CN103626768B - 盐酸莫西沙星制备新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是盐酸莫西沙星制备新工艺。本发明所述的新工艺将莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解，再用乙酸乙酯提取杂质，再用盐酸调节pH，成盐，转晶，降温析晶、过滤、干燥，得到盐酸莫西沙星，由于有了50～70℃转晶过程，得到的盐酸莫西沙星粗品呈颗粒状，容易过滤，容易洗涤，不包裹无机盐，比旋度合格，产品纯度更高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是盐酸莫西沙星制备新工艺。
背景技术
莫西沙星是由德国拜耳公司推出的产品，属于第四代喹诺酮类药物。化学名为1-环丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐；英文名为Moxifloxacin Hydrochloride。
盐酸莫西沙星合成文献较多，中国专利CN103172629A介绍，1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯（A）和（s，s）-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷（B）反应结束后，蒸干溶剂，残余物用乙醇溶解，用浓盐酸调pH至酸性，冷却析晶，过滤，得到盐酸莫西沙星粗品。用碱液溶解盐酸莫西沙星粗品，用乙酸乙酯萃取，水层中加入浓盐酸调pH至1～5。然后结晶，过滤。该工艺盐酸莫西沙星用碱液溶解，用盐酸调节pH后，得到盐酸莫西沙星，产品发粘，包裹有无机盐，产品的比旋度经常不合格。
盐酸莫西沙星在晶体形成的过程中易爆发式析晶，迅速析出大量结晶，很难控制，包裹大量的无机盐等杂质，需要反复洗涤、过滤，导致收率很低。过滤过程又滤不动，难以实现工业化。如果比旋度不合格，很难在精制工艺中得到合格产品。
本专利通过研究发明了一种莫西沙星制备新工艺，具有产品质量高，适合于工业化生产的特点，满足我国人民医疗卫生需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种产品质量高、适合于工业化生产的盐酸莫西沙星制备新工艺。
本发明所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，先将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯（A）和（s，s）-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷（B）反应制得莫西沙星，再用莫西沙星合成盐酸莫西沙星，莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解，再用乙酸乙酯提取杂质，再用盐酸调节pH，成盐，转晶，降温析晶、过滤、干燥，得到盐酸莫西沙星。
其中：
所述的氢氧化钠溶液质量分数为2.5%，用量为A质量的22～26倍。
水解温度为60～80℃，水解时间为0.5～1.5h。
所述的盐酸为浓盐酸。
盐酸调节pH=1.0～3.5。
转晶温度为50～70℃，转晶时间为30～60min。
降温析晶温度为0～15℃，析晶时间1.5～2.5小时。
干燥温度为60～70℃，干燥方式优选常压鼓风干燥更优选真空干燥。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
由于有了50～70℃转晶过程，得到的盐酸莫西沙星粗品呈颗粒状，容易过滤，容易洗涤，不包裹无机盐，比旋度合格，产品纯度更高。
具体实施方式
通过以下实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例中使用的莫西沙星，使用CN103172629A中的以下方法进行制备：
（1）向干燥的5L反应瓶中加入891g的醋酐，分批加入147g硼酸，充分搅拌，升温至100～110℃回流1.5小时；然后水冷却冷却至60℃，加入500g的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，升温至90～100℃反应3～5小时。反应完毕，减压回收醋酐，残留物冷却至室温，加入适量水搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得641g黄色固体，1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯，收率为98%。
（2）向5L反应瓶中加入215g的（s，s）-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷，400ml甲醇和300g三乙胺，室温下滴入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—O3,O4-二醋酸合硼酸酯（A）的甲醇溶液，滴加完毕，回流反应6～10小时。反应完毕，减压蒸馏至干，得到莫西沙星。
实施例1
莫西沙星中加入15.4L浓度2.5%的氢氧化钠溶液，升温至65℃水解，时间1.0小时。降温，用乙酸乙酯萃取一遍。水层冰浴冷却下慢慢加入浓盐酸，至pH2.0。15分钟后复测，pH值稳定后，升温至57℃，搅拌45分钟。降温至10℃，保持2小时。过滤，用少量水洗涤。65℃真空干燥，得575g盐酸莫西沙星。水分3.3%，纯度高于98%，比旋度-130.0°。
实施例2
莫西沙星中加入16.6L浓度2.5%的氢氧化钠溶液，升温至80℃水解，时间0.5小时。降温，用乙酸乙酯萃取一遍。水层冰浴冷却下慢慢加入浓盐酸，至pH3.5。15分钟后复测，pH值稳定后，升温至70℃，搅拌30分钟。降温至0～5℃，保持1.5小时。过滤，用少量水洗涤。63℃鼓风干燥，得543g盐酸莫西沙星。水分3.0%，纯度高于98%。比旋度-130.5°。
实施例3
莫西沙星中加入14.1L浓度2.5%的氢氧化钠溶液，升温至62℃水解，时间1.5小时。降温，用乙酸乙酯萃取一遍。水层冰浴冷却下慢慢加入浓盐酸，至pH1.5。15分钟后复测，pH值稳定后，升温至53℃，搅拌60分钟。降温至5～10℃，保持2小时。过滤，用少量水洗涤。68℃真空干燥，得580g盐酸莫西沙星。水分3.5%，纯度高于98%。比旋度-129.5°。
Claims (8)
1.一种盐酸莫西沙星制备新工艺，先将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—03,04-二醋酸合硼酸酯和（s，s）-2,8 二氮杂双环 [4,3,0] 壬烷反应制得莫西沙星，再用莫西沙星合成盐酸莫西沙星，其特征在于，莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解，再用乙酸乙酯提取杂质，再用盐酸调节pH，成盐，转晶，降温析晶、过滤、干燥，得到盐酸莫西沙星；所述转晶温度为50～70℃，转晶时间为30～60min。
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，所述的氢氧化钠质量分数为2.5%，用量为1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸—03,04- 二醋酸合硼酸酯用量质量的22～26倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，水解温度为60～80℃，水解时间为 0.5～1.5h。
4.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，所述的盐酸为浓盐酸。
5.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，盐酸调节pH = 1.0～3.5。
6.根据权利要求1-5任一所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，降温析晶温度为0～15℃，析晶时间1.5～2.5h。
7.根据权利要求6所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，干燥温度为60～70℃，干燥方式为真空干燥。
8.根据权利要求6所述的盐酸莫西沙星制备新工艺，其特征在于，干燥温度为60～70℃，干燥方式为常压鼓风干燥。
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