PL99021B1 - Sposob wytwarzania pochodnych propanoloaminy - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych propanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca lub nizszy rodnik alkilowy albo alkoksylo-^ wy, a pierscien benzenowy A moze byc zastapiony pierscieniem naftalenowym, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ma(ja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Stosowane w opisie okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" lub „nizszy rodnik alkóksylowy" oznacza dowolne rodniki o 1—4 atomach wegla np. takie jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy lub butylowy i odpowiadajace im rod¬ niki alkoksylowe.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, zna¬ ny z brytyjskiego opisu patentowego nr 1245 148 polega na kondensacji zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe organiczna, ze zwiazkiem o wzorze 4, w któ¬ rym Y oznacza grupe organiczna. Wada tego spo¬ sobu jest powstawanie produktów ubocznych, trud¬ nych do oddzielenia od otrzymanego zwiazku o wzorze 1. ~ Wady tej unika sie stosujac sposób wedlug wy¬ nalazku, zgodnie z którym zwiazki o wzorze 1, w którym R i A maja podane znaczenie, wytwarza sie przez hydrolize nowych pochodnych oksazolidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie. Hydrolize te prowadzi sie *za po¬ moca kwasu lub zasady w srodowisku rozpuszczal¬ nika i otrzymana wolna zasade o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w farmakologicznie dopusz¬ czalna sól, dzialajac odpowiednirai kwasem. Jako zasade podczas hydrolizy stosuje sie wodorotlenek sodowy, potasowy lub barowy, a jako kwas mozna stosowac nip. kwas solny. Jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie wode lub nizszy alkohol alifatyczny albo dwuimetyloformamid zawierajacy dostateczna ilosc wotiy. Szczególnie korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie spirytus Skazony metanolem i zawie¬ rajacy okolo 4*/o wody.Proces hydrolizy prowadzi sie w temperaturze od °C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczal¬ nika, przy czym reakcja w zaleznosci od tempera¬ tury trwa 2—24 godzin.Szczególnie korzystnie stosuje sie te zwiazki o wzorze 2, w którym A oznacza pierscien benzeno¬ wy, a R oznacza atom wodoru, atom chloru w po¬ zycji orto, rodnik metylowy w pozycji orto lub meta, albo rodnik metoksylowy w pozycji orto.Najkorzystniej zas stosuje sie zwiazki takie, w których A oznacza pierscien benzenowy, a R ozna¬ cza rodnik metylowy w pozycji orto, mianowicie amid kwasu 4-{2-1[2i-keto-5-<2-toliloksymetylo)-3-o- ksazolidynylo]-etoksy}-benzoesowego. Zwiazek ten jest produktem wyjsciowym do wytwarzania zwiaz¬ ku o wzorze 1 imajacego szczególnie cenne wlasci¬ wosci, a mianowicie amidu kwasu 4-{2-![;2-hydiroksy- 99 0213 -3)2-toliloksy;)-propyloamiino]-etoksy}-ibenzoeisowego.Korzystne wlasciwosci maja tez te zwiazki o wzo¬ rze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w których R oznacza atom wodoru, atom chloru w pozycji orto, rodnik metylowy w pozycji meta lub rodnik metoksylowy w pozycji orto.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze pier¬ scien oksazolidynowy znajdujacy isie w nowych zwiazkach posrednich o wzorze 2 dziala jak grupa blokujaca przy reakcji 'sprzegania, w wyniku której otrzymuje sie produkt posredni, uniemozliwiajac reakcje dwualkilowania, która powoduje w zna¬ nym procesie trudnosci oczyszczania produktu kon¬ cowego.