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Neues Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen /Zusatz zum DBP
(Aktenzeichen: P 23 15 310.8)7 Im DBP- (Patentanmeldung P 23 15 310.8) wird ein
Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der allgemeinen Formel in der
Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 eine
Methyl- oder Äthylgruppe und R3 einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten
Cyclohexylrest bedeuten, und deren Säureadditionssalze beschrieben, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß ein Benzylalkohol der allgemeinen Formel
in der R1 und Hal wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der
allgemeinen Formel
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart einer Fettsäure umgesetzt
wird.
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Dem obengenannten Deutschen Bundespatent mußte der Fachmann entnehmen,
daß die Durchführbarkeit dieses Verfahrens auf die Verwendung der dort genannten
Fettsäuren beschränkt ist, insbesondere da dort erwähnt ist, daß die Umsetzung einer
Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III ohne Zugabe einer Säure oder
in Gegeriwart einer Mineralsäure nicht das gewünschte Endprodukt der allgemeinen
Formel I ergibt.
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Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die Benzylamine der.
obigen allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Benzylalkohols der obigen allgemeinen
Formel II mit einem Amin der obigen allgemeinen Formel III und in Gegenwart einer
beliebigen anderen organischen Säure in ausgezeichneten Ausbeuten herstellen lassen,
die teilweise noch höher liegen wie die des genannten Patentes.
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Als Säuren kommen hierbei insbesondere die Benzoesäure, Phenylessigsäure,
Tolylessigsäure, Xylylessigsäure, Tolylpropionsäure, Äthylphenylessigsäure, Phenylbuttersäure,
Tolylbuttersäure, Milchsaure, ß-MethoxyypropionsSure, Lävulinsäure oder Gluconsäure
in Betracht.
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Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Xylol,
Tetralin oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III
und/oder der verwendeten organischen Säure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen
zwischen 120 und 200°C, vorzugsweise jedoch zwischen 130 und 180C durchgeführt.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls
anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren übergeführt werden.
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Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
II lassen sich beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde mit Natriumborhydrid
herstellen.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 N-(2-Aiaino-3 5-dibrom-benzyl) -N-methyl-cyclohexylamin 3,65 g (0,013 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol,
3,7 g (0,032 Mol) N-Methylcyclohexylamin und 2,2 g (0,015 Mol) Phenylessigskure
gibt man in einen mit Rückflußkühler versehenen Kolben und rührt 6 Stunden in einem
Ölbad bei 170-180°C. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit 30 ml Wasser und 7
g einer obigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 30 Minuten bei 80 -85°C gerührt.
Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert, die organische Phase wird mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält so N-(2-Amino-3,5-dibromtbenzyl)-N-methylcyclohexylamin
in einer Ausbeute von 92,2 % der Theorie.
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Die erhaltene freie Base wird mit 10 ml konzentriert er Salzsäure
versetzt und 30 Minuten bei 80-850c gerührt. Dann gießt man die Ldsung in 100 ml
Wasser und rührt bis sich das Hydrochlorid in kristalliner Form ausscheidet. Der
Niederschlag wird abgesaugt, mit 50 ml heißem Azeton gewaschen und getrocknet.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233235OC (Zers.).
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Elementaranalyse (C14H20Br2N2 .HCl) Gef.: C 40,58 H 5,10 Br 39,03
Cl 8,52 N 6,55 Ber.: 40,75 5,09 38,76 8,61 6,79 Beispiel 2 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzy
l)-N-Echyl-cyclohexylamin 5,6 g (0,02 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol, 6,4
g (0,05 Mol) N-Athylcyclohexylamin und 6,8 g (0,05 Mol) Phenylessigsäure gibt man
in einen mit Rückflußkühler versehenen Kolben und rührt 6 Stunden in einem ölbad
bei 170-1800C. Die Reaktionslösung
wird abgekühlt, mit 30 ml Wasser
und 7 g einer 45%gen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 30 Minuten bei 80 -850C
zur Entfernung der Phenylessigsäure gerührt. Der wasserunlösliche ölige Anteil wird
mit Benzol extrahiert, die Benzollösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Man erhält so N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-Sthylcyclohexylamin
in einer Ausbeute von 77,9 % der Theorie.
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6>0 g freie Base werden mit 15 ml konzentrierter Salzsäure versetzt
und 30 Minuten bei 80-850C bis zur gänzlichen Lösung gerührt. Dann gießt man die
Lösung in 100 ml Wasser und rührt bis sich das Hydrochlorid in kristalliner körniger
Form abscheidet.
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Das Produkt wird in Methanol/Aceton umkristallisiert.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 207-209° (Zers.).
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Elementaranalyse (C15H22Br2N2.HCl) Gef,: C 41,75 H 5,33 Br 37,02 Cl
8,05 N 6,50 Ber.: 42,22 5,39 37,48 8,32 6,56 Beispiel 3 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-cycloheXylamin
3,65 g (0,013 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol, 3,7 g (0,032 Mol) N-Methylcyclohexylamin
und 3,8 g (0,032 Mol) Lävulinsäure gibt man in einen mit einem Rückflußkühler versehenen
Kolben und rührt 5 Stunden in einem ölbad bei 1800C. Die Reaktionslösung wird abgekühlt
und mit 30 ml Wasser versetzt.
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Dann erhitzt man die Lösung auf 800C und trennt das ölige N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin
ab. Das Produkt wird analog Beispiel 1 ins Hydrochlorid umgewandelt.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2350C (Zers.).
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Beispiel 4 N-(2-Alaino-3%5-dibrom-benzyl)-N-methyl-cycloheXylamin
3,65 g (0,013 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol, 3,7 g (0,032 Mol) N-Methylcyclohexylamin
und 2,9 g (0,029 Mol) DL-Milchsäure gibt man in einen mit einem Rückflußku.hler
versehene Kolben -und rührt 6 Stunden in einem ölbad bei 150-1550C. Die Reaktionslösung
wird abgekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und das unlösliche N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methylcycloheXylamin
abgetrennt. Das Produkt wurde analog Beispiel 1 ins Hydrochlorid umgewandelt.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 234-2350C (Zers.).
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-i Beispiel 5 N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-N-äthyl-cyclohexylamin 4,1
g (0,02 Mol) 2-Amino-5-brom-benzylalkohol, 5,7 g (0,05 Mol) N-Methylcyclohexylamin
und 1,0 g (0,006 Mol) p-Tolylessigsäure gibt man in einen mit Rückflußkühler versehenen
Kolben und rührt 5 Stunden auf einem ölbad bei 180-1850C.
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Die Reaktionslösung wird abgekühlt, das Reaktionsprodukt abgetrennt
und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Zum unlöslichen Rückstand gibt man 15
ml konzentrierte Salzsäure bis zur gänzlichen Lösung. Anschließend verdünnt man
mit 100 ml Wasser und gibt 0,5 g Aktivkohle hinzu. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt,
mit Aceton versetzt und das ausgeschiedene Hydrochlorid abfiltriert.
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Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 212-2150C (Zers.) (aus Äthanol).
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Elementaranalyse (C14H21BrN2 . 2HC1) Gef.: C 45,51 H 6,35 Br 21,47
C1 19,02 N 7,52 Ber.: 45,42 6,22 21,60 19,19 7,57
Beispiel 6 N-
(2-Amino- 3 5-dichlor-benzyl) -N-methyl-cyclohexylamin 1,5 g (0,010 Mol) 2-Amino-3,5-dichlorbenzylalkohol,
1,5 (0,013 Mol) N-Methylcyclohexylamin und 1,5 g (0,020 Mol) Gluconsäure gibt man
in einen mit Rückflußkühler versehenen Kolben und rührt 6 Stunden bei 170-1750C.
Die Reaktionsiösung wird abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Das unlösliche
N-(2-Amino-3,5-dichlorbenzyl)-N-methylcyclohexylamin wird abgetrennt und analog
Beispiel 1 ing Hydrochlorid übergeführt.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 224-2250C (Zers.).
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'Elementaranalyse (C14H20C12N2.HCl) Gef.: C 51,73 H 6,54 C1 32,70
N 8,64 Ber.: 51,93 6,49 32,92 8,66 Beispiel 7 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-(
Il-hydroxy cy clohexy I ) -methylamin i12,6 g (0,045 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol,
14,4 g (0,011 Mol) 4-Methylaminocyclohexanol und 1,1 g (0,011 Mol) DL-Milchsäure-werden
in einem mit Rückflußkühler versehenen Kolben 5 Stunden bei 1800C gerührt. Die Reaktionslösung
wird abgekühlt und mit 60 ml Wasser versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt,
mit 27 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und bis zur gänzlichen Lösung auf 800C
erhitzt. Die Lösung wird in 200 ml Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert und getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird mit Tetrahydrofuran
und heißem Aceton gewaschen und aus Wasser unter Zugabe von Aktivkohle umkristallisiert.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210-2130C (Zers.).
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Elementaranalyse (C14H20Br2N20.HCl> Gef.. C 38,97 H 4,95 Br 37,22
Cl 8,20 N 6,50 Ber.: 39,20 4,90 37,23 8,25 6,53 Beispiel 8 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-cycloheXylamin-hydrobromid
15 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure gibt man zu 4,5 g N-(2-Amino-3,5-dibrombenzya)-N-methylcyclohexylamin,
das man analog Beispiel 1 erhält, und rührt 30 Minuten bei 80 - 850C bis zur gänzlichen
Lösung. Man gießt die Lösung in 100 ml Wasser.
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Das ausgefallene Hydrobromid wird abgesaugt, mit 50 ml heißem Aceton
gewaschen und erhält so das gewünschte N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin-hydrobromid.
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Schmelzpunkt: 228,0 - 228,50C (Zers.).
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Elementaranalyse (C14H20Br2N2.HBr) Gef. C 36,72 H 4,55 Br 52,35 N
6,10 Ber.: 36,79 4,60 52,49 6,13 Beispiel 9 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-cyclohexylamin
3,7 g Nt(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin-hydrochlorid werden in
50 ml Wasser mit 7,5 g einer 47,5eigen Natriumhydroxidlösung versetzt und bei 40
- 450C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt.
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Schmelzpunkt: 50 - 530C.
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Elementaranalyse (C14H20Br2N2) Gef.: C 44,55 H 5,40 Br 42,39 N 7,43
Ber.: 44,70 5,32 42,52 7,45 Beispiel 10 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methy 1-cyclohexylamin-oxalat
Man gibt 60 ml Wasser und 1,1 g Oxalsäuredihydrat zu N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin,
welches gemäß Beispiel 1 erhalten wurde, und rührt eine Stunde bei 70-80°C. Alllmählich
bildet sich ein kristallines Pulver. Man kühlt, filtriert, wäscht mit Aceton und
trocknet.
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Schmelzpunkt des Oxalats: 182-1830C (Zers.).
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Elementaranalyse (C14H20Dr2N2 . C2H202) Gef.: C 41,28 H 4,63 Br 34,17
N 5,83 Ber.: 4,22 4,73 34,30 6,01 Beispiel 11 N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-cyclohexylamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol, N-Methyl-cyclohexylamin
und Benzoesäure.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-245°C (Zers.).
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Referenzbeispiel a) 5,6 g (0,02 Mol) 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol
(Schmelzpunkt: 148-1500C) und 11 g (0,1 Mol) N-Methylcyclohexylamin gibt man in
einen mit Rückflußkühler versehenen Kolben und rührt 6 Stunden auf einem ölbad bei
160-165°C.
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Dann wird das überschüssige und nicht umgesetzte N-Methylcyclohexylamin
durch Destillation im Vakuum aus der Reaktionslösung zurückgewonnen. Der erhaltene
Rückstand (5,5 g) wird mit 20 ml Wasser versetzt. Das nach Filtration und Trocknen
erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 147-150°C.
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b) 5>6 g (0,02 Mol) 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol werden mit
30 g N-Methylcyclohexylamin-hydrochlorid versetzt und 8 Stunden bei 160-1700C gerührt.
Hierbei konnte das gewünschte Produkt nicht erhalten werden, ebenso bei der analogen
Umsetzung in Gegenwart von 0,5 g konz. Schwefelsäure.