CN104447568A - 一种阿苯达唑的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿苯达唑的精制方法，具体为：将阿苯达唑粗品溶解于冰乙酸中，加活性炭吸附脱色0.5～2小时，过滤，收集滤液，向上述滤液中滴加有机溶剂，静置，结晶，抽滤并收集滤饼，滤饼用蒸馏水洗涤3～5次，然后干燥，即得阿苯达唑精品，本发明改善了精制产品的外观色泽，提高了药物含量从而大大提高了其生物利用度，降低了有机溶剂的残留量，而且该方法简单、操作简便，成品质量稳定，收率高、成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及药物的提纯与精制，特别涉及一种阿苯达唑的精制方法。
背景技术
阿苯达唑，化学名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是美国Smith Kline公司1997年上市的的一种广谱、高效、低毒的驱肠虫药。目前该药广泛用于临床治疗各种蠕虫感染性疾病，对人体及动物寄生的线虫、吸虫、绦虫有强大杀作用，对人体囊虫病、肠道线虫病有效率高达100%，并可显著抑制虫卵发育，在体内无积蓄作用。在苯并咪哇类药物中，其作用最强，属高效广谱驱虫药。
美国Smith Kline公司对阿苯达唑的质量标准要求越来越高，高于中国药典2000版标准、欧洲药典第4版及美国药典26版，增加了残留溶剂、异物含量、粒径、紧密度等控制项目。只要能达到该公司的标准要，销售价格具有明显优势，经济效益显著，同时产品质量的提高，也保证了用药的安全有效。
但是目前，阿苯达唑的精制方法的现状为：
混合溶剂法1：将阿苯达哇粗品干燥，加入乙醇一甲苯混合溶剂搅拌均匀浸透后离心分离， 滤饼再用混合溶剂搅拌分散，滴加硫酸加热溶解，加活性炭脱色过滤，滤液用氨水中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法操作繁琐，过滤时间长，溶剂消耗大，操作环境差，收率较低，外观较差，且甲苯是有毒的Ⅱ类溶剂，不宜用于精制。
混合溶剂法2：将阿苯达唑在甲醇-甲苯混合溶剂搅拌均匀浸透后离心分离，甲醇漂洗，重复搅拌，离心后水洗，并用热水水磨， 然后离心脱水，潮品在烘箱中烘干，得阿苯达唑。此法同样操作繁琐，溶剂消耗大，操作环境差，收率低，工序中没有溶解过滤环节，不能有效阻止不溶性异物进入阿苯达唑中，且甲苯是有毒的Ⅱ类溶剂，不宜用于精制。
稀溶剂法将阿苯达唑粗品， 加入乙醇和水搅拌加热， 再加入盐酸溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液用氨水中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法是兽药精制成人用药物即改善外观色泽的一种较好的方法， 消耗溶剂少，精制收率高， 操作也较简单。但是精制中加入乙醇并加热，容易在酸性条件下发生酷交换，导致杂质偏高，含量偏低。不适宜于高质量阿苯达唑的精制。
邓晓林提出阿苯达唑又一精制方法，将阿苯达哇粗品溶解于甲酸中，加入连二亚硫酸钠、活性炭和脱色，过滤，滤液用氨水中和，冷却离心、干燥得阿苯达唑，也可以属于此稀溶剂法。
水法：将阿苯达唑粗品，加水和盐酸搅拌溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液用氨水中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法类似于稀溶剂法，操作简单，但粗品中的大颗粒不易溶解， 有可能留在滤渣中流失，导致收率偏低，此方法精制后的阿苯达唑色泽明显变白，但也暴露
出以下问题：a.有臭气；b.精制后，阿苯达唑水解，特别是干燥过程中水解，使杂质增大，含量偏低。
盐析分离：闭环完成后，降温，加入等摩尔的浓盐酸，萃取，加入乙醇，搅拌溶解，加活性炭脱色，过滤，滤液通氨中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法省去了一次干燥工序， 但仍不能避免酸性条件下酯交换和精制干燥过程中水解。
盐酸丙酮成盐法：阿苯达唑粗品在丙酮和盐酸中溶解成盐，冷却结晶，过滤分离出盐酸阿苯达唑，除去杂质。再将阿苯达唑溶解于盐酸和甲醇溶液中，活性炭脱色，过滤，滤液用氨水调节pH中和结晶，过滤，干燥，得阿苯达唑。精制后虽然阿苯达唑颜色白，无臭味，在精制中基本不水解，但是本工艺操作繁琐复杂，精制周期长，阿苯达唑在丙酮盐酸中不稳定，且杂质F有明显增加的趋势。另外，本方法精制所得阿苯达唑，经残留溶剂检测含甲醇达一，内含氯化铵，使阿苯达哇含量偏低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种产品的外观色泽好，有机溶剂残留量低，方法简单、操作简便，成品质量稳定，收率高、成本低，适合工业化生产的阿苯达唑精制方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：一种阿苯达唑的精制方法，具体为：将阿苯达唑粗品溶解于冰乙酸中，加活性炭吸附脱色0.5～2小时，过滤，收集滤液，向上述滤液中滴加有机溶剂，静置，结晶，抽滤，收集滤饼，滤饼用蒸馏水洗涤3～5次，再用食用乙醇洗涤3次，然后干燥，即得阿苯达唑精品。
冰乙酸的用量为原料阿苯达唑粗品重量的1～10倍。
活性炭的用量为原料阿苯达唑粗品重量的0.01～0.05倍。
所述的有机溶剂选自氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一种。
所述的有机溶剂用量为原料阿苯达唑粗品重量的0.8～6倍。
所述的结晶温度为常温20～30℃。
