DE2514553A1 - Verfahren zur herstellung von propanolaminderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von propanolaminderivaten

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DE2514553A1
DE2514553A1 DE19752514553 DE2514553A DE2514553A1 DE 2514553 A1 DE2514553 A1 DE 2514553A1 DE 19752514553 DE19752514553 DE 19752514553 DE 2514553 A DE2514553 A DE 2514553A DE 2514553 A1 DE2514553 A1 DE 2514553A1
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solvent
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Michael Neal Dr Edinberry
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    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
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    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

PAT Γ. N TA N W A LV t 2 5 H 5 5
DR. ING. A. VAN DER WERTH OR. FRANZ LEDERER
(1934-1974) 8 MÜNCHEN 80
LUCILE-CRAHN-STR. 22 ■ TEL. 10891 473947
München, 24. März 1975 PLC.213 (PC. 5600)
PFIZER CORPORATION
Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon
Panama.
Verfahren zur Herstellung von Propanolaminderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Propanolaminderivaten und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Propanolaminderivaten der Art,wie sie in der britischen Patentschrift 1 24-5 148 beschrieben sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung eines Propanolaminderivates der folgenden allgemeinen Formel:
CONH2 ^
509843/0902
b I ι x. e~trrrrydiu*? Frage :gl i 2514553 C A P B P, ""827473 CC PR.DAT AKP YY PR. NO
DE2514553 KD <?der C A P AO Pl """ 603609 DE 75040 3 AA 75 2514553
Ihre 1 i enmi ' DOCNO. Al A Pi —■121035 GB 740410 PA 74 16030
DE PUBDAT Al ι/ 2514553 A A ' A j -123989
Pam i 751023 A —2683/75 Λι- A2 A L 1525/75
CC 760913 Al__79827/75 B3 ' ft ! A 11656
DE 701007 Al fit A 31 MITGL. 436499
AT 751002 A A 751Ü7?
AU 780831 A -2272979
BE 700812 2272979
CH 770126 1435276
DD 751011 169604
DD 771130 172061
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EG 7510H 46?? 3
EG 751226 141076
FI 77i216 14270 5
FR 760512 50148324
FR 761228 7224 0
GB 730528 750425 «
HU 790926 75.1.233
HU 750625 1 1 695
Tf tr 770115 97545
IL 770820 99021
IA 751127 69153
TN 770202 7503565
JP 751014 —750 2260
LU 751013 1435276
NL 780524
NO 780330
PH 780630
PL 820909 GB 750409 PA 74 1603Q
PL 751013 25 LAENDER
RO 760331
SE 760512
ZA
DGB
25H553
der ein niederer ing A durch einen η pharmazeutisch wobei sich das zolidinderivat der
(H)
CONH,
C.
bzt, mit einer Säure
c "niederer" bezieht /rest, der bis zu sin Methyl-, ithyl-,
n-Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest oder ein beliebiger entsprechender Alkoxyrest sein.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Oxazolidinderivat der oben angegebenen Formel (II). Die Verbindung der Formel (II) kann durch Umsetzung einer Epoxyverbindung der folgenden allgemeinen Formel
OCH0CH-CHo
2V2
(III)
mit Methylcarbamat, Äthylcarbamat oder Harnstoff unter Bildung einer Oxazolidinverbindung der folgenden allgemeinen Formel:
509843/0902
25U553
OCH,
(IV)
und Umsetzung der entstandenen Verbindung der Formel (IV) oder eines Alkalimetallderivates hiervon mit einem Benzamidderivat der folgenden allgemeinen Formel:
XCH2CH2O
(V)
CONH.
worin R und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und X eine geeignete, abspaltende Gruppe ist, z. B. eine p-Toluolsulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, hergestellt werden.
Lie Epoxyverbindung der Formel (III) selbst kann durch Umsetzung eines Phenols oder Naphthols der folgenden allgemeinen Formel:
(VI)
OH
mit 1-Chlor-2,3-epoxypropan in Anwesenheit von Natriumhydroxid hergestellt werden.
Die vollständige Synthese, ausgehend von einem Phenol oder Naphthol, kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:
509843/0902
25H553
+ Cl CH R-
OCH0 CH-CH0
2V2
(HI)
OCH
2-
XCH2CH0O
Q WA U C2H5OH
COIiH,
(IV)
(V)
0CH,
Ί.
Säure oder Base
N/
OCHoCHCHoNHCHoCHoO
Ϊ1
COIiH,
(11)
(I)
509843/0902
25H553 - 5 -
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) besitzen vorteilhafte, therapeutische Eigenschaften und insbesondere sind sie bei der heilenden und prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen brauchbar, z. B. bei Angina pectoris und Herzarrhythmien, und bei der Behandlung von Hypertonie. Geeignete Methoden zur Applikation sind in der britischen Patentschrift 1 245 148 beschrieben, und die Verbindungen der Formel (I) selbst und pharmazeutische Mittel, welche sie enthalten, sind in dieser Patentschrift angegeben.
