SU691091A3 - Способ получени 8-алкил-5-оксо-5,8дигидропиридо/2,3- /пиримидин-6-карбоновых кислот - Google Patents
Способ получени 8-алкил-5-оксо-5,8дигидропиридо/2,3- /пиримидин-6-карбоновых кислотInfo
- Publication number
- SU691091A3 SU691091A3 SU731949759A SU1949759A SU691091A3 SU 691091 A3 SU691091 A3 SU 691091A3 SU 731949759 A SU731949759 A SU 731949759A SU 1949759 A SU1949759 A SU 1949759A SU 691091 A3 SU691091 A3 SU 691091A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- pyrimidine
- oxo
- ethyl
- general formula
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
- - . . - .1- . . ИэЬбретёйие ОТНОСИТСЯ улучшенн «у способу получени 8-алкил-5-оксо-5 ,8-дигидропиридо- 2,3-d3 -пйрймидан-б-карбоиовых кислот, который может найти применение в химико-фармацевтйческой промышленности. Известен способ, получени производных 8-алкйл-5- оксо-5,8-дигидр6пи ридо- 2,3-d -пиримидин-6-карбоновьк кислот, заключайщийс в TCM что про изводное 4-аминопиримидина конденсиру ют с эфирсм этоксиметиленмалоновой -. кислоты при 135-140 с, образующийс эфир 19-(2-диметиламино-4-пиримидинил -аминетлетиленмалоновой KHdnoiru подвер гают термической циклизации при температуре выше. , а получениое производное 5,8-дигидро-5-оксоп рйдо- 2 , 3-d -пиримидина алкилируют омыл ют 1.. Недостатками известного способа вл ютс относительно низкий выход целевых продуктов, а также сложность технологического офо1 ллени высокотемпературной циклизации, трудность алкилировани производного пиридо- (2,3-d -пиримидина и мала доступность исходных 4-аминопиримидинов. Целью изобретени вл ютс повышение вйхода целевого продукта и упрощение процесса. Поставленна Цель достигаетс способом получени 8-аЛкил-5-оксоV-5 ,8-дигкдропиридо- 2,3-dl-пиримидин-6-карбоновых кислот общей формулы лЭСг где R - водсфрд, хлор, SR,; йэ-С -Сд-аЛкиЛ или R И Rg -С|-С5-алкил или вс группа -оксипиперидиногруппа или rpynitfa общей формулы- (3-(«И2)пКб, в КОТОРОЙ п-0,1,2.. и 3, водород оксигруппа, винил, фенил или фенил, замещенный галогеном, С -С -алкокснтуппой г ,-алкил, заключаюЕЧИмс в том, что производное пиримидина общей фору|улы Bj,Aisr4,Jl f где R,- водород, хлор. Ьк, или - - - R - как указано.выше; RS С -Су-алкил, конденсируют с алкиловьнй эфиром бета-ам нопропирновой кислоты общей ф мулы RjNHCHjaigCOORg, в которой Rg и Rg - как указано выш в среде органического растворител , полученный 4-JN-(бёта-карбалкокси-. этилалтно)-5-карбалкоксйиирим дин общей формулы Bf w uR eHjCHafieoHe , l| где Rj,R. и Rg - как указано выше, циклизуют под действием щедочного алкогол та, предпочтительно третичного , в инертном органическом растворителе ,; образующийс 6-карбалкок си-Б-бксо-Б,6,7,8-тетрагидропиридо-{2 ,3-(1 -пир1 4Идй1н общей формулы -.- О где Rg, R7И Rg- как указано выше, подвергают взаимодействию с бромом или хлористым сульфур лом и затем дегидрогалогенируют третичным органическим основанием в среде органического растворител и получают сло ный, эфир общей формулы i. , (У) где Rj, R и Rg- имеют указанные в ше значени , которые или омыл ют в присутртвии Щелочного агента, напр мер соды или щелочи, в соединение фopмyJ 1, или обрабатывают амином общей формулы .Rj , где R и RS как указано.выие, и затем омыл ют соединение формулы 1 в присутствии щелочного агента/ например соды ил щелочи. Конденсацию производных пиримид на формулы П с алкиловым эфире бе -аминопропионовой кислоты обычно пр вод т при комнатной температуре в в нейтральнсм ра1створителе, наприм ароматическом (бензол, толуол) или галогенироваНном углеводороде (хлороформ , дихлорэтан). , На I моль соединени формулы II берут или 2 мол алкилового &фира бета-аминопропионовой кислоты,или 1 моль, последнего и 1 моль третичного амина, например триэтиламина, в качестве акцег тора выдел ющегос хлористого водорода. Через 2-10 ч реакционную смесь фильтрхтот,. фильтрат промывают вЬдой и сушат, После упаривани растворител с выходом, близким к теоретическому. получают соединени формулы Ш , обычно в виде масел, которые трудно кристаллизуютс и которые используют далее без дополнительной очистки. Дл проведени циклизации обычно 1 моль соединени формулы flj , растворенного в ароматическом углеводороде (бензол,толуол) , при комнатной, температуре ввод тв раствор 1 мол трет-бутилата кали в трет-бутаноле, выдерживают по крайней мере 2. ч, затем реакционную смесь разбавл ют лед ной ВОДОЙ. Водный слой отдел ют, подкисл ют уксусной кислотой, осаждак цийс бета-кетоэфир экстрагируют органическим растворителем. После сушки растворитель упаривают и после перекристаллизации с.выходом 75-80% получают соединение формулы IVДл галогенировани соединение формулы IV обычно раствор ют в соответствующем растворителе (хлороформ, уксусна кислота). 10-20%-ный раствор охлаждают и при температуре ниже прибавл ют по капл м раствор брома в соответствующем растворителе. После выдержки в течение 2 ч при комнатной температуре растворитель удал ют при TewnepiaType не выше 40 С в вакууме ,остаток раствор ют в 10 ч. хлороформа и при 10-15 с прибавл ют раствор 2,5-3 молей третичного с1мина, например триэтиламина, в том же растворителе. После выдержки (2-20 ч) растворитель упаривают в вакууме, остаток разбавл ют водой, отмывают бромгидрат амина и кристаллизуют. i При использовании хлороформа пос-- . лёдний можно не упаривать,а сразу вести дегидрогалогенирование третичным амином. Выход соединени - формулы V. составл ет 75-80%..