FI77855C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77855C FI77855C FI831102A FI831102A FI77855C FI 77855 C FI77855 C FI 77855C FI 831102 A FI831102 A FI 831102A FI 831102 A FI831102 A FI 831102A FI 77855 C FI77855 C FI 77855C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- fluoro
- chloro
- quinolinecarboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 17
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N Amifloxacin Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XBECDLOAEQIVNN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-7-chloro-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(N)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 XBECDLOAEQIVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JSRUDJNKLVNSGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-formamido-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NC=O)C2=C1 JSRUDJNKLVNSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 4
- YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N o-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQTRNBBFMBYPGO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(dimethylamino)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(N(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 DQTRNBBFMBYPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMZAPVPSPOQCTB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(ethylamino)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(NCC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 HMZAPVPSPOQCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- QXKFZOWUCALDEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-7-chloro-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(N)C2=C1 QXKFZOWUCALDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical group [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGOUXLPFBPMLPN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-(prop-2-enylamino)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(NCC=C)C2=C1 RGOUXLPFBPMLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVJNASCGHGOAAJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-(propylamino)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(NCCC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 BVJNASCGHGOAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- YJLPYAUJJRBQHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-[formyl(prop-2-enyl)amino]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(N(CC=C)C=O)C2=C1 YJLPYAUJJRBQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FETAFRHTEPMXGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-5-(2-oxoethylamino)-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C(NCC=O)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 FETAFRHTEPMXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRYZNKNYUIRABD-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methyl-6-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(N(C)C)C(C)=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 CRYZNKNYUIRABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBCBGWJOYJTJOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(N(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 GBCBGWJOYJTJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPGKGUZSBSBIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NCC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 XUPGKGUZSBSBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- FXEWCKBCAASIPP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2N FXEWCKBCAASIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNTNXJQQOXWSOG-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N1CCNCC1 KNTNXJQQOXWSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VBMPDFZTGDRMQQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-(prop-2-enylamino)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(=CN(C2=CC=CC=C12)NCC=C)C(=O)O VBMPDFZTGDRMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEEWATOVFWJOKZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxo-7-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C(C)C)CC1 IEEWATOVFWJOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBOHKNFMYPYOJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 LXBOHKNFMYPYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENDVPYVENRDEZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxo-7-piperidin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCCCC1 UENDVPYVENRDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAIHERKVXTAIG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxo-7-pyrrolidin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCCC1 XDAIHERKVXTAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEASXVRPOKETGL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxo-7-thiomorpholin-4-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCSCC1 HEASXVRPOKETGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXKKQCMTGLAJF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-7-morpholin-4-yl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCOCC1 JBXKKQCMTGLAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPYBHCUMQSWPU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCCC(O)C1 BDPYBHCUMQSWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHPOJKMUFCJLI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(O)C1 OGHPOJKMUFCJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBUZXOOXGRNQLS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-1-(propylamino)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NCCC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 XBUZXOOXGRNQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVJAQWTVUUVME-UHFFFAOYSA-N 7-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C(C)=O)CC1 QPVJAQWTVUUVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNVMGFKMNLTDD-UHFFFAOYSA-N 7-(4-ethylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2NC RCNVMGFKMNLTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYFRVIGBHZYGF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(dimethylamino)-2-methyl-6-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=C2N(N(C)C)C(C)=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 NWYFRVIGBHZYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFQUTLYAVPWDRS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-formamido-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(NC=O)C2=C1 JFQUTLYAVPWDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QPWARCGFBSIHHO-UHFFFAOYSA-N CN(C)N1C=C(C(=O)C2=C1C=CC(=C2Cl)F)C(=O)O Chemical compound CN(C)N1C=C(C(=O)C2=C1C=CC(=C2Cl)F)C(=O)O QPWARCGFBSIHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- VIBMBOZQKGWKHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NC)C2=C1 VIBMBOZQKGWKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURGPSIRKDMUIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2-oxoethylamino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NCC=O)C2=C1 BURGPSIRKDMUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOYRWBXBBOLJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 VLOYRWBXBBOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGSZUAADUMEMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-5-(4-oxobutylamino)-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C(NCCCC=O)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 JRGSZUAADUMEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
77855
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-l,4-dihydro-4-oksi-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee uusien antibakteerisi- na aineina käyttökelpoisten 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi.
Tiettyjen substituoitujen 4-kinoloni-3-karboksyyli-happojen tiedetään omaavan antibakteerista aktiivisuutta.
10 Esimerkkejä näistä yhdisteistä ovat yhdisteet, joiden kaa va on
O
T Ϊ r 15 X-/' \ \-/ ch2ch3 jossa X on vety (Kyorin Seiyaku, US-patentti nro 4 146 719, 20 27. maaliskuuta 1979) tai metyyli (R. Bellon/Dainippon, US-patentti nro 4 292 317, 29. syyskuuta 1981).
US-patentissa nro 4 284 629 kuvataan tiettyjä 4-ki-noloni-3-karboksyylihappoja, joiden 1-asemassa on tertiaa-rinen aminosubstituentti ja joilla esitetään olevan anti-25 bakteerin teho. Esimerkkejä kuvatuista yhdisteistä ovat l-dimetyyliamino-6-nitro-2-metyyli-4-kinoloni-3-karboksyy-lihappo, metyyliesteri (esimerkki 4); l-dimetyyliamino-7-kloori-6-nitro-2-metyyli-4-kinoloni-3-karboksyylihappo, metyyliesteri (esimerkki 5) ja l-dimetyyliamino-7-(n-bu-30 tyylimerkapto)-6-nitro-2-metyyli-4-kinoloni-3-karboksyyli- happo, metyyliesteri (esimerkki 17). Yhdisteitä, joiden 7-asemassa on heterosyklinen ryhmä, ei ole lainkaan esitetty.
Esillä oleva keksintö koskee yhdisteiden valmistus-35 ta, joiden kaava on 2 77855 ^ a COOR* (I) 5 '
R
jossa R on amino, Cj^-alkyyliamino, 2-propenyyli-amino, N-formyyli-C^ 2-ainino tai alkyyliamino; R' on vety tai C^_j-alkyyli ja Z=N-j^q on heterosyklinen ryhmä / 2 Π\ R"-N N- jossa n on 2-3 ja R" on vety, alempi- CH2CH2 alkyyli tai asetyyli; 15 /CH2CH2~.
X N- jossa X on 0 tai S; -ch2ch/ (ch2) - n N- jossa n1 on 1-3, tai _/ t-lCH,)., 2 m\ jossa m on 1-2; OH 2 5 ia näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suolojen sekä yhdisteiden alkalimetalli- ja amiinisuo-lojen valmistusta, joissa R' on vety.
Edullisen yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, 2q joissa kaavan I ryhmä Z=N- on 1-piperatsinyyli tai 4-(alempi alkyyli)-1-piperatsinyyli, ja joiden kaava on 77855 3 F- —COOR' (IA) 5 \ - I ^ R"-N N-
R
10 jossa R" on vety tai C^^-alkyyli. Erityisen edullinen on yhdiste, jossa R on metyyliamino, R' on vety ja R" on metyyli, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Bakteerien torjuntaan käytettävät koostumukset 15 sisältävät antibakteerisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä yhden tai useampien farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen yhdiste, jossa R° on 20 amino, alempi alkyyliamino, 2-propenyyliamino tai di(alempi alkyyli)amino, reagoimaan kaavan Z=NH mukaisen yhdisteen kanssa.
Bakteereja voidaan torjua saattamalla paikka, jossa mainittuja bakteereja esiintyy, kosketukseen an-25 tibakteerisesti tehokkaan määrän kanssa kaavan I mukaista yhdistettä.
4 77855
Aminoryhmä viedään kinolonirakenteen l-asemaan käsittelemällä tunnettua lähtöainetta, jolla on kaava 0 5 —COOR»
«•XJXhJ
H
jossa R' on alempi alkyyli, aminointiaineella, esim. klor-1Q amiinilla tai O-aryylihydroksyyliamiinilla kuten 0-(2,4-dinitrofenyyli)hydroksyyliamiinilla /2,4- (Ο-,Ν)2CgH2ONH2/; ks. Tamura et ai., J.Org.Chem. 3_8, )239 (1973). Tällöin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R° on NH2 (kaava III seuraavassa). Reaktio tapahtuu huoneen lämpöti-15 lassa inertissä orgaanisessa liuottimessa emäksen kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kokonaissynteesi tapahtuu seuraavasti:
20 VV. Jt ICO H II
F~| Il γ-COOR' -> F—COOR> KjCO^ C1_L ji I (CH3C0)20 I -* v^l/ alarpialk- i y yylihaloge- NH2 HNCHO nidi
25 m IV
O O
COOR' 1) NaOH F —
a-U\J 2,“?°h a-kAJ
(alerrpi 1 l
alkyyli) -N-CHO (alempi alkyyli)-NH
V VI o F --COOI1
VI + -* I II I
35 M-Vw
(alempi alkyyli) -NH
I (R on alenpi alkyyli-amino, R‘ on Hl
II
5 77855
Edellä olevassa juoksukaaviossa rakenne III for-myloidaan muurahaishapon ja asetanhydridin seoksella, jolloin saadaan N-formyylijohdannainen IV. IV alkyloidaan sitten alemmalla alkyylihalogenidilla, edullisesti jodi-5 dilla tai bromidilla, emäksen kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin saadaan N-(alempi alkyyli)-N-for-myyliyhdiste V. Hydrolysoitaessa viime mainittu emäksellä kuten natriumhydroksidilla ja tehtäessä reaktioseos happamaksi saadaan N-(alempi alkyyli)karboksyylihappo VI.
