CS212738B2 - Method of preparing 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido-/2,3-d/pyrimidine-6-carboxyl acids - Google Patents

Method of preparing 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido-/2,3-d/pyrimidine-6-carboxyl acids Download PDF

Info

Publication number
CS212738B2
CS212738B2 CS735429A CS542973A CS212738B2 CS 212738 B2 CS212738 B2 CS 212738B2 CS 735429 A CS735429 A CS 735429A CS 542973 A CS542973 A CS 542973A CS 212738 B2 CS212738 B2 CS 212738B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oxo
pyrimidine
dihydropyrido
solution
ethyl
Prior art date
Application number
CS735429A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcel Pesson
Original Assignee
Bellon Labor Sa Roger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bellon Labor Sa Roger filed Critical Bellon Labor Sa Roger
Publication of CS212738B2 publication Critical patent/CS212738B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby kyselin 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d)pyrimidin-6-karboxylových, které se vyznačují·' vynikajícími antíbakteriálními vlastnostmi.
Způsob podle vynálezu k výrobě výše uvedených kyselin obecného vzorce I,
COOH (I) kde znamená n 0., 1, 2 nebo 3,
R3 vodík, hydroxylovou skupinu, vinylový zbytek, fenyl-ový zbytek nebo fenylový zbytek substituovaný atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s· 1 až 5 atomy uhlíku, a
R‘ alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, · ·spočívá v tom, že se příslušný ester obecného vzorce II,
R‘ a R3 · má výše · uvedený význam a
R‘e znamená alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, zmýdelní hydroxidem nebo uhličitanem · alkalického kovu ve vodném nebo alkoholickém nebo vodně-alkoholickém roztoku, načež se reakční směs okyselí k vysrážení a isolování vyráběné kyseliny.
Reakce se provádí při teplotě místnosti a použije se při ní na 1 mol esteru mírného nadbytku, například 1,1 až 1,5 · molu hydroxidu, popřípadě uhličitanu · alkalického kovu ve vodném nebo alkoholickém nebo výhodně vodně-alkoholickém roztoku. Při teplotě místnosti je reakce většinou skončena po 1 až 3 hodinách. Nadbytek alkoholu, s výhodou ethanolu, se odstraní odpařením za sníženého· tlaku při nezvýšené teplotě, zbytek se rozpustí ve vodě a · vzniklý roztok se slabě okyselí na pH v rozmezí od 3· do· 6,5 přidáním vhodné anorganické kyseliny, na212738 příklad methansulfonové, nebo organické kyseliny, například octové. Nejčastěji se kyselina obecného vzorce I vyloučí v podobě pevné látky, která se -odfiltruje, promyje a překrystaluje z vhodného rozpouštědla. Někdy je kyselina obecného vzorce I rozpustná ve vodě; roztok se proto nasytí solí přidáním chloridu nebo octanu sodného -a kyselina se extrahuje vhodným rozpouštědlem, například chloroformem. Po odpaření rozpouštědla se kyselina překrystaluje z vhodného rozpouštědla.
Poněvadž některé z výchozích esterů jsou choulostivé vůči silným zásadám, je možno zmýdelnění - provést zahříváním esterů pod zpětným chladičem s roztokem uhličitanu alkalického kovu. Po ochlazení reakční směsi se pak vzniklé kyseliny isolují, jak výše popsáno.
Výchozí estery obecného vzorce II je možno připravit tak, že se chlorovaný derivát obecného vzorce III,
R‘ má výše uvedený význam, kondenzuje s příslušně substituovaným piperazinem obecného vzorce IV, tIV>
kde
Rs a n mají výše uvedený význam.
Reakce se provádí buď použitím nadbytku piperazinu jakožto látky reagující s halogenovodíkem, pročež se použije 2 až 2,5 molu piperazinu, - nebo použitím jednoho molu piperazinu a 1 až 1,5 molu -terciárního aminu, například triethylaminu, přičemž terciární amin je -látkou reagující se vznikajícím halogenovodíkem. Reakci je možno provádět v prostředí aromatických uhlovodíků, například benzenu nebo toluenu, alifatických halogenovaných uhlovodíků, například chloroformu nebo - dichlorethanu, nebo- i v prostředí nižších alkoholů, jako jsou ethanol, isopropanol apod.
K 10 až 20% roztoku nebo suspenzi halogenovaného derivátu obecného vzorce III se za míchání přidá nadbytek piperazinového derivátu - obecného vzorce II nebo jeho směs s terciárním aminem. Ve většině případů reakce proběhne rychle a úplně při teplotě místnosti, popřípadě se dokončí zahříváním na teplotu v rozmezí 80 až 100 OC po dobu 1 až 2 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyjme vodou, sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze vhodného rozopuštědla.
Za těchto podmínek vsak není možno připravit - estery - obecného vzorce II, u něhož znamená n 0 a Rs vodík, tj. působením piperazinu na chlorované deriváty obecného vzorce III. V tomto- případě, ať jsou reakční podmínky jakékoliv, jsou obě iminové skupiny piperazinu stejně reaktivní a získá se směs monosubstituovaných a disubstituovaných derivátů. Vyráběná sloučenina se tedy může získat kondenzací chlorovaného derivátu obecného vzorce III s 1-formylpiperazinem, čímž se získá 2-(4‘-formylpiperazinový) derivát obecného vzorce II, který se o sobě známým postupem deformyluje ethanolickým chlorovodíkem v piperazinový derivát obecného vzorce II, kde znamená n 0 a R3 vodík.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž omezují jeho rozsah.
Příklad 1
Příprava 2-chlor-5-oxo-6-karbethoxy-8-e thy 1 - -5,8-dihydro pyrido[2,3 - d]pyrimidinu, použitého v příkladu 2 a v dalších příkladech - jako výchozílátký
Roztok 50 g 2,4-dichlor-5-karbethoxypyrimidinu ve 250 ml benzenu se míchá a z vnějšku chladí v ledové lázni. Během 1 až
1,5 iK^diny se k němu přikape roztok 70· g ethylesteru kyseliny /3-N-ethyl)-aminopropionové v 70 ml benzenu tak, že teplota siněsi zůstává v rozmezí 10- až 15 °C. - Reakce se nechá probíhat ještě 3- hodiny při teplotě místnosti.
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny /3,(N-ethyljaminopropionové se odfiltruje a rozpouštědlo se odežene - za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 200 ml etheru k oddělení malého množství hydrochloridu. Po zfiltrování a odpaření roztoku zbývá 70· g 2-chlor-4-/3kaabethoxyethyiamino-5-karbethoxypyrimidinu ve formiě viskózního oleje, -který se použije přímo v následných stupních zpracování.
Do baňky objemu 1 litru se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, chromovací nálevkou a teploměrem, se vnese roztok terc.butylátu draselného, získaný rozpuštěním 8 g kovového draslíku ve 400 ml terč, butylalkoholu. Tento roztok -se zahřeje na teplotu 20 °C, načež se k němu přidá 66 g 2-chlor-4-/^karb.ethoxyethylamino-5-karbethoxypyrimidinu a směs se míchá po 2 hodiny při teplotě místnosti, čímž se vyloučí draselný derivát reakčního produktu. Směs se pak vlije do 200 ml ledové vody a pH roztoku se za míchání upraví na hodnotu 3- přidáním 4N roztoku chlorovodíku. Získaná sraženina se odsaje, promyje vodou a pře
S krystaluje ze 320 ml isopropanolu, čímž se získá 46 g (81,2% teoretického výtěžku) 2-chlor-5-oxo-6-karbethoxy-8-e'thyl-5,6,7,8--tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání 146 °C.
