯达唑精品。本发明有效改善阿苯达唑外观色泽，降低产品杂质限度，提高了药物含量从而提高了生物利用度及用药安全性、有效性，成品质量稳定，收率高，成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及制剂原料药的提纯与精制，特别涉及一种阿苯达唑的精制方法。
背景技术
阿苯达唑，化学名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是美国Smith Kline
公司1997年上市的的一种广谱、高效、低毒的驱肠虫药。目前该药广泛用于临床治疗各种蠕虫感染性疾病，对人体及动物寄生的线虫、吸虫、绦虫有强大杀作用，对人体囊虫病、肠道线虫病有效率高达100%，并可显著抑制虫卵发育，在体内无积蓄作用。在苯并咪哇类药物中，其作用最强，属高效广谱驱虫药。
阿苯达唑的纯度、相关杂质、外观等对制剂产品的溶出度、含量、杂质等有极大地影响，并影响到药品的安全性、有效性。通过对阿苯达唑原料的精制，能够提高产品质量，达到药用制剂生产的要求。
目前，阿苯达唑的精制方法主要有以下几种：
混合溶剂法：将经过干燥的阿苯达唑粗品，加入乙醇一甲苯混合溶剂中，搅拌均匀后离心分离，滤饼再用混合溶剂搅拌分散，滴加硫酸加热溶解，加活性炭脱色过滤，滤液用氨水中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法操作繁琐，过滤时间长，溶剂消耗大，操作环境差，环境污染大，收率较低，外观较差，不宜用于精制。
稀溶剂法：将阿苯达唑粗品，加入乙醇和水中，搅拌加热条件下，滴加盐酸溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液用氨水中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法是兽药精制成人用药物即改善外观色泽的一种较好的方法，消耗溶剂少，精制收率高，操作也较简单。但是精制中加入乙醇并加热，容易在酸性条件下发生酯交换，导致杂质偏高，含量偏低，不适宜于高质量阿苯达唑的精制。
盐析分离：闭环完成后，降温，加入等摩尔的浓盐酸，萃取，加入乙醇，搅拌溶解，加活性炭脱色，过滤，滤液通氨中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法省去了一次干燥工序，但仍不能避免酸性条件下酯交换和精制干燥过程中水解。
盐酸丙酮成盐法：阿苯达唑粗品在丙酮和盐酸中溶解成盐，冷却结晶，过滤分离出
盐酸阿苯达唑，除去杂质。再将阿苯达唑溶解于盐酸和甲醇溶液中，活性炭脱色，过滤，滤液用氨水调节pH中和结晶，过滤，干燥，得阿苯达唑。精制后虽然阿苯达唑颜色白，无臭味，在精制中基本不水解，但是本工艺操作繁琐复杂，精制周期长，阿苯达唑在丙酮盐酸中不稳定，且杂质F有明显增加的趋势。另外，本方法精制所得阿苯达唑，经残留溶剂检测含甲醇达一，内含氯化铵，使阿苯达哇含量偏低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种产品的外观色泽好，杂质A、B、C、D、E、F明显降低，有机溶剂残留量低，方法简单、操作简便，成品质量稳定，收率高、成本低，适合工业化生产的阿苯达唑精制方法。
BP2013版药典指定的杂质A,B,C,D,E,F每一个的杂质限度HPLC均≤0.75%，总杂HPLC≤1.5%。相关杂质的结构式具体如下：
A.R=S-CH2-CH2-CH3:5-(propylsulfanyl)-1H-benzimidazol-2-amine,
D. R=SO2-CH2-CH2-CH3:5-(propylsulfanyl)-1H-benzimidazol-2-amine,
B.R=SO-CH2-CH2-CH3:methyl
[5-(propylsulfinyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamate,
C.R=SO-CH2-CH2-CH3:methyl
[5-(propylsulfonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamate,
E.R=H:methyl(1H- benzimidazol-2-yl]carbamate,
F. R=S-CH3:methyl(5-(methylsulfanyl)-1H- benzimidazol-2-yl]carbamate,
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：一种阿苯达唑的精制方法，具体为：将阿苯达唑粗品或不合格品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加活性炭吸附脱色0.5～1.5小时，热过滤，收集滤液，滤液降温冷却搅拌结晶3-5小时，抽滤，收集滤饼，滤饼用无水乙醇室温浆洗0.5-1小时，抽滤，滤饼干燥，即得阿苯达唑精品。
N,N-二甲基甲酰胺的重量与原料阿苯达唑粗品或不合格品重量的比为2-10g：1g。
活性炭的重量与阿苯达唑粗品或不合格品重量的比为0.01-0.05 g：1g。
无水乙醇的重量与阿苯达唑粗品或不合格品重量的比为5-20 g：1g。
所述的溶解温度为50-150℃。
所述的结晶温度为0-20℃。