所述的蒸馏水用量为原料阿苯达唑粗品重量的10～200倍。
所述的食用乙醇用量为原料阿苯达唑粗品重量的5～30倍。
所述的干燥方法为减压条件下70～80℃干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、精制所得阿苯达唑精品颜色白、外观色泽好，无臭味，收率高；
2、用蒸馏水洗涤多次有效除去了氯化铵无机盐，将阿苯达唑的含量提高到99%以上，可实现阿苯达唑人用化，进入欧美等发达国家可实现很好的经济效益和社会效益；
3、乙醇洗涤，易于干燥，可有效程度降低水解程度，也不会产生乙酯交换；
4、室温下结晶，即使用乙醇做重结晶的有机溶剂也避免的乙醇在酸性环境中的酯交换；
5、本发明精制所得阿苯达唑精品中的有机溶剂残留量低，符合美国Smith Kline公司的要求；
6、本发明的方法简单、操作简便，成品质量稳定，收率高、成本低，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的方法流程图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做详细说明，而不是限定本发明的保护范围。
实施例1
如图1所示，向反应瓶中加入20 g阿苯达唑粗品,60 g冰乙酸，搅拌，完全溶解后加入0.4 g活性炭吸附脱色1小时，过滤，收集滤液，然后向滤液中缓慢滴加丙酮60 g，静置，室温下结晶，抽滤，收集滤饼，滤饼用蒸馏水约500 ml洗涤3～5次，再用食用乙醇150 ml洗涤3次，然后减压80℃干燥5小时，得到阿苯达唑精品17.8 g，收率为89%。
实施例2
如图1所示，向反应瓶中加入20 g阿苯达唑粗品，80 g冰乙酸，搅拌，完全溶解后加入0.2 g活性炭吸附脱色1小时，过滤，收集滤液，然后向滤液中缓慢滴加丙酮90 g，静置，室温下结晶，抽滤，收集滤饼，滤饼用蒸馏水约600 ml洗涤3～5次，再用食用乙醇180 ml洗涤3次，然后减压80℃干燥5小时，得到阿苯达唑精品18.2 g，收率为91%。
实施例3
如图1所示，向反应瓶中加入20 g阿苯达唑粗品,50 g冰乙酸，搅拌，完全溶解后加入0.2 g活性炭吸附脱色1小时，过滤，收集滤液，然后向滤液中缓慢滴加甲醇60 g，静置，室温下结晶，抽滤，收集滤饼，滤饼用蒸馏水约500 ml洗涤3～5次，再用食用乙醇150 ml洗涤3次，然后减压80℃干燥5小时，得到阿苯达唑精品17.5 g，收率为87.5%。
实施例4
如图1所示，向反应瓶中加入20 g阿苯达唑粗品,70 g冰乙酸，搅拌，完全溶解后加入0.4 g活性炭吸附脱色1小时，过滤，收集滤液，然后向滤液中缓慢滴加甲醇80 g，静置，室温下结晶，抽滤，收集滤饼，滤饼用蒸馏水约600 ml洗涤3～5次，再用食用乙醇180 ml洗涤3次，然后减压80℃干燥5小时，得到阿苯达唑精品17.8 g，收率为89%。
实施例5
如图1所示，向反应瓶中加入20 g阿苯达唑粗品,70 g冰乙酸，搅拌，完全溶解后加入0.2 g活性炭吸附脱色1小时，过滤，收集滤液，然后向滤液中缓慢滴加乙醇80 g，静置，室温下结晶，抽滤，收集滤饼，滤饼用蒸馏水约600 ml洗涤3～5次，再用食用乙醇180 ml洗涤3次，然后减压80℃干燥5小时，得到阿苯达唑精品17.6 g，收率为88%。
实施例6
如图1所示，向反应瓶中加入20 g阿苯达唑粗品,50 g冰乙酸，搅拌，完全溶解后加入0.4 g活性炭吸附脱色1小时，过滤，收集滤液，然后向滤液中缓慢滴加乙酸乙酯70 g，静置，室温下结晶，抽滤，收集滤饼，滤饼用蒸馏水约500 ml洗涤3～5次，再用食用乙醇150 ml洗涤3次，然后减压80℃干燥5小时，得到阿苯达唑精品17.5 g，收率为85.5%。
Claims (9)
1.一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：将阿苯达唑粗品溶解于冰乙酸中，加活性炭吸附脱色0.5～2小时，过滤，收集滤液，向上述滤液中滴加有机溶剂，静置，结晶，抽滤，收集滤饼，滤饼用蒸馏水洗涤3～5次，再用食用乙醇洗涤3次，然后干燥，即得阿苯达唑精品。
2.如权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：冰乙酸的用量为原料阿苯达唑粗品重量的1～10倍。
3.如权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：活性炭的用量为原料阿苯达唑粗品重量的0.01～0.05倍。
4.如权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一种。
5.如权利要求4所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：所述的有机溶剂用量为原料阿苯达唑粗品重量的0.8～6倍。
6.如权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：所述的结晶温度为常温20～30℃。
7.如权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：所述的蒸馏水用量为原料阿苯达唑粗品重量的10～200倍。
8.如权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：所述的食用乙醇用量为原料阿苯达唑粗品重量的5～30倍。
9.如权利要求1所述的一种阿苯达唑的精制方法，其特征在于：所述的干燥方法为减压条件下70～80℃干燥。
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