10 Viimeinen reaktiovaihe on kaavan VI mukaisen yh disteen reaktio sopivan heterosyklisen yhdisteen Z=NH kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyliamino ja R' on vety. Reaktio tapahtuu kuumennettaessa reaktiokomponentit yhdessä noin 100°C:n 15 ja noin 150°C:n väliseen lämpötilaan käyttäen mukana happo-akseptoria, joka sitoo reaktiossa muodostuneen vetyklori-din. Happoakseptori voi olla alkalimetallikarbonaatti tai tertiäärinen amiini kuten pyridiini, trietyyliamiini tai (di-isopropyyli)etyyliamiini. Vaihtoehtoisesti voidaan 20 heterosyklisen reaktiokomponentin ylimäärää käyttää happo-akseptorina. Edullisessa menetelmässä kuumennetaan reak-tiokomponenttien seosta pyridiinissä tai jossakin muussa liuottimessa kuten 2-metoksietanolissa palautusjäähdytys-lämpötilassa käyttäen 3-6 moolia heterosyklistä reaktiokom-25 ponenttia yhdisteen VI yhtä moolia kohti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on 2-prope-nyyliamino, valmistetaan täysin analogisella menetelmällä käyttämällä allyylihalogenidia alemman alkyylihalogenidin sijasta muutettaessa yhdiste IV yhdisteeksi V.
30 Edellä esitettyyn juoksukaavioon viitaten kaavan III mukainen yhdiste, jossa R' on alempi alkyyli, voidaan haluttaessa hydrolysoida vapaaksi hapoksi (R1 on vety). Viimeksi mainittu voidaan formyloida N-formyyliyhdisteeksi (IV, R' on vety). Tätä seuraava yhdisteen IV (R'=H) alky-35 lointi esteröi kuitenkin myös karboksyyliryhmän, jolloin 6 77855 muodostuu V (R1 on alempi alkyyli). Yhdisteen VI alempia alkyyliestereitä voidaan valmistaa tavanomaisilla este-röintireaktioilla tai hydrolysoimalla selektiivisesti yhdisteitä V (R* on alempi alkyyli). Yhdisteen VI alemmat 5 alkyyliesterit ovat mahdollisia välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R' on alempi alkyyli, mutta koska esterien VI ja yhdisteen Z=NH välisessä reaktiossa on taipumus muodostua amideja, on edullista valmistaa kaavan I mukaisia estereitä esteröimällä suo-10 raan kaavan I mukaisia vapaita happoja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on amino (NI^), valmistetaan saattamalla kaavan III mukainen välituote reagoimaan yhdisteen Z=NH kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on N-for-15 myyli(alempi alkyyli)amino, valmistetaan formyloimalla kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi alkyyli-amino.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on di(alempi alkyyli)amino, valmistetaan seuraavasti. Kaavan VI mukai-20 sen yhdisteen alempi alkyyliesteri N-alkyloidaan kuumentamalla sitä di(alempi alkyyli)sulfaatin kanssa, jolloin muodostuu kaavan II mukainen yhdiste, jossa R’ on aiempi alkyyli ja R° on di(alempi alkyyli)amino. Hydrolyysi vesipitoisella alkalilla antaa kaavan II mukaisen yhdisteen, jos-25 sa R· on vety ja R° on di(alempi alkyyli)amino. Viime mainittu saatetaan sitten reagoimaan neterosyklisen yhdisteen Z=NH kanssa, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on di(alempi alkyyli)amino. On ilmeistä, että tätä synteesitietä käyttäen voidaan val-30 mistaa yhdisteitä, joissa di(alempi alkyyli)aminon alemmat alkyyliryhmät ovat erilaiset, esim. metyylietyyliamino.
Keksintö käsittää myös kaavan I mukaisen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Happoaddi-tiosuolan luonne on epäolennainen edellyttäen, että se on 35 muodostettu haposta, jonka anioni on eläinorganismeille olen- 7 77855 naisesti vaaraton. Esimerkkejä sopivista happoadditio-suoloista ovat hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, metaanisulfonaatti, maleaatti, sitraatti, tartraatti, p-tolueenisulfonaatti, sykloheksaanisulfamaatti ym.
5 Vaikkakin kaavan I mukaisissa yhdisteissä teoreettisesti on useampia kuin yksi emäksinen typpiatomi, yhdisteet muodostavat yleensä vain stabiileja mono-happoadditiosuo-loja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R' on vety, 10 voidaan valmistaa ja käyttää myös alkalimetalli- tai amii-nisuoloinaan, edullisesti natrium-, kalium- tai N-metyyli-glukamiinisuoloina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä lisää.
15 Valmistus 1 a) Etyyli-l-amino-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti ^III; R* =
Seosta, jonka muodostivat 15,0 g (0,0556 moolia) etyyli-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-20 karboksyläattia, 15,3 g (0,1112 moolia) kaliumkarbonaattia ja 500 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämmössä 6 tuntia. Sitten lisättiin 0-(2,4-dinitrofenyy-li)hydroksyyliamiinia (14,3 g, 0,072 moolia) ja reaktio-seosta sekoitettiin noin 16 tuntia. Ohutkerroskromato-25 grafia (tie) osoitti, että reaktio oli epätäydellinen, minkä vuoksi lisättiin 5,0 g 0-(2,4-dinitrofenyyli)hydroksyyliamiinia ja sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia. Tässä kohdin lisättiin vielä 2,8 g 0-(2,4-dinitrofenyyli)hydroksyyliamiinia ja sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia.
30 Liuotin poistettiin tyhjössä 50°C:ssa, jäännökseen lisättiin 600 ml vettä, sekoitettiin kaksi tuntia ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine lietettiin 700 ml:aan palautus-jäähdytyslämpötilassa olevaa asetonitriiliä ja suodatettiin. Jäähdytettäessä suodos siitä kiteytyi 5,4 g etyyli-35 l-amino-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini- β 77855 karboksylaattia, sp. 254-258°C. Suotimelle jäänyt kiinteä aine uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista, jolloin saatiin vielä 6,7 g puhdasta tuotetta, kokonaissaanto 12,1 g.
5 b) l-amino-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo /ill; R' = h7 Natriumhydroksidia (0,91 g, 0,0228 moolia) liuotettiin 100 ml:aan vettä ja lisättiin 2,6 g (0,0091 moolia) etyyli-l-amino-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-ki-10 noliinikarboksylaattia. Seosta sekoitettiin höyryhauteella kaksi tuntia ja kuuma liuos neutraloitiin etikkahapolla (1,6 ml). Kiinteän aineen suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 16 tuntia ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Tuote uudelleen-15 kiteytettiin dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 2,0 g 1-amino-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa, beige-jauhe, sp. 312-315°C.
l-amino-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa 20 aminoimalla 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo kohdan - Valmistus 1(a) - mukaisella menetelmällä. Viime mainittu happo valmistettiin hydrolysoimalla etyyli-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti natriumhydroksidin vesiliuoksella 25 ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena, sp. 274°C (hajoaminen).
Valmistus 2
Etyyli-7-kloori-6-fluori-l-(formyyliamino)-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti /IV; R1 = 30 c2h57
Muurahaishappoa (24,5 ml, 0,625 moolia) lisättiin tipoittain 59 ml:aan (0,625 mooliin) asetanhydridiä sekoittaen 0°C:ssa. Kun koko lisäys oli tehty, sekoitettiin muurahaishappo-etikkahappoanhydridiä sisältävää seosta 15 35 minuuttia 0°C:ssa ja 15 minuuttia 50°C:ssa ja jäähdytet- 9 77855 tiin sitten taas 0°C:een. Tähän seokseen lisättiin tipoittaan liuos, jonka muodosti 17,3 g (0,0625 moolia) etyy-li-1-amino-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksylaattia (Valmistus la) 130 ml:ssa muurahaishappoa.