所述干燥方法为70-80℃鼓风干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、精制所得阿苯达唑精品颜色白、外观色泽好，杂质明显降低（HPLC纯度：杂质A为0，杂质B/C≤0.05%，杂质D为0，杂质E≤0.03%，杂质F≤0.12%，其他最大单杂≤0.05%，总杂≤0.5%），进一步确保用药安全有效性；
2、用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂可除去部分氯化铵等无机盐，有效提高阿苯达唑的含量，可实现很好的经济效益和社会效益；
3、无水乙醇洗涤，易于除去有机溶剂、杂质残留，易于干燥；
4、低温结晶，有效提高阿苯达唑收率；
5、本发明精制所得阿苯达唑精品中的有机溶剂残留量低，符合制剂原料药要求；
6、本发明的方法简单、操作简便，成品质量稳定，收率高、成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例一
向反应瓶中加入20g阿苯达唑粗品,120g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至70℃，完全溶解后加入0.4g活性炭吸附脱色1小时，趁热过滤，滤液缓慢降温至20℃搅拌结晶3小时，抽滤，收集滤饼，滤饼用无水乙醇150g浆洗1小时，抽滤，滤饼再用无水乙醇50g淋洗，滤干，滤饼70℃鼓风干燥箱干燥5小时，得到阿苯达唑精品14.8g，HPLC纯度99.75 %,杂质D为0，杂质B/C为0.053%，杂质E为0.024%，杂质F为0.127%，杂质A为0，其他最大单杂为0.046%，收率为74%。
实施例二
向反应瓶中加入20g阿苯达唑粗品,120g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至70℃，完全溶解后加入0.3g活性炭吸附脱色1小时，趁热过滤，滤液缓慢降温至5℃搅拌结晶5小时，抽滤，收集滤饼，滤饼用无水乙醇120g浆洗1小时，抽滤，滤饼再用无水乙醇40g淋洗，滤干，滤饼70℃鼓风干燥箱干燥5小时，得到阿苯达唑精品16.2g，HPLC纯度99.7%,杂质D为0，杂质B/C为0.063%，杂质E为0，杂质F为0.032%，杂质A为0，其他最大单杂为0.056%，收率为81%。
实施例三
向反应瓶中加入20g阿苯达唑粗品,100g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至90℃，完全溶解后加入0.4g活性炭吸附脱色1小时，趁热过滤，滤液缓慢降温至20℃搅拌结晶3小时，抽滤，收集滤饼，滤饼用无水乙醇120g浆洗1小时，抽滤，滤饼再用无水乙醇40g淋洗，滤干，滤饼70℃鼓风干燥箱干燥5小时，得到阿苯达唑精品15.4g，HPLC纯度99.7%, 杂质D为0，杂质B/C为0.049%，杂质E为0.021%，杂质F为0.090%，杂质A为0，其他最大单杂为0.045%，收率为77%。
实施例四
向反应瓶中加入20g阿苯达唑粗品,100g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至90℃，完全溶解后加入0.3g活性炭吸附脱色1小时，趁热过滤，滤液缓慢降温至5℃搅拌结晶5小时，抽滤，收集滤饼，滤饼用无水乙醇120g浆洗1小时，抽滤，滤饼再用无水乙醇40g淋洗，滤干，滤饼70℃鼓风干燥箱干燥5小时，得到阿苯达唑精品18.2g，HPLC纯度99.669%, 杂质D为0，杂质B/C为0.056%，杂质E为0.023%，杂质F为0.091%，杂质A为0，其他最大单杂为0.053%，收率为91%。
Claims (7)
1.一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：将阿苯达唑粗品或不合格品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加活性炭吸附脱色0.5-1.5小时，热过滤，滤液降温，有阿苯达唑晶体析出，保温结晶3-5小时，抽滤，收集滤饼，滤饼用无水乙醇浆洗一次，淋洗1-3次，然后干燥，即可得白色颗粒状阿苯达唑精品。
2.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：N,N-二甲基甲酰胺的用量为：N,N-二甲基甲酰胺的重量与原料阿苯达唑粗品或不合格品重量的比为2-10g：1g。
3.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：活性炭的用量为：活性炭的重量与阿苯达唑粗品或不合格品重量的比为0.01-0.05 g：1g。
4.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：无水乙醇的用量为：无水乙醇的重量与阿苯达唑粗品或不合格品重量的比为5-20 g：1g。
5.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：所述的溶解温度为50-150℃。
6.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：所述的结晶温度为0-20℃。
7.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：所述干燥方法为70-80℃鼓风干燥。
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