PL94155B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania kwasów 8-alkilo-5-ketc-5,8-dwuwodoropi- rydo(2,3-d) pirymidynokarboksylowych-6 o ogólnym wzorze 1, przy czym niektóre z nich sa zwiazkami nowymi i odznaczaja sie dobrymi wlasnosciami przeciwbakteryjnymi.W ogólnym wzorze 1 podstawniki maja naste¬ pujace znaczenie: R oznacza nizszy rodnik dwu- alkiloaminowy o wzorze NRjR2 gdzie B^ i R^, ozna¬ czaja kazdy z osobna, nizsze grupy alkilowe, lub tez R2 i R2, wziete razem, moga byc polaczone ze soba w celu utworzenia z atomem azotu, do które¬ go sa przylaczone, pierscienia heterocyklicznego o 5—6 czlonach, ewentualnie podstawionego, mo¬ gacego zawierac inny heteroatom, takiego jak pier¬ scien pirolidynowy, piperydynowy lub p-hydroksy- piperydynowy. R2 i R2 moga równiez byc zwia¬ zane poprzez inny heteroatom, w celu utworzenia rodnika heterocyklicznego takiego jak rodnik mor- folinowy, rodnik piperazynowy lub rodnik pipera- zynowy podstawiony przy atomie azotu w pozy¬ cji 4. W tym ostatnim przypadku rodnik R ma budowe opisana ogólnym wzorem la, w którym n oznacza liczbe calkowita 0-3, R, oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, rodnik winylowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa; R' ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla.Znany jest sposób wytwarzania kwasów o wzo¬ rze ogólnym 1, podstawionych w pozycji 2 rodni- kiem pirolidyno. Polega on na kondensacji chlo¬ rowcopochodnej kwasu B-alkilo-5-keto-5y8-dwuwo- doropirymidynokarboksylowego-6 z podstawiona pirolidyna, w temperaturze 60—160°C.Sposób ten jest malo praktyczny gdyz: 1) sub¬ stancja wyjsciowa jest bardzo trudno dostepna, 2) wymaga prowadzenia reakcji kondensacji w wy¬ sokich temperaturach, 3) wydajnosc jest niska, nie przekracza 16%. Moze wiec byc wykorzystywany w laboratorium a nie na skale przemyslowa* W sposobie wedlug wynalazku jako surowca sto¬ suje sie 2,4-dwuchloro-5-karbcetoksypirymidyne o wzorze ogólnym 2, ulegajacej selektywnej kon¬ densacji z N-podstawionym P-aminopropion4a»em nizszego alkilu o wzorze R'-NH-CH2-CHiCG0Alk w którym Ri i Alk oznaczaja grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, w wyniku której tworzy sie 2-chlo- ro-4-P-karboalkoksyetyloamino-5-karboetoksypiry- midyna o wzorze 3, w którym R' oznacza alkil o 1—5 atomach wegla.Ruchliwosc atomu chlorowca w zwiazku o wzo¬ rze 3, tworzy bardzo korzystne warunki dla wy¬ twarzania zwiazków wedlug wynalazku.Zwiazek o wzorze 3 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 4, w którym symbol Rx, R2, R' i Alk ma¬ ja wyzej podane znaczenie dzialaniem na zwiazek o wzorze 3 na goraco amina HNRtRj, której sym¬ bole Rx i Rz maja podane znaczenie. Zwiazek o wzo- dze 4 cyklizuje sie przy uzyciu 1 mola alkalicznego alkoholami IIl*rzed.~ korzyttnie III-rzed. butylanu 9415594 155 3 4 potasowego, co prowadzi do uzyskania 2-amino-5- -keto-6-karboalkoksy-5,6,7,8-czterowcdoropirydo(2,3- -d)pirymidyny o wzorze 5, w którym Rx, R2, R' i Alk maja wyzej podane znaczenie po czym zwia¬ zek o wzorze 5 traktuje sie czynnikiem chlorowcu¬ jacym, uzyskujac odpowiednia chlorowcopochodna zwiazku o wzorze 5, podstawionym chlorowcem w pozycji 6, na która dziala sie III-rzed. zasada po¬ wodujaca odchlorowcowodorowanie prowadzace do wytworzenia 2-amino-6-karboalkoksy-5-keto-5,8- -dwuwodoropirydo(2,3-d)pirymidyny o wzorze 6, której zmydlenie dostarcza zadanego kwasu o wzo¬ rze 