PL97545B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych oksazolidyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych oksazolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub chlorowca albo nizszy rodnik alkilowy lub alkok- sylowy, a pierscien benzenowy A mnoze byc zasta- 5 piony pierscieniem naftalenowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowia produkty wyjsciowe do wytwarzania pochodnych propanoloaminy, majacych cenne wla¬ sciwosci farmakologiczne. 10 Stosowane w opisie okreslenie „nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy" oznacza proste lub roz¬ galezione rodniki o 1—4 atomach wegla, np. takie jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy lub butylowy i odpowiadajace im rod- 15 niki alkoksylowe.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R i A maja wyzej podane znaczenie, wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze pochodna oksazolidynonu o ogólnym wzorze 2, w którym R i A maja wyzej 20 podane znaczenie, albo zwiazek tej pochodnej z metalem alkalicznym, poddaje sie reakcji z po¬ chodna amidu kwasu benzoesowego o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe dajaca sie odszczepiac, np. grupe p-toluenosulfonyloksylowa 25 lub atom chlorowca, korzystnie chloru.Reakcje te korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady i w ^srodowisku rozpuszczalnika, w tempe¬ raturze od pokojowej do temperatury wrzenia u- zytego rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. W 30 zaleznosci od temperatury reakcja trwa 2—24 go¬ dzin. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid, a ja¬ ko zasade wodorotlenek sodowy, potasowy lub ba¬ rowy.Pochodna oksazolidynonu o wzorze 2 mozna tez stosowac w postaci jej zwiazku z metalem alka¬ licznym. Zwiazek taki wytwarza sie dzialajac na pochodna o wzorze 2 wodorkiem lub amidkiem so¬ dowym w jednym z wyzej podanych rozpuszczal¬ ników lub w srodowisku weglowodoru aromatycz¬ nego, np. ksylenu lub toluenu. Mozna tez na zwia¬ zek o wzorze 2 dzialac metalicznym sodem w sro¬ dowisku weglowodoru aromatycznego. Otrzymany zwiazek z metalem alkalicznym poddaje sie naste¬ pnie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 w tym sa¬ mym srodowisku.Zwiazki o wzorze 1 zwykle otrzymuje sie w po¬ staci bezbarwnych produktów krystalicznych i o- czyszcza je przez krystalizacje, ale mozna je rów¬ niez bez oczyszczania stosowac nastepnie do wy¬ twarzania wspomnianych wyzej pochodnych pro¬ panoloaminy o wlasciwosciach farmakologicznych.Szczególnie cennym produktem o wzorze 1 jest a- mid kwasu 4-{2-[2-keto-5^(2-toliloksymetylo)-3-o- ksazolidynylo]-etoksy}-benzoesowego, wytwarzany przez reakcje 5-(2-toliloksymetylo)-oksazolidyno- nu-2 z amidem kwasu 4-(2-chloroetoksy)-benzoeso- wego. Zwiazek ten jest produktem wyjsciowym do wytwarzania amidu kwasu 4-{2-[2-hydroksy-3-(2- 97 54597 545 3 -toliloksy)-propyloamino]- etoksy}- benzoesowego, majacego szczególnie cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne. Ogólnie biorac, korzystnie wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza pierscien benzenowy i R oznacza atom wodoru lub chloru w pozycji orto, rodnik metylowy w pozycji orto lub meta i rodnik metoksylowy w pozycji orto.