Галогенирование можно аналогично проводить и с помощью других галогенируйщих агентов, например хлористого сульфурйла. Конденсацию соединени формулы V ( Rg-хлор) с амином обычно ведут или в избыточном количестве амина , или дл св зывани выдел ющегос хлористого врдорода используют в качестве акцептора 1-1,5 мол третичного амина, например триэтиламина. Эту реакцию можно вести в ароматичес ком (бензол, толуол), галогенированном углеводороде (хлороформ, дихлорэтан ) или спирте (этанол, иэопропанол ). Обычно реакци быстро и полностью завершаетс при комнатной температуре , однако возможно нагревание до 80-lOOc в течение 1-2 ч. После упаривани в вакууме раство тел остаток промывают водой и перекристаллизовывают из соответствук цег растворител . Сложный эфир формулы V обычно опы л ют в водно-спиртовой среде 1,2-1,5 мол ми щелочи. Как правило, при комнатной темпер туре реакци завершаетс за 1-3 ч. Спирт упаривают в вакууме, остаток раствор ют в воде и подкисл ют до рН 3-6. Чаще кислота формулы I выпёщает в осадок, при этом осадок отфильтровывают , промывают и перекристаллизовыв ют, .:.-. Если кислота фopмyJШ I растворима в воде, то к раствору добавл ют хлррйд или ацетат натри и экстрагируют подход щим растворителем, например хлороформом.. После упаривани и перекристаллизации получают целевой продукт. Так как некоторые соединени чувствительны к действию сильных.основа ний, то их омыление осуществл ют пр кип чении с обратным холодильником в присутствии карбоната щелочного металла. Выделение целевого продукта осуществл ют, как указано выше. Преимуществом предлагаемого способа вл етс доступность исходных соединений. Наличие в исходном соеди нении формулы II карбалкоксигруппы в положении 5 пиримидинового цикЛа акт вирует атом хлора в положении 4 и позвол ет вести конденс&цию с эфиром бета-аминопропионовой кислоты при ком натной температуре с практически ко личествённым выходом (без примеси побочных продуктов по полс;жению 2, ка в. известном способе), эта же группа позвол в осуществить циклизгихию в исключительно м гких услови х и с выходам 75-90%. Все стадии предлагаемого способа легко осуществимыв промьваленном масштабе. Общий выход целевого продукта в пересчете на соединение формулы J1 составл ет 50-60%. Пример 1. 8-ЭТИЛ-5-ОКСО-5 ,8-дигидропиридо - 2, 3- 11-пиримидин -6-карбонова кислота. К раствору 9,3 г 4-хлор 6-карбэток сипиримидина в 75 мл бензола добавл ют при перемешивании 15,2 г этилового эфира N-этил-бета-аминопропионовой кислоты, выдерживают в течение ночи при комнатнйй температуре,, хлоргидрат отфильтровывают, фильтрат промывают водой, сушат сульфатом натри и упаривают . Получают 14 г 4-(Ы-этил-Ы-карбэтоксиэтиламино )-5-карбэтоксипиримидина в виде масла. Это масло, растворенное в 100 мл бензола, при тщательном перемешивании прибавл ют к раствору, полученному из 1,2 г кали и 90 мл трет-бутанола. Калиевое производное выпадает в оса- ; док.. После выдерживани в течение ночи при комнатнрй температуре приливают 300 мл лед ной воды органический слой декантируют, водный слой прогывают эфиром, подкислйют 3 мл уксусной кислоты. Осадок прозывают водой и раствор ют в хлороформе, сушат сульфатом магни . После упаривани и перекристгшлизации остатка из изопропанола получают 10 г 8-этил-5-рксо-6-карбэтокси-5 ,6 ,7,8-тетрагидропиридр- 2, -пиримидина , т.пл.124°С. Найденр,%: С 57,56; Н 6,17 N 16/95. -С гНдЫз07з. Вычислено,%: С 57,82; Л 6,0ft N 16,86. К раствору 6,25 г указанного соединени и 23 мл хлороформа при охлаждении.лед ной водой прибавл ют по капл м раствор 4,1 г брома в 40 МП хлороформа, ввдерживают 1 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме. , К остатку прибавл ют 20.. мл этанола и 5,4 мл триэтиламина, кип т- т 30 мин с обратным холодильником и упаривают в вакуУме. К остатку прибёизл ют 100 мл воды и экстрагируют . (3 X 50 мл) хлороформом. Экстракт сушат сульфатом натри , обесцвечивают углем и упаривают. После перекристаллизации из сме си изопрбпанол-бензрл получают 5 г 8-этил-5-оксо-6-карбзтокси-5,8-дигидропиридо- 2 ,3-d -пиримидина, .пл.. Найдено,%: С 58,26; Н 5,21; N 17.11. .. Вычислено,%: С 58,29; Н 5,30; N 17,00. 0,6 г этого эфира и 10 мл 10%-ного аствора карбоната натри кип т т: обратным холодильником 10 мин, хлаждают, подкисл ют уксусной кисотой . Осадок отфильтровывают, и посе перекристаллизации из воды полушот 0,2 г целевого продукта/ т.пл. (разл.). Найдено,%: С 55,05; Н.4,45; N 19,54.. ,0,. Вычислено, %: С 54,79; rf 4.l4j 19,Д7. . В и последующих примерах кислоты перед анализом сушат в вакууме при 150°С в течение 5 мин, П р rijn е. р : 2. 8-Этил-2-метилмеркапто-5-окср-5 ,8-дигидропириДб- 2 ,3- а -пирймидин-б-карёонова ; кИс пота . . - . , / . К раствору 23,2г 2-метилмеркаптб -4-хлор-5-карбэтоксипирИ1У ИДЙна в 100 мл сухого бензола при перемеашвании прибавл ют рйствор 29 г этило го эфира N-этйл-бета-аминЬпррпйоноврй кислоты в 60 мл бензола, выдерживают в Течение ночи при комнатной температуре, хлоргидрат отфильтровы вают, фильтрат промывают водой, сушат и упаривают. ПЬлучают 2-метилмеркапто-4- (И-этил-Ы-карбэток Ьиэтиламино) -5-карбэток ЕШ ЧйййййНа в виде в зкЪгЪ масЛа, 16,5 г полученного. маслараствор ют в 80 мл сухого бензола и прибавл ют при перемешивании к раствор трет-бутилата кали , выдерживают в течение ночи при комнатной Tewiepaтур е, приливают 30 О мл в оды. Водный слой фильтруют, подкисл ют 3 мл уксусной кислоты. Осадок экстрагируют хлороформом, экстракт сушат сульфатбм натри , УШрйваю После пёрекр талйиза131И и остатка из этанола получают б , 5 г 2-мети,тиеркаптр-8,-этйл-, -5-6КсЬ-6-карбэтокси-5,б,7,8-тётрагидропиридо- { 2 , 3-d -пиримидина, т.