1.Kondensacje 2,4-dwuchloro-5-karboetoksypirymi- dyn o wzorze 2 z N-podstawionymi 0-aminoprc- pionianami etylu prowadzi sie w temperaturze po¬ kojowej w obojetnym. rozpuszczalniku, takim jak weglowodór aromatyczny, benzen lub toluen lub weglowodór chlorowcowany na przyklad chloroform lub dwuchloroetan. Na 1 mol chloropirymidyny stosuje sie badz 2 mole aminoestru, badz 1 mol aminoestru i 1 mol aminy trzeciorzedowej np. trój- etyloaminy, stosowanej do wiazania kwasu powsta¬ jacego w reakcji. Po 2—10 godz. przebywania w temperaturze pokojowej, roztwór odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy. Po odparowaniu uzyskuje sie, z wydajnoscia bliska teoretycznej, estry o wzorze 3, najczesciej w postaci olejów trudno krystalizuja¬ cych, które mozna uzyc bezposrednio do nastepnej operacji.W celu chlorowcowania, estry o wzorze 5 roz¬ puszcza sie do stezenia 10—20% w dogodnym roz¬ puszczalniku, takim jak chloroform lub kwas octo¬ wy. Roztwór miesza sie i chlodzi zewnetrznie. Do roztworu tego wkrapla sie 1 mol bromu w postaci % roztworu w chloroformie lub w kwasie octo¬ wym, utrzymujac temperature ponizej 15°C. Mie¬ szanine pozostawia sie w spokoju na 2 godziny, a nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik w niskiej temperaturze ca 40° pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 cz. chloroformu, roztwór oziebia sie i dodaje do niego, w tempera¬ turze 10—15°C, roztwór 2,5—3 moli i aminy III-rzed., korzystnie trójetyloaminy, w tym samym rozpuszczalniku.Po 2-12 godzinach usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie wode a osad odwirowuje sie, przemywa do cal¬ kowitego usuniecia bromowodorku trójetyloaminy i rekrystalizuje z dogodnego rozpuszczalnika. Wy¬ dajnosci wynosza zazwyczaj 75—80%. Jesli chloro¬ wcowanie prowadzi sie w srodowisku chloroformu, mozna dodac bezposrednio, w warunkach opisanych wyzej, amine III-rzed. do roztworu otrzymanego przez dodanie bromu do P-ketoestru.Chlorowcowanie mozna równiez prowadzic za po¬ moca innych srodków, a zwlaszcza chlorku sulfu- rylu; w tym przypadku korzystnie jest poslugiwac sie roztworem chloroformowym. Dodawanie chlor¬ ku sulfurylu (1 mol) do roztworu P-ketoestru (1 mol) prowadzi sie w temperaturze 15—20°C; reakcja jest zakonczona po 2—4 godzinach w tem¬ peraturze pokojowej. Wówczas do roztworu utrzy¬ mywanego w temperaturze 10—15°C dodaje sie 2,5—3 moli trójetyloaminy i pozostawia mieszanine do reakcji odchlorowcowodorowania w ciagu 4—12 godzin.Wydzielanie i oczyszczanie produktu reakcji pro¬ wadzi sie w sposób analogiczny do tego, w którym czynnikiem chlorowcujacym jest brom.Kondensacje 2-chloro-4-(N-|3-karboetoksyetylo-N- -alkilo)-5-karboetoksypirymidyn o wzorze 3 (1 mol) z aminami pierwszo- lub drugorzedowymi o wzo¬ rze 29 (2 mole) prowadzi sie w temperaturze 70— 100°C w obojetnym rozpuszczalniku o dogodnej temperaturze wrzenia, na przyklad w benzenie lub w toluenie. W zaleznosci od reaktywnosci amin, czas ogrzewania moze wahac sie od 1 do 6 godzin.Po ochlodzeniu oddziela sie przez filtracje osad chlorowodorku pochodzacego z nadmiaru aminy.