5 Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme ja puoli vuorokautta. Tämän ajan kuluttua tie osoitti, että seoksessa oli pieni määrä lähtöainetta; seokseen lisättiin sen vuoksi vielä 48 ml seka-anhydridiä ja sekoitettiin vielä 6 tunnin ajan. Kiinteä aine otettiin talteen suodatta-10 maila ja pestiin hyvin vedellä, jolloin saatiin 19,65 g kiinteää ainetta. Tämä uudelleenkiteytettiin dimetyyli-formamidin ja etanolin seoksesta ja kuivattiin 110°C:ssa fosforipentoksidin avulla kaksi ja puoli vuorokautta, jolloin saatiin etyyli-7-kloori-6-fluori-1-(formyyliamino)-15 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti, sp. 263-264°C
(hajoaminen).
Samalla tavalla voidaan formyloida l-amino-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo antamaan 7-kloori-6-fluori-1-(formyyliamino)-1,4-dihydro-20 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo /IV; R' = h7 Valmistus 3A
Etyyli-7-kloori-6-f luori-1,4-dihydro-5-/*(formyyli) -metyyliamino/-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti /V; alempi alkyyli = CH^, R' = 02Η^7 25 Seosta, jonka muodostivat 14,65 g (0,047 moolia) etyyli-7-kloori-6-fluori-1-(formyyliamino)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia (Valmistus 2), 12,9 g (0,094 moolia) kaliumkarbonaattia ja 200 ml dimetyyliform-amidia, sekoitettiin 25°C:ssa 90 minuuttia. Sitten li-30 sättiin metyylijodidia (20,0 g, 0,141 moolia) ja reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia. Di-metyyliformamidi poistettiin suurtyhjössä 50°C:ssa ja jäännös jaettiin uuttamalla 250 ml:aan vettä ja 500 ml:aan kloroformia. Kloroformikerros erotettiin ja kuivattiin vedet-35 tömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla kloroformi- 10 77855 liuos saatiin 13,8 g etyyli-7-kloori-6-fluori-l,4-di-hydro-5-^f(formyyli) metyyliaminq7-4-okso-3-kinoliini-karboksylaattia, sp. 213-216°C.
Valmistus 3B
5 Etyyli-7-kloori-6-f luori-5-7"(formyyli) etyyli- amino/-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksy-laatti /V; alempi alkyyli = C2HR1 =
Valmistettiin 12 g:sta etyyli-7-kloori-6-fluori-1-(formyyliamino)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksy-10 laattia, 10,5 g:sta kaliumkarbonaattia ja 9,4 ml:sta etyylijodidia 163 ml:ssa diraetyyliformamidia menetelmällä, joka on kuvattu edellä kohdassa - Valmistus 3A. Saatiin 11,5 g tuotetta, kullanruskea jauhe, sp. 185-187°C.
Valmistus 3C
15 Etyyli-7-kloori-6-f luori-5“7"(formyyli) propyyli- aminq7~l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksy-laatti /V; alempi alkyyli = Rl =C2H5^
Valmistettiin 12 g:sta etyyli-7-kloori-6-fluori-1-(formyylicimino) -1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksy-20 laattia, 10,5 g:sta kaliumkarbonaattia ja 10,6 ml:sta n-propyylibromidia 163 ml:ssa dimetyyliformamidia menetelmällä, joka on kuvattu edellä kohdassa - Valmistus 3A. Saatiin 12 g tuotetta, kalpean keltainen jauhe, sp. 185-187°C. Valmistus 3D
25 Etyyli-7-kloori-6-fluori-5-^tormyyli(1-metyylietyy- li)amino7-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksy-laatti /V; alempi alkyyli = Rl = C2H5^
Valmistettiin 11,3 g:sta etyyli-7-kloori-6-fluori-1-(formyyliamino)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksy-30 laattia, 8 g:sta kaliumkarbonaattia ja 8,3 ml:sta isopropyy-libromidia 122 mlrssa dimetyyliformamidi a menetelmällä, joka on kuvattu edellä kohdassa - Valmistus 3A. Saatiin 10 g tuotetta, kullanruskea jauhe, sp. 148—155°C.
Valmistus 3E
35 Etyyli-7-kloori-6-fluori-l-/formyyli(2-propenyyli)- aminq7-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti 11 77855 /JLI-, R' = C2H5, R° = OCH-N (CH2CH=CH2).7
Valmistettiin 10 g:sta etyyli-7-kloori-6-fluori-1-(formyyliamino)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksy-laattia, 8,8 g:sta kaliumkarbonaattia ja 8,4 ml:sta allyy-5 libromidia 137 ml:ssa dimetyyliformamidia menetelmällä, joka on kuvattu edellä kohdassa - Valmistus 3A. Saatiin 9,4 g tuotetta, vaalean oranssi jauhe, sp. 178-182°C.
Valmistus 4A
7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-1Q okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ,/VI; alempi alkyy- li = ch37
Seosta, jonka muodostivat 11,8 g etyyli-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-5-/(formyyli)metyyliamino7-4-okso- 3-kinoliinikarboksylaattia - Valmistus 3A - 5,8 g natrium-15 hydroksidia ja 300 ml vettä, sekoitettiin höyryhauteella kaksi tuntia. Reaktioseoksesta poistettiin väri aktiivi-hiilellä ja lämmin liuos tehtiin suodattamisen jälkeen happamaksi 9,5 g:11a etikkahappoa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja kiinteä tuote otettiin talteen 20 suodattamalla ja pestiin vedellä. Tuote uudelleenkitey-tettiin 150 ml:sta dimetyyliformamidia, jolloin saatiin 8,7 g 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoa, vaalean keltaisia kiteitä, sp. 275-279°C (hajoaminen).
25 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihapolla havaittiin olevan anti-bakteerineh teho, kun sitä tutkittiin jäljempänä kuvattujen biologisten menetelmien mukaisesti. Se oli aktiivinen in vitro lajeja Escherichia coli, Klebsiella pneumo-30 niae ja Proteus mirabilis vastaan minimiestoväkevyyksien (MIC) ollessa vastaavasti 1,0, 1,95 ja 1,0 ^ug/ml. Se oli aktiivinen in vivo hiiressä lajeja E.coli ja K.pneum. vastaan 50-prosenttisesti suojaavien annostasojen ollessa vastaavasti 56 ja 186 mg/kg.
77855
Valmistus 4B
7-kloori-1-etyyliamino—6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo /VI; alempi alk-yyli = C2H57 5 10 g (0,029 moolia) etyyli-7-kloori-6-fluori-5- /(formyyli)etyyliamino/-1/4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksylaattia - Valmistus 3B - liuotettuna 260 ml:aan absoluuttista etanolia kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja lisättiin 4,3 g (0,068 moolia) 85-prosenttista kaliumia hydroksidia liuotettuna 14,4 ml:aan vettä. Sitten lisättiin noin 100 ml 95-prosenttista etanolia ja reaktioseosta sekoitettiin ja refluksoitiin tunnin ajan. Seos suodatettiin kuumana ja talteen otettu kiinteä aine pestiin absoluuttisella etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin tyh-15 jössä 70°C:ssa, jolloin saatiin 5,4 g 7-kloori-l-etyyli-amino-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa kaliumsuolansa hemihydraattina, sp. 258°C (hajoaminen) . Lisäksi saatiin 3,8 g tuotetta, sp. 260-262°C, alko-holisuodoksista.
20 7-kloori-l-etyyliamino-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihapolla havaittiin olevan antibaktee-rinen teho in vitro seuraavia lajeja vastaan: S. aureus (MIC = 15,5 ^,ug/ml) , E.coli (MIC = 1,95 ^ug/ml) , K.pneum. (MIC = 3,9 yUg/ml), P.mirabilis (MIC = 3,9 yUg/ml), P.vul-25 garis (MIC = 0,25 ^ug/ml), P.aeruginosa (MIC = 31,3 ^ug/ml) ja S.pyrogenes (MIC = 31,3 ^,ug/ml) .
Valmistus 4C
7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l-propyyli-amino-3-kinoliinikarboksyylihappo /VI; alempi alkyy-30 ii = (ch2)2ch37
Valmistettiin 10,5 g:sta etyyli-7-kloori-6-fluori-5-£ (formyyli)propyyliamino/-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksylaattia - Valmistus 3C - ja 4,4 g:sta 85-prosenttista kaliumhydroksidia etanoliliuoksessa menetelmällä, 35 joka on kuvattu edellä kohdassa - Valmistus 4B. Saatiin i3 77855 5,7 g tuotetta sen kaliumsuolan hemihydraattina, sp.
267°C (hajoaminen).