п . , - . . . . Найдёно,%: С 52,84; Н 5,65; N 14,3§. W ,N,0,. ; Ёычислено,%:С Ь2,7; Н 5,80; . .: ; N 14,23. - .- к раствору 6,3 г бета-кетоэфира в 50 мл хлороформа добавл ют аналогично примеру 1 раствор 3,7 г броМа в 40 мл хлороформа. Перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре и выдел ют продукт аналогично примеру 1.....- .:. Продукт раствор ют в 40 мл этано ла и;добавл ют 9 мп триэтиламина, кип т т 30 мин и растворитель упари вают в вакууме. К остатку приливают 50 мл воды, ёКСТрагиругот {2x50 мл) хлороформом Экстракт сушат сульфатом , упаривают;. перекристаллизации из этан ла 4,5 г (72%) 2-мётилмеркапт6-8-этил-5-оксо-6-каре5этокСи 5 ,8-дигидропиридо-12,3-d -йиримиди т.л.... . ЙаЙДено,%: С 53,5б;Н 5,26:N 14,2 . Вычислено,%: С 53,24; Н 5,16; N.,14,33. 1 г полученного эфира и 15 мл 10 ного раствора карбоната натри ки т т 45 мин, подкисл ют уксусной ислотой. Осадок промывают водой н посе перекристаллизации из диметилформмида получают 0,4 г целевого продука , т.пл. 258°С. Найдено, %: С 49,88; Н 4,41; ,, . Вычислено, %; С 49,81; Н 4,18; ..N 15,84. П р И м ер 3. 2-(4-ОксипиперидИо )г8-этил-5-оксо-5,8-дигйдропирйдр- 2 ,3-d -пиримидин-б-карбонрва кисрта .; : / ..; К раствору, приготовленному из 8 г али и 400 мл трет-бутанола, при прибавл ют 66 г 2-хлор-4-(Ы- , тил-11-карбэт6ксиэтиламино)-5-карбэтксипирйладдина и перемешивают 2 ч при кЬмнатнрй температуре. Калиевое прризводное выпадает в. осадок. Прибавл ют 200 мп лед ной воды и поДкисл йт солйной кислртой до рН 3, Осадок отфил&троаавают, промывают водой и перекристаллйзовывают из 320 мл изогфопан6лй1., ; ПолуЧс1Ют 46. г (81,2%) 2-хдор-8-этил-5-окс6-ё -кар бэтокси-5 ,6, 7,8ттётра . гиДропирйдр- 2,3-dJ -Пиримидина , т.пл... . . : . Найдено, %: С 5i:,10; И 5,l4; N 14,61; Cl 12,68. ;. :Ci2 cl o. Вычислено,%:С 50.,79; н 5,07; . . .N 14,81; се 12,50.. К раствору 64 г беТа-кетоэфира в 250 мл хлороформа при охлаждении лед йойвбдой прибавл ют рас.твор. . 35,1 г бромй в 300 МП хлороформа, поддфржива температуру 10-15С (около 2 Ч), перемешивают 1 ч при комнатной температуреи растворитель удал ют в вакууме.: Остаток раетаорйют в 200 мл сухого хлороформа и при бхлаждении прибавл ют раствор 50 г (0,48 моль) трйэтйламина, поддержива температуру 10-1 5 с. Перемешивают еще 1 ч при 20С и растворитель удгшшот в вакУуме ,-;-.;--;-:;;;:- :-;; / . . . ; . . К остатку йрибавл йт 200 мл воды . И экстрагируют бензблом. Экстракт суигат сульфатом магни и упаривaiioT. Йрсле кристаллизассии рсадка из 450 мл смёйй ЙэопрЬпанол-бецзол (1:1) выдел ют 50 г (78,1%) 2-хлор-8-этил-5-рксо-6-карбэтрксй-5 ,8-дигидропйридо-12 ,3-d -пиримидина, т.ПЛ.. .Найдено, %: С 51,32; Н 4,52; N 14,84; СС 1.2,50. H arCCNjO,. Вычислено,%:С 51,15; Н 4,26; N 14,91; се 12,61. К раствору 3,5 г бета-кетоэфира в 15 ли хлрроформа при и перемешивании прибавл ют раствор 1,7 г хлористого сульфурила в 10 мл хлороформа , перемешивают 2 ч при комнатной температуре, охлаждают до 5-10 прибавл ют раствор S,5 мл триэтиламина в 10 МП хлороформа и оставл ю на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают, к остатку прибавл ют 50 мл воды. Осадок отфил ровывают, промывают водой и раствор ют в 50 мл этилацетата. Сушат суль фатом магни , упаривают и перекристаллизовывают из смеси изопропанол-бензол , получа 2,2 г (63%) 2-хлор -8-этил-5-окс6-6-карбэтокси-5,8- . -дигидропиридо- 2,3-d -пиримидина т.пл. , идентичного полученному ранее. Смесь 2,8 г подученного продукта 2 г 4-оксипиперидина и 35 мл толуол кип т т 4 ч. После охлаждени добав л ют 20 мл воды, органический слой сушат сульфатом магни и упаривают. После перекристаллизации остатка из этанола получают 1,75 г 2-(4-оксипиперидйно )-8-ЭТИЛ-5-ОКС9-6-карбэтокси-5 ,8-дигидрЬпиридо-(,3-d -пиримидина, т. пл. 20 . ; Найдено, %: С 59.,00; Н 6,30; N 16,12. :- H2ZN404. Вычислено, %: С 58,94; Н 6,40; N 16,18. : Смесь 1,75 г полученного эфира с ра:створом 0,25 г соды в 30 мл спирта и 2 мл воды перемешивают 1 ч при ком натной температуре, растворитель упаривают S вакууме. Остатсзк раство р ют в 10 мл воды, подкисл ют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают , промывайт водой и перекристаДлизовывают из этанола. Получают О,6г целевого продукта, т.пл. . Найдено,%: С 56,37; Н 5,95 N 17,47. C«K,. ; Вычислено, %: С 56,59; Н 5,70; ; , ;. ;. . .. N 17,60.;, /:. П р и м е р 4. 2-(4/-Метил пи tie разйно)-5-оксо-5,8-дигидропирид6- 2 ,3-d -пиримидан-6-карбонова кислота .. :-- .-:.:. / . . ; ; . , . ; К суспензии 8,4 г 2-хлор-5-оксо-8-этил-6-карбэтс11Кси-5 , в-дигидропиpидo- 2 ,3 -dl-пиpимидинa в 60 мл этанола быстро прибавл ют смесь 3,3 1-метилпйпераЗина, 3,3 г триэтиламина и 20 мл этаноДа, нагревают до полного растворени и переме 1швают 2 ч при к.рмна:т(1ой температуре. Растворитель удал ет в вакууме, остаток разбавл ют 50 мл насы1ценно го раствора соды и экстраги)руют хдо роформол. Экстракт сушат сульф тйм натри и упаривают. После перекристаллизации 9,5 г остатка из 100 мл смеси изопропг нрл-бензол {1.:1) получают 8,5 г (85%) 2-(4 -метилпиперазино)-5-рксо-8-этил-6-карбэтоксипиридо- 2 ,3-dj691091