Analýza: (С1^141<^(С11МзОз — 283,5) vypočteno:
C 50,79, H 5,07, N 14,81, Cl 12,50'%, nalezeno:
C 51,10, H 5,14, N 14,61, Cl 12,68 %.
g (0,22 molu) předchozího /l-ketoesteru se rozpustí ve 250 ml chloroformu. Roztok se ochladí v lázni ledové vody a během 2 hodin se k němu přidá roztok 35,1 g (0,44 gr-at) bromu ve 300 ml chloroformu tak, že teplota reakční směsi zůstává v rozmezí 10. až 15 °C. Roztok - se pak míchá ještě hodinu při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odežene za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 200 ml bezvodého chloroformu. Roztok se míchá v lázni ledové vody a během 2 hodin se k němu přikape roztok 50’ g (0,48 molu) triethylaminu ve 100 ml chloroformu tak, že teplota reakční směsi zůstává z rozmezí 10 až 15 °C.
Po skončení přídavku se roztok míchá ještě hodinu .při teplotě 20 °C, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek - se vyjme 200 ml vody. Nerozpustný podíl se extrahuje - benzenem a organický roztok se vysuší síranem . hořečnatým.
Odpařením rozpouštědla zbývá zbytek, který . po překrystalování ze . 450- ml směsi diisopropyletheru - s benzenem - (1 objem - : 1 objem) - skýtá 50 g (78,1 % teoretického výtěžku ) 2-chlor-5-oxo-6-karbethoxy-5,8-dihydropyridof 2,3-d Jpyrimidinu- - o teplotě tání 158 - °C. ' .... ’ ......
Analýza:- -(C12H12CIN5O3 - — 281,5) -.......
vypočteno: .
C - 51,15, H 4,26, N - 14,91, Cl 12,61%, nalezeno:
C 51,32, H 4,52, N 14,84, Cl 12,50- %.
3,5 g 2-chlor-5-oxO”6-karb.ethoxy-8-ethyl5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidlnu se rozpustí v 15 ml chloroformu o výsledný roztok se za míchání ochladí na teplotu —5 stupňů Celsia. Pak se přidá roztok 1,7 g sulfurylchloridu v 10 ml bezvodého chloroformu.
Chladicí směs se odstraní o roztok - se míchá při -teplotě místnosti po 2 hodiny, načež se znovu ochladí na teplotu 5 až 10 °C o přikape se k - němu roztok 5,5 ml trieth^ylaminu v 10' ml chloroformu. Reakční směs se pak ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří - o zbytek se vyjme 50 ml vody, Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou o rozpustí v 50 ml ethyloceitátu. Roztok se vysuší síranem hořeč natým, rozpouštědlo se odpaří o zbytek se překrystaluje ze směsi diisopropylethtru a benzenu. Získá se 2,2 g (63 % teoretického výtěžl^i^i) 2-chlor-5tOXO-6-karb-ethoxy-8-ethylt -5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání 156 °C, - který je identický s výše· popsaným produktem.
Příklad 2
Kyselina 2- (4‘-methylpiperazino) -5-oxo-5,8-dihydropyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-6-korboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu *3с-\_7a
R‘ ethylovou skupinu)
Suspenze 8,4 g (0,03 molu) 2-chlort5t0X0t -6-karb-ethoxy-8tethyI-5,8tdihydгopyrido[2,3-dJpyrimidinu v 60 ml ethanolu se intenzívně míchá, přičemž se rychle přidá směs 3,3 g (0,03 molu) 1-methylpiptrazinu o 3,3 g trieth^ylaminu, rozpuštěná ve 20- ml ethanolu. Po zahřátí se chlorovaný derivát rozpustí. Po míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se rozpouštědlo odežene zo sníženého tlaku, - zbytek se vyjme 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného- o směs se extrahuje chloroformem. Po vysušení síranem sodným - a odpařením - se získá 9,5 g zbytku, který po· - překrystalování - ze - . 100- ml - směsi jednoho - objemu diisopropyletheru s 1 objemem - benzenu skýtá 8,5 g (85 % - teoretického, výtěžku) 2-(4‘-methylpiptrazinot-5-oxo-6tkarbtethoxyt8-ethyltpyгido [ 2,3-d ] pyrimidinu, tajícího ve dvou fázích při teplotě 146 stupňů Celsia o 158 °C.
Analýza: C17H23N5O3 — 345,39) vypočteno:
C 59,11, II 6,71, N 20,28 %, nalezeno:
C 59,23, H 6,68, N 20,42 %.
25,3 g (0,075 molu) tohoto esteru se míchá ve 100 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se zahřeje na teplotu 50- až 60· °C k rozpuštění esteru, načež se zmýdelnění dokončí během 2 hodin při teplotě místnosti. Přídavkem kyseliny octové se pH roztoku upraví na hodnotu 6. Po nasycení prostředí octanem sodným se roztok 4X extrahuje vždy 50 ml chloroformu.
Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem horečnatým, rozpouštědlo se od paří a zbytek se překrystaluje ze směsi 500 mililitrů ethanolu a 100 ml dimethylformamidu, čímž se získá 14,5 g kyseliny. Zahuštěním matečných roztoků na 1/3 jejich objemu se získá dalších 1,5 g produktu, čímž celkový výtěžek dosáhne 16 g (70· % teoretického výtěžku).
Kyselina 2- (4*-methylpiperazino) -5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-6-karboxylová taje při teplotě 227 °C.
Analýza: (C15H19N5O3 — 317,34) vypočteno:
C 56,77, H 6,04, N 22,07 %, nalezeno:
C 56,69, H 6,24, N 22,35 %.
Příklad 3
Kyselina 2-(4-/J-h ydroxyethylpiperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido [2,3-d ] pyrimidin-6-karboxy lová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu
HOCH-CHZ V/a
R‘ ethylovou skupinu)
Směs 5,6 g . 2-chlor-5-oxo-6-karb-ethoxy-8-othyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d jpyrimidinu, 5,2 . g l-j3-hyddoxyethylpiperazinu a 50 ml toluenu . se zahřívá pod zpětným chladičem .. po 2 hodiny. Po ochlazení se · roztok zfiltruje k odstranění vyloučeného hydrochloridu, organický . roztok . se zředí stejným· objemem. chloroformu, .promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření se ' zbytek překrystaluje ze 40· ml směsi 1 objemu .isopropanolu a 2 objemů dOsopropyletheru. Získá se 5,14 g . (68 % teoretického výtěžku) 2-(4‘-/?-hy dr ox'^(^1:h^:ip.i}p^i’azino) -5-oxo-6-karb.ethoxy-8-ethylpyrído[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání 172 °C.