7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l-propyyli-amino-3-kinoliinikarboksyylihapolla havaittiin olevan 5 antibakteerinen teho in vitro seuraavia lajeja vastaan: S.aureus (MIC = 15,6 ^ug/ml) , E.coli (MIC = 15,6 ^ug/ml), K.pneum. (MIC = 31,3 ^ug/ml) , P.vulgaris (MIC - 3,9 ^ug/ml) ja S.pyogenes (MIC = 15,6 ^ug/ml).
Valmistus 4D
10 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l-(2-prope- nyyliamino)-3-kinoliinikarboksyylihappo /il; R' = H, R° = HNCHjCHsQ^/ valmistettiin 8,4 g:sta etyyli- 7-kloori-6-fluori-l-/formyyli (2-propenyyli) amino7~l/ 4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia - Valmistus 3E - ja 15 5,5 g:sta natriumhydroksidia menetelmällä, joka on kuvattu edellä kohdassa - Valmistus 4A. Saatiin 6,96 g tuotetta hydraattina (4:1), sp. 240-242°C.
Valmistus 5
Etyyli-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyli-20 amino-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti /11; R° = ch3nh, r' = c2h57
Seosta, jonka muodostivat 148 g etyyli-7-kloori-6-f luori-1,4-dihydro-l-/"(formyyli) metyyliamino7“4-okso-3-kino-liinikarboksylaattia, 70 g natriumhydroksidia ja 3 litraa 25 vettä, sekoitettiin 60°C:ssa kolme ja puoli tuntia. Tässä kohdin reaktioseos sisälsi huomattavan määrän liukenematonta ainesta, joka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 23 g kiinteää ainetta. Tämä lietettiin 2,5 litraan kiehuvaa etanolia ja suodatettiin höyrysuppilon läpi.
30 Kun suodos jäähdytettiin, siitä erottyi 12,4 g etyyli-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kino-liinikarboksylaattia, sp. 202-207°C. Uudelleenkiteytys etanolista antoi tuotteen kullanruskeana jauheena, sp. 206-209°C.
14 77855
Vastaava metyyliesteri (II; R° = CH3NH, R' = CH3) , sp. 228-232°C, saatiin vaihtoesteröimällä etyyliesteri metanolilla.
Valmistus 6 5 7-kloori-l-dimetyyliamino-6-fluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ^11; R° = (CH3)2N, R' = h7
Seosta, jonka muodostivat 5 g etyyli-7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-1-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarb-10 oksylaattia - Valmistus 5 - ja 50 ml dimetyylisulfaattia, sekoitettiin 100°C:ssa noin 16 tuntia- Reaktioseoksen annettiin seistä kaksi vuorokautta huoneen lämpötilassa ja se kaadettiin sitten 500 ml:aan jäävettä, joka sisälsi noin 75 g kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja 15 kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla, lietettiin tetrahydrofuraaniin suodatettiin uudelleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 g tuotetta, sp. 243-248°C; se oli 7-kloori-l-dimetyyliamino-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyyli- ja metyyliesterien 20 seos. 0,5 g:n erä esteriseosta lisättiin 13 ml:aan vettä, joka sisälsi 0,128 g natriumhydroksidia, ja seosta sekoitettiin höyryhauteella kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja tehtiin happamaksi etikkahapolla. Erottunut kiinteä tuote erotettiin suodattamalla, pestiin vedel-25 lä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,22 g 7-kloo-ri-l-dimetyyliamijo-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, sp. 255-256°C.
Esimerkki 1 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-l-30 piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylinappo /lA; R = CH3NH, R' = H, R" = CH37 Seosta, jonka muodostivat 5,0 g (0,0185 moolia) 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappoa - Valmistus 4A - 7,4 g (0,0739 35 moolia) N-metyylipiperatsiinia ja 30 ml pyridiiniä, kuu- 15 77855 mennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä. Näin saatu 4,3 g tuotetta uudelleenkiteytettiin 125 ml:sta kie-5 huvaa dimetyyliformamidia, otettiin talteen, pestiin di-metyyliformamidilla ja eetterillä ja kuivattiin 70°C:ssa suurtyhjössä vuorokauden ajan, jolloin saatiin 4,0 g 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, väritön jauhe, 10 sp. 299-3Ql°C (hajoaminen).
6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo muutettiin monohydrokloridisuolakseen, sp. yli 300°C, kiehuttamalla sitä ekvimolaarisen määrän kanssa vesipitoista 15 suolahappoa.
6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo muutettiin metaanisulfonaattisuolakseen, sp. 287-289°C (hajoaminen) , käsittelemällä sitä vähäisellä ylimäärällä 20 metaanisulfonihapon vesiliuosta ja liukenemisen tapahduttua lisäämällä asetonia suolan saostamiseksi. Suola uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta asetonitriilistä.
6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo muu-25 tettiin fumaraattisuolakseen, sp. 253-254°C (hajoaminen), kuumentamalla sitä ekvimolaarisen määrän kanssa fumaari-happoa vesipitoisessa väliaineessa. Suola erottui liuoksen jäähtyessä.
6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-l-30 piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo muutettiin sen natriumsuolan monohydraatiksi, sp. 256°C (hajoaminen) , käsittelemällä sitä ekvimolaarisella määrällä nat-riumhydroksidin vesiliuosta, joka sisälsi liukenemisen edistämiseksi hieman etanolia. Tuote, joka saatiin, kun 35 liuotin haihdutettiin, kiteytettiin vesipitoisesta asetonista.
16 778 5 5 6-fluori-l, 4-dihydro-l-metyyliamino-7- (4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo muutettiin 4'-oksidikseen, sp. 231°C (hajoaminen), käsittelemällä sen natriumsuolan vesiliuosta kahdella mooliekvi-5 valentilla vetyperoksidia sekoittaen 20 tuntia 45°C:ssa. Liuosta käsiteltiin 50 mg:11a palladium-hiilellä katalysaattoria vetyperoksidiylimäärän poistamiseksi ja se tehtiin sitten happamaksi, jolloin saatiin hapetettu tuote.
4'-oksidilla havaittiin olevan antibakteerinen teho in 10 vitro lajeja E.coli (MIC = 16 ^ug/ml), K.pneum. (MIC = 32 ^,ug/ml) ja P.mirab. (MIC = 32 ^ug/ml) ja P.mirab. (MIC = 32 ^ug/ml) vastaan.
Esimerkki IA
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen valmistus toteutet-15 tiin suuremmassa mitassa seuraavasti: Seosta, jonka muodostivat 52 g (0,192 moolia) 7-kloori-6-fluori-1,4-di-hydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 53 ml (0,478 moolia) N-metyylipiperatsiinia ja 260 ml py-ridiiniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 16 tun-20 tia. Sitten lisättiin vielä N-metyylipiperatsiinia (10 ml) ja refluksointia jatkettiin 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin kylmällä pyridiinillä ja eetterillä, jolloin saatiin 46 g materiaalia. Tämä yhdistettiin toiseen panok-25 seen, joka aloitettiin käyttäen 5 g 7-klooriyhdistettä, ja kiteytettiin dimetyyliformamidista, pestiin kylmällä dimetyyliformamidilla ja eetterillä ja kuivattiin tyhjössä 80°C:ssa, jolloin saatiin 48,5 g 6-fluori-l,4-di-hydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-30 okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. yli 300°C.
Esimerkki IB
Esimerkin 1 yhdiste valmistettiin vielä suuremmassa mitassa seuraavasti: Seosta, jonka muodostivat 970 g 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kino-35 liinikarboksyylihappoa, 1600 ml N-metyylipiperatsiinia ja 8 litraa 2-metoksietanolia, kuumennettiin refluksointiläm- 17 77855 potilaan (noin 127°C) kolmen tunnin kuluessa. Kun oli kuumennettu 20 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, reaktio-seos jäähdytettiin 10°C:een ja suodatettiin. Suodatin-kakku pestiin kylmällä metoksietanolilla ja sen jälkeen 5 metanolilla. Tuote kuivattiin 40°C:ssa, jolloin saatiin 925 g 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, joka puhdistettiin metaanisulfonaattisuolanaan.
Esimerkki 2 10 l-amino-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat- sinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo /IA; R = NH2, R' = H, R" = H7
Valmistettiin 2,8 g:sta l-amino-7-kloori-6-fluori- 1.4- dinydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa - Valmis-15 tus Ib - ja 4,7 g:sta piperatsiinia 150 ml:ssa pyridiiniä edellä esimerkissä IA kuvatun menetelmän mukaisesti. Tuote muutettiin 4-metyylibentseenisulfonaattisuolakseen, sp. 293-295°C (hajoaminen) uudelleenkiteytettynä vedestä. Esimerkki 3 20 l-amino-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyyli- 1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo /IA; R = NH2, R' = H, R" = CHg
Valmistettiin 2,3 g:sta l-amino-7-kloori-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa - Valmistus 25 Ib - ja 3,6 g:sta N-metyylipiperatsiinia 125 ml:ssa pyridiiniä edellä esimerkissä IA kuvatun menetelmän mukaisesti. Tuote (1,9 g) saatiin kalpean oranssina jauheena, sp. 303-306°C (hajoaminen) uudelleenkiteytettynä dimetyyli-formamidista.