10 -пиримидина, т.пл. 146 и 158с (двойное плавление). Найдено, %: С 59,23; Н 6,68; N 20,42. С тНгэМ О,. Вычислено, %: С Н 6,71; N 20,28. Олесь 25,3 г полученного эфира и 100 мл 1 Н.едкого натра нагревают до 50-60 с до растворени эфира, перемешивают 2 ч при комнатной температуре , нейтрализуют уксусной кислотой , насьпцают ацетатсж натри и экстрагируют (4x50 мл) хлороФоРмом. Э :сстракт сушат сульфатом натри и упаривают. Остаток перёкриста.ллизовывают из смеси ЗоО мл этанола и 100 мл диметилформамида и получают 14,5 г кислоты. Из маточника получают еще 1,5 г продукта. Общий выход 16 г (70%), т.пл... Найдено, %: С Н 6,23; N 22,35. C sH pNsOs. Вычислено,%: С 56,77; Н 6,04; N22,07. Приме р 5. 2-(4-Бета-окси-этилпипераэино )-5-рксо-8-этил-5,В-дигидропиридо-12 ,3 -d -пиримйдин-6-карбонова кислота.: Смесь 5,6 г 2-хлрр-5-Ьксо-8-этил-6-карбэтокси-5 ,8-да1гидропиридо- 2 ,3-dI-пиримидина, 5,2 г 1-бета-бксиэтилпйперазйна и 50 мл толуола кип т т с обратным хсшодильником 2 ч, охлёокдают. Фильтруют., разбавл ют равньйм объемом хлороформа, промывaioT водой и сушат сульфатрм магни . После упйрйвани остаток перекрис алли30вывают и получ иют 5/l4 г (68%) 2-(4-бета-оксиэтилгШпёра13ино )-5-оксо- -В-этил- б-карбэтоксйпиридо- 2, 3-d -Пирикмдйна , т.шт.. Найдено, %: С 57,33; Н 6,57; 1ЛГ19,ВО . Вычислено, %: С 57,58; Н 6,71; ;N 18,бо: . Смесь 5,14 г эфира и водно-спиртовогрраствРра едкрго натра перемешивают 2 ч при комнатной температуре , подкисл ют до РН 6 уксусной кислотой , упаривают в вакууйе. Остаток разбавл ют 50 Mrt riaiciaiieftHorb piactBoра ацетат1а натри и экстрагй| уют (3x50 мл) хлррофо млРм. Экстракт суша сульфатом натри и упаривают.. Остаток йерёкристаллйзовавают из 80 мп этайрла и получают 2,4 г (53,3%) 2-(4 -б1зта-оксиэтилпиперазинР ) -5-рксо-8-этил-5 ,1В-дигидропиридо- 2., -пиримИдйн-6-карбоновой кислоты, т.пл. .. .. .- .. ..,..- НайдейР, %: С 54,96; Н 6,04; N 19,92. . Вычислено %:С 55,32; Н 6,09;N 20||1б,
11 Пример 6. 2-(4-бензилпипе раэино)-5-ОКСО-8-ЭТИЛ-5,8-дигидропи ридо- 2, 3-d -пиримидин-б-карбойова кислота. Смесь 5,6 г 2-}слор-5-оксо-8-этйл-б-карбэтокси 5 ,8-дигидропиридо- 2г3-d -пиримидина, 7,04 г 4-бензил пиперазина и 80 мл толуола нагревают 2 ч с обратным холодильником, . охлаждают, разбавл ют 200 мЛ воды. Органический слой промывают водой и обрабатывают аналогично примеру 5.По ле перекристаллизации из изопропанола получают 7,6 г (90%) 2-(4 -бензилпипера .зино) -5-оксо-8-этил-6-карбэт6кси-5 ,8-дигидропиридо-(2,3-d -пиримидина , т.пл.152С.. Найдено, %: С 66,03; Н 6,44; N 16,97. . CjjHjT-Hj.pj.,-- .. Вычислено, % : С 65:, 5:4:; ,N 16,62, .9,5 г эфира .омыл ют водно-спирто вым раствором едкого натра при комнатной температуре . После подкислён ойадок отфильтровывают и перекриста лиз:овывают из 160.,мт1. смесидиметилформамид-этанол (1:1). Получают 6,8 целевой кислоты, т.пл,207°С. Найдено,%: С 64,42; Н 6,03; /N 17,79. С г Н зМ зВымислено , %:С 64,11; Н 5,89; fl 17,80.: П р и мер 7. 2-(4 -Фенилпипе разино)-5-ОКСО-5, В-дигидропиридо- 2 ,3-d -пиримидин-6-карбонова кис лота . . . К раствору 2,8 г 2-хЛор-5-оксо-8 - 5Тил-б-карбэто си-5,8-дИгидр6пиридо- 2 ,3-d -пиримидина в 30 мл толуо прибавл ют раствор 3,2 г 1-фенилпип . раз1йна в 30 Мл толуола (экзотермиче ка реакци ) . Смесь разбавл ют 100 :э1илацетата, фильтруют, промывают врдой и сушат сульфатом магни . Упа ривают, остаток перекг исталли:зовива из 110 мл изопропанола ,и получают 3,38 г (84%) 2-(4-фенилпиперазино) -5-оксо-8-этил-6-карбэтокси-5,8-дигидропиридо- 2 ,3-d -пиримидина, т . ПЛ . - 18 6° с . ;.. -:- - Найдено ,%: С 6 4 9 7; Н 6,08; N 16,74. C jHsjNjO,Вычислено ,%:С 64,85; Н 6,18; : : . . ; N 17,19. 2 г;эфира омыл ют аналЬгично при ру 6 и получают 1,4 г;(77%) целевой кислоты, т.пл.249С. Найдено, %: С 63.,49; Н 5,71; N 18,36. Вычислено,%:С Н 5,58; N 18,46. .П ,р и м ер 8. 2-(4-Метилпипе рвзино) -5-оксо-8-метил-5, 8-дигидро691091
12 иридо- 2,3-d -пиримидин-6-карбонЬа кислота. К раствору 22 г 2,4-дихлоркарбэтокипиримидин .а в 150 мл бензола цри 0-15 С и перемешивании прибав ют раствор 26,2 г этилового эфира -метил-бета-аминопропионовой кислоты в 150 мл бензола, выдерживают в теение ночи, упаривают в вакууме, остаток разбавл ют 100 мл воды и экстрагируют /эфиром. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом магни и упаривают . Остаток перекристаллизовывают из 60 мл гексана и получают 25 г (80%) 2-хлор-4-(N-бета-карбэтоксипиимидина , т.пл.60°С. Найдено, %: С 49,80; Н 6,07; N 13,21. С зН|0С Кз04, Вычислено,%:С 49,45; Я 5,74; N,.:i3,3i. к раствору ГО, 5 г эфира .в 100 мл бензола прибавл ют раствбр трет-бутилата кали (из 1,4 г кали и 80 мл трет-бутанрла). Калиевое производное выпадает в осадок. Через 2 ч прибав-. ют 2,5, мл уксусной кислоты и затем 300 мл лед ной воды. Бензольный слой декантируют, промывают водой., сушат сульфатом магни , упаривают, остаток перекристаллизовывают из бензола и получают 5,7 г (63%) 2-хлор-5-оксо-8-метил-6-карбэтркси-5 ,б,7,8тетрагидропиридо- 2 ,3-d -пиримидина, т.