CN103396323A

CN103396323A - 一种盐酸溴己新的生产方法

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Publication number: CN103396323A
Application number: CN2013103399540A
Authority: CN
Inventors: 童元峰; 杨庆云; 张嵩; 张对良
Original assignee: 张嵩
Current assignee: Jiangxi Yiyou Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2013-08-07
Filing date: 2013-08-07
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2033-08-07
Also published as: CN103396323B

Abstract

本发明公开了以3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，以聚乙二醇400为溶剂，经过硼氢化钠或硼氢化钾还原得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇，再在醋酸作用下与N-甲基环己胺进行缩合反应得到溴己新，然后直接与盐酸成盐得到盐酸溴己新粗品，最后用甲醇精制得到盐酸溴己新精品。本法与现有的生产工艺比较，本发明反应步骤少，精制方便，操作简单，产品质量好。

Description

一种盐酸溴己新的生产方法

技术领域

本发明涉及一种粘痰溶解剂药物的制备方法，具体是盐酸溴己新的生产方法。

背景技术

盐酸溴己新于上世纪由德国Boehringer Ingelheim开发，我国亦在七十年代上市，目前已收入中、欧、日等多国药典。

盐酸溴己新的化学名为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，结构如下：

盐酸溴己新是一种粘痰溶解剂，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘多糖纤维分化裂解，使痰液稀释，易于咳出。临床上主要用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。

现有的盐酸溴己新原料药的生产工艺路线主要包括以下几条：

（1）以间硝基苄溴为起始原料，先与N-甲基环己胺缩合，再在雷尼镍催化下经水合肼还原，溴化后得溴己新再与氯化氢气体成盐得盐酸溴己新，总收率仅有32%。

（2）以2,4-二溴-6-甲基苯甲酸为起始原料，经溴化后得2,4-二溴-6溴甲基苯甲酸，与N-甲基环己胺缩合后得2,4-二溴-6-[（N-甲基-N-环己胺）-氨甲基]苯甲酸，再与叠氮钠反应降解后得溴己新，最后成盐得盐酸溴己新。反应路线中使用剧毒物质叠氮钠，不利于安全生产。

（3）以2-氨基-3,5-二溴苯甲醇为起始原料，在-70℃条件下经对甲苯磺酰氯催化与N-甲基环己胺反应，成盐后得到盐酸溴己新。此条件对设备要求高，而且不易放大生产。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备高纯度盐酸溴己新原料药的生产方法，利用便宜易得的起始原料，在一种溶剂中，使用普通的还原剂进行还原后，再经过缩合反应得到盐酸溴己新。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种盐酸溴己新的生产方法：以3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，包括下述步骤：

第一步：起始原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯在一种溶剂中搅拌均匀后加入还原剂进行还原反应后制得3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；

第二步：3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺在醋酸作用下进行缩合反应后加入盐酸直接成盐得到盐酸溴己新粗品；

第三步：盐酸溴己新粗品用甲醇精制得到盐酸溴己新精品。

具体反应式为：

在上述方案的基础上第一步所用的溶剂为聚乙二醇400，其中，起始原料与聚乙二醇400的质量比为1:3-15，优选为5-10；

在上述方案的基础上第一步中加入的还原剂为硼氢化物，其中，所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠；起始原料与还原剂的质量比为1：0.2-0.6。

第一步中还原剂的加入方式为起始原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯与聚乙二醇400搅拌均匀后分批加入。