30 Esimerkki 4 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo /IA; R = CH3NH, R’ = H, R" = H/
Valmistettiin 20,3 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-di-35 hydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylinappoa 18 77855 (Valmistus 4A) ja 64,5 g:sta piperatsiinia 850 ml:ssa pyridiiniä esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti. Saatiin 17,9 g tuotetta kalpeankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 283-290°C (hajoaminen) uudelleenkiteytetty-5 nä dimetyyliformamidista.
Näytettä edellä mainitusta yhdisteestä /ΪΑ; R = CH^NH, R' ja R" = H/ käsiteltiin vesipitoisella p-metyylibentseenisulfonihapolla, jolloin saatiin 4-metyy-libentseenisulfonaattisuola, sp. 278-280°C (hajoaminen).
10 Oljenvärisiä kiteitä vedestä.
Esimerkki 5 l-etyyliamino-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo /ΪΑ; R = C^HgNH, R' = H, R" = CH37 15 Valmistettiin 4,7 g:sta 7-kloori-l-etyyliamino-6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4B) ja 7,3 ml:sta N-metyylipiperatsiinia 18,5 ml:ssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 3,7 g tuotetta, sp. 255-256°C.
20 Esimerkki 6 6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-okso-l-propyyliamino-3-kinoliinikarboksyylihappo /IA; R = CH3(CH2)2NH, R’ = H, R" = CH37 Valmistettiin 5 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-25 4-okso-l-propyyliamino-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4C) ja 7,4 ml:sta N-metyylipiperatsiinia 19 ml:ssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 3,7 g tuotetta, sp. 210-212°C. ·
Esimerkki 7 30 6-fluori-l-dimetyyliamino-1,4-dihydro-7-(4-metyyli- l-piperatsinyyli) -4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo /IA; R = (CH3) 2N, R* = H, R" = CH37 Valmistettiin 1,65 g:sta 7-kloori-l-dimetyyliamino-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa 35 (Valmistus 6) ja 2,64 ml:sta N-metyylipiperatsiinia 6,6 ml:ssa 19 77855 pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 0,9 g tuotetta, sp. 253-255°C, vaalean kullanruskeana jauheena.
Esimerkki 8 5 7-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro- l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo /IA; R =CH3NH, R‘ = H, R" = C2H57 Valmistettiin 3,5 g:sta 7-kloori-6-fluori-l,4-di-hydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa 10 (Valmistus 4A) ja 5,9 g:sta N-etyylipiperatsiinia 14,4 ml: ssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 2,5 g tuotetta kalpeankeItäisenä jauheena, sp. 260°C. Esimerkki 9
Etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-15 metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarb- oksylaatti /JA-, R = CH3NH, R' = C2H5, R" = CH37 3,4 g (0,0105 moolia) 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyli-amino-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa lietettynä 500 ml:aan absoluuttista etano-20 lia kuumennettiin refluksointilämpötilaan samalla sekoittaen. Metaanisulfonihappoa (3,1 g, 0,0313 moolia) lisättiin ja muodostunutta kirkkaan keltaista liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme vuorokautta. Etanoli haihdutettiin pois, jäännös otettiin 50 ml:aan vettä ja 25 liuos neutraloitiin lisäämällä vähitellen natriumbikarbonaattia (6 g). Erottunut tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 200 ml:lla vettä. Tuote lietettiin 30 ml: aan vettä ja siihen lisättiin 1,2 g metaanisulfonihappoa. Muodostunut kirkkaan keltainen liuos suodatettiin ja 30 laimennettiin 200 ml:11a asetonia, mikä sai 3,0 g etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli) -4-okso~3-kinoliinikarboksylaattia kiteytymään me-taanisulfonaattisuolanaan, sp. 255°C (hajoaminen) sen jälkeen, kun sitä oli kuivattu 65°C:ssa tyhjössä vuorokausi.
20 77855
Esimerkki 10 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-/4-(1-metyy-lietyyli)-l-piperatsinyyli7-4-okso-3-kinoliinikarb-oksyylihappo /iA; R = CH3NH, R1 = H, R" = (CH3)2CH7 5 Valmistettiin 5 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro- l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4A) ja 14,6 grsta N-isopropyylipiperatsiinidihydro-kloridia esimerkin 1 menetelmän mukaisesti paitsi että py-1Q ridiinin sijasta käytettiin (di-isopropyyli)etyyliamiinia (70 ml). Saatiin 2,4 g tuotetta harmahtavan kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 245-250°C.
Esimerkki 11 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-7-(4-15 propyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyli- happo /IA; R = CH^NH, R' = H, R" = CH3CH2CH27 Valmistettiin 5 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-di-hydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4A) ja 21,5 g:sta N-propyylipiperatsiinidihydro-20 bromidia esimerkin 1 menetelmän mukaisesti paitsi että pyri-diinin sijasta käytettiin (di-isopropyyli)etyyliamiinia (45 ml). Saatiin 4,8 g tuotetta, sp. 272-277°C.
Esimerkki 12 6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-25 4-okso-l-(2-propenyyliamino)-3-kinoliinikarboksyyli- happo /IA; R = CH2=CHCH2NH, R' = H, R" = CH^ Valmistettiin 5,9 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-l- (2-propenyyliamino)-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4D) ja 8,7 ml:sta N-metyylipiperatsiinia 22,3 30 ml:ssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 2,8 g tuotetta kalpeankeltaisena jauheena, sp. 220-222°C. Esimerkki 13 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-morfoli-nyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo /1; R -35 CH3NH, R' = H, Z = N = 4-morfolinyyli7
Valmistettiin 5 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 21 77855 4A) ja 10 ml:sta morfoliinia 40 mlsssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 3,7 g tuotetta jauheena, joka oli väriltään värittömästä kalpeankeltaiseen, sp. 288-289°C.
5 Esimerkki 14 7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4-di-hydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo /1; R = CH^NH, R' = H, Z=N = 4-asetyyli-l-piperatsinyyli7 10 Valmistettiin 4,3 g:sta 7-kloori-6-fluori-l,4-di- hydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4A) ja 6,5 g:sta N-asetyylipiperatsiinia 35 mltssa pyridiiniä esimerkin 1 mukaisella menetelmällä. Saatiin 3 g tuotetta, sp. 295-300°C.
15 Esimerkki 15 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-7-(1-piperidinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo /j; R = CH3NH, R’ = H, Z=N = l-piperidinyyli7 Valmistettiin 4,8 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-di- 20 hydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4A) ja 14,8 ml:sta piperidiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 1,7 g tuotetta, sp. 208-211°C uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista.
Esimerkki 16 25 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-7-(1- pyrrolidinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo pL; R = CH^NH, R' = H, Z=N = l-pyrrolidinyyli7 Valmistettiin 5 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro- l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Val- 30 mistus 4A) ja 12,5 mlzsta pyrrolidiinia 50 ml:ssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 2,3 g tuotetta keltaisena jauheena, sp. 314-318°C uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista.
Esimerkki 17 35 6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-hydroksi-l-piperidinyyli)- l-metyyliaraino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 22 7 7 8 5 5 /ί; R = CH3NHf R' = H, Z=N = 4-hydroksi-l-piperi-dinyyli/
Valmistettiin 5 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-dihydro- l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa 5 (Valmistus 4A) ja 7,2 g:sta 4-hydroksipiperidiiniä 30 ml:ssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 2,6 g tuotetta, väriltään värittömästä kalpeankeltai-seen jauhetta, sp. 230-236°C uudelleenkiteytettynä dimetyy-liformamidista.
10 Esimerkki 18 6-fluori-1,4-dihydro-7-(3—hydroksi-l-piperidinyyli)- l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo /1; R = CH^NH, R' = H, Z=N = 3-hydroksi-l-piperidi-nyyli7 15 Valmistettiin 5 g:sta 7-kloori-6-fluori-l,4-dihydro- l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4A) ja 7,2 g:sta 3-hydroksipiperidiiniä 30 ml:ssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 1,8 g tuotetta, sp. 180°C uudelleenkiteytettynä ensin etik-20 kahaposta ja Sitten asetonitriilistä.