Analýza: (C18H25N5O4— 375,42) vypočteno:
C 57,58, H 6,71, N 18,60 %, nalezeno:
C 57,53, H 6,57, N 18,80 %.
K vodně alkoholickému roztoku hydroxidu sodného (1 N NaOH: 15 ml, ethanol: 10' ml) se přidá 5,14 g výše uvedeného esteru, směs se míchá po 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se pH upraví přidáním kyseliny octové na hodnotu 6. Po zahuštění a odpaření do sucha za sníženého tlaku se zbytek vyjme ml nasyceného roztoku octanu sodného a extrahuje 3 X vždy 50 ml chloroformu. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a zbytek se překrystaluje z 80. ml ethanolu. Získá se tím 2,4 g (53,:3% teoretického výtěžku) kyseliny 2-(4‘-£-hydroxyethylpipi^i-azino) -5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-djpyrimidin-6-karboxylové o teplotě tání 222. °C.
Analýza: (C16H21N5O4 — 347,37) vypočteno:
C 55,32, H 6,09, N 20,16 %, nalezeno:
C 54,96, H 6,04, N 19,92 %.
Přikládá
Kyselina 2- (4‘-benzypiperazino) -5-oxo--^-^^thyl^^,(^-^^^l^^^]?opyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-6-karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu
C.UšCC-N N6 s 1 \__/ a . · '
R‘ methylovou skupinu)
Jak je popsáno v příkladu 6, zahřívá se směs 5,6 g 2-chlor-5-oxo-6-karb.ethoxy-8-ethyl-5,8-dihy dropyrido [ 2,3-d J pyrimidinu, 7,04 g N-benzylpiperazinu a 80 ml toluenu po 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se· 'reakční roztok zředí 100 mililitry chloroformu a vyjme 200 ml vody. Po promytí organické fáze vodou se reakční produkt . izoluje, jak je .popsáno ve výše ' uvedeném příkladu. Produkt se překrystaluje z isopropanolu a · získá se tak 7,6 g [90% teoretického výtěžku) 2-(4‘-benzylpiperazino)-5- oxo-6-k arb.ethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[2,3-djpyrimidinu o teplotě tání 152*0.
Analýza: (C25H27N5O3— 421,49) vypočteno:
C 65,54, H 6,46, ' N 16,62 %, nalezeno:
C 66,03, H 6,44, N 16,97 %.
Po 1 hodině je při teplotě místnosti skončeno zmýdelnění 9,5 g tohoto esteru vodně alkoholickým roztokem hydroxidu sodného (1 N · NaOH: 15 ml + voda: 30 ml+ethapol: 30 mlj. Po okyselení se vzniklá sraženina odsaje a překrystaluje ze· 160 ml směsi 1 .objemu dimethylformamidu a 1 objemu ethanolu, čímž se získá 6,8 g kyseliny 2-(4‘-benzylpiper azino) -5-oxo-8-ethyl-5,8-dihy dropyri- do[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové o teplotě tání 207 °C.
Analýza: (C21H23N5O3 — 293,43) vypočteno:
C 64,11, H 5,89, N 17,80 %, nalezeno:
C 64,42, H 6,03, N 17,79 %.
Příklad 5
Kyselina 2-piperazino-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido [ 2,3-d ] pyrimi.din-6-karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu / \ HN N\___/ a
R‘ ethylovou skupinu)
Směs 8,4 g 2-chlor-5-oxo-6-karbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d Jpyrimidinu, 6,9 g formylpiperazinu a 160 ml chloroformu se zahřívá po 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Olejový zbytek krystaluje po vyjmutí 100 ml diisopropyletheru. Pevná látka se odsaje a překrystaluje z 50 ml ethanolu, čímž se získá 8,9 g (82% teoretického výtěžku) 2-(4‘-formylpiperazino)-5-oxo-6-karb-ethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyridof 2,3-d Jpyrimidinu, tajícího ve dvou fázích při 195 °C a po ztuhnutí při 204 stupních Celsia.
Analýza: (C17H21N5O4 — 359,38) vypočteno:
C 56,81, H 5,89, N 19,49 %,
ΤΊ Я 1 070ПП*
C 56,97, H 5,95, N 19,58 %.
3,6 g výše uvedeného formylovaného derivátu se suspenduje ve 25 ml alkoholického roztoku, obsahujícího 5 % chlorovodíku. Po mírném zahřátí к urychlení rozpuštění se směs ponechá stát po 8 hodin při teplotě místnosti. Vyloučí se dihydrochlorid formylovaného derivátu. Po vyjmutí 100 ml etheru se sraženina odsaje, suspenduje ve 40 ml vody a směs se zalkalizuje přídavkem uhličitanu sodného, načež se extrahuje chloroformem. Po odpaření rozpouštědla se produkt překrystaluje ze 40 ml směsi 1 objemu diIsopropyletheru a 1 objemu benzenu. Získá se tím 2,8 g (84% teoretického výtěžku) 2-piperazino-5-oxo-6-karb-ethoxy-8-ethyl-5,β-
-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání 155 °C.
Analýza: (C16H21N5O3 — 331,37) vypočteno:
C 57,99, H 6,39, N 21,14 %, nalezeno:
C 57,98, H 6,23, N 21,39 %.
Zmýdelnění 3,3 g tohoto esteru použitím 30 ml vodného N/3 roztoku hydroxidu sodného je skončeno po 2 hodinách reakce při teplotě místnosti. Po okyselení kyselinou octovou na pH přibližně 6 se sraženina odsaje, promyje vodou a překrystaluje ze 60 ml směsi 1 objemu dinethylformamidu a 1 objemu ethanolu. Získá se tím 1,8 g kyseliny 2-piperazino-5-oxo-8-ethyi-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrlmidin-6-karboxylové o teplotě tání 264 °C.
Analýza: (C14H17N5O3 — 303,32) vypočteno:
C 55,43, H 5,65, N 23,09 %, nalezeno:
C 55,68, H 5,67, N 23,25 %.
Příklad 6
Kyselina 2- (4‘-fenylpiperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d ] pyrimidin-6-karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu r~\
CH3- N Na
R‘ ethylovou skupinu)
Ke 2,8 g (0,01 molu) 2-chlor-5-oxo-6-karbethoxy-8-ethyl-5,8-dlhydropyrido [2,3-d Jpyrimidinu, rozpuštěného ve 30 ml toluenu, se přidá roztok 3,2 g (0,02 molu) N-fenylpiperazinu ve 30 ml téhož rozpouštědla. Reakce při zahřívání je prakticky okamžitá a je ukončena vznikem hydrochloridu fenylpiperazinu. Směs se zředí 100 ml ethylacetátu, roztok se zfiltruje, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze 110 ml isopropanolu, čímž se získá 3,38 g (84 % teoretického výtěžku) 2-(4‘-fenylpiperazino)-5-oxo-6-karb-ethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d Jpyrimidinu o teplotě tání 186 °C.
Analýza: (O22H25N5O3 — 407,46) vypočteno:
С 64,85, Η 6,18, N 17,19 %, nalezeno:
С 64,97, Η 6,08, N 16,74 %.