Die britische Patentschrift 1245 148 beschreibt ebenfalls Methoden zur Herstellung der betreffenden Verbindungen, jedoch weist das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber der zuvor beschriebenen Verfahrensweise den Vorteil der prinzipiellen Einfachheit der Reinigung des Endproduktes auf. Dieser Vorteil ergibt sich daraus, daß der in der neuen Zwischenverbindung der Formel (II) vorhandene Oxazolidinonring als blockierender Rest bei der Kupplungsreaktion wirkt, welche zur Bildung der Zwischenverbindung führt, so daß die Dialkylierung verhindert wird, welche Probleme bei der Reinigung bei den vorbekannten Arbeitsweisen bewirkt.
Bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Formel (II) sind solche, in denen A ein Benzolringj R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom in der ortho-Stellung, ein Methylrest in der ortho- oder metaStellung oder ein Methoxyrest in der ortho-Stellung, d. h. o-Cl, o-CH,, m-CH, oder o-CH^O, ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist diejenige, bei welcher A ein Benzolring und R «= o-CIU sind, d. h. 4-[2-{2-0xo-5-(-2-tolyloxymethyl)-3-oxazolidinyl}-äthoxy]-benzamid.
Die zuletzt genannte Verbindung ist die Ausgangsverbindung, welche bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der bevorzugten Verbindung der Formel (I) verwendet wird, d. h. von 4-[2-{2-Hydroxy-3-(2-tolyloxy)-propylamino}äthoxy]-benzamid.
509843/0902
25U553
Andere Verbindungen der Formel (I), welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind solche, in denen E ein Wasserstoffatom, o-Cl, m-CH, oder o-CH,0 ist.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann unter basischen oder sauren Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, und die entstandene, freie Base kann in ein pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz hiervon durch Behandlung mit einer geeigneten Säure umgewandelt werden. Geeignete Basen zur Verwendung bei der Hydrolyse sind Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid; alternativ kann die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser oder.ein niederer aliphatischer Alkohol oder Dimethylformamid, die eine ausreichende Wassermenge zur Herbeiführung der Hydrolyse des Oxazolidins enthalten. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die Hydrolyse ist ein technischer, mit Methylalkohol vergällter Äthylalkohol, der annähernd 4 % Wasser enthält.
Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur von 20 0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während einer ausreichenden Zeitspanne zur Sicherstellung einer vollständigen Hydrolyse des Oxazolidins durchgeführt werden. Es wurde gefunden, daß die Reaktion im allgemeinen nach einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur abgeschlossen ist.
Die Herstellung eines Oxazolidinderivates der Formel (II) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base,
509843/0902
25H553 - 7 -
ζ. B. von Natriumhydroxid, und eines Lösungsmittels, z. B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 20 0C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für eine ausreichende Zeitspanne zur Sicherstellung einer vollständigen Reaktion durchgeführt. Es wurde gefunden, daß die Reaktion praktisch nach einer Zeitspanne von 2 "bis 24 Stunden in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur abgeschlossen ist. Dimethylacetamid ist ein anderes Lösungsmittel. Alternative Basen sind Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid. Bei einer weiteren Abänderung dieses Verfahrens kann zuerst ein Alkalimetallderivat des Oxazolidinons der Formel (IV) hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung mit Natriumhydrid oder Natriumamid in den angegebenen Lösungsmitteln oder in einem inerten, aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Xylol oder Toluol, oder durch Umsetzung mit Natriummetall in einem der aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel. Das Alkalimetallderivat wird dann mit der Verbindung der Formel (V), wie zuvor beschrieben, reagieren gelassen.
Die Verbindungen der Formel (II) werden normalerweise als farblose Kristalle nach Reinigung durch Umkristallisation erhalten. Die Struktur einer jeden Verbindung kann durch IR-Spektren, kernmagnetische Resonanzspektren und Analyse auf C, H und N bestimmt werden.
Selbstverständlich kann es nicht erforderlich sein, die Oxazolidinverbindung der Formel (II) in reiner Form zu isolieren, da das Rohprodukt aus der Reaktion direkt ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet werden kann.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ^welche die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (II) und das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) erläutern.