Esimerkki 19 6-fluori-7-(heksahydro-lH-1,4-diatsapin-l-yyli)- 1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarb-oksyylihappo /i; R = CH^NH, R" = H, Z=N = heksa-25 hydro-lH-1,4-diatsapin-l-yyli7
Valmistettiin 6 g:sta 7-kloori-6-fluori-l,4-dihydro- l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4A) ja 22 g:sta heksahydro-1,4-diatsapiinia 240 ml:ssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 1,3 g 30 tuotetta hydrokloridisuolanaan, keltainen jauhe, sp. 305°C (hajoaminen).
Esimerkki 20 6-fluori-7-(heksahydro-4-metyyli-lH-l,4-diatsapin-l-yyli) -1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliini-35 karboksyylihappo </ί; R = CH^NH, R" = H, Z=N = hek- sahydro-4-metyyli-lH-l,4-diatsapin-l-yyli7 23 77855
Valmistettiin 5 g:sta 7-kloori-6-fluori-l,4-dihydro- l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4A) ja 8,3 g:sta heksahydro-4-metyyli-l,4-diatsa-piinia 30 mlrssa pyridiinia esimerkin 1 mukaisella mene-5 telmällä. Saatiin 1,7 g tuotetta hydrokloridihemihydraatti-naan, kalpeankeltainen jauhe, sp. 288°C.
Esimerkki 21 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-7-(4-tiomorfolinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo 10 /Ϊ; R = CH^NH, R" = H, Z=N = 4-tiomorfolinyyli^
Valmistettiin 3,5 g:sta 7-kloori-6-fluori-1,4-di-hydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4A) ja 6,5 ml:sta tiomorfoliinia 80 mlrssa py-ridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 2 g 15 tuotetta, kalpeankeltainen kiinteä aine, 260-261°C uudel-leenkiteytettynä dimetyyliformamidista.
Esimerkki 22 6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli)- l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 20 /1; R = CH3NH, R" = H, Z=N = 3-hydroksi-l-pyrroli- dinyyli/
Valmistettiin 7,7 grsta 7-kloori-6-fluori-1,4-di-hydro-l-metyyliamino-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Valmistus 4A) ja 9,75 grsta 3-hydroksipyrrolidiinia 30 25 mlrssa pyridiiniä esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Saatiin 4,7 g tuotetta keltaisena jauheena, sp. 319-321°C (hajoaminen) uudelleenkoteytettynä dimetyyliformamidista. Esimerkki 23 6-fluori-l-(N-formyylimetyyliamino)-1,4-dihydro-7-(4-30 metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappo /JA; R = CONCHO, R' = H, R" = CH37 6-fluori-l-metyyliamino-1,4-dihydro-7-(4-metyyli- 1-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (esimerkki 1) (2,7 g) lisättiin muurahaishapon ja etikka- 35 hapon seka-anhydridiin, joka oli valmistettu 3,9 grsta 24 77855 96-prosenttista muurahaishappoa ja 8,3 g:sta asetanhyd-ridiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja haihdutettiin tyhjössä. Kiinteä jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin emäksiseksi pyri-5 diinillä. Kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,0 g 6-fluori-l-(N-formyylimetyyliamino)-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, kermanvärinen jauhe, sp. 252-253°C (hajoaminen).
10 Keksinnön mukaisten yhdisteiden antibakteerinen teho in vitro määritettiin tavanomaisella sarjalaimennus-menetelmällä. Bakteerivil jelmiä kasvatettiin tryptoosifosfaat-tiviljelyväliaineessa tai aivo-sydän-infuusioviljelyväliai-neessa (joka sisälsi lämmöllä inaktivoitua normaalia hevosen see-15 rumia, kun tutkittiin lajia S.pyogenes) yli yön 37°C:ssa ja laimennettiin sen jälkeen väkevyydeltään kaksinkertaiseen lihaliemeen, niin että saatiin bakteeripitoisuuksiksi noin 2 x 10^ solua/ml. Keksinnön mukaisten yhdisteiden vesiliuokset valmistettiin liuottamalla vapaa happo 0,5N 20 natriumhydroksidiin. Liuokset laimennettiin steriilillä tislatulla vedellä pitoisuuteen 1000 ^ug/ml yhdistettä vapaaksi hapoksi laskettuna. Yhdisteen varastoliuoksista valmistettiin kaksinkertaislaimennusten sarja veteen ja jokaisesta laimennuksesta siirrostettiin 0,5 ml koeputki-25 sarjoihin, joita oli yksi sarja kullekin bakteeriviljel-mälle. Kuhunkin koeputkeen siirrostettiin sitten 0,5 ml asianomaista viljelmäliuosta, jolloin lopulliseksi baktee- 5 ripitoisuudeksi saatiin noin 1 x 10 solua/ml. Minimiesto-pitoisuus (MIC), joka määritellään tutkittavan yhdisteen 30 pienimpänä pitoisuutena, joka estää bakteerien näkyvän kasvun, havaittiin sen jälkeen, kun koeputkia oli inkuboitu staattisesti 37°C:ssa 18-20 tuntia. Tulokset on annettu taulukossa I.
25 77855 _ m 00>LDir»OfMo
Ή ro O O rH o CM
CM
,σ>Γ0ΐΓ)οο^ιο
r^ Ή O (M (M O (M
ro VOI ^ ® ” o ^
en m cn cm rH γΓ ,-T
Ή cm ro ro
rH
LO
<n m in c\ cn co —' ro iH o O ro o Ή ro e \ 51 in 30 , o oo o o in r\i o \ M ^1 ” *· — — r, „
'"'ti ^t^Hr-IOOrH
W :rö H 3 4-> 3 in
O m -H
-h λ; _, °o in o o o o id Λί OM ^1 <·* - ^ ^ „ 3 -M O CM CM CM CM rH in ΉI ·Μ E ID .
3 Λ -H ^ (0 o in
H -PO
w . ro σι cd oo en m <D <U <n| .. ~ _ i.
•M 4-1 Ή O ro ro CM
E ω ro uo io
•H -H CM
5 2 a t» uo m in cm
.^OOCMCMUOrHO
T » I ·* ··<· ^ PV »* ro i^- o o o o h m cm tn ^ r4 | UI ID | ^ 2 00 σ' K o u
O -ti 3 O ro O cm S
•H ui OCM d £ enen
hl Ο-Ηϋυ-Η,-iajQ) co m D
<D oeo xJOiHtcj cn Cm d) OtnOinoGir-t-H -h en on ** t* q<U'HooJCWr4in-Hgc -¾ ^'i2'iiC^>>‘H03'H3MO·^ 5 ÄtiQiCUO cne Qjja dJoJ T5rp ffl OO) tltrti-rl 413 iifl 4J (Je 3 3 (ÖMMOOrHOJOJOMO^ItUM +)3 *)>i I»0 HC M-H M3 en dl (ΛΑ UIQJWO ie! a A g 1¾ > Λ dj 26 77855 I 1/1 00 ° O' cn in oo ^ *· — - - .. ·. «.
1-11 o r-t ro ro o Λ Λ in cr»cocr>oocoinoo “M ή r·' n o r- Λ Λ m σι η ιο oo m σ\ ui 2* ** *" — » »· · .
•“ilm ,—1 in r-' in γη cn σο t—( rH Ό m m m . ° N3 m CT\ CTl rH vo ^ * *» « · ·» ·» # ΉΙ ή m o <h m o m ^ M Ή — g 0 tr ^ ^^2 ™|οοιΓ>οσ»οοοιο •n t-cNr-HMr^Hm m i — tn :o3 Ή
3 -P
H 3 t/1 O -h ^ m .* O M ,.σ'οοοιιηοίΝοο v n m 'll *· “ *· ~ — - ·, '-MrHr^ooHot^ ^ Οι Ή 3 O 01 fö +J φ E-< oi
<L) O
•H 4J 0. m m P tn u *- ·η·η ήΙγν^οο^. 00 C Ό d -c S >< i m in m n σνΙ -
σ O IN CN CN r—| O
o o Ό io rH n o in m U-) Λ in cn m N· H | oi vo i a* 3 «^ cnasoa U Xl 3 o m cj cn 2 •ri UjJUiNfO 2 cn in j_l O ' j O U Ή H Λ OJ oi oi UgO X J) rH (d 01 c o m OM UM UtPHH Ή 01 O 0
4J «H OQ) HO<UC01rH01HPC
,¾ ^01 JJ C O > -H O 3 -H 3 »h O Ή
<0 Ä3 QiJ) Φ Klg d)J3 M
3 M IHO UrH Old) 0)H ΟΉ QJ M
HJ3 -P >i Olo Ή G M-Η M3 01QJ
U13 Uiojwo fcXQjOig di> cufl 27 77855 I m in σ> cn σ> o oo .- — —
^ I ^ o I—I I—i on I—I
cn I I—I m
CN
ml
I ·—· VD rH rr rH
r-i , m m m r-H »» r»
P* I o 00 O O CN
A
o| h· m in ^j· ni « — nil Π <0 O — —
H H
pee
Hj v\ lO
'' · 51 , c° m σι u> cn o oo w S «n --*-........