Ze 2 g tohoto esteru, zmýdelněných, jak je popsáno v příkladu 5, se po okyselení a překrystalování sraženiny z 90 ml směsi 1 objemu dimethylformamidu a 1 objemu ethanolu získá 1,4. g (77 % teoretického výtěžku) kyseliny 2-(4‘-fenylpiperazin)-5-oxo-5,8-dihydropyrido [ 2,3-d] pyrimidin-6-karboxylové o teplotě tání 249 °C.
Analýza: (C20H21N5O3 — 379,41) vypočteno:
C 63,31, H 5,58, N 18,46 «/o, nalezeno:
C 63,49, H 5,71, N 18,36 %.
P ř í к 1 a d 7
Kyselina 2-(4‘-methylpiperazino)-5-oxo-8-methyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d ] pyr imidin-6-karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu
a
R‘methylovou skupinu)
Roztok 26,2 g ethylesteru kyseliny /?-(N-methylaminojpropionové ve 150 ml benzenu se přikape za míchání a chlazení na teplotu v rozsahu 10 až 15 °C к roztoku 22 g 2,4-dichlorkarb-ethoxypyrimidinu ve 150; ml téhož rozpouštědla. Reakční směs se ponechá stát přes noc, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 100 mililitry vody a extrahuje etherem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek, po překrystalování ze 60 ml hexanu, skýtá 25 g (80%) teoretického výtěžku) 2-chlor-4-(N-/J-karb-ethoxyethyl-N-methyl) -amino-5-karb-ethoxypyrimidinu o teplotě tání 60 °C.
Analýza: (C13H18CIN3O4 — 315,5) vypočteno:
C 49,45, H 5,74, N 13,31 %, nalezeno:
C 49,80, H 6,07, N 13,21 %.
Roztok 10,5 g tohoto diesteru ve 100 ml benzenu se za míchání a v nepřítomnosti vlhkosti přidá к roztoku terc.butylátu draselného, připraveného z 1,4 g kovového dras líku a 80 ml terč.butanolu. Draselný derivát reakčního produktu se vyloučí z prostředí, které vcelku ztuhne. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se za míchání přidá nejprve 2,5 ml kyseliny octové, pak 300 ml ledové vody. Benzenová fáze se oddělí dekantací, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek, po překrystalování z benzenu, skýtá 5,7 g (63 % teoretického výtěžku) 2-chlor-5-oxo-6-karb-ethoxy-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinu. o teplotě tání 175 °C.
Analýza: (C11H12CIN3O3 — 269,68) vypočteno:
C 48,98, H 4,48, N 15,58, Cl 13,14%, nalezeno:
C 49,00, H 4,70, N 15,34, Cl 13,10%.
Roztok 14 g tohoto /S-ketoesteru ve 100 ml chloroformu se míchá a ochladí na teplotu 10 °C, načež se přikape roztok 2,8 ml bromu ve 100 ml chloroformu takovou rychlos-, tí, že teplota reakční směsi zůstává v rozmezí 10 až 15 °Č. Reakční roztok se ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se znovu ochladí na teplotu 10 °C a přikape se к němu roztok 16 ml triethylaminu ve 10O ml chloroformu. Směs se ponechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku při teplotě 40 eC. Zbytek se vyjme 100 ml vody, sraženina se odsaje, promyje к odstranění hydrobromidu triethylaminu a znovu rozpustí ve 100 ml chloroformu. Roztok se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi diisopropyletheru a benzenu. Získá se 906,16 g (65,5 % teoretického výtěžku) 2-chlor-5-oxo-6-karb-ethoxy-8-methyl-5,8-dihydropyrido [2,3-d ] pyrimidinu o bodu tání 205 °C.
Analýza: (C11H10CIN3O3 — 267,67) vypočteno:
C 49,34, H 3,76, N 15,69, Cl 13,24 %, nalezeno:
C 49,42, H 3,95, N 15,46, Cl 13,02 %
К suspenzi 2 g 2-chlor-5-oxo-6-karb-ethoxy-8-methyl-5,8-dihydropyrido [ 2,3-d) pyrimidinu ve 20 ml bezvodého ethanolu se za míchání přidá 1,5 g N-methylpiperazinu. Reakce proběhne za zahřívání. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, vyloučená sraženina se odsaje, promyje, vysuší za sníženého tlaku a překrystaluje z benzenu, čímž se získá 1,4 g (58 % teoretického výtěžku) 2- (4‘-methylpiperazino) -5-oxo-6-karb-ethoxy-8-methyl-5,8-dihydr o [2,3-d]pyrimidinu.
Analýza: (C16H21N5O3 — 331,37) vypočteno:
C 57,99, H 6,39, N 21,14 %, nalezeno:
C 58,50, H 6,22, N 21,37 %.
1,1 g tohoto esteru se zmýdelní mícháním po 2 hodiny při teplotě místnosti ve vodně alkoholickém roztoku hydroxidu sodného NaOH: 0:,15 g, voda: 2 ml, ethanol: 5 ml). Rozpouštědla se odpaří při teplotě 40· °C za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 20 ml vody, roztok se okyselí kyselinou octovou a extrahuje chloroformem. Odpařením rozpouštědla zbývá zbytek, který po překrystalování ze směsi alkoholu s dimethylformamidem skýtá 0,5 g kyseliny 2-(4‘-methylpiperazino)-5-oxo-8-methyl-5,8-dihydropyrldo[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové o teplotě tání 280 °C.
Analýza: (C14H17N5O5 — 303,32) vypočteno:
C 55,43, H 5,65, N 23,09 %, nalezeno:
C 51,60, H 6,53, N 18,01 %.
Zmýdelnění 1,94 g tohoto esteru se provede · během 2 hodin při teplotě místnosti působením vodněethanolového roztoku hydroxidu sodného· (NaOH: 0,25 g, voda: 5 ml, ethanol: 10 ml). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyjme 20 ml vody a roztok se1 okyselí kyselinou octovou na pH 6. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a překrystaluje ze směsi 1 objemu ethanolu a 2 objemů dimethylformamidu. Získá se 1,25 g kyseliny 2-[ 4- ((-hydroixyethyl) . piperazino]-5-oxo-8-methyl-5,8-dihydr opyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-6-karboxylové o· teplotě tání 245 °C.
Analýza: (C15H19N5O4 — 333,34) vypočteno:
C 54,04, H 5,75, N 21,01 %, nalezeno:
C 54,14, H 5,88, N 21,21 %.
nalezeno:
C 55,25, H 5,67, N 23,24 %.
Příklad 8
Kyselina 2-(4‘-/-hydroxyethylpiperazin) -5-oxo-8-methyl-5,8-dihydropyrido [2,3-d ] pyrimidin-6-karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu
Příklad 9
Kyselina 2- [ 4‘~thylpiperazino )-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d ] pyrimidin-6-karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu
HOCH-Ch^N^Na
R‘ methylovou skupinu)
Jak je popsáno v předchozím příkladu 7, získá se působením 2,1 g N-j--iycdroxyeth.ylpyperazinu na suspenzi 2 g 2-chlor-5-oxo-6-karb-ethoxy-8-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-djpyrimidlnu ve 20 ml ethanolu po dobu 2 hodin při teplotě místnosti po odpaření rozpouštědla zbytek, který se překrystaluje z vody. Získá se 2,14 g dihydrátu 2-(4‘-^-hydr· oxyeťhylpiperazino) -5-oxo-6-karb-ethoxy-8-^i^ithyl-5,i^-^-^i^i^^^(^]^opyrido[ 2,3-d ] pyrimidinu, který taje ve dvou fázích při teplotě 160· °C, načež po ztuhnutí při 170 °C.