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie dwuestry o wzorze 4, badz w postaci stalej (wó¬ wczas oczyszcza sie je przez rekrystalizacje z od¬ powiedniego rozpuszczalnika), badz w postaci ole¬ jów niekrystalizujacych uzywanych w tej postaci do nastepnych etapów: cyklizacji za pomoca III-rzed-butylanu potasowego, chlorowcowania i od¬ chlorowcowodorowania (3-ketoestrów o wzorze 5, wedlug opisanych wyzej sposobów.Estry o wzorach 6 (1 mol) zmydla sie, najczesciej w srodowisku wodnoalkoholowym, za pomoca alka¬ licznego wodorotlenku (1,2-1,5 mola). Reakcja ta ulega zakonczeniu przewaznie po uplywie 1—3 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Nadmiar etanolu usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem w niskiej temperaturze; pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie i lekko zakwasza otrzymany roztwór do pH 3-6. Najczesciej wypada kwas o wzo¬ rze 1. Kwas ten odwirowuje sie, przemywa i re¬ krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika. Zda¬ rza sie, ze kwas o wzorze 1 rozpuszcza sie w wo¬ dzie; wówczas roztwór nasyca sie sola przez do¬ danie chlorku lub octanu sodowego i ekstrahuje sie kwas dogodnym rozpuszczalnikiem, na przy¬ klad chloroformem.Niektóre zwiazki, wrazliwe na dzialanie silnych zasad, zmydla sie przez ogrzewanie ich w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z roztwo¬ rem weglanu alkalicznego. Po ochlodzeniu wydzie¬ la sie kwasy podanym wyzej sposobem.Przyklad. Wytworzenie kwasu 2-pirolidyno- -5-keto-8-etylo-5,8-dwuwodóropirydo(2,3-d)pirymi- dynokarboksylowego o wzorze 1, R = C4H8N,R' = = C2H5.Mieszano i chlodzono zewnetrznie na lazni z lo¬ dem roztwór 50 g 2,4-dwuchloro-5-karboetoksypi- rymidyny w 250 cm3 benzenu. Do roztworu tego wkraplano roztwór 70 g N-etylo-|3-aminopropionianu etylu w 70 cm3 benzenu, przy czym szybkosc wkra- plania regulowano tak, by temperatura mieszani¬ ny wynosila 10—15°C; czas wkraplania wynosil 1—15 godziny. Reakcje prowadzono nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu dalszych 3 godzin.Chlorowodorek N-etylo-|3-etyloaminopropionianu etylu oddzielono przez filtracje i usunieto rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozosta¬ losci dodano 200 cm3 eteru w celu oddzielenia nie¬ wielkiej ilosci chlorowodorku. Po odfiltrowaniu osa¬ du i odparowaniu rozpuszczalnika pozostalo 70 g 2-chloro-4-(3-karboetoksyetyloamino-5-karboetoksy^ 40 45 50 55 605 94 155 6 pirymidyny w postaci lepkiego oleju, który stoso¬ wano bezposrednio do dalszych operacji.Ogrzewano w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 11 g 2-chloro-4-0- karboetoksyetyloamino-5-karboetoksypirymidyny, 4,7 g pirolidyny i 75 cm8 bezwodnego benzenu. Po oziebieniu roztwór odsaczono i odparowano do su¬ cha. Otrzymany olej (11 g) w roztworze 75 cm3 benzenu dodano do roztworu III-rzed. butylanu potasowego sporzadzonego, podobnie jak w po¬ przednich przykladach, z 1,2 g potasu i 50 cm3 III-rzed. alkoholu butylowego.Mieszanine pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano 200 cm8 wody z lodem.Warstwe wodna zakwaszono 2,5 cm8 kwasu octo¬ wego. Osad ekstrahowano chloroformem. Po wy¬ suszeniu nad Na2S04 odparowano rozDuszczalnik, a pozostalosc rekrystalizowano z tlenku izopropylu, otrzymujac 3 g 2-pirolidyno-5-keto-6-karboetoksy- -8-etylo-5,6,7,8-czterowodoropirydo(2,3-d)pirymidyny o temperaturze topnienia 120°C.Analiza dla wzoru C16H22N403 (c.cz. 318,37) Obliczono °/o: C 60,36 H 6,97 N 17,60; Otrzymano °/o: C 60,12 H 7^,26 N 17,68.Do roztworu 1,06 g tego |3-ketoestru w 10 cm3 kwasu octowego dodano przy mieszaniu i chlodze¬ niu roztwór 0,6 g bromu w 5 cm8 kwasu octowego.Po uplywie 1 godziny w temperaturze pokojowej, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 