rHln-Hnin^ir-ir-►p n rH
0 in :id 1
M 2 P
^ p in P (0 ή in Ln
'd 'd ^ ,®>mcTioooonirA
fHI-Hinron-n-Or-i t"* *H G rH ρΛ
Or -H ^ 0 Ul
-P <D
in 2 » m •p -P m m m 5 “ ,σιησιοοσι-Ηοο p J M - - - ^ - „ , 5 x ΉΙΗγΗγΗΓ-ΠΟγ^ £ * ™ m ni
H· rH I
1/5 lO I ^
3 in m cn a: o O
UjG3o (T) cj m 2 UPucniO 2 cnw OHOU-PrHujd) cnnjdj υ ε o jCiUrHio tn cm
oiflumotjirH-H-Hmoo ‘il rP OOJ-HO<UCmrHU5 HGC
P >ιΐη+)βΡ>-Η0 3·Ρ3Ρ0·Η
Si 3 3 ao oj ne uin jj o ό tr> 2 &a>a>öi.c-H.Q3-Pid--Ptr»33
Z <oppooHa)a)oPOH(DH
-S -p3u>iino*-ic:M-HM3maj ^ wo ««wo «oJftE o<> am 28 77855
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antibakteerinen teho in vivo määritettiin naarashiirillä, kukin painoltaan 18-20 g, seuraavalla menetelmällä:
Tutkittavien yhdisteiden vesiliuokset valmistet-5 tiin liuottamalla yhdiste vapaana happona laimeaan natrium-hydroksidiin ja laimentamalla liuos tislatulla vedellä haluttuun tilavuuteen.
Escherichia coli Vogel-viljelmiä, jotka oli valmistettu aivo-sydän-infuusioviljelyväliaineessa, Klebsiel-10 la pneumoniae 39645-viljelmiä, jotka oli kasvatettu tryptoosi-fosfaatti-viljelyväliaineessa, joka sisälsi 5 % samaan viljely-väliaineeseen laimennettua kaniinin seerumia, sekä Pseudomonas aeruginosa MGH-2-viljelmiä, jotka oli kasvatettu aivo-sy-dän-infuusioagarilla ja suspendoitu fysiologiseen suolaliu-15 okseen, käytettiin hiirien infektointiin seuraavasti: E. coli ja P. aeruginosa: hiiriin siirrostettiin intraperitoneaalisti 0,5 ml bakteerien koeviljelmää (1,87 7 6 X 1Q ja vastaavasti 5 x 10 solua/ml).
K.pneumoniae: hiirten oikeaan takajalkaan siirros-20 tettiin intramuskulaaristi 0,2 ml bakteerin koeviljelmää (2,05 x 104 solua/ml).
E.colilla infektoidut hiiret lääkittiin kerran (0,5 ml) puoli tuntia infektoinnin jälkeen, jolloin tutkittavaa yhdistettä annettiin joko subkutaanisti (s.c.) 25 tai oraalisti (p.o.). Kuolemantapaukset todettiin päivittäin seitsemän vuorokauden ajan.
K.pneumoniaella infektoidut hiiret lääkittiin seu-raavina ajankohtina: 17 tuntia ja 1 tunti ennen infektoin-tia, 6 tuntia infektoinnin jälkeen ja kahdesti vuorokau-30 dessa seuraavien kolmen vuorokauden aikana. Tutkittavaa yhdistettä annettiin sekä subkutaanisti (0,2 ml) että oraalisti (0,5 ml). Kuolemantapaukset merkittiin muistiin päivittäin 14 vuorokauden ajan.
P.aeruginosalla infektoidut hiiret lääkittiin puo-35 Ien tunnin, neljän tunnin ja seitsemän tunnin kuluttua in- 29 7 7 8 5 5 fektoinnista. Tutkittavia yhdisteitä annettiin joko subku-taanisti (0,2 ml) tai oraalisti (0,5 ml). Kuolemantapaukset merkittiin muistiin päivittäin seitsemän vuorokauden ajan.
5 Kymmenen eläimen ryhmiä, joista kussakin käytettiin
neljää tai viittä annostasoa, käsiteltiin tällä tavoin ja merkittiin muistiin henkiin jääneiden määrä kussakin ryhmässä. Sitten laskettiin 50-prosenttisesti suojaavat an-nostasot (PD^q). Saadut tulokset on esitetty taulukossa II. 10 Taulukko II
Suojaava annos (PD^, mg/kg)
Yhdiste _ . . „ _ __E. coli K. pneumoniae P. aeruqinosa esim. nro - -- -2- s. c. p. o. s. c. p. o. s. c. p.o, 1 0,55 1, 03 8,8 10,6 2,50 3,.13 15 2 >200 >200 3 3,13 30,5 4 0,32 6,25 0,46 5 4,1 90 6 32 >200 20 7 1,66 29 8 1,4 15,1 9 4,4 >200 10 2,7 50 11 14,8 81,5 25 12 18,9 141 13 16,3 200 14 100 100 15 >200 >200 16 >200 >200 30 17 12,5 200 18 38 >200 19 2,5 >50 20 3,6 33 21 >200 35 22 10,4 118 23 10,4 >200 30 77855
Niitä keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka ovat aktiivisia in vitro mutta suhteellisen tehottomia in vivo, voidaan käyttää ulkonaisesti tai elottomien kohteiden de-sintiointiin.
5 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saattaa käyttö muotoon tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä, se on liuottamalla tai suspendoimalla ne farmaseuttisesti hyväksyttävään vehikkeliin, esim. veteen, vesipitoiseen alkoholiin, glykoliin, öljyliuokseen tai öljy-vesi-emul-1Q sioon parenteraalista tai oraalista antoa varten, tai saattamalla ne annosyksiköiksi kuten kapseleiksi tai tableteiksi oraalista antoa varten joko yksin tai yhdessä tavanomaisten lisä- tai täyteaineiden, esim. kalsiumkarbonaatin, tärkkelyksen, laktoosin, talkin, magnesiumstearaatin, 15 akaasiakumin tms. kanssa.
Terapeuttiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistetun 6-fluori-l,4-di-hydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihapon (koodi Win 49,375) baktee-20 rinvastaista aktiviteettia verrattiin seuraavien tunnettujen yhdisteiden vastaavaan aktiviteettiin: 0
F_—C0°H
25 CH3-Q, -^JkN J
ch2ch3
Pefloxacin (koodi PEP) (US-patentti 4 292 317) 30 0
f —— C00H
^ Λ- Jk J
H-N^_J ^N"^ 35 CH2CH3
Norfloxacin (koodi NOR) (US-patentti 4 146 719) 31 77855 o r-rTrV00" 5
Cinoxacin (koodi CIN) (US-patentti 3 669 965)
Tulokset on esitetty seuraavissa graafisissa kaavoissa.
32 77855
Virtsan eritys
Naaraspuolinen rotta 20 mg/k.9 P·0· 300 i- /°\ W(N 49375-3 \ O \ e \ __ S \ ^ \ <1) \ I 100 - Nt aö \ I—i I - \ 0 I I I I I I I—I—I—I—I—I—t 0 10 20 tuntia lääkityksen jälkeen 33 77855 ro - 2 I z o in o < £ < x K x o 2? o _i ^ -J U.
2 Ll· 0£
— LU O
$ CL 2 O < -1 . \ 1 -s c ^ \ l
S ^ \ \ S
s e \ \ - | \ 1-¾ (U ID \ 1 r· s s \ \ ^ s φ ^ \ l *
CC \ l -P
-: g g Ov ~ 5
It \ V 5 : 1 2 O <*- g ': IS 3 « Z __ I-1-1_I_I_I_I_I_1_I_ o »o ro cvj o - Ekvivalenttia lääkeainetta 34 7 785 5
Virtsassa olevia bakteereja vastustava vaikutus 4 - 8 h lääkityksen jälkeen, 20 mg/kg, p.o.
10,000 p ^ iooo - N.
n/v w,n 49375
§ 10 - \ V> pEF
c \ * NOR
H \
3 t ^_ ö-Δ C IN
' i
Bakteerikanta i 35 77855
Virtsan eritystä kuvaavasta graafisesta esityksestä ilmenee lääkkeen pitoisuus yjg/ml virtsassa lääkityksen jälkeisen ajan funktiona. Huomataan, että uudella lääkeaineella saavutetaan suurempi pitoisuus kuin tunnettuja lää-5 keaineita perfloxacin tai norfloxacin käyttämällä.
Kumulatiivista virtsaan erittymisestä kuvaavasta graafisesta esityksestä ilmenee lääkeaineen kokonaiserite mg tiettynä ajanjaksona lääkityksen jälkeen. Huomataan, että uutta lääkeainetta erittyy oleellisesti suurempi mää-10 rä kuin tunnettuja lääkeaineita perfloxacin'ia tai norfloxacin ' ia.
Virtsassa olevia bakteereja vastustavaa vaikutusta kuvaavassa graafisessa kaaviossa on esitetty minimiesto-vaikutus logaritmisessä asteikossa niiden eri bakteerikan-15 nan funktioina. Huomataan, että uusi lääkeaine on oleellisesti tehokkaampi kuin tunnetut lääkeaineet perfloxacin, norfloxacin ja cinoxacin.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannais-5 ten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) p X^\^COOR’ (I) YIT Z=N- 10 R jossa R on amino, Cj^-alkyyliamino, 2-propenyyliamino, N-formyyli(-C1_3~alkyyli)amino tai di(-C^_3-alkyyli)amino; R1 on vety tai C1_3~alkyyli ja Z = N- on 15 /,CH2'nx R"-N YN“ jossa n on 2 - 3 ja R" on vety, C, -- SCH-CH0^ η . . . . . . 2. alkyyli tai asetyyli; CH0CH0 / 2 2v
20 X· N- jossa X on O tai S; Nch2ch2/ /(CH2»n- <T ^N- jossa n' on 1 - 3, tai 25 ^^ jossa m on 1 - 2; OH 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoadditiosuo-lojen ja sellaisten yhdisteiden alkalimetalli- tai amiini-suolojen valmistamiseksi, jossa R' on vety, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) 37 77855 F _— C00R' (II) 01 ~ 5 ± jossa R° on amino# Cj^-alkyyliamino, 2-propenyyliamino tai di-C^_2’*alkyyliamino, saatetaan reagoimaan kaavan Z=NH mukaisen yhdisteen kanssa, ja yhdisteen valmistami-10 seksi, jossa R on N-formyyli-C^_.j-amino, formyloidaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on Cj^-alkyyliamino, ja haluttaessa esteröidään saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R' on vety, vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R' on alempi alkyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu 15 vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolakseen ja haluttaessa muutetaan yhdiste, jossa R' on vety, alkalimetalli- tai amiinisuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-fluo-ri-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-(4-metyyli-l-piperatsi- 20 nyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-fluo-ri-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 3-kinoliinikarboksyylihapon valmistamiseksi. 77855 38
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36387682A | 1982-03-31 | 1982-03-31 | |
| US36387682 | 1982-03-31 | ||
| US46609583 | 1983-02-14 | ||
| US06/466,095 US4499091A (en) | 1982-03-31 | 1983-02-14 | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831102A0 FI831102A0 (fi) | 1983-03-30 |
| FI831102L FI831102L (fi) | 1983-10-01 |
| FI77855B FI77855B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77855C true FI77855C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=27002249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831102A FI77855C (fi) | 1982-03-31 | 1983-03-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499091A (fi) |
| KR (1) | KR880002353B1 (fi) |
| AU (1) | AU557534B2 (fi) |
| CA (1) | CA1198425A (fi) |
| DK (1) | DK162638C (fi) |
| ES (1) | ES521153A0 (fi) |
| FI (1) | FI77855C (fi) |
| GR (1) | GR77906B (fi) |
| IE (1) | IE54898B1 (fi) |
| IL (1) | IL68236A (fi) |
| NO (1) | NO158060C (fi) |
| NZ (1) | NZ203621A (fi) |
| PH (1) | PH18392A (fi) |
| PT (1) | PT76456B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| DE3409922A1 (de) * | 1984-03-17 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen |
| FR2574404B1 (fr) * | 1984-12-12 | 1987-04-24 | Provesan Sa | Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE3606698A1 (de) * | 1986-03-01 | 1987-09-03 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| FI88506C (fi) * | 1986-07-04 | 1993-05-25 | Chemie Linz Gmbh | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester |
| ES2059335T3 (es) * | 1986-09-12 | 1994-11-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazina, procedimiento para su obtencion, preparados farmaceuticos correspondientes y productos intermedios utilizables en el procedimiento. |
| US4929613A (en) * | 1987-08-26 | 1990-05-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4868305A (en) * | 1988-02-16 | 1989-09-19 | Sterling Drug Inc. | Improvement in the preparation of intermediates for quinoline antibacterial agents |
| US4959363A (en) * | 1989-06-23 | 1990-09-25 | Sterling Drug Inc. | Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals. |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| DE4416622A1 (de) * | 1994-05-11 | 1995-11-16 | Bayer Ag | 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate |
| AU757777B2 (en) | 1998-12-04 | 2003-03-06 | Influx, Inc. | Inhibitors of multidrug transporters |
| US6262072B1 (en) | 1999-10-12 | 2001-07-17 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Orally administered antimicrobial pharmaceutical formulations of ciprofloxacin |
| US6957105B2 (en) * | 2002-03-26 | 2005-10-18 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals |
| US20070197548A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| US20070196398A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone fatty acid salt compositions |
| US7973022B2 (en) * | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
-
1983
- 1983-02-14 US US06/466,095 patent/US4499091A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-18 NZ NZ203621A patent/NZ203621A/en unknown
- 1983-03-21 IE IE608/83A patent/IE54898B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-23 AU AU12722/83A patent/AU557534B2/en not_active Ceased
- 1983-03-24 NO NO831056A patent/NO158060C/no unknown
- 1983-03-24 IL IL68236A patent/IL68236A/xx unknown
- 1983-03-25 PT PT76456A patent/PT76456B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 PH PH28704A patent/PH18392A/en unknown
- 1983-03-28 GR GR70901A patent/GR77906B/el unknown
- 1983-03-30 CA CA000424875A patent/CA1198425A/en not_active Expired
- 1983-03-30 ES ES521153A patent/ES521153A0/es active Granted
- 1983-03-30 KR KR1019830001302A patent/KR880002353B1/ko not_active Expired
- 1983-03-30 FI FI831102A patent/FI77855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 DK DK145983A patent/DK162638C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO158060C (no) | 1988-07-06 |
| DK145983A (da) | 1983-10-01 |
| DK145983D0 (da) | 1983-03-30 |
| PH18392A (en) | 1985-06-21 |
| NO158060B (no) | 1988-03-28 |
| DK162638B (da) | 1991-11-25 |
| AU557534B2 (en) | 1986-12-24 |
| US4499091A (en) | 1985-02-12 |
| PT76456A (en) | 1983-04-01 |
| FI831102A0 (fi) | 1983-03-30 |
| FI77855B (fi) | 1989-01-31 |
| IL68236A0 (en) | 1983-06-15 |
| CA1198425A (en) | 1985-12-24 |
| FI831102L (fi) | 1983-10-01 |
| KR840004102A (ko) | 1984-10-06 |
| ES8405390A1 (es) | 1984-06-01 |
| NZ203621A (en) | 1986-01-24 |
| IL68236A (en) | 1986-09-30 |
| NO831056L (no) | 1983-10-03 |
| AU1272283A (en) | 1983-10-06 |
| DK162638C (da) | 1992-04-21 |
| KR880002353B1 (ko) | 1988-10-29 |
| ES521153A0 (es) | 1984-06-01 |
| IE830608L (en) | 1983-09-30 |
| PT76456B (en) | 1985-12-10 |
| GR77906B (fi) | 1984-09-25 |
| IE54898B1 (en) | 1990-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| US4528287A (en) | 6-Fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinylquinoline-3-carboxylic acids and the method for preparing the same | |
| US4352803A (en) | Novel naphthyridine derivatives, intermediates thereof, processes for preparation thereof, and use thereof | |
| US4886810A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use | |
| JPH0543551A (ja) | 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| GB2190376A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| RU2161154C2 (ru) | Новые производные пиридоновых карбоновых кислот, способ и промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения инфекционных заболеваний | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| JPH0826017B2 (ja) | ６，７―ジヒドロ―５，８―ジメチル―９―フルオロ―１―オキソ―１Ｈ，５Ｈ―ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン―２―カルボン酸およびその誘導体 | |
| EP0286089B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives, a composition comprising the same, process for preparing the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| SU1456015A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) | |
| US5409933A (en) | Quinoline derivatives and processes for preparing the same | |
| JP3477466B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| SU1442075A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей | |
| US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
| JPH02191257A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| US4889857A (en) | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof | |
| JPWO2001017991A1 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 | |
| US3313817A (en) | 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0339406A1 (en) | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same | |
| JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPH037674B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: STERLING WINTHROP INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STERLING WINTHROP INC. |