пл.175°С. - Найдено, %: С 49,00; Н 4,70; N 15,34; СГ 13,10. .. С H jCfNjO. Вычислено,%:С 48,98; Н 4,48; N 15,58; Ct 13,14. К раствору l4 г бета-кетоэфира . в 100 мл хлороформа при прибавл ют по капл м раствор 2,8 мл брома в 100 Мл хлороформа, поддержива Температуру 10-15°С. Выдерживают 1 ч при комнатной температуре , охлаждают до 10°С, добавл ют раствор 16 мл триэтиламина в 100 мл хлороформа и выдерживают в течёние ночи при комнатной температуре. Растворитель удал ют в Вакууме, остаток разбавл. ют 100 мл воды, отфильтровывают , промывают водой и раствор ют вЮО мл хлороформа. Раствор-сушат сульфатом магни , упаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол-бензол и получают 9,16 г (65,5%) 2-хлор-5-оксо-8-метил-6-карбэтокси-5 ,8-дигидропиридо- 2 ,3-d -пиримидина, т.пл. . Найдено,%: С 49,42: Н, 3,95; N 15,46; ct 13,02. С H oCENjOj. Вычислено,%: С 49,34; Н 3,76; Ы 15,69; С1 ез,24. К суспензии 2 г эфира в 20 мл абсолютного этанола прибавл ют-1,5 N-метилпиперазина (экзотермическа реакци ), выдерживают 2 ч и упаривают в вакууме. Остаток разбавл ют водой, отфильтровывают, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из бензола. Получают 1,4 г (58%) 2- (4 -метилпип«разино)-5-oкco-8-мeт -6-кapбэтoкcи-5,8-дигидpoпиpидo- 2 ,3-d -пиpимидинa.. Найдено, %: С 58,50; Н 6,22 N 21,37. . N50, . Вычислено,%:С 57,99; Н 6,39; N 21,14. 1,1 г эфира омыл ют в течение 2 ч смесью 0,15 г едкого натра, 2 мл воды и 5 мл этанола при комна ной температуре. Упаривают при 4б в вакууью. К остатку прибавл ют 20 воды, подкисл ют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом, упарив ют, остаток перекристаллизовывают и , смеси диметилформагдад-спирт и полу ют 0,5 г целевой кислоты,т,пл. Найдено,%: С 55,25; Н 5,67; N 23,24. . Вычислено,%:С 55,43; Н 5,65; N 23,09. П р и м е р 9. 2-(4-бета-окс этилпиперазино)-5-оксо- 8-метил-5,8 -дигидропиридо- 2,3-d -пиримидин-6-к арбонов а к и слота. Аналогично примеру 8 из 2,1 г N-бета-оксиэтилпиперазина и 2 г 2-хлор-5-оксо-8-метил-6-карбэтокси -5,8-дигидрогМридо- 2,3-d -пиримид на в 20 мл этанола (2 ч при комнат ной температуре) получают 2,14 г 2-(4-бета-оксиэтилпиперазино)-5-оксо-8-метил-6-карбэтокси-5 ,8-диг ропиридо- 2,3-d -пиримидина, т.пл. 160 и (двойное плавление) (вода) . Найдено, %: С 51,60; Я 6,53; N 18,01. Нгз д°4 Вычислено,%: С 51,37; Н 6,85-; - . N 17,62. 1,4 г эАира омыл ют в течение 2 ч смесЬю 0,25 г едкого натрп, 5мт воды, 10 мл этанола, упаривают в ва кууме, остаток разбавл ют 20 мл воды , -подкисл ют до рН 6 уксусной кис лотой. Осадок отфильтровывают, промыва ют водой и перекристаллизовывают из смеси этанол-диметилформамид (1:2). Получают 1,25 г целевого продукта, т.пл. 245С. Найдено, %: С 54,14; Н 5,88; N 21,21 . Н 9 NyO,. Вычислено,%: С 54,04; Н 5,75; N 21,01.S Пример 10. 2-(4 -Этилпиперазино )-5-ОКСО-8-ЭТИЛ-5,8-дигидропиридо- 2 ,3-d -пиримидин-6-карбонова кислота. . ,, 3,8 г 2-ХЛОР-5-ОКСО-8-ЭТИЛ-6-карбэтокси-5 ,8.-дигидропиридо- 2 ,3-d -пиримидина-2,9 г N-этилпиперазина и SO мл хлороформа кип т т с обратным холодильником 2 ч, охлаждают/ промывают водой, органический слой f cyjuaT сульфатом магни и упаривают, Остаток перекристаллизовывгиот из смеси изопропанол-бензол (15:25) и получают 4,4 г (93%) 2-(4 -этилпиперазино )-5-оксо-8-этил-6-карбэтокси5 ,8-дигидропиридо- 2,3-d -пиримидина, т.пл.161с. Найдено, %: С 60,22; Н 6,81; N 19,66. : C-.8 25N503Вычислено ,%:С 60,15; Н 7,01; , N 19,49.; После омылени 3,6 г эфира ангшогично примеру 9 получают 2,23 г (67%) целевого продукта, т.пл. (этанол-диметилформамид, 1:1), Найдено, %: С 58,27; Н 6,39; N 21,14. „, К zi Вычислено,%Jc 57,99; Н 6,39; N 21,14. Пример 11. 2-(4 -Пропилиперазино )-5-Ьксо-8-этил-5,8-дигидопиридо- (2,3-d -пиримидин-6-карбоноа кислота. АналогичнЬ примеру 10 из 2,8 г -хлор-5-оксо-8-этил-6-карбэтокси5 ,8-дигидропиридо- 2,3-d -пиримидиа и 2,2 г Н-пропилпиперазина в 40 мл лороформа получают 3,14 г (84%) -(4 -пропилпиперазино)-5-ОКСО-8этил-6-карбэтокси-5 ,8-дигндропиридоС 2, 3-d -пиримидина, т,пл. |(этилацетат) , Найдено, %: С 61,50; Н 7,22; N 18,91. Вычислено,%:С 61,10; Н 7,29; N 18,75. При омылении 2 г эфира в услови х римера 9 получают 1,32 г (71%) целеого продукта, т .пл, (этанолиметилформамид , 1:2). Найдено,%: С 58,75; Н 6,73; N 20,00. С тНгаЫуОзВычислено ,%:С 59,1 Н 6,71; N 20,28. Пример 12. 2-(4 -Аллилпипеазино )-5-ОКСО-8-ЭТИЛ-5,8-дигидропиидо- 2, 3-d -пиримидин-6-карбоноваи ислота. Получают с выходом 79% аналогично римеру 10 из 2-ХЛОР-5-ОКСО-8-ЭТИЛ6-карбэтокси-5 ,8-дигидропиридо 2 ,3-d -пиримидина и N-аллилпипераина 2-(4-аллилпиперазино)-5-оксо-этил-6-карбэтокси-5 ,8-дигидропиридо-12 ,3-d -пиримидин, т.пл.131 и 143С {двойное плавление) (бензолиэопропанол , 1:1) , Найдено,%: С Н 6,75 : : N 18,75. HasNfO ;гWii р да В1лчислено,%:с 61,44; Н 6,78; ..:N 18,86 ---: Пс5Сле окилени эфира аналогично примеру 9 с выходом 64% получают целевой продукт, т.пл. (этан -диметилформамид, 2:1. Найдено,%: С 59.4 7; Л 5,98; :V .; . - : -:. N20,38. - :- /V;:.:;.., : с . . вычислено,%:С 59,46 Н 6,16; . N 20,40. П р им ер 13. 2-(4-п-ХлЬр-:. бензйлпиперазино)-Ьксо-8-этил-5, дагидрЬпиридо- {2,3--d -пиримидин-6 -кар6онова кислЬта .::.,: Анал:огичйо примеру 7 из М-п-хло бензи.лг1ипе)разина:.