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne i sa stosowane zwlaszcza jako srodki lecznicze i profilaktyczne w schorzeniach sercowych, takich jak 'dusznica bolesna i niemiaro- wojsc serca, oraz ptrzy leczeniu nadcisnienia. .Przyklad I. Mieszanine 18,5 g (0,05 mola) amidu kwasu 4-{2-[2-keto-5-(2-toliloksymetylo-3-o- ksazolidynylo)-etoksy]}-benzoesowego i 4 g (0,1 mola) wodorotlenku sodowego w 100 ml spirytu¬ su skazonego metanolem utrzymuje sie w stanie wrzenia 'pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym rozciencza woda i chlodzi do temperatury 0°C. Staly produkt odsacza sie, otrzymujac amid kwasu 4-{2-;[2-hydroksy-3-(2-tol|16ksy)-propyloami- no]-etoksy}-foenzoesowego, który przeksztalca sie w chlorowodorek, dzialajac stezonym kwasem solnym w srodowisku uwodnionego etanolu w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Otrzymany roztwór chlodzi sie i odsacza otrzytaatiy chlorowodorek. O- trzyirriuje sie 13 g <75°/o wydajnosci teoretycznej) produktu, Q temperaturze topnienia 234—236°C.P r z y k l a $ II. $,80 g (0,015 mola) amidu kwasu 4-{2-i[2-keto-S-(2-metoksyfenoksy) - propyloamino1- -etlo^yl-tenzoesoweg©, rozpuszcza sie w 45 ml 4°/o roztworu wodorotlenku sodowego (1,80 g NaOH, Q,Q4$i rnoja) w spirytusie sjkazonym metanolem i W,es,zajac * utrzymuje w istnie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7,5 godziny, po czym dodaje sie \Qft ml wody, chlodzi w kapieli lodowej i odsacza ^bajrw^y os^d, otrzymujac 4,36 g <80, CGp/e wydajnosci teoretycznej) amidu kwasu 4*{2- -i[? - ^ydrofesy-3ri(2-?]aet0ks.y|eno[ksy) - propyloami- 'no]-etoksy}-ibenzoesowego w postaci bezbarwnego produktu,. Rurowy produkt przekrystalizowuje sie z 02X 4 octanu etylu <3 ml na 1 g), otrzymujac 3,24 g (59, 88% wydajnosci teoretycznej) czystego, bez¬ barwnego produktu o temperaturze topnienia 138— —141°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek amidu kwasu 4-{2^[hydroksy-3-(2- -chlorofenoksy)-propyloamirio]-etoksy}-benzoesowe- go o temperaturze topnienia 215—222°C. io amid kwasu 4-{2-|[2-hydroksy-3-*(3-toliloksy)-pro- pyloaiminoi-etoksy}-lbenzoesowego o temperaturze topnienia 130—133°C i amid kwasu 4-|[2-2-hydro- ksy-3-fenoksyprópyloamino)-etoksy]-benzoesowego c temperaturze topnienia 138—141QC. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych propanoloa- iminy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 20 atom wodoru, atom chlorowca lufo nizszy rodnik alkilowy albo alkoksylowy, a pierscien benzenowy A moze byc zastapiony pierscieniem naftalenowym,, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, 25 ze pochodna ofcsazolidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie hydrolizie za pomoca kwasu lub zasady.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ie reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku zawiera- 30 jacyim wode w ilosci dostatecznej do spowodowa¬ nia hydrolizy i w obecnosci zasady lub kwasu w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia u- zytego rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2—24 godzin. 35
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie spirytus skazony metanolem, jako zasade stosuje sie wodorotlenek sodowy i reakcje prowadzi sie w stanie wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna. 4e
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie produkt wyjsciowy o wzorze 2, w któ¬ rym A oznacza pierscien benzenowy, a R oznacza atom wodoru lub atom chloru w pozycji orto lub rodnik "metylowy w pozycji orto lub meta, albo 45 rodlnik metoksylowy w pozycji orto.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie amid kwasu -4-{3-|[2 - keto-5-<2-toliloksyimetylo)-3-oksazolidyny- ilQ]Tetoksy}-benzoesowego.99 021 R :A V0CH2CHCH2NHCH2CH20^J^- C0NH2 OH Wzór 1 R ~®- OCHr 0.. N- CH2CH20^y C0NH2 6 Wzór 2 R 0CH2-X Wzór 3 YCH20- CONH, Wzór U PL