Analýza: (C17H231N5O4. 2№O — 397,43) vypočteno:
C 51,37, H 6,85, N 17,62 %, a
R‘ ethylovou skupinu ]
Roztok 3,8 g 2-cУlor-5-oxo-6-karb.ethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d ] pyrimidinu a 2,9 g 1-ethylpíperazinu v 50 ml chloroformu se zahřívá po· 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se organický roztok promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým, rozpuštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi 15 ml diisopropyletheru a 25 mililitrů benzenu, čímž se získá 4,4 g (93· °/o teoretického výtěžku) 2-(4‘-etУylpiperazino)-5-oxo-8-ethyl-6-kaгb-etУoxy-5,8-diУydropyrido[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání 161 °C.
Analýza: (CieHzsNsOs — 359,42) vypočteno:
C 60,15, H 7,01, N 19,49 %, nalezeno:
C 60,22, H 6,81, N 19,66 %.
Zmýdelněním 3,6 g tohoto esteru 2 N alkoholickým roztokem hydroxidu sodného při teplotě místnosti se po zpracování popsaném v předchozích příkladech získá 2,23 g- (67 procent teoretického výtěžku) kyseliny 2-(•4‘-ethylpiperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyridof 2,3-d ]pyrimidin-6-karboxylové o bodu tání 229 °C po překrystalování směsi 1 objemu ethanolu a 1 objemu dimethylformamidu.
Analýza: (C16H21N5O3 — 331,37) vypočteno:
C 57,99, H 6,39, N 2,1,14 %, nalezeno:
C 58,27, H 6,39, N 21,14 - %.
Příklad 10
Kyselina 2- [ 4*-propy lpiperazino) -5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d ] pyrimidin-6-karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená R skupinu (n) /™\
a
R' ethylovou skupinu)
Jak je popsáno v příkladu 9, kondenzací 2,8 g 2-chlor)5)Oxo-6-karb-ethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d]pyrimidinu s 2,2- g 1-propylpiperazinu ve 40 ml chloroformu se po zpracování popsaném v příkladu 12 získá 3,14 g 2-(4‘-propy lpiperazino )-5-oxo-6-karbethoxy-8-ethyl)5,8-di'hydropyгido[ 2,3-d jpyrimidinu (84 % teoretického výtěžku) o teplotě tání 149 °C po překrystalování z ethylacetátu.
Analýza: (C19H27N5O5 — 373,45) vypočteno:
C 61,10, H 7,29, N 18,75 °/o, nalezeno:
C 61,50, H 7,22, N 18,91 %.
Zmýdelněním 2 g tohoto esteru, jak je popsáno v předchozích příkladech, se po překrystalování ze směsi 1 objemu methanolu a 2 objemů dimethylformanidu získá 1,32 g (71 % teoretického - výtěžku) kyseliny 2-(4‘-propylpiperazino) -5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-O-karboxylové o teplotě tání 226 °C.
Analýza: (C17H23N5O3 — 345,39) vypočteno:
C 59,11, H 6,71, N 20,28 °/o, n a 1 D7on rv
C 58,75, H 6,73, N 20,00 °/o.
Příklad 11
Kyselina 2- (4*-allylplperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimldin-6-karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu
CHzCH-CH^-N Να
R‘ ethylovou skupinu)
2- (4‘-Ally lpiperazino) -5-oxo-6-karbethoxy-8-ethyl-5,8-dihy dropyrido [2,3-d ] pyrimidin se připraví -s výtěžkem 79 % teoretického výtěžku kondenzací 2-chlor-5-oxo-6-karbettoxy-ů-ethyl-^-dihydropyrido [ 2,3-d ] pyrimidinu s 1-allylpiperazinem, jak je uvedeno v předchozích příkladech. Vyrobená sloučenina je pevná látka tající ve dvou fázích, nejprve při 131 °C a po ztuhnutí při 143 stupních Celsia (po překrystalování ze směsi 1 objemu benzenu a 1 objemu diisopropyletheru).
Analýza: (C19H25N5O3 — 371,43.) vypočteno:
C 61,44, H 6,78, N 18,86 %, nalezeno:
C 61,10, H 6,75, N 18,75 -%.
Zmýdelněním tohoto esteru 2 N alkoholickým roztokem hydroxidu sodného se získá kyselina 2-(4’-ailylpiperazino]-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyrido( 2,3-d] pyrimidin-6-karboxylová. Překrystalováním ze směsi 2 objemů ethanolu a 1 objemu dime^hylformamidu se získá ve výtěžku 64 °/o teoretického výtěžku a má bod tání 203 °C.
Analýza: (C17H21N5O3 — 343,38) vypočteno:
C 59,46, H 6,16, N 20,40 %, nalezeno:
C 59,47, H 5,98, N 20,38 %.
Příklad 12
Kyselina 2- (é^p-chlorbenzylpiperazino)-5-o x 0-8-e thyl-5,8-dihydropyrido [2,3-d ] pyrimidin)6)karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu а
R‘ ethylovou skupinu)
Kondenzací 1-p-chlorbenzylpiperazinu s 2-chlor-5-oxo-6-karbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinem, jak je popsána v příkladu 4, se získá s výtěžkem 74 procent teoretického výtěžku 2-(4‘-p-chlorbenzylpiperazino)-5-oxo-6-karbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyrido [ 2,3-d] pyrimidin; po překrystalování z ethylacetátu má teplotu tání 150 °C.
Analýza: (C23H26CIN5O5 — 455,5) vypočteno:
C 60,59, H 5,70, N 15,36, Cl 7,79%, nalezeno*
C 60,29, H 5,72, N 15,38, Cl 7,76 %.
Zmýdelněním tohoto esteru se s výtěžkem 63 % teoretického výtěžku získá příslušná kyselina, která po překrystalování z dimetliylformamidu taje při 216 °C.
Analýza: (C21H22CIN5O3 — 427,5) vypočteno:
C 58,94, II 5,14, N 16,37, Cl 8,30%, nalezeno:
C 58,88, II 5,15, N 16,42, Cl 8,40%.
Příklad 13
Kyselina 2- (4‘-p-methoxybenzylpiperazino) -5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydropyridof 2,3-d ]pyrimidin-6-karboxylová (obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu си3о
/~\ ch£n na
R‘ ethylovou skkupinu)
Postupem podle příkladu 4 se kondenzací 2-chlor-5-oxo-6-karbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidmu s 1-p-methoxybenzylpiperazinem získá se 70% výtěžkem 2-(p-methoxybenzy lpiperazino)-5-oxo-6-karbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin, který po překrystalování ze směsi 1 objemu diisopropyletheru a 1 objemu benzenu taje při 136 °C.