40°C. Pozostalosc rozpusz¬ czono w 10 cm8 etanolu i dodano do tego roztworu 1,4 cm8 trójetaloaminy. Mieszanine ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna.Do pozostalosci po odparowaniu rozpuszczalnika dodano 20 cm8 wody; czesc nierozpuszczona eks¬ trahowano chloroformem. Po wysuszeniu i odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika prowadzono rekrystaliza¬ cje pozostalosci z etanolu, otrzymujac 0,76 g (76%) 2-pirolidyno-5-keto-6-karboetoksy-8-etylo-5,8-dwu- wodoropirydo(2,3-d)pirymidyny o temperaturze top¬ nienia 202°C.Analiza dla wzoru C16H2oN403 (c.cz. 316,35) Obliczono %: C 60,74 H 6,37 N 17,71; Otrzymano %: C 60,39 H 6,17 N 17,53. 0,9 g estru otrzymanego poprzednio i 20 cm8 10% roztworu Na2C03 ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pro¬ dukt reakcji wydzielano w sposób opisany w przy¬ kladzie II. Po rekrystalizacji z dwumetyloformami- du otrzymano 0,37 g kwasu 2-pirolidyno-5-keto-8- -etylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d) pirymidynokar- boksylowego-6 o temperaturze topnienia 314—316°C (blok Maquenne'a).Analiza dla wzoru C14H16N403 (c.cz. 288,3) Obliczono %: C 58,32 H 5,59 N 19,44; Otrzymano %: C 58,02 H 5,68 N 19,50. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasów 8-alkilo-5-keto-5,8- dwuwodoropirydo (2,3-d) pirymidynokarboksylo- wych-6 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik dwualkiloaminowy o wzorze -NR^j, 15 w którym Rj i R2 oznaczaja oddzielnie nizsze rod¬ niki alkilowe, lub tez R! i R2, wziete razem moga byc polaczone ze soba w celu utworzenia z atomem azotu, do którego sa przylaczone, pierscienia hete¬ rocyklicznego o 5—6 czlonach, ewentualnie pod- 20 stawionego i mogacego zawierac inny heteroatom, takiego jak pierscien pyrolidynowy, piperydynowy,. p-hydroksypiperydynowy, piperazynowy, piperazy- nowy podstawiony przy atomie azotu, morfolino- wy, a zwlaszcza R oznacza rodnik 4-hydroksypipe- 25 rydynowy lub piperazynowy, ewentualnie podsta¬ wiony przy atomie azotu, R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, przy czym okreslenie nizszy rodnik alki¬ lowy oznacza rodnik o 1—5 atomach wegla, zna¬ miennym tym, ze (a) prowadzi sie reakcje kondensacji 30 2,4-dwuchloro-5-karboetoksypirymidyny o wzorze 2 z p-aminopropionianem nizszego alkilu, a zwla¬ szcza etylu o wzorze R'-NH-CH2-CH2-COOAlk w ce¬ lu otworzenia 4-(N-|3-karboalkoksy)-5-karboetoksy- pirymidyny o wzorze 3, (b) na zwiazek o wzorze 3 35 dziala sie na goraco amina o wzorze HNRiR2 otrzy¬ mujac 2-amino-4-P-karboetoksyetyloamino-5-karbo- etoksypirymidyne o wzorze 4, (c) zwiazek o wzo¬ rze 4 cyklizuje sie w celu wytworzenia 2 amino- -5-keto-6-karboalkoksy-5,6,7,8-czterowodoropirydo- 40 (2.3-d)pirymidyne o wzorze 5, (d) na zwiazek o wzo¬ rze 5 dziala sie srodkiem chlorowcujacym w celu wytworzenia odpowiedniej 6-chlorowcopochodnej^ (e) na 6-chlorowcopochodna dziala sie zasada III-rzed. powodujac odchlorowcowodorowanie pro- 45 wadzace do wytworzenia

2. -amino-6-karboalkoksy- -5-keto-5,8-dwuwodoropirydo (2,

3. -d)pirymidyny o wzorze 6, która zmydla sie, uzyskujac zadany kwas o wzorze 1, przy czym we wszystkich wzorach 2—5, symbole R, R', Rj i R2 maja wyzej podane 50 znaczenie.94155 O N^YCOOH R3-(CH2)n-0 R'Vr R' Wzór la Hzór i i- N-CH,-CH,-Alk R' Wzór 3 cnN '2 ^"z N^COOCjHy Rt R: COCAlk R' W^J' Wzór 4 O Kz R Nzór 5 H- ^ R' coonlk OZGraf. Zam. 1903 (120+25 egz.) Cena 10 zl PL