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym Ri A maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie dzia¬ lajac karbaminianem metylu, karbaminianem ety¬ lu lub mocznikiem ha zwiazek epoksydowy o wzo¬ rze 4, w którym R i A maja wyzej podane zna¬ czenie. Zwiazek o wzorze 4 otrzymuje sie na dro¬ dze reakcji l-chloro-2,3-epoksypropanu ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w obecnosci wodorotlenku sodowego.Przyklad I. Mieszanine 20,7 g {0,1 mola) 5-(2- -toliloksymetylo)-oksazolidynonu-2, 20 g (0,1 mo¬ la) amidu kwasu 4-(2-chloroetoksy)-benzoesowego i 4 g (0,1 mola) wodorotlenku sodowego w 200 ml dwumetyloacetamidu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym odparowuje rozpuszczalnik, dodaje etanolu i po¬ nownie ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, a nastepnie odsacza substancje stale i prze¬ sacz chlodzi do temperatury 0°C. Otrzymany sta¬ ly produkt odsacza sie, otrzymujac 27,5 g (74°/o wydajnosci teoretycznej) amiduJcwasu 4-{2-[2-ke- to-5-(2-toliloksymetylo)-3 -oksazolidynylo] -etoksy} -benzoesowego o temperaturze topnienia 151— —153°C.Przyklad II. 27,5 g (0,133 mola) 5-(2-tolilo- ksymetylo)-oksazolidynonu-2 i 26,5 (0,133 mola) amidu kwasu 4-(2-chloroetoksy)-benzoesowego mie¬ sza sie w 132 ml dwumetyloformamidu i otrzyma¬ na zawiesine ogrzewa sie do temperatury 120°C, po czym dodaje sie 6,65 g (0,166 mola) stalego wo¬ dorotlenku sodowego i utrzymuje mieszanine w temperaturze 130°C w ciagu 2 godzin. Nastep¬ nie odparowuje sie glówna czesc rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozcien¬ cza alkoholem etylowym skazonym metanolem i zawierajacym okolo 4% wody, ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, odsacza substancje sta¬ le i przesacz chlodzi do temperatury 0°C. Wy¬ tracony staly produkt odsacza sie, otrzymujac 34 g (69,1% wydajnosci teoretycznej) amidu kwasu 4- -{2-[2-lketo-5-(2- toliloksymetylo)- 3- otoazolidyny- lo]-etoksy}-benzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 151—153°C.Przyklad III. Mieszanine 13,38 g 5-(2-meto- ksyfenoksy)-metylooksazoIidynonu-2 i 12,00 g(0,06 mola) amidu kwasu 4H(2-chloroetoksy)-benzoeso- weigo rozpuszcza sie w 110 ml N, N-dwiuimetyloaceta- midu, dodajac 3,00 g (0,075 mola) wodorotlenku sodowego i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 21 godzin, poczym przesacza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc ciecz o brazowym zabarwieniu. Do pozostalosci tej dodaje sie 100 ml metanolu, powodujac wytra¬ cenie osadu o barwie smietankowej. Po odsacze¬ niu otrzymuje sie 16,74 g (72,33% wydajnosci te¬ oretycznej) surowego amidu kwasu 4-{2-[2-keto- 4 -5-(2-metoksy-fenoksy)- metylo-3- oksazoiidynylo]- -etoksy}-benzoesowego. Produkt przekrystalizowu- je sie z metanolu w ilosci 18 ml/g, otrymujac bez¬ barwny krystaliczny produkt o temperaturze top- nienia 171—174°C. Otrzymuje sie 11,2$ g czyste¬ go produktu, co stanowi 58,69% wydajnosci teore¬ tycznej. Próbka przekrystalizowana ponownie z. metanolu topnieje w temperaturze 170—173°C.Analiza produktu. Wzór CaoH^NaOg.Znaleziono: 61,89% C, 5,78% H, 7,10% N.Obliczono: 62,16% C, 5,74% H, 7,25% N.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz stosujac jako produkt wyjs¬ ciowy 5-(3-toliloksy)-metylooksazolidynó;n-2, otrzy¬ muje sie amid kwasu 4-{2-[2-keto-5-(3-toliloksy)- -metylo-3-oksazolidynylo] -etoksy}-benzoesowego o temperaturze topnienia 143—146°C.Analiza produktu. Wzór C2oH22N205.Znaleziono: 65,23% C, 5,96% H, 7,73% N, Obliczono: 64,85% C, 5,99% H, 7,56% N.Znaleziono: 63,86% C, 5,55% H, 8,12% N.Obliczono: 64,03% C, 5,66% fi, 7,86% N. PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.