Analýza: (C24H29N5O4 — 451,51) vypočteno:
C 63,84, H 6,47, N 15,51 %, nalezeno:
C 63,75, H 6,41, N 15,31 %.·
Zmýdelněním se ve výtěžku 60 % teoretického výtěžku získá příslušná kyselina, která po překrystalování z dimethylformamidu taje při 200 °C.
Analýza: (C22H25N5O4 — 423,46) vypočteno:
C 62,40, H 5,95, N 16,55 %, nalezeno:
C 62,42, H 5,93, N 16,55 %.
Zmýdelněním se ve výtěžku 60 % teoretického výtěžku získá příslušná kyselina, která po překrystalování z dimethylformamidu taje při 200 °C.
Analýza: [C22H25N5O1 — 423,46) vypočteno:
C 62,40, H 5,95, N 16,55 %, nalezeno:
Cl 62,42, H 5,93, N 16,55 %.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se vyznačují antimikrobiální účinností, jak je patrné z výsledků zkoušek in vitro za použití dvou různých živných prostředí:
a) prostředí obsahující tryptikázu a sóju (T.S.A.), velmi vhodné pro kultivaci většiny mikroorganismů, o složení:
pepton, získaný natrávením kaseinu trypsinem 15g pepton, získaný natrávením sóji papainem 5g chlorid sodný 5g agar 15g voda, pro doplnění na 1000 ml po sterilizaci je pH živného prostředí 7,3.
b) běžné agaragarové živné prostředí (N. A.), méně bohaté živnými látkami, o složení:
masný výtažek 3g pepton 5g agar 15g voda, pro doplnění na 1000’ ml po sterilizaci při teplotě 120 °C je pH živného prostředí 6,8.
V tabulce I jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace (vyjádřené v <ug/ml) pro jednotlivé mikroorganismy, zkoušené na uvedených dvou živných prostředí.
Produkty se zkouší na 3 gram-pozitivních (1 až 3) a 10 gram-negativních (4 až 13) mikroorganismech.
Minimální inhibiční koncentrace (m.i.k.) se stanoví zředěním v agar-agarových prostředích (T.S.A. a N.A.); rozsah koncentrace činí 0,2 až 100 ^g/ml, přičemž koncentrace se zvyšuje geometrickou řadou s koeficientem 2. Očkování baněk se provádí pomocí vícenásobné bakteriologické kličky se zředěním ΙΟ-3 18ti hodinových bujónových kultur.
Baňky se umístí do termostatu o teplotě 37 °C a kontroly se provádějí 18 hodin po očkování. Za minimální inhibiční koncentraci se považuje nejnižší koncentrace, která dokonale inhibuje zkoušenou kulturu.
Sloučeniny z příkladů 2, 3, 4, 5, 7 a . 8 až 13 jsou obzvláště účinné vůči gram-negatívním mikroorganismům, přičemž minimální inhibiční koncentrace jsou obvykle podstatně nižší v běžném prostředí (N.Á.) než v prostředí obsahujícím tryptikázu a sóju . [T.S.
A.).
Sloučenin podle vynálezu je možno používat v humánní i veterinární medicíně, zejmé20 na jako antibakteriálních prostředků ve farmaceuticky vhodných formách, umožňujících orální nebo parenterální podávání.
Jako orální formy jsou vhodné tablety nebo dražé, obsahující v'ždy 50' až 500 mg účinné látky.
Pí o parenterální formy je možno též ' použít vodných roztoků, obsahujících 5 až 10 procent 'účinných látek, přičemž jejich pH je v rozmezí 6 až 7 a isotonie je zajištěna případným přídavkem chloridu sodného. U sloučenin, jejichž rozpustnost ve vodě je nižší, než jsou výše uvedené hranice, se jako rozpouštědla používá vodných roztoků polyethylenglykolu (300 nebo 600) nebo propylenglykolu v 'koncentraci 10 až 40 Jako pomocných solubilizačních látek je rovněž možno použít terciárních amidů nižších mastných kyselin, například N-dimethylacetamidu nebo N-diethylacetamidu, laktamidu, nebo i 5% vodných roztoků benzylalkoholu. Takto získané roztoky se mohou sterilizovat buď sterilizační filtrací, nebo v autoklávu. Těmito roztoky se pak plní ampulky o obsahu 5 nebo 10· ml.
V tabulce II jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace sloučenin z příkladů 9 až 13, stanovené na agarovém prostředí N.A. a vyjádřené v ^g/ml.
Tabulka II
Příklad číslo 9 10 11 12 13
1. Staphylococcus 20 P 1,6 6,2 3,1 3,1 0,8
2. · Streptococcus skupina A 3,1 <6,2 1,6 1,6 0,8
3. B. subtilis 100 3,1 3,1 1,6 50
4. Bord. bronchlseptica 100 12,5 3,1 3,1 12,5
5. B. pyocyaneus A 22 100 100 25 50 12,5
6. Esch. coli 95 0,8 50 50 100 3,1
7. Klebs. pneumoniae 0,4 1,6 0,4 0,8 0,2
8. Salm. typhi 0,8 12,5 3,1 12,5 1,6
9. Sh. sonnei 0,8 1,6 0,8 1,6 0,8
10. Pr. vulgaris 0,8 6,2 3,1 12,5 6,2
11. Pr. mirabilis 6,2 12,5 6,2 12,5 12,5
12. Pr. morganii 0,8 6,2 1,6 6,2 1,6
Sloučenina z příkladu 5 se zdá být nejvýhodnější pro terapeutické použití. Byla zkoušena na 25 bakteriálních kmenech a její účinek porovnán s účinkem kyseliny nalidixové a kyseliny, mající v poloze 2 vázán pyrrolidinový kruh. Minimální inhibiční koncentrace se stanoví 5 X u každého kmene metodou zředění v pevném prostředí (živný agar). V tabulce III jsou uvedeny střední'hodnoty, zjištěné pro uvedené tři sloučeniny.
Z tabulky je patrné, že sloučenina z příkladu 5 je aktivnější vůči většině gram-negativních mikroorganismů než uvedené dvě látky.
Kromě toho se tato sloučenina vyznačuje velmi nízkou toxicitou: při . . orální aplikaci se ani u dávek 4 g/kg nepozoruje mortalita u hlodavců (krysa a myš) a pes snese podávání děních dávek 100 mg/kg po 6 týdnů, aniž se projevují jakékoliv toxické příznaky.
Při orální aplikaci se sloučenina z příkladu 5 rychle absorbuje a vylučuje zejména nočí. I při nízkých dávkách jsou koncentrace v moči mnohem vyšší než minimální inhibiční koncentrace pro většinu gram-negativních mikroorganismů.
Při jednom pokusu se psem o váze 20· kg byla psu podána jícnovou sondou dávka 50 mg sloučeniny z příkladu 8, tj. · 2,5 mg/kg. Sondami . byla po 3· a 7 hodinách odebírána zvířeti moč a byla měřena antibakteriální účinnost těchto vzorků, přičemž jako srovnávací látky bylo použito podané sloučeniny. Bylo zjištěno, že tyto koncentrace činí 185 ^g/ml po· 3 hodinách a 90 ^g/ml po · 7 hodinách, přičemž tato· poslední koncentrace · byla ještě mnohem vyšší než minimální inhibiční koncentrace u většiny zkoumaných gram-negativních mikroorganismů, zejména u Esch. coli a Próteus.