и 2-хлор-5-рксо-8 -этйл-6-к арбэтокси-5,8-дигидрьпири ,3-б -пиримидина с 74% лучают 2-(4-п-хлЬрбензилпиперазин -5-оКсо-Й этиЛ-6-кар6этокси-5, В-.. -дигидропиридо- 2,3-d}-пиримидин, т.пл. (этйлацетат) . . НаЙден-0,% с 60,29; Н 5,72; .; :: ГТ 15,38; се 7,76. -V. .- :; - -, с зк ьсецо ;- :. . ;, Вычислено,%: С 60,59; Н 5,70; . N 15,36; се 7,79. При ом ыЛенйИ эфира с выходом 68 получают Целавуй к ислоту, т. пл. 21 ( диметилформамид). . . Найдено,%: С 58,88; Н5,15; ,:;; -:N 16,42; СХ 8,6. С, H.,,C«N,0 Вычислено %5 с 58,94; н 5,14; :/: :: ; : N 16,37; с 8,30. П р И м е р 14. 2-(4-п мето сиОензилпиперазино) -5.гокс6-ё-этИл -5,8-дагйдропиридо- {2,3-d -пирийид -6-карбрнова кислота. Аналогично примеру 6 г из 2-хЛ -5-оксо-8-этил-б-карбэтокси-5,8-дигидропнридй- 2 ,3-d -пиримидина l-{п-мieтpкcибeнзил).зи;нa с вьаходом7р.% получают 2-(4-йётбкЪи бензил)-пиперазино-5-оксо-8-этилг -карбэто1 сиг5,8-дигидропйридо- (2, -dj-пиримидин, т.пл. (изопро нрл-бенэрл 1:1) . . Найдено,% С 63,75; И 6,41; -;: -::--i . м 15,31. . - :,- . C24H29N 04. . . Вычислено,%sC 63,,84; Н 6,47; . . . N 15,51. . После омыл is ни эфира с выходом получай целевой продукт, т.пл, 2 {диметилформамид).. Найдено,%: С 62,42; Н 5,93; N 16,55. 1C iHasNyO. . Вычислено,%:С Н 5,95; N 16,55. Пример 15. 2-Нетокси-8-этил-6-оксо-этоксикдрбонил-5 ,8-дигидропиридо- 2 ,3-d -пиримидин. К раствору 101,6 г 2-метокси-4-хлор-5-этоксикарбонилпиридина в 500 мл бензола прибавл ют 51 г триэтиламина и при охлаждении и перемешивании в течение 45 мин прибавл ют 73 т этилового эфира N-этил-бета-аминопропионовой кислоты, перемешивают 2 ч при 50°С, охлаждают, промывают (3x500 мл) водой. Органический слой сушат сульфатом магни и упаривают.. , С количественным выходом (.152, 3 г) получают в виде масла 4-(N-этил-N-бета-этоксикарбонилэтил )-амино-5-этоксикарбрнилг-7-метоксипиридин .. ту натри (из 12,6 г натри ) прйба:вл ют 250 мл диметилформатда и при охлаждении раствор 152 г 4-(N- тi л-N-бeтa-этbкcикapбoнйлэтил ) -aминo-5-этoкcйкapбoнил-2-мeтoкcиrlйpйдинa в 160 мл диметилформамида , поддержива температуру 20-25°С, перемешивают 1 ч при комнатной темпер атуре и 1 ч при 50°С, этанол удал ют в вакууме и при охлаждении добавл ют 33 г уксусной кислоты и 2 л воды (температура среды 15-25с). : -, . ;: . -, . .Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 113,6 г (87%) 6-этоксйкарбонил-8-этил-2-меТОКСИ-5-ОКСО-5 ,6,7,3-т.етрагидропнри до-12,3.-d -пиримидина, т.пл.118°С (этанол). :. ... . .. . Найдено,: С 56,24; И 6,28; V . N14,80. - .. : Вычислено,%:С 55,90; Н 6,14; .:/. N- 15;05.. к смеси 102 г 6-этоксикарбонил-8-этил-2-метокси- 5-ОКСО-5,6, 7,8-тетрагидропиридо-|2 ,3-di-пиримидина, 37 г тризтйламина и 750 мл хлороформа за 1,5 ч прибавл ют раствор 80 г брома в 350 мл хлороформа, перемешивают 1 ч, Частично упаривают в вакууме,. прибавл ют 550 мл этанола, перемешивают и прибавл ют раствор 74 г триэтиламин .а в 100 мл этанола (экзотер лическа реакци , продукт начинает кристаллизоватьс ), . При перёмегйивании отгон ют остав- шийсй хлороформи кип т т с обратным холодильником 30 мин. Растворитель удал ют в вакууме. К остатку прибавл ют 500 мл воды, фильтруют, промывают водой а сушат в вакууме. Получают 92 г (90,5%) сырого целевого пррдукта , т.пл. 149с, из которого после перекристаллизации из-650 мл метанола выдел ют 81,3 г (80 %) чистого вещества , т.плЛ52 с.
Найдено,%: С 56,19; Н 5,58; N 14,90. .
Вычислено,%:С 56,31; Н 5,45;N 15,
П р и ме р 16. 2-Меркаптометил-8-этил-5-оксо-этоксикарбонил-5 ,
-дигидропиридо- 2,3-d -пиримидин.
К раствору 23,2 г 2-меркаптометил-4-хлор-5-карбэтоксипирими ина в 100 мл сухого бензола при интенсивно перемешивании прибавл ют раствор 29 этилового эфира Ы-этил-Ы-бета-аминопропионовой кислоты в 60 мл сухого бзола , вьвдерживают в течение ночи, хлоргйдрат отфильтровывают, раствор промывают водой, сушат и упаривают.
Получают 3,2 г сырбго 2-меркаптометил-4-бета-карбэтоксиэтиламино-5-карбэтоксйпиримидина в: виде густого масла, которое используют далее без дополнительной очистки.
К раствору 16,5 г диэфира в 80 мл бензола при перемешивании прибавл ют раЬт вор трет-бутилата кали (из 2 г кали и 150 мл трет-бутанола). Калиевое производное выпадает в осадок . ...
После выдер скй в течение ночи пр ибавл ют 300 мл воды, водный слой фильтруют, осадок промывают водой. Фильтрат подкисл ют 3 мл .уксусной кислоты, экстрагируют хлорофо1 1ом, экстракт .сушат сульфатом натри , упаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола.
Получают 6,5 г 2-метИлмеркапт6-5-оксо-8-этил-6-карбэтокси-5 ,6,7,8-тетрагидропирИдо- 2,3-d -пиримидина , Т.пл. .
Найдено,%: С 52,84; Н 5,65; - N 14,35.
с„ H TNjOaSВычислено ,%:С 52,87; Н 5,80;
N 14,23,
К раствору 6,3 г полученного эфир в 50 мл хлороформа прибавл ют за 15 мин раствор 3,7 г брома в 40 мл зслороформа, вьщерживают 1,5 ч и упарвают в вакууме.
Остаток раствор ют в 40 мл этанола , прибавл ют. 9 мл триэтиламина, кип т т 30 мин, упаривают, к остатку прибавл ют 50 мл вода и экстрагируют С2х50 мл) хлороформом.
Экстракт сушат сульфатом магни , упаривают, остаток перекристаллизовыва от из этанола. Получают 4,5 г (72%) целевого продукта,, т.Ш1.,
HaйjD eнo,%: С Н 5,26;
N 14,23. .С„ .
ВЕ« Ислёно,%;С Н 5,16;N 14,3
Пример 17. 2-Хлор-5-оксо-8-этил-6гэгоксикарбонил-5 ,8-дигйдропиридо-{2 ,3-d -пиримидин.
К охлаждённому раствору 50 г 2,4-дихлор-5-карбэтоксипиримидина в 250 мл бензола при перемешивании
прибавл ют по капл м раствор 70 г этилового эфира N-этил-З-аминопропионовой кислоты в 70 мл бензола, поддежива температуру 10.-iS°C, выдерживают 3 ч при колматнрй температуре, хлоргйдрат отфильтровывают, растворитель удал ют в вакууме, к остатку прибавл ют 200 мл эфира, фильтруют и упаривают. . .
Получают 70 г 2-хлор-4-{3-карбэтосиэтиламино )-5-карбэтЬксипиримидина в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.
К раствору трёт-бутилата кали (из 8 г кали и 400 мл трет-бутанола прибавл ют 66 2-хлор-4-бвта-карбэтоксиэтиламино-5-карбэтоксипиримидина , перемешивают 2ч при комнатной температуре. Калиевое производное выпадает в осадок.
Смесь вьшийают в 200 мл лед ной воды, подкисл ют 4н.сол ной кислотой до рН 3, осадок отфильт1рОвывают, промывают водой иперёкрйсталлизовывают из 320 мл изопропанола.
Получают 46 г (81,2%) 2 хлор-5-т -оксо-8-этил-5-карбэтокси-5,6,7,8-тетраги1Ц )Опиридо- 2, 3-d -пиримидина , т.ш1,.
Найдено,%: С 51,10; Н5,14;
N 14,61; CJ 12,68. С,Н,4СгЫзОз.
Вычислено,%:С 50,79; Н 5,07;
N 14,81; се 12,50.
К охлажденному раствору 64 г бета-кетоэфира в 250 мл хлороформа прибав л ют раствор 35,1 г брома в 300 мл хлорофоц ла, поддержива телшературу , выдерживают 1 ч при комнатной темпера:туре, растворитель удал ют в вакууйе. Остаток экстратаруют 200 мл хлороформа. К экстракту прибавл ют по капл м раствор 50 г триэтиламина в 100 мл хлороформа, поддержива температуру 10-15 0, перемешивают 1ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме. . .
К остатку прибавл ют 200 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракт сушат сульфатом магни и упаривак5т.
После перекристаллизации из 450 мл смеси изЬпропаноп-бензол (1:1) полу.г чают 50 г (78,1%) целевого продукта, Т.Г1Л.158 ..
Найдено,%: С 51V3if Н 4/52; -N 14,84; Ct 12,50.
: ,с«н„сгызО.. ;
Вычислено,%:С Н 4,26; ,
Claims (1)
- N 14,91; се 12,61. Формула изобретени/Способ получени 8-алкилг5-оксо-5, -дигидропиридо- i 2 f 3-d -пиримидий-6-карбоновых кислот общей формулы.СООНС) где 4 - водород, хлор, OR, или SRj) алкил или NR. Н ; Rg-C -GJ-алкил или вс группа NR RJ oкcипипepидинoгpyппa или общей Формулы -/jr-(CH2)nB6 в которой п - ,2 и 3; б Родо род, оксигруппа, винил, фенил или фенил, замещенный галогеном или С -алкбксйгруттой; .. : , . / -Су- алкил, ; исход из производного пиримидина, включающий стадий коНденсации Цикли Ций и 6мьшёни ,р т л и ч а ю щ и и ,с целью увеличени выхода и уп ощений процесса, производное пир мидина общей формулы . .Jf YбOO% где R водород, хлор, ORJ или SRj Rj- как указано выше; RB - С -Cf-алкил,.,::, ., ; кондеМсй уют с алкиловым эфиром бет -аминопропибновой кислоты общей фсзр лы R I ftCH2CHjCOORg,в которой R2и R указаны выще, в среде органического растворител , полученный 4- N- (бета -карбайкрксиэтйлами но) 3-5-карбалкок сипиримидин общей формулы Ж где Rg, R, и Rg - как указано выше, циклизуют под действием щелочного алкогол та, предпочтительно третичного , в инертном органическом растворителе , образующийс б-к.арбалкокСи 5-оксо-5 ,6,7,8-тeтpaгидpoпиpидo-l2 , 3-д -пиримидин общей формулы V Ч ЦхСООЕз где Rj, R и Rg -имеют указанные выще значений, подвергают взаимодействию с бромом или хлористым сульфурйлбм и затем дегйдрогйлогенируют треТЙЧН1ЛМ органическим основанием в среде орга.нй ческого растворител и получают слб сный ЭФИР общей формулы R «7 Jl If j. -:;:-.;;-,/;. «2. ;- в-де Rg, R,и Rg указанывыше, который или О№ал ют в присутствии щелрчнЬгй агента,например соды или щелочи ,в сред№ Нёнив формулы Г,или обрабатывают амйнрм общей формулы HNR4R5-f где R и R5 - как указано выше, и затем рмнл ют в срединение формулы Т в присутствии щелрчнргр агента, например соды или щелрчи. Истрчникй информации, прин тые во внимайие при экспертизе 1. Патент Японии № 71 16754, кл. б Е 6 12, опублик .1971 (прртртип) .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7227876A FR2194420B1 (ru) | 1972-08-02 | 1972-08-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU691091A3 true SU691091A3 (ru) | 1979-10-05 |
Family
ID=9102758
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU731949759A SU691091A3 (ru) | 1972-08-02 | 1973-08-01 | Способ получени 8-алкил-5-оксо-5,8дигидропиридо/2,3- /пиримидин-6-карбоновых кислот |
SU2080928A SU544375A3 (ru) | 1972-08-02 | 1974-12-11 | Способ получени 8-алкил-5-оксо5,8-дигидропиридо-(2,3- )пиримидин-6-карбоновых кислот |
SU2084710A SU552032A3 (ru) | 1972-08-02 | 1974-12-17 | Способ получени производных пиперазинопиридопиримидина |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU2080928A SU544375A3 (ru) | 1972-08-02 | 1974-12-11 | Способ получени 8-алкил-5-оксо5,8-дигидропиридо-(2,3- )пиримидин-6-карбоновых кислот |
SU2084710A SU552032A3 (ru) | 1972-08-02 | 1974-12-17 | Способ получени производных пиперазинопиридопиримидина |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3950338A (ru) |
JP (5) | JPS5245719B2 (ru) |
BE (1) | BE802860A (ru) |
CA (1) | CA1074793A (ru) |
CH (1) | CH580100A5 (ru) |
CS (1) | CS212738B2 (ru) |
DD (1) | DD107282A5 (ru) |
DE (1) | DE2338325C2 (ru) |
DK (1) | DK152731C (ru) |
FR (1) | FR2194420B1 (ru) |
GB (1) | GB1406381A (ru) |
HK (1) | HK32477A (ru) |
HU (1) | HU167999B (ru) |
IN (1) | IN139119B (ru) |
MY (1) | MY7700267A (ru) |
NL (1) | NL170734C (ru) |
PL (4) | PL94155B1 (ru) |
RO (2) | RO68652A (ru) |
SE (1) | SE405856B (ru) |
SU (3) | SU691091A3 (ru) |
YU (1) | YU36957B (ru) |
ZA (1) | ZA735152B (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4129737A (en) * | 1972-08-02 | 1978-12-12 | Laboratoire Roger Bellon | Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid |
JPS578110B2 (ru) * | 1972-12-27 | 1982-02-15 | ||
JPS5059391A (ru) * | 1973-09-28 | 1975-05-22 | ||
JPS5824438B2 (ja) * | 1974-02-12 | 1983-05-20 | 大日本製薬株式会社 | 2−(1− ピペラジニル ) ピリド (2,3−d) ピリミジンユウドウタイノセイホウ |
JPS5612636B2 (ru) * | 1974-02-13 | 1981-03-23 | ||
GB1484138A (en) * | 1974-03-14 | 1977-08-24 | Bellon Labor Sa Roger | Pyrido pyrimidine derivatives |
JPS52151195A (en) * | 1976-06-10 | 1977-12-15 | Teijin Ltd | Preparation of pyridopyrimidine carboxylic acid derivatives |
JPS5312889A (en) * | 1976-07-22 | 1978-02-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | P-aminobenzylpiperazine dervatives |
JPS52106897A (en) * | 1977-01-10 | 1977-09-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Synthesis of piperazine derivatives |
DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
DE2903850A1 (de) * | 1979-02-01 | 1980-08-07 | Bayer Ag | 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel |
US4215216A (en) * | 1979-04-18 | 1980-07-29 | American Home Products Corporation | 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
IT1209163B (it) * | 1979-12-21 | 1989-07-10 | Unibios S P A Trecate Novara | Procedimento per la fabbricazione di: 6-alcossicarbonil-8-etil-5-oxo-5,8diidro-aperta par. quadrata 2,3-dchiusa par. quadrata-primidine 2-sostituite ed acidi libri corrispondenti. |
JPS5693075A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-28 | Rhythm Watch Co Ltd | Chiming mechanism for clock |
US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
US4774246A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-27 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US4851535A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-25 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nicotinic acid derivatives |
JPS6229023A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-02-07 | 豊田合成株式会社 | 照明付きスイツチ用回路 |
US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
US4689325A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives |
JPS636489U (ru) * | 1986-06-30 | 1988-01-16 | ||
US7133189B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-11-07 | Tdk Corporation | Magnetic garnet material, faraday rotator, optical device, bismuth-substituted rare earth-iron-garnet single-crystal film and method for producing the same and crucible for producing the same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641027A (en) * | 1968-08-14 | 1972-02-08 | American Home Prod | 5 6 78-tetrahydro - 5 - oxo-pyrid o(23-d)-pyrimidine - 6 -carbonitriles and related compounds |
JPS4837279B1 (ru) * | 1970-08-29 | 1973-11-09 | ||
US3673184A (en) * | 1970-09-02 | 1972-06-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
-
1972
- 1972-08-02 FR FR7227876A patent/FR2194420B1/fr not_active Expired
-
1973
- 1973-07-24 CA CA177,276A patent/CA1074793A/en not_active Expired
- 1973-07-27 ZA ZA735152A patent/ZA735152B/xx unknown
- 1973-07-27 BE BE2052952A patent/BE802860A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-30 CH CH1107573A patent/CH580100A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-30 CS CS735429A patent/CS212738B2/cs unknown
- 1973-07-31 US US05/384,203 patent/US3950338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-01 SE SE7310615A patent/SE405856B/sv unknown
- 1973-08-01 GB GB3661973A patent/GB1406381A/en not_active Expired
- 1973-08-01 DK DK422973A patent/DK152731C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-08-01 SU SU731949759A patent/SU691091A3/ru active
- 1973-08-01 HU HUBE1778A patent/HU167999B/hu unknown
- 1973-08-01 DE DE2338325A patent/DE2338325C2/de not_active Expired
- 1973-08-01 DD DD172706A patent/DD107282A5/xx unknown
- 1973-08-01 YU YU2088/73A patent/YU36957B/xx unknown
- 1973-08-02 NL NLAANVRAGE7310731,A patent/NL170734C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 JP JP48086418A patent/JPS5245719B2/ja not_active Expired
- 1973-08-02 PL PL1973187537A patent/PL94155B1/pl unknown
- 1973-08-02 PL PL1973164486A patent/PL91614B1/pl unknown
- 1973-08-02 PL PL1973187538A patent/PL94081B1/pl unknown
- 1973-08-02 RO RO7384331A patent/RO68652A/ro unknown
- 1973-08-02 PL PL1973187536A patent/PL94195B1/pl unknown
- 1973-08-02 RO RO7300075696A patent/RO63452A/ro unknown
- 1973-11-20 IN IN2546/CAL/73A patent/IN139119B/en unknown
-
1974
- 1974-12-11 SU SU2080928A patent/SU544375A3/ru active
- 1974-12-17 SU SU2084710A patent/SU552032A3/ru active
-
1977
- 1977-03-28 JP JP3342477A patent/JPS52106900A/ja active Granted
- 1977-03-28 JP JP3342377A patent/JPS52111595A/ja active Granted
- 1977-03-28 JP JP3342277A patent/JPS52106899A/ja active Granted
- 1977-03-28 JP JP3342177A patent/JPS52106898A/ja active Granted
- 1977-06-23 HK HK324/77A patent/HK32477A/xx unknown
- 1977-12-30 MY MY267/77A patent/MY7700267A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU691091A3 (ru) | Способ получени 8-алкил-5-оксо-5,8дигидропиридо/2,3- /пиримидин-6-карбоновых кислот | |
US3896145A (en) | Carbazoles | |
SU673173A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений | |
US3472859A (en) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters | |
US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
JPH0146514B2 (ru) | ||
JPH0742290B2 (ja) | 1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ〔1,2−α〕ピロール−1−カルボン酸エステルの5位のアロイル化方法 | |
IL42799A (en) | Carbazolic history of alcohols, sites and alkanoic acids, their preparation and pharmaceutical preparations containing signal | |
JPS5872589A (ja) | ピリド〔1,2,3−de〕〔1,4〕ベンゾオキサジン誘導体 | |
US3004983A (en) | 4-aminopyrazolo [3, 4-a] indene derivatives | |
GB2047698A (en) | 6-substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals | |
Elderfield et al. | Synthesis of 2-Phenyl-4-chloroquinolines1 | |
SU497776A3 (ru) | Способ получени производных диазепина | |
SU906379A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров | |
US3865832A (en) | Substituted, 6,7 ethylenedioxy 4 hydroxy 3 non oxo carbonylic quinolines | |
Bailey et al. | 282. Synthetical experiments in the chelidonine–sanguinarine group of the alkaloids. Part II | |
US3711473A (en) | 3-hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
JPS594436B2 (ja) | 複素環化合物の製法 | |
US3578665A (en) | 3-hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
Price et al. | Synthesis of 4-Hydroxyquinolines. II. Preparation Through 3-Cyano and 3-Carbanilido Derivatives1 | |
US3560499A (en) | Process for the preparation of 1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
US3429882A (en) | 1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
US3562268A (en) | 3-morpholino- and 3-piperazino-1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
US3691165A (en) | Intermediates for 3-hydrazino-1,2,8,9-tetraazophenalenes | |
Keilin et al. | Deamination of 5-Amino-8-nitroisoquinoline1 |