第一步中还原的温度为30-100℃，优选为50-80℃。

第一步的反应时间为1-12小时，优选为3-6小时。

在上述方案的基础上，第一步的后处理向反应液中直接加水稀释后得到式（II）固体，过滤，水洗涤，干燥后得（II）固体。

在上述方案的基础上，第二步是将式（II）在醋酸作用下与N-甲基环己胺进行缩合反应后加水稀释，直接加入盐酸成盐，再加入有机溶剂进行洗涤，过滤得粗品。

在上述方案的基础上，第二步中使用的有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮，优选乙酸乙酯。

在上述方案的基础上，第三步重结晶溶剂使用的是甲醇。

本发明的有益效果是：首先通过在所使用的溶剂中用硼氢化物还原后能够得到高纯度的中间体，不经纯化后即可进行后续反应；在醋酸溶液中直接与N-甲基环己胺缩合反应，无需进行额外的氯化试剂生成2,4-溴-6-氯甲基苯胺然后再与N-甲基环己胺缩合；所得到溴已新可直接加入盐酸成盐，经过有机溶剂洗涤后得到纯度高的粗品，再经重结晶溶剂精制后得到高纯度的盐酸溴己新。本发明所述的技术方案对原料要求低，制备工艺简单，反应步骤少，副产物生成少，获得产品纯度高。

具体实施方式

以下通过盐酸溴己新的优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。

实施例一、

1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇（II）的合成

将220Kg聚乙二醇400加入到反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯25Kg，搅拌混匀后加入硼氢化钠9Kg，加热升温至70℃，搅拌反应5小时。冷却至室温，将反应液用用5倍体积水稀释，析出类白色固体。甩滤，滤饼用水洗涤至中性。干燥得类白色固体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇（II）：20Kg，收率88%。

2、盐酸溴己新（III）的合成

将25Kg N-甲基环己胺加入到反应釜中，搅拌下加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醇20Kg，再加入11Kg醋酸，升温至回流反应10小时。冷却至室温, 搅拌下加水稀释，再加入盐酸和乙酸乙酯。搅拌，甩滤，滤饼用水洗涤，再用乙酸乙酯洗涤，甩干。干燥得盐酸溴己新粗品（III）22Kg，收率75%。

3、盐酸溴己新的精制

将盐酸溴己新粗品22Kg加入精制釜中，加入甲醇，加热回流溶解，冷却，加入活性炭，继续回流，趁热压滤，滤液减压浓缩回收部分甲醇，冷却析出固体。甩滤，甲醇洗涤，甩干。干燥得白色结晶状固体18Kg，收率82%。

实施例二、

1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇（II）的合成

将220Kg聚乙二醇400加入到反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯25Kg，搅拌混匀后加入硼氢化钠9Kg，加热升温至70℃，搅拌反应5小时。冷却至室温，将反应液用水稀释，析出类白色固体。甩滤，滤饼用水洗涤至中性。干燥得类白色固体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇（II）：20.2Kg，收率88.9%。

2、盐酸溴己新（III）的合成

将25Kg N-甲基环己胺加入到反应釜中，搅拌下加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醇20.2Kg，再加入11Kg醋酸，升温至回流反应10小时。冷却至室温, 搅拌下加水稀释，再加入盐酸和乙酸乙酯。搅拌，甩滤，滤饼用水洗涤，再用丙酮洗涤，甩干。干燥得盐酸溴己新粗品（III）22.3Kg，收率76%。

3、盐酸溴己新的精制

将盐酸溴己新粗品22.3Kg加入精制釜中，加入甲醇，加热回流溶解，冷却，加入活性炭，继续回流，趁热压滤，滤液减压浓缩回收部分甲醇，冷却析出固体。甩滤，甲醇洗涤，甩干。干燥得白色结晶状固体18.2Kg，收率81.6%。

实施例三、

1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇（II）的合成

将220Kg聚乙二醇400加入到反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯25Kg，搅拌混匀后加入硼氢化钾9.5Kg，加热升温至70℃，搅拌反应5小时。冷却至室温，将反应液用水稀释，析出类白色固体。甩滤，滤饼用水洗涤至中性。干燥得类白色固体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇（II）：19.7Kg，收率86.7%。

2、盐酸溴己新（III）的合成

将25Kg N-甲基环己胺加入到反应釜中，搅拌下加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醇19.7Kg，再加入11Kg醋酸，升温至回流反应10小时。冷却至室温, 搅拌下加水稀释，再加入盐酸和乙酸乙酯。搅拌，甩滤，滤饼用水洗涤，再用乙酸乙酯洗涤，甩干。干燥得盐酸溴己新粗品（III）21.8Kg，收率74.3%。

3、盐酸溴己新的精制

将盐酸溴己新粗品21.8Kg加入精制釜中，加入甲醇，加热回流溶解，冷却，加入活性炭，继续回流，趁热压滤，滤液减压浓缩回收部分甲醇，冷却析出固体。甩滤，甲醇洗涤，甩干。干燥得白色结晶状固体17.8Kg，收率81.6%。

实施例四、

1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇（II）的合成

将220Kg聚乙二醇400加入到反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯25Kg，搅拌混匀后加入硼氢化钾9.5Kg，加热升温至70℃，搅拌反应5小时。冷却至室温，将反应液用水稀释，析出类白色固体。甩滤，滤饼用水洗涤至中性。干燥得类白色固体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇（II）：19.9Kg，收率87.6%。

2、盐酸溴己新（III）的合成

将25Kg N-甲基环己胺加入到反应釜中，搅拌下加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醇19.9Kg，再加入11Kg醋酸，升温至回流反应10小时。冷却至室温, 搅拌下加水稀释，再加入盐酸和乙酸乙酯。搅拌，甩滤，滤饼用水洗涤，再用丙酮洗涤，甩干。干燥得盐酸溴己新粗品（III）21.8Kg，收率74.3%。

3、盐酸溴己新的精制

将盐酸溴己新粗品21.8Kg加入精制釜中，加入甲醇，加热回流溶解，冷却，加入活性炭，继续回流，趁热压滤，滤液减压浓缩回收部分甲醇，冷却析出固体。甩滤，甲醇洗涤，甩干。干燥得白色结晶状固体17.9Kg，收率82.1%。

本法生产的产品质量与市销售产品质量比较

HPLC检测有关物质测定结果

Figure 2013103399540100002DEST_PATH_IMAGE001

本法生产的盐酸溴己新单一杂质、总杂质指标均远优于市场上购得产品。

最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.盐酸溴己新的生产方法，以3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，包括下述步骤：

第一步：起始原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯在溶剂存在下搅拌均匀后加入还原剂进行还原反应后制得3,5-二溴-2-氨基苯甲醇，反应式：

I II

第二步：3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺在醋酸作用下进行缩合反应后，加入盐酸直接成盐得到盐酸溴己新粗品，反应式：

II III

第三步：盐酸溴己新粗品经甲醇重结晶得到盐酸溴己新精品。

2.根据权利要求1所述的制备盐酸溴己新原料的方法，其特征在于：本方法在步骤一中使用到的聚乙二醇400作为溶剂。

3.根据权利要求2所述的制备盐酸溴己新原料的方法，起始原料与聚乙二醇400的质量比为1:3-15，优选为5-10。

4.根据权利要求1所述的制备盐酸溴己新原料的方法，其特征在于：所用的还原剂为硼氢化物，其中所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠。

5.根据权利要求4所述的制备盐酸溴己新原料的方法，起始原料与还原剂的质量比为1：0.2-0.6。

6.根据权利要求1所述的制备盐酸溴己新原料的方法，其特征在于：第一步反应将起始原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯与聚乙二醇400搅拌均匀后,搅拌下分批加入硼氢化钠，并加热进行还原反应。

7.根据权利要求6所述的制备盐酸溴己新原料的方法，其特征在于：还原反应的温度为30-100℃，优选为50-80℃。

8.根据权利要求1所述的制备盐酸溴己新原料的方法，其特征在于：第一步的反应时间为1-12小时，优选为3-6小时。

9.根据权利要求1所述的制备盐酸溴己新原料的方法，其特征在于：第一步中将反应液直接加水稀释后得到式（II）固体，甩滤，纯化水洗涤固体，滤饼干燥后得（II）固体。

10.根据权利要求1所述的制备盐酸溴己新原料的方法，其特征在于：第二步反应缩合反应完全后加水稀释，直接加入盐酸成盐，再加入有机溶剂进行洗涤，过滤得粗品。

11.根据权利要求10所述的有机溶剂，其特征在于：使用的有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮，优选乙酸乙酯。

12.根据权利要求1所述的制备盐酸溴己新原料的方法，其特征在于：重结晶溶剂使用的是甲醇。