Tabulka III mikroorganismus kyselina nalidixová kyselina· 2-pyrroli- Sloučenina dino-5-oxo-8-ethyl- z příkladu 5
-5,8-dihydro-pyrido- [ 2,3-:0] pyrimidm-6-karboxylová
střední odchykla průměrná odchylka střední odchylka průměrná odchylka střední odchylka průměrná odchylka
Staphylococcus 209 P 16,24 8,4 3,42 1,68 6,22 3,5
Staphylococcus 9144 25 8,84 4,04 2,06 6,22 3,5
Staphylococcus SIM 56,25 31,45 14,98 8,42 12,48 3,33
Streptococcus A 561 18,74 19,65 2,82 2,1 13,74 6,86
Streptococcus DM 19 100 0 100 0 100 0
B. subtilis 6633 72 0,75 1 0,6 8,1 9,54
Bo.rd. bronch. 4617 25 17,67 80 27,36 75 35,35
Ps. aeruginosa A 22 60 37,91 100 0 12,5 0
Ps. aeruginosa 72 — 345 60 37,91 75 35,35 13,74 6,86
Esch. coli 95 ISM 21,87 6,25 32,5 16,77 5,14 4,57
Esch. coli 54 — 127 OMS 2,15 1,14 15,625 9,5 5,66 5
Esch. coli LRB 3,1 2,16 15,625 9,5 2,04 1,019
Esch. coli LRB 67 2,7 0,75 12,5 0 1,2 0,565
Esch. coli Cho 4,04 2,41 32,5 16,77 2,66 2,15
Esch. coli 111 B4 2,34 1,1'4 15,62 9,38 1,64 1,35
Klebs. pneumoniae 10.031 1,4 0,4 1,2 0,33 1,88 1,039
Salm. typhi 0901 2,7 0,75 23,74 16,77 2,06 2,063
Tabulka I mikroorganismus příklad 5 příklad 6 příklad 7 příklade přikladlo přikladli
T.S.A. N.A. T.S.A. N.A. T.S.A. N.A. T.S.A. N.A. T.S.A. N.A. T.S.A. N.A.
in LO Ю Cm CM CM гЧ rH §
гЧ
CO CM~ CO CM^ r4 o r-Г со cp Γ-Г ю co co o CM
Ю U0
8 г-1 88 Г-Н гЧ О ο гЧ о о гЧ см О тЧ LD СМ СО Ю) щ т-ч ю см см
A Λ л Л
со СМжтЧ~1П гН'ГЧ'^Н
о о со ю о О гч со оо см оо оо СО
ш ю а см ю ю гЧ
гЧ
Ю' rH щ см LP oo C<j 1П г-ι см γ-H cm o lo cm^ ф co CO CM 00 ID cm co тЧ η μ H oo СЧ00 00 ю o o co cT o
CM
Ю см см~ ю со о о ιη^οο^ см о ’^СО'ОО'СО'ОО 00 гЧ гЧ О гЧ О О
гЧ см ш S тЧ
А
оо о 00 О тЧ гЧ оо § тЧ 8 гЧ СО' тЧ СО' СО' 1П СМ' гЧ~ о гч гч см со оо гЧ
гЧ *-<.00 1Л со щ ш LP
оо оо о о о тЧ 8 гЧ О о тЧ см гЧ см гН
л Л Л
тЧ гЧ со Ф 1П СОл гЧ (О
оо оо гч о о о гч сГ СМ гЧ о со тЧ
ю ш ш гЧ Ю
ΙΩ ЮЭ'ГЧ' тЧ со. СМ' СО' СМ₽ U0 СО
см тЧ см со гН о а О О gen тч со гч со ем гч тЧ
гЧ тЧ тЧ
А А Л
гЧ~ CD~ со Ю H o CM ID тЧ cm CM co co o o vnoo тЧ~ co^ CD~ CM^ 0Q o cm cT o oo o гч co o
Ю тЧ s
v4
CM CM T-^ O CM CM^ CD
O cp co oo r-Γ co co r-T
23 ; ·-. 2127 38 24
mikroorganismus kyselina nalidixová příklad 3 příklad 5
střední průměrná střední průměrná střední průměrná
odchylka odchylka odchylka
S. enteritidis DANYZ 2,75 2,3 21,9 18,75 1,2 0,565
S. oranienburg 10 — 66 100 O 100 0 27,5 7,5
Arizona 6211 :3,12 1,7 27,5 13,7 1,26 1,138
Providencia 0223 100 0 100 0 16,24 8,4
Sh. sonnei I.P.S. 1,58 0,77 10,6 8,74 0,56 0,22
Pr. vulgaris 12-53 0,88 0,438 5,6 4,08 0,36 0,09
Pr. mirabilis Nig 3,42 1,68 30 11,18 1,58 0,3
Pr. morganii A 236 0,36 0,26 0,56 0,22 0,4 0
PkEDM’ĚT VYNÁLEZU

Claims (3)

1. Způsob výroby kyselin 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-6-karboxylových obecného· vzorce I, /—\
R-ÍCHjn-N
COOR (ll) kde-· znamená n 0, 1, 2 nebo 3,
R3 vodík, hydroxylovou skupinu, vinylový zbytek, fenylový zbytek nebo fenylový zbytek substituovaný atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku,
R‘ alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se zmýdelní příslušný ester obecného vzorce II, kde
R3 a R‘ mají výše uvedený význam a
R“ znamená alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu ve vodném nebo· alkoholickém nebo vodně alkoholickém roztoku, načež se reakční směs okyselí k isolování vyráběné kyseliny.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se zmýdelní ester obecného vzorce lll)
COOR kde
R‘ a R“ mají výše uvedený význam, v příslušnou kyselinu obecného vzorce kde
R‘ a R3 mají výše uvedený význam a
R“ znamená alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu ve vodném nebo alkoholickém nebo vodné alkalickém roztoku, načež se reakční směs okyselí k isolování vyráběné kyseliny.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě kyselin 8-alkyl-5-o x o--5,8-dihy dr opyrido[ 2,3-d Jpyrimidin-6-karboxylových obecného vzorce ' I, kde znamená η 0, 1, 2 nebo
3, R3 vodík, hydroxylovou skupinu nebo fenylový zbytek, R‘ alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se zmýdelní příslušný ester obecného vzorce
COOH kde
R‘ má výše uvedený význam, působením roztoku hydroxidu alkalického kovu za teploty místnosti, přičemž na 1 mol esteru se použije 1,1 až 1,5 molu hydroxidu, načež se vyráběná kyselina vyloučí okyselením reakční směsi na pH v rozmezí 6 až 6,5 přidáním vhodné anorganické, například methansulfonové, nebo organické, například octové kyseliny, a vyloučený produkt se isoluje.