5098 4 3/0902
25H553
Beispiel 1
Herstellung von 4-[2-{2-Oxo-5-(2-tolyloxymethyl)-3-oxazolidinyl}-äthoxy]-benzamid - Formel (II): E = o-CH,
Ein Gemisch von 20,7 6 ■ 0,1 M 5-(2-Tolyloxymethyl)-2-oxazolidinon, 20 g = 0,1 M 4-(2-Chloräthoxy)-benzamid und A- g = 0,1 M Natriumhydroxid in 200 ml Dimethylacetamid wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht, dann wurde das Lösungsmittel entfernt und Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde zum Rückfluß erhitzt, zur Entfernung von unlöslichen Stoffen filtriert, dann auf 0 0C abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde gesammelt, wobei 27»5 g des gewünschten Produktes in einer Ausbeute von 74 % mit F « 151 ° bis 153 0C erhalten wurden.
Beispiel 2
Herstellung von 4-[2-{2-0xo-5-(2-tolyloxymethyl)-3-oxyzolidinyl}-äthoxy]-benzamid - Formel (II): R = o-CH,
27,5 g » 0,133 M 5-(2-Tolyloxymethyl)-2-oxazolidinon und 26,5 S = 0,133 M 4-(2-Chloräthoxy)-benzamid wurde in 132 ml Dimethylformamid suspendiert und auf 120 0C erhitzt. Es wurden 6,65 6 f 0,166 M festes Natriumhydroxid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden auf 130 0C erhitzt. Dann wurde der größte Anteil des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit technischem, mit Methylalkohol vergälltem Äthanol verdünnt, zum Rückfluß erhitzt, zur Entfernung Von unlöslichen Anteilen filtriert, auf 0 0C abgekühlt und der entstandene Feststoff wurde gesammelt, wobei 34 g des gewünschten Produktes in 69,1 %iger Ausbeute mit F e 151 bis 153 °C erhalten wurden.
509843/0902
25U553 = 9 =
Beispiel 3
Herstellung von 4— [2-£2-Oxo-5-(2-methoxyphenoxy)-methy1-3-oxazolidinyl}-äthoxy]-benzamid - Formel (II): R = o-CH,0
Ein Gemisch aus 13,38gY5-(2-Methoxyphenoxy)-methyl-2-oxazolidinon und 12,00 g = 0,06 M 4-(2-Chloräthoxy)-benzamid wurde in 110 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst. Es wurden 3,00 g = 0,075 M Natriumhydroxid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Rückflußerhitzen wurde während 21 Stunden aufrechterhalten, dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei eine braune Flüssigkeit zurückblieb. Die Zugabe von 100 ml heißem Methanol bewirkte das Ausfällen von 16,74· g cremefarbener Verbindung; Rohausbeute = 72,33. %.
Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Methanol (18 ml/g) gereinigt, wobei 11,29 g einer farblosen, kristallinen Verbindung in 58,69 %iger Ausbeute mit F = 171 bis 174 0C erhalten wurden.
Eine Analysenprobe wurde durch eine zweite Umkristallisation aus Methanol hergestellt.
Analytische Daten:
F = 170 0C bis 173 0C
Analyse auf C20H22N2°6
gefunden C 61,89; H 5,78; N 7,10% berechnet C 62,16; H 5,74; N 7,25%
Beispiel 4
Herstellung von 4-[2--C2-Oxo-5-(3-tolyloxy)-methyl-3-oxazolidinyl} äthoxy]-benzamid - Formel (II): R = m-CH,
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung von 5-(3-Tolyloxy)-methyl-2-oxazolidinon als Ausgangsverbindung wiederholt.
509843/0902
25H553 - Λο -
Analytische Daten:
F= 143 0C bis 146 0C
Ausbeute 45,80 %
Analyse auf cp0H22N2°5
gefunden C 65,23; H 5,96; N 7,73 %
berechnet C 64,85; H 5,99; N 7,56 %
Beispiel 5
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurde hergestellt:
4-[2-{2-Oxo-5-(2-chlorphenoxy)-methyl-3-oxazolidinylJ-äthoxy]-benzamidmonohydrat - Formel (II): R = o-Cl
Analytische Daten:
F «= 146 0C bis 150 0C
Ausbeute 26,90 %
Analyse auf C^qH^qCI^Oc.H^
gefunden C 56,27; H 4,77; N 7,23 %
berechnet C 55,94; H 5,18; N 6,85 %
Beispiel 6
Herstellung von 4-[2-(2-0xo-5-phenoxymethyl-3-oxazolidinyl)-äthoxy]-benzamid - Formel (II): R=H
3,86 g = 0,02 M 5-Phenoxymethyl-2-oxazolidinon wurden in 50 ml Xylol aufgelöst, und die Lösung wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Beim Rückfluß wurden 0,53 g = 0,023 M Natrium vorsichtig hinzugegeben, und der Rückfluß wurde für eine Stunde aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann abkühlen gelassen, es wurden 4,00 g = 0,02 M 4-(2-Chloräthoxy)-benzamid, aufgelöst in 50 ml Xylol hinzugegeben und das Ganze wurde zum Rückfluß
509843/0902
erhitzt. Das Rückflußerhitzen wurde für 19 Stunden aufrechterhalten.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und es wurden 10 ml technischer, mit Methylalkohol vergällter Äthylalkohol und 100 ml Wasser hinzugegeben und das Ganze filtriert, wobei ein brauner Rückstand zurückblieb. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat (10 ml/g) gereinigt, wobei 1,23 g einer farblosen, kristallinen Verbindung in 17,25 %iger Ausbeute mit F « 141 0C bis 144 0C erhalten wurden.
Analytische Daten:
Analyse auf CiqH20^2^5
gefunden C 63,86; H 5,55; N 8,12 % berechnet C 64,03'; H 5,66; N 7,86 %
Beispiel 7
Herstellung von 4-[2--£2-Hydroxy-3-(2-tolyloxy)-propylamino} äthoxyü-benzamidhydrochlorid - Formel (I): R = o-CH,
Ein Gemisch aus 18,5 g = 0,05 M 4-[2-{2-0xo-5-(2-tolyloxymethyl)-3-oxazolidinylj-äthoxy]-benzamid und 4 g = 0,1 M Natriumhydroxid in 100 ml technischem, mit Methylalkohol vergälltem Äthylalkohol wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht, dann mit Wasser verdünnt und auf 0 0C abgekühlt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und in das Hydrochloridsalz durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure in unter Rückfluß kochendem, wäßrigem Äthanol umgewandelt. Er wurde durch Abkühlen, Filtrieren und Trocknen isoliert, wobei 13 g Produkt in 75 %iger Ausbeute mit F = 234 0C bis 236 0C erhalten wurden.
509843/0902
25U553
= 12 =
Beispiel 8
Herstellung von 4-[2-£2-Hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)-propylamine)] -äthoxy] -benzamid - Formel I: R = o-OCH,
5,80 g = 0,015 M 4-[2-{2-0xo-5-(2-methoxyphenoxy)-methyl-3-oxazolidinyl}-äthoxy]-benzamid wurden in 4 Gew.-/Vol.-% Natriumhydroxidlösung in technischem, mit Methylalkohol vergälltem Äthylalkohol (45 ml; 1,80 g NaOH; 0,045 M) aufgelöst, und die Lösung wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Rückflußkochen wurde 7,5 Stunden aufrechterhalten, und dann wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann unter Zurücklassen von 4,36 g farbloser Verbindung mit einer Rohausbeute von 80,60 % als Rückstand filtriert. Das Produkt wurde durch ümkristallisation aus Äthylacetat (3 ml/g) gereinigt, wobei 3,24 g einer farblosen, kristallinen Verbindung in 59,88 %iger Ausbeute mit F = 138 0C bis 141 0C erhalten wurden.
Diese Arbeitsweise wurde ebenfalls zur Herstellung folgender Verbindungen angewandt:
4-[ 2-£2-Hydroxv - 3-( 2-chlorphenoxy ) -propylaminoj äthoxy]-benzamidhydrochlorid,Formel (I): R = o-Cl; F = 215 °C bis 222 0C
4-C2-£2-Hydroxy-3-(3-tolyloxy)-propylaminojäthoxy]-benzamid, Formel (I): R = o-Cl; F = 130 0C bis 133 0C
4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)-äthoxy]-b enz amid Formel (I): R = H; F = 138 0C bis 141 0C.
In all diesen Fällen waren die IR-Spektren mit denjenigen von Referenzproben identisch.
509843/0902

Claims (5)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Propanolaminderivaten der folgenden allgemeinen Formel:
OCH2CHCH2NHCH2Ch2O
Oh
<r\
CONH,
(D
worin R Wasserstoff oder ein Halogenatom oder ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest ist und der Benzolring A durch einen Naphthalinring ersetzt sein kann, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hiervon, dadurch g e k e η η zeichnet, daß ein Oxazolidinderivat der folgenden allgemeinen Formel:
OCH,
T 1
CONH2 (II)
worin K die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Säure oder einer Base hydrolysiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem Lösungsmittel, das ausreichend Wasser zur Herbeiführung der Hydrolyse, in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators bei einer Temperatur von 20 0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während 2 bis 24- Stunden durchgeführt wird.
509843/0902
25H553
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel technischer, mit Methylalkohol vergällter Äthylalkohol und als Base Natriumhydroxid verwendet werden, wobei die Reaktion unter Rückfluß durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A ein Benzolring ist und R ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom in ortho-Stellung oder ein Methylrest in ortho- oder meta-Stellung oder ein Methoxyrest in ortho-Stellung ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche Λ bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel (II) 4-[2-{2-0xo-5-(2-tolyloxymethyl)-3-oxazolidinyli-äthoxy]-benzamid verwendet wird.
509843/0902
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