CS735429A 1972-08-02 1973-07-30 Method of preparing 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido-/2,3-d/pyrimidine-6-carboxyl acids CS212738B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7227876A FR2194420B1 (cs) 1972-08-02 1972-08-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212738B2 true CS212738B2 (en) 1982-03-26

Family

ID=9102758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS735429A CS212738B2 (en) 1972-08-02 1973-07-30 Method of preparing 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido-/2,3-d/pyrimidine-6-carboxyl acids

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3950338A (cs)
JP (5) JPS5245719B2 (cs)
BE (1) BE802860A (cs)
CA (1) CA1074793A (cs)
CH (1) CH580100A5 (cs)
CS (1) CS212738B2 (cs)
DD (1) DD107282A5 (cs)
DE (1) DE2338325C2 (cs)
DK (1) DK152731C (cs)
FR (1) FR2194420B1 (cs)
GB (1) GB1406381A (cs)
HK (1) HK32477A (cs)
HU (1) HU167999B (cs)
IN (1) IN139119B (cs)
MY (1) MY7700267A (cs)
NL (1) NL170734C (cs)
PL (4) PL94195B1 (cs)
RO (2) RO63452A (cs)
SE (1) SE405856B (cs)
SU (3) SU691091A3 (cs)
YU (1) YU36957B (cs)
ZA (1) ZA735152B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4129737A (en) * 1972-08-02 1978-12-12 Laboratoire Roger Bellon Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid
JPS578110B2 (cs) * 1972-12-27 1982-02-15
JPS5059391A (cs) * 1973-09-28 1975-05-22
JPS5824438B2 (ja) * 1974-02-12 1983-05-20 大日本製薬株式会社 ２−（１− ピペラジニル ） ピリド （２，３−ｄ） ピリミジンユウドウタイノセイホウ
JPS5612636B2 (cs) * 1974-02-13 1981-03-23
GB1484138A (en) * 1974-03-14 1977-08-24 Bellon Labor Sa Roger Pyrido pyrimidine derivatives
JPS52151195A (en) * 1976-06-10 1977-12-15 Teijin Ltd Preparation of pyridopyrimidine carboxylic acid derivatives
JPS5312889A (en) * 1976-07-22 1978-02-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd P-aminobenzylpiperazine dervatives
JPS52106897A (en) * 1977-01-10 1977-09-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Synthesis of piperazine derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
DE2903850A1 (de) * 1979-02-01 1980-08-07 Bayer Ag 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel
US4215216A (en) * 1979-04-18 1980-07-29 American Home Products Corporation 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
IT1209163B (it) * 1979-12-21 1989-07-10 Unibios S P A Trecate Novara Procedimento per la fabbricazione di: 6-alcossicarbonil-8-etil-5-oxo-5,8diidro-aperta par. quadrata 2,3-dchiusa par. quadrata-primidine 2-sostituite ed acidi libri corrispondenti.
JPS5693075A (en) * 1979-12-27 1981-07-28 Rhythm Watch Co Ltd Chiming mechanism for clock
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
NZ210847A (en) * 1984-01-26 1988-02-29 Abbott Lab Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
JPS6229023A (ja) * 1985-07-30 1987-02-07 豊田合成株式会社 照明付きスイツチ用回路
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
JPS636489U (cs) * 1986-06-30 1988-01-16
US7133189B2 (en) 2002-02-22 2006-11-07 Tdk Corporation Magnetic garnet material, faraday rotator, optical device, bismuth-substituted rare earth-iron-garnet single-crystal film and method for producing the same and crucible for producing the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641027A (en) * 1968-08-14 1972-02-08 American Home Prod 5 6 78-tetrahydro - 5 - oxo-pyrid o(23-d)-pyrimidine - 6 -carbonitriles and related compounds
JPS4837279B1 (cs) * 1970-08-29 1973-11-09
US3673184A (en) * 1970-09-02 1972-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU36957B (en) 1984-08-31
IN139119B (cs) 1976-05-08
PL94195B1 (cs) 1977-07-30
SU552032A3 (ru) 1977-03-25
DK152731C (da) 1988-10-24
ZA735152B (en) 1974-06-26
JPS554755B2 (cs) 1980-01-31
JPS52111595A (en) 1977-09-19
JPS52106900A (en) 1977-09-07
JPS52106898A (en) 1977-09-07
CA1074793A (en) 1980-04-01
FR2194420A1 (cs) 1974-03-01
NL170734B (nl) 1982-07-16
DD107282A5 (cs) 1974-07-20
RO68652A (ro) 1980-01-15
CH580100A5 (cs) 1976-09-30
BE802860A (fr) 1973-11-16
JPS5516594B2 (cs) 1980-05-02
JPS5434760B2 (cs) 1979-10-29
HK32477A (en) 1977-06-30
FR2194420B1 (cs) 1975-10-17
AU5880573A (en) 1975-02-06
SU691091A3 (ru) 1979-10-05
NL170734C (nl) 1982-12-16
JPS4955694A (cs) 1974-05-30
JPS5516593B2 (cs) 1980-05-02
GB1406381A (en) 1975-09-17
DE2338325A1 (de) 1974-02-07
JPS52106899A (en) 1977-09-07
JPS5245719B2 (cs) 1977-11-17
YU208873A (en) 1982-02-25
DE2338325C2 (de) 1983-01-13
PL94081B1 (cs) 1977-07-30
MY7700267A (en) 1977-12-31
NL7310731A (cs) 1974-02-05
RO63452A (fr) 1978-07-15
HU167999B (cs) 1976-02-28
US3950338A (en) 1976-04-13
PL94155B1 (cs) 1977-07-30
PL91614B1 (cs) 1977-03-31
SE405856B (sv) 1979-01-08
SU544375A3 (ru) 1977-01-25
DK152731B (da) 1988-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS212738B2 (en) Method of preparing 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido-/2,3-d/pyrimidine-6-carboxyl acids
EP0009425B1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4292317A (en) 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
KR910006806B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 제조방법
FI77855B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
JPH0316344B2 (cs)
SI9300287A (en) Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
NO871727L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolinderivater.
SK45096A3 (en) Alkoxy alkyl carbamates from imidazo (1,2-a)pyridines, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
SU1075976A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
CS244139B2 (en) Method of 7-(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyl acid&#39;s and 7(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyl acid&#39;s derivatives production
EP0119779A1 (en) 8-Alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids
US4051247A (en) Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
NO853129L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av kinolinkarboksylsyre-der ivater.
CA1282783C (en) Substituted dihydroimidazo [1,2-a] quinoxalines
GB1598915A (en) 1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives process for their preparation and composition containing them
US4496566A (en) Naphthyridine derivatives
JP3647860B2 (ja) ラベンダマイシン類縁体、それらの使用及び調製
US6822098B2 (en) Ester or amide derivatives
US3313818A (en) 7, 10-dihydro-3, 10-dioxo-7-(lower-alkyl)-3h-pyrano[3, 2-f]quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US4129737A (en) Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid
US4034094A (en) 8-Alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acids for treating urinary tract infections
SU1499890A1 (ru) 5-Нитрофурфурилиденгидразид 5-бром-N-ацетилантраниловой кислоты, про вл ющий анальгетическую и противостафилококковую активность
SU1558915A1 (ru) 2-(5 @ -Нитрофурил)-2,3-дигидро-5Н-1,3,4-тиадиазоло[2,3-в]-хиназолинон-5, про вл ющий противомикробную активность
SU1519529A3 (ru) Способ получени производного хинолина, его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира