DK162638B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK162638B
DK162638B DK145983A DK145983A DK162638B DK 162638 B DK162638 B DK 162638B DK 145983 A DK145983 A DK 145983A DK 145983 A DK145983 A DK 145983A DK 162638 B DK162638 B DK 162638B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
fluoro
oxo
dihydro
carboxylic acid
Prior art date
Application number
DK145983A
Other languages
English (en)
Other versions
DK145983A (da
DK145983D0 (da
DK162638C (da
Inventor
Mark Philip Wentland
Denis Mahlon Bailey
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DK145983D0 publication Critical patent/DK145983D0/da
Publication of DK145983A publication Critical patent/DK145983A/da
Publication of DK162638B publication Critical patent/DK162638B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162638C publication Critical patent/DK162638C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 162638 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxy1 syrederivater, der udviser antibak-teriel virkning. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 5 ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Desuden angår opfindelsen udgangsmaterialer til brug ved fremgangsmåden.
Visse 4-quinolon-3-carboxylsyrederivater, der er substi-10 tueret i 1-stillingen med en carbonhydridgruppe, er kendt for at være i besiddelse af antibakteriel virkning. Eksempler på sådanne forbindelser er de med formlen: 15 0
. — kXJ
20 ---- ch2ch3 hvori Xf betegner hydrogen (Kyorin Seiyaku USA patent-25 skrift nr. 4 146 719) eller methyl (R. Bellon/Dainippon USA patentskrift nr. 4 292 317).
USA patentskrift nr. 4 284 629 omhandler 4-quinolon-3-carboxylsyrer, der indeholder en tertiær aminosubstituent 30 i 1-stillingen, og som angives at have antibakteriel virkning. Eksempler på disse forbindelser er 1-dimethyl-amino- 6-nitro-2 -methyl - 4-quinolon-3-carboxyl syre, methyl -ester (eksempel 4); l-dimethylamino-7-chlor-6-nitro-2-me-thyl-4-quinolon-3-carboxylsyre, methylester (eksempel 5); 35 og l-dimethylamino-7-(n-butyl-mercapto)-6-nitro-2-methyl- 4-quinolon-3-carboxylsyre/ methylester (eksempel 17). Der er ingen omtale af forbindelser, der indeholder en he-
DK 162638 B
2 terocyclisk gruppe i 7-stillingen.
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne med den i krav 1 angivne formel I udviser en højere antibak-5 teriel virkning ved urinvej sinfektioner end de kendte forbindelser Pefloxacin og Norfloxacin, der er omhandlet i ovennævnte US patentskrift nr. 4 146 719 og nr.
4 292 317.
10 Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolincarboxylsyrederivater med den almene formel I: 0 15 - i F C00Rf Z=N_ t
R
20 I
hvori R betegner amino, C^-C^ alkylamino, 2-propenylami-no, N-formyl-C^-Cg-alkylamino eller di-C^-C^-alkylamino; R* betegner hydrogen eller C^-C^ alkyl; og Z=N betegner 25 den heterocycliske gruppe valgt blandt: ^'(cH2)n\ N- hvori n er 2-3, og R" betegner hydrogen, 30 2 2 C^-Cg alkyl eller acetyl; X ^ z N- / hvori X betegner 0 eller S; 35 3
DK 162638B
(CH ) " '"''v.
2 n ’___ , hvori nr er 1-3; og 5 — (CH?) ^ mv' , hvori m er 1-2;
N
'—h'
OH
10 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, eller alkalimetal- eller aminsalte af forbindelser med formlen I, hvori R' betegner hydrogen.
Foretrukne forbindelser med formlen I er de, hvori z=N- i 15 formel I betegner 1-piperazinyl eller 4-C1~C3-alkyl-l-piperazinyl med formlen IA: 0 20 Np_ COOR » "
R
IA
25 hvori R"1 betegner hydrogen eller C^-C^ alkyl og R og R1 har ovenfor anførte betydninger. Særligt foretrukkent er forbindelsen med formlen IA, hvori R betegner methylami-no, R' betegner hydrogen, og R"' betegner methyl eller 30 farmaceutisk acceptable salte heraf.
Opfindelsen angår yderligere hidtil ukendte 4-quinolon-3-carboxylsyrederivater med den almene formel: 35
O
DK 162638 B
4 F —COOR*
Rc 5 11 hvori RT betegner hydrogen eller C-^-Cg alkyl, og R° betegner amino, C^-Cg alkylamino, 2-propenylamino eller di-C1-Cg-alkylamino til brug som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
10
De af forbindelserne med formlen I, der er aktive in vitro, men forholdsvis uvirksomme in vivo, kan anvendes til topisk påførsel.
15 Forbindelser med formlen I kan anvendes i lægemiddelpræparater ved almindeligt anvendte farmaceutiske metoder: det vil sige ved opløsning eller opslæmning i et farmaceutisk acceptabelt bærestof, f.eks. vand, vandig alkohol, glycol, olieopløsning eller olie-vand emulsion til 20 parenteral eller peroral administrering eller ved at inkorporere forbindelserne med formlen I i enhedsdosisform, f.eks. i kapsler eller tabletter til peroral administrering enten alene eller sammen med almindelige adjuvanser eller hjælpestoffer som f.eks. calciumcarbonat, stivelse, 25 lactose, talkum, magnesiumstearat, acaciegummi og lignende.
En antibakteriel effektiv mængde af en forbindelse med formlen 1 kan anvendes i lægemiddelpræparater sammen med 30 en eller flere farmaceutisk acceptable hjælpestoffer.
Man kan bekæmpe bakterier ved at bringe stedet, hvor bakterierne befinder sig, i kontakt med en antibakteriel effektiv mængde af en forbindelse med formlen I.
Forbindelser med formlen I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved at omsætte en forbindelse med 35 5
DK 162638 B
ovenstående formel II, hvori R° betegner amino, C-^-Cg al-kylamino, 2-propenylamino eller di-C^-Cg-alkylamino, med en forbindelse med formlen Z=NH, hvori Z=N- har den ovenfor angivne betydning.
5 I definitionen for de variable i formel I og II ovenfor betegner udtrykket "C^-Cg alkyl" alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer nemlig methyl, ethyl, propyl og isopropyl.
10 Aminogruppen indføres i 1-stillingen i quinolonkernen ved at behandle de kendte forbindelser med formlen; 0 15 F COOR t“" t
H
20 hvori R'”" betegner lavere alkyl, med et aminerende middel f.eks. chloramin eller en O-arylhydroxylamin som f.eks. 0-(2,4-dinitrophenyl) hydroxylamin [2,4-( C^N) ^gH^ONl^ ]; jævnfør Tamura et al., J. Org. Chem. 38, 1239 (1973). Det-25 te giver en forbindelse med formlen II, hvori R° betegner NKbj, og R' betegner C^-C^ alkyl (formel III nedenfor). Omsætningen kan foretages ved stuetemperatur i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base som f.eks. kaliumcarbonat.
30
Totalsyntesen af forbindelser med formlen I, hvor R betegner lavere alkylamino, og R' betegner hydrogen, fremgår af følgende reaktionsskema: 35 6
DK 162638 B
f-|^!/VCOOR..... HC°2H
5 ^ t (CH3C0)2° hJchO Ci;C3 *2 alkyl III IV halogenid 10 .9 0 /X X. 1) NaOH . Jl ·
F —fy NX X— 'COOR'"” p v^\/X__.cOOH
15 -=· r il π cl-i\ !λ / 2) CH-COOH Cl L ‘i ‘1 N/ NKX 3 \ ' \
Oj-Cg alkyl-N-CHO C1_C3 a1*?1 N*1 20
V VI
O
' u
F COCH
25 VI + Z=NH -> I! I
uvy.
C^-Cg alkyl NH I (hvor R betegner C-^-Cg 30 alkylamino og R' betegner H) 35 hvori R'"" betyder C^-Cg alkyl og Z=N- har de ovenfor angivne betydninger.
DK 162638 B
7
Som det fremgår af reaktionsskemaet formyleres forbindelsen med formlen III med en blanding af myresyre og eddi-kesyreanhydrid til dannelse af N-formylderivatet IV. Forbindelsen med formlen IV alkyleres herefter med et C^-Cg 5 alkylhalogenid, fortrinsvis iodid eller bromid, i nærværelse af en base som f.eks. kaliumcarbonat, hvorved der dannes en N-C^-Cg-alkyl-N-formyl forbindelse med formlen V. Hydrolyse af denne forbindelse med en base som f.eks. natriumhydroxid og syrning af reaktionsblandingen giver 10 N-C^-Cg-alkylcarboxylsyren med formlen VI.
Det sidste trin er omsætningen af en forbindelse med formlen VI med den udvalgte heterocycliske forbindelse, Z=NH, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori 15 R betegner C^-Cg alkylamino, og R' betegner hydrogen. Omsætningen udføres ved at opvarme reaktanterne sammen ved en temperatur på mellem 100 °C og 150 °C i nærværelse af en syreacceptor til optagelse af dannet hydrogenchlorid ved reaktionen. Syreacceptoren kan være et alkalimetal-20 carbonat eller en tertiær amin som f.eks. pyridin, tri-ethylamin eller (diisopropyl)ethylamin. Alternativt kan et overskud af den heterocycliske reaktant anvendes som syreacceptoren. En foretrukken fremgangsmåde er at varme en blanding af reaktanterne i pyridin ved tilbagesva-25 lingstemperaturen eller et andet opløsningsmiddel som f.eks. 2-methoxyethanol, idet der anvendes fra 3 til 6 mol heterocyclisk reaktant pr. mol af forbindelsen VI.
Forbindelserne med formel I, hvori R betegner 2-propenyl-30 amino, fremstilles ved fuldstændig analog metode, idet der anvendes allylhalogenid i stedet for C^-Cg alkyl-halogenidet for omdannelsen af forbindelsen med formlen IV til forbindelsen med formlen V.
35 Idet der atter henvises til førnævnte reaktionsskema, kan forbindelsen med formel III, (II, hvori R* betegner C^-Cg alkyl og R° betegner -NH^), eventuelt hydrolyseres til
DK 162638B
8 den fri syre (II, hvori R' betegner hydrogen og R" betegner -NHg). Denne kan formyleres til N-formyl-forbindel-sen. Den efterfølgende alkylering af denne forbindelse vil imidlertid også esterificere carboxylgruppen til dan-5 nelse af forbindelsen med formlen V (R,n " betegner C-^-Cg alkyl). C^-Cg alkylestere af forbindelsen med formlen VI kan fremstilles ved almindelig esterificeringsreaktioner eller ved selektiv hydrolyse af forbindelsen med formlen V. C^-Cg alkylesterne af forbindelsen med formlen VI kan 10 anvendes som mellemprodukter for fremstillingen af forbindelser med formlen I, hvori R’ betegner C-^-Cg alkyl; men da der er en tendens til dannelse af amider ved omsætningen af estrene af forbindelsen med formlen VI med Z=NH, foretrækkes det at fremstille estrene med formlen I 15 ved direkte esterificering af de frie syrer med formlen I.
Forbindelserne med formlen I, hvori R betegner amino (NHg), fremstilles ved at omsætte mellemprodukterne med 20 formlen II, hvori R° er amino, og R' er hydrogen, med Z=NH.
Forbindelserne med formlen I, hvori R betegner N-formyl-alkylamino, fremstilles ved formylering af forbindelser 25 med formel I, hvori R betegner alkylamino.
Forbindelserne med formel I, hvori R betegner di-alkylamino, fremstilles på følgende måde. En alkylester af forbindelser med formel VI N-alkyleres ved opvarmning med 30 et di-alkylsulfat til dannelse af en forbindelse med formel II, hvori R' betegner alkyl, og R° betegner di-alkyl-amino. Hydrolyse med vandig alkali giver en forbindelse med formel II, hvori R' betegner hydrogen, og R° betegner di-alkylamino. Sidstnævnte forbindelse omsættes herefter 35 med den heterocycliske forbindelse, Z=NH, til opnåelse af forbindelser med formel I, hvori R betegner di-alkylami-
DK 162638 B
9 no. Det er klart, at denne syntesevej muliggør fremstillingen af forbindelser, hvori alkylgrupperne i di-alkyl-amino er forskellige f.eks. methyl-ethylamino.
5 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes også farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I. Arten af syreadditionssaltet er uden betydning, forudsat at det stammer fra en syre, hvis anion i det væsentlige er uskadelig for den dyriske orga-10 nisme. Eksempler på velegnede syreadditionssalte omfatter hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, methansulfona-tet, maleatet, citratet, tartratet, p-toluensulfonatet, cyclohexansulfamatet og lignende. Skønt forbindelserne med formel I teoretisk er i besiddelse af mere end et ba-15 sisk nitrogenatom, har forbindelserne en tendens til kun at danne stabile mono-syreadditionssalte.
Forbindelserne med formel I, hvori R' betegner hydrogen, kan også fremstilles og anvendes i form af alkalimetal-20 eller aminsalte, fortrinsvis natrium-, kalium- eller N- methylglucaminsalte.
Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere. Præparation 1-7 illustrerer fremstilling af forbindelserne 25 med formlen II og eksempel 1-23 fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Præparation 1 30 a) Ethyl-l-amino-7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3- quinolin-carboxylat [II; R1 = =
En blanding af 15,0 g (0,0556 mol) ethyl-7-chlor-6-fluor-35 l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat, 15,3 g (0,1112 mol) kaliumcarbonat og 500 ml dimethylformamid omrørtes 6 timer ved stuetemperatur. 0-(2,4-dinitrophenyl)hydroxyl-
DK 162638 B
10 amin (14,3 g, 0,072 mol) tilsattes derefter, og reaktionsblandingen omrørtes i ca. 16 timer. Tyndtlagskroma-tografi (tic) angav, at reaktionen ikke var løbet til ende, derfor tilsattes yderligere 5,0 g 0-(2,4-dinitrophe-5 nyl)hydroxylamin, og omrøringen fortsattes i 2 timer. På dette tidspunkt tilsattes yderligere 2,8 g 0-(2,4-dini-trophenyl)hydroxylamin, og omrøringen fortsattes igen yderligere 2 timer. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum ved 50 °C, og remanensen omrørtes 2 timer med 600 ml vand 10 og filtreredes. Det fremkomne faste materiale opslæmmedes i 700 ml acetonitril, der kogte med tilbagesvaling, og der filtreredes. Filtratet gav ved udkrystallisation 5,4 g ethyl-l-amino-7-chlor-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-qui-nolincarboxylat med smp. 254-258 °C. Det faste materiale 15 på filteret omkrystalliseredes med dimethylformamid, hvorved der yderligere opnåedes 6,7 g ren forbindelse; totaludbytte 12,1 g.
b) l-amino-7-chlor-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-20 carboxylsyre [II; RQ = NH2 og R' = H]
Natriumhydroxid (0,91 g, 0,0228 mol) opløses i 100 ml vand, og 2,6 g (0,091 mol) ethyl-l-amino-7-chlor-6-fluor-25 l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat tilsattes. Blan dingen omrørtes på et vandbad i 2 timer, og den varme opløsning neutraliseredes med eddikesyre (1,6 ml). Suspensionen af fast materiale omrørtes ca. 16 timer ved stuetemperatur, og det faste materiale frafiltreredes og vas-30 kedes med vand. Forbindelsen omkrystalliseredes med dime- thylformamid, hvorved der opnåedes 2,0 g l-amino-7-chlor- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre som bei-gefarvet pulver med smp. 312-314 °C.
35 l-amino-7-chlor-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarb- oxylsyre kan alternativt fremstilles ved aminering af 7-chlor-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
DK 162638 B
11 ved fremgangsmåden for præparation la). Sidstnævnte syre fremstilledes ved hydrolyse af ethyl-7-chlor-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat med vandig natriumhydroxid, hvorved forbindelsen blev opnået som et farveløst 5 fast materiale med smp. 274 °C (dekomponering).
Præparation 2
Fremstilling af en forbindelse II, hvor R° = methylamino; 10 R' = hydrogen a) Ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(formylamino)-l,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxylat [IV; R'"" = C2H,-] 15 -
Myresyre (24,5 ml, 0,625 mol) sattes dråbevis til 59 ml (0,625 mol) eddikesyreanhydrid under omrøring ved 0 °C.
Efter tilsætningen omrørtes blandingen, der bestod af 20 myresyre-eddikesyreanhydrid, 15 minutter ved 0 °C, og herefter 15 minutter ved 50 °C, hvorefter der atter afkøledes til 0 °C. Til blandingen sattes dråbevis en opløsning af 17,8 g (0,0625 mol) ethyl-l-amino-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat (præparation 25 la) i 130 ml myresyre. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur 3,5 dage. På dette tidspunkt viste tic tilstedeværelsen af en ringe mængde udgangsmateriale; derfor sattes yderligere 48 ml blandet anhydrid til reaktionsblandingen, der herefter yderligere omrørtes i 6 30 timer. Det faste materiale frafiltreredes og vaskedes om-hyggeligt med vand, hvorved opnåedes 19,65 g fast materiale. Dette omkrystalliseredes med en blanding af dimethyl formamid-ethanol og tørredes ved 110 °C over phos-phorpentaoxid 2,5 dag, hvorved der opnåedes ethyl-7-35 chlor-6-f luor-1- (formylamino) -1,4-dihydro-4-oxo-3- quinolincarboxylat med smp. 263-264 °C (dekomponering).
DK 162638 B
12 På lignende måde kan l-amino-7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre formyleres til opnåelse af 7-chlor-6-fluor-1-(formylamino)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
5 b) Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-[(formyl)methyl-amino]-4-oxo-3-quinolincarboxylat [V; lavere alkyl = CHg, R1" " = C2H5] 10
En blanding af 14,65 g (0,047 mol) ethyl-7~chlor-6-fluor- 1-(formylamino)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat (præparation 2a), 12,9 g (0,094 mol) kaliumcarbonat og 200 ml dimethyl formamid omrørtes 90 minutter ved 25 °C.
15 Methyliodid (20,0 g, 0,141 mol) tilsattes herefter, og reaktionsblandingen omrørtes 90 minutter ved stuetemperatur. Dimethylformamiden fjernedes i højvakuum ved 50 °C, og remanensen udrystedes mellem 250 ml vand og 500 chloroform. Chloroformlaget fraskiltes og tørredes over vand- 20 frit magnesiumsulfat. Der opnåedes ud fra chlorof ormopløsningen ved koncentrering 13,8 g ethyl-7-chlor-6-fluor- 1,4-dihydro-l-[(formyl)methylamino]-4-oxo-3-quinolincarb-oxylat med smp. 213-216 °C.
25 c) 7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-qui- nolincarboxylsyre [II, R° = methylamino, R' = hydrogen] 30 En blanding af 11,8 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro- 1- [ (formyl )methylamino] -4-oxo-3-quinolincarboxylat (præparation 2b), 5,8 g natriumhydroxid og 300 ml vand omrørtes 2 timer på et vandbad. Reaktionsblandingen affarvedes med aktivt kul, og den varme opløsning symedes efter 35 filtrering med 9,5 g eddikesyre. Blandingen omrørtes 30 minutter ved 0 °C, og det faste materiale frafiltreredes og vaskedes med vand. Forbindelsen omkrystalliseredes med
DK 162638 B
13 150 ml dimethylformamid, hvorved der opnåedes 8,7 g 7-chlor-6-f luor-1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre som lysegule krystaller med smp. 275-279 °C (dekomponering).
5
Præparation 3
Fremstilling af en forbindelse II, hvor R° = ethylamino; R' = hydrogen 10 - a) Ethyl-7-chlor-6-fluor-1- [ (formyl )ethylamino] -1,4-dihy-dro-4-oxo-3-quinolincarboxylat [V; lavere alkyl = C2H5' R'"" C2H5] 15 -
Forbindelsen fremstilledes ud fra 12 g ethyl-7-chlor-6-f luor-1-(formylamino)-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarb-oxylat (præparation 2a), 10,5 g kaliumcarbonat og 9,4 ml 20 ethyliodid i 163 ml dimethyl formamid således som beskrevet under præparation 2b ovenfor. Der opnåedes 11,5 g af forbindelsen som et brunligt pulver med smp. 185-187 “C.
b) 7-chlor-l-ethylamino-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-qui- 25 nolincarboxylsyre [II, R° = ethylamino, R' = hydrogen]
En opløsning af 10 g (0,029 mol) ethyl-7-chlor-6-fluor-l-[ (formyl )ethylamino] -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxy-30 lat (præparation 2b) i 260 ml absolut ethanol opvarmedes med tilbagesvaling, og en opløsning af 4,3 g (0,068 mol) 85% kaliumhydroxid i 14,4 ml vand tilsattes. Herefter tilsattes ca. 100 ml 95% ethanol, og reaktionsblandingen omrørtes under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen fil-35 treredes varmt, og det opsamlede faste materiale vaskedes med absolut ethanol og med ether og tørredes i vakuum ved 70 °C, hvorved der opnåedes 5,4 g 7-chlor-l-ethylamino-6-
DK 162638 B
14 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i form af kaliumsaltet, hemihydrat med smp. 258 °C (dekomponeiring). Yderligere 3,8 g med smp. 260-262 °C opnåedes ud fra alkoholfiltraterne .
5
Præparation 4
Fremstilling af en forbindelse II, hvor R° = propylamino; R' = hydrogen 10 - a) Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-[(formyl)propylamino]-1,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat [V; lavere alkyl = (ch2)2ch3, r'"" * c2h5] 15 -
Forbindelsen fremstilledes ud fra 12 g ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(formylamino)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarb-oxylat (præparation 2a), 10,5 g kaliumcarbonat og 10,6 ml 20 n-propylbromid i 163 ml dimethyl formamid således som beskrevet under præparation 2b ovenfor. Der opnåedes 12 g af forbindelsen som et lysegult pulver med smp. 185-187 °C.
25 b) 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l-propylamino-3-qui-nolincarboxylsyre [II? R° = propylamino, R' = hydrogen] 30 Forbindelsen fremstilledes ud fra 10,5 g ethyl-7-chlor-6-fluor-1-[(formyl)propylamino]-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylat (præparation 4a) og 4,4 g 85% kaliumhydroxid i ethanolopløsning således som beskrevet under præparation 3b. Der opnåedes 5,7 g af forbindelsen i form 35 af kaliumsaltet, hemihydrat med smp. 267 °C (dekompone-ring).
DK 162638 B
15
Præparation 5
Fremstilling af en forbindelse II, hvor R° = 2-propenyl-amino; R' er hydrogen 5 -
Ethyl-7-chlor-6~fluor-l-[formyl(2-propenyl)amino-l,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat [V; R° = OCH-N(CH2CH = CH2); R'"" = C2H5] 10 -
Forbindelsen fremstilledes ud fra 10 g ethyl-7-chlor-6-f luor-1- (formylamino) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarb-oxylat (præparation 2a), 8,8 g kaliumcarbonat og 8,4 ml 15 allylbromid i 137 ml dimethyl formamid således som beskrevet under præparation 2b ovenfor. Der opnåedes 9,4 g af forbindelsen som et brunligt pulver med smp. 178-182 °C.
7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l-(2-propenylamino)-3-20 quinolincarboxylsyre [II; R' = H, R° = HNCH2CH=CH2]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 8,4 g ethyl-7-chlor-6-f luor-1- [ formyl (2-propenyl )amino] -1,4-dihydro-4-oxo-3-25 quinolincarboxylat og 5,5 g natriumhydroxid således som beskrevet under præparation 2c. Der opnåedes 6,96 g af forbindelsen i form af et hydrat (4:1) med smp. 240-242 °C.
30 Præparation 6
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylat [II; R° CHgNH, R1 «
En blanding af 148 g ethyl-7-chlor-6-fluor~l,4-dihydro-l-[(formyl )methylamino]-4-oxo-3-quinolincarboxylat, 70 g 35
DK 162638 B
16 natriumhydroxid og 3 liter vand omrørtes ved 60 °C i 3,5 time. På dette punkt indeholdt reaktionsblandingen betydelige mængder uopløseligt materiale, der frafiltreredes, hvorved opnåedes 23 g fast stof. Dette opslæmmedes i 2,5 5 liter kogende ethanol og filtreredes gennem en damptragt.
Efter afkøling af filtratet udskiltes 12,4 g ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolin-carboxylat med smp. 202-207 °C. Yderligere omkrystallisa-tion med ethanol gav en prøve som et brunligt pulver med 10 smp. 206-209 °C.
Den tilsvarende methylester (II; R° = CH^NH, R' = CHg) med smp. 228-232 °C opnåedes ved transesterificering af ethylester med methanol.
15
Præparation 7 7-Chlor-l-dimethylamino-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-qui-nolincaboxylsyre [II; R° = (CH^^N, R' = H] 20 -
En blanding af 5 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylat (præparation 5) og 50 ml dimethylsulfat omrørtes ca. 16 timer ved 100 °C.
25 Reaktionsblandingen henstod herefter 2 dage ved stuetemperatur og udhældtes dernæst i 500 ml isvand indeholdende ca. 75 g kaliumcarbonat. Blandingen omrørtes 1 time, og det faste materiale frafiltreredes, opslæmmedes i tetra-hydrofuran, opsamledes atter og tørredes, hvorved der op-30 nåedes 1,3 g af forbindelsen med smp. 243-248 °C, der bestod af blandet ethyl- og methylester af 7-chlor-l-dime-thyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre. En 0,5 g portion af den blandede ester sattes til 13 ml vand indeholdende 0,128 g natriumhydroxid, og blandingen om-35 rørtes 2 timer på et vandbad. Reaktionsblandingen filtreredes varmt og syrnedes med eddikesyre. Det faste udskilte materiale frafiltreredes, vaskedes med vand og tørre-
DK 162638 B
17 des i vakuum, hvorved der opnåedes 0,22 g 7-chlor-l-dime-thylamino-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsy-re med smp. 255-256 °C.
5 EKSEMPEL 1 6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-7-(4-methyl-l-piperazi-nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [IA; R = CH^NH, R' = H R"’ - CH3] io -:-
En blanding af 5,0 g (0,0185 mol) 7-chlor-6-fluor-1,4-di-hydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation 2c), 7,4 g (0,0739 mol) N-methylpiperazin og 30 ml 15 pyridin opvarmedes med tilbagesvaling under nitrogen i 15 timer. Herefter afkøledes reaktionsblandingen, og det faste materiale frafiltreredes og vaskedes med ether. 4,3 g af den fremstillede forbindelse omkrystalliseredes i 125 ml kogende dimethylformamid, der frafiltreredes og 20 vaskedes med dimethylformamid og ether og tørredes ved 70 °C i høj vakuum i 1 dag, hvorved der opnåedes 4,0 g 6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-7-(4-methyl-1-piperazi-nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre som farveløst pulver med smp. 299-301 °C (dekomponering).
25 6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-7-(4-methyl-l-piperazi-nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre omdannedes til monohy-drochlor idsal te med smp. over 300 °C ved kogning med en ækvimolær mængde vandig saltsyre.
30 6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-7-(4-methyl-1-piperazi-nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre omdannedes til methan-sulfonatsaltet med smp. 287-289 °C (dekomponering) ved at behandle forbindelsen med et ringe overskud af vandig me-35 thansulfonsyre, og når forbindelsen var fuldstændig opløst tilsattes acetone indtil udfældning af saltet. Saltet omkrystalliseredes med vandig acetonitril.
DK 162638 B
18 6-f luor-1,4-dihydro-l-methylamino-7-(4-methyl-l-piperazi-nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre omdannedes til fumarat-saltet med smp. 253-254 °C (dekomponering) ved behandling af forbindelsen med en ækvimolær mængde fumarsyre i van-5 dig medium. Saltet udfældede ved afkøling.
6-fluor-1,4-dihydro-1-methylamino-7-(4-methyl-1-piperazi -nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre omdannedes til natrium-salt, monohydratet heraf med smp. 256 °C (dekomponering) 10 ved behandling af forbindelsen med en ækvimolær mængde vandig natriumhydroxid indeholdende lidt ethanol for at hjælpe til opløsning. Forbindelsen, opnået ved afdampning af opløsningsmidlet, omkrystalliseredes med vandig acetone.
15 6-f luor-1,4 - dihydr o -1 -methyl amino -7-(4 -methyl -1 -piper az i -nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre omdannedes til 4'-oxi-det heraf med smp. 231 °C (dekomponering) ved behandling af en vandig opløsning af forbindelsens natriumsalt med 2 20 molækvivalenter hydrogenperoxid, idet der omrørtes 20 timer ved 45 °C. Opløsningen behandledes med 50 mg palladi-um-på-carbon katalysator for at fjerne overflødigt hydrogenperoxid, og herefter syrnedes der til opnåelse af den oxiderede forbindelse. 4'-oxidet viste sig at have anti-25 bakteriel virkning in vitro over for E. coli (MIC = 16 mcg/ml), K. pneum. (MIC = 32 mcg/ml) og P. mirab. (MIC = 32 mcg/ml).
EKSEMPEL 1A 30
Fremstillingen af forbindelsen fra eksempel 1 udførtes i større målestok på følgende måde: en blanding af 52 g (0,192 mol) 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 53 ml (0,478 mol) N-methylpi-35 perazin og 260 ml pyridin opvarmedes 16 timer med tilbagesvaling. Herefter tilsattes yderligere 10 ml N-methyl-piperazin, og der opvarmedes yderligere 6 timer med til-
DK 162638 B
19 bagesvaling. Reaktionsblandingen afkøledes, og det faste materiale frafiltreredes og vaskedes med kold pyridin og ether, hvorved der opnåedes 46 g fast materiale. Dette sloges sammen med en anden batch, hvor man gik ud fra 5 g 5 7-chlorforbindelse, og der omkrystalliseredes med dime- thylformamid, vaskedes med kold dimethylformamid og ether og tørredes i vakuum ved 80 °C, hvorved der opnåedes 48,5 g 6-f luor-1,4-dihydro-l-methylamino-7- (4-methyl-1-pipera-zinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med smp. over 300 °C.
10
EKSEMPEL IB
Forbindelsen fra eksempel 1 fremstilledes i endnu større målestok på følgende måde: en blanding af 970 g 7-chlor-15 6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarb- oxylsyre, 1600 ml N-methylpiperazin og 8 1 2-methoxyetha-nol opvarmedes indtil tilbagesvaling (ca. 127 °C) i 3 timer. Efter 20 timer ved tilbagesvalingstemperatur afkøledes reaktionsblandingen til 10 °C og filtreredes. Fil-20 terkagen vaskedes med kold methoxyethanol, efterfulgt af methanol. Forbindelsen tørredes ved 40 °C, hvorved der opnåedes 925 g 6-f luor-1,4-dihydro-l-methylamino-7-(4-me-thyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, der oprensedes i form af methansulfonatsaltet.
25 EKSEMPEL 2 l-Amino-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre [IA; R Nl^, R' - H, R"' = H] 30 -
Forbindelsen fremstilledes ud fra 2,8 g l-amino-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation lb) og 4,7 g piperazin i 150 ml pyridin således 35 som beskrevet i eksempel 1A. Forbindelsen omdannedes til 4-methylbenzensulfonatsaltet med smp. 293-295 °C (dekom-ponering), når der omkrystalliseredes med vand.
l-Amino-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazi- nyl)-3-quinolincarboxylsyre [IA; R = NI^, R’ = H, R"' = 5 CH3] 20
DK 162638 B
EKSEMPEL 3
Forbindelsen fremstilledes ud fra 2,3 g l-amino-7-chlor-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præpa-10 ration lb) og 3,6 g N-methylpiperazin i 125 ml pyridin således som beskrevet under eksempel 1A. Den fremstillede forbindelse (1,9 g) havde i form af et orange pulver smp. 303-306 °C (dekomponering), når der omkrystalliseredes med dimethylformamid.
15 EKSEMPEL 4 6-f luor-1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-7- (1-piperazin-yl)-3-quinolincarboxylsyre [IA; R = CH^NH, R' = H, R"' = 20 H]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 20,3 g 7-chlor-6-fluor- 1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 25 (præparation 2c) og 64,5 g piperazin i 850 ml pyridin således som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 17,9 g af forbindelsen som et svagt gult fast materiale med smp. 288-290 °C (dekomponering), når der omkrystalliseredes med dimethylformamid.
30
En prøve af ovennævnte forbindelse [IA; R = CH^NH, R' og R" = H] behandledes med vandig p-methylbenzensulfonsyre, hvorved der opnåedes 4-methylbenzensulfonatsaltet med smp. 278-280 °C (dekomponering) med stråfarvede krystal-35 ler, når der omkrystalliseredes med vand.
l-Ethylamino-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazi- nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [IA; R = 02Η3ΝΗ, R' = 5 H, R"' = CH3] 21 EKSEMPEL 5
DK 162638B
Forbindelsen fremstilledes ud fra 4,7 g 7-chlor-l-ethyl-amino-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 10 (præparation 3b) og 7,3 ml N-methylpiperazin i 18,5 ml pyridin således som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 3,7 g af forbindelsen med smp. 255-256 °C.
EKSEMPEL 6 15 6-Fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-1-propylamino-3-quinolincarboxylsyre [IA; R = CH3(CH2 )NH, R' H, R"' = CH3] 20
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 7-chlor-6-fluor- 1,4 -dihydro- 4 -oxo-1 -propylamino-3 -quinolincarboxylsyre (præparation 4b) og 7,4 ml N-methylpiperazin i 19 ml pyridin således som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 25 3,7 g af forbindelsen med smp. 210-212 °C.
EKSEMPEL 7 6-Fluor-l-dimethylamino-l, 4-dihydro-7- (4-methyl-l-pipera-30 zinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [IA; R = (CH3)2N, R' - H, R"' - CH3]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 1,65 g 7-chlor-l-dime-35 thylamino-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsy- re (præparation 6) og 2,64 ml N-methylpiperazin i 6,6 ml pyridin således som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes
DK 162638 B
22 0,9 g af forbindelsen med smp. 253-255 °C i form af et brunligt pulver.
EKSEMPEL 8 5 7- (4-ethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-1-methyl-amino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [IA; R = CH^NH, R’ = H, R"’ = C2H5] 10
Forbindelsen fremstilledes ud fra 3,5 g 7-chlor-6-fluor- I, 4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation 2c) og 5,9 g N-ethylpiperazin i 14,4 ml py-ridin således som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 15 2,5 g af forbindelsen som et lysegult pulver med smp. 260 °C.
EKSEMPEL 9 20 Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-7- (4-methyl-l-pi- perazinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylat [IA; R = CH^NH, R' = C2H5' R,M " CH3] 25 En opslæmning af 3,5 g (0,0105 mol) 6-fluor-1,4-dihydro- l-methylamino-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre (fra eksempel 1) opvarmedes ved tilbagesvaling i 500 ml absolut ethanol under omrøring. Methan-sulfonsyre (3,1 g, 0,0313 mol) tilsattes, og den frem-30 stillede klart gule opløsning opvarmedes ved tilbagesvaling i 3 dage. Ethanolen afdampedes, remanensen optoges i 50 ml vand, og opløsningen neutraliseredes ved gradvis tilsætning af natriumbicarbonat (6 g). Den udskilte forbindelse frafiltreredes og vaskedes med 200 ml vand. Til 35 en opslæmning af forbindelsen i 30 ml vand sattes 1,2 g methansulfonsyre. Den fremstillede klart gule opløsning filtreredes og fortyndedes med 200 ml acetone, hvilket
DK 162638 B
23 bevirkede udkrystallisation af 3,0 g ethyl-6-fluor-l-me-thylamino-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolin-carboxylat i form af methansulfonatsaltet med smp. 255 °C (dekomponering) efter saltet var tørret i 1 dag ved 65 °C 5 i vakuum.
EKSEMPEL 10 6-f luor-1,4-dihydro-l-methylamino-7- [4- (1-methylethyl) -Ι-ΙΟ piperazinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [IA; R = CH^NH, R' * H, R"' = (CH3)2CH]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 7-chlor-6-fluor-15 1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation 2c) og 14,6 g N-isopropylpiperazindihydro-chlorid således som beskrevet i eksempel 1, bortset fra at (diisopropyl)ethylamin (70 ml) anvendtes i stedet for pyridin. Der fremstilledes 2,4 g af forbindelsen som et 20 gråligt-brunt fast stof med smp. 245-250 °C.
EKSEMPEL 11 6-Fluor-l, 4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-7-( 4-propyl-l-pi-25 perazinyl)-3-quinolincarboxylsyre [IA; R = CHgNH, R* = H, R"' * CH3CH2CH2]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 7-fluor-6-fluor-30 1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation 2c) og 21,5 g N-propylpiperazindihydrobromid således som beskrevet i eksempel 1, bortset fra at (di-isopropyl)ethylamin (45 ml) anvendtes i stedet for pyridin. Der opnåedes 4,8 g af forbindelsen med smp. 272-277 35 °C.
6-Fluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l- (2-propenylamino) -3-quinolincarboxylsyre [IA; R = CH^ = 5 CHC^NH, R' = H, R"' = CHg] 24
DK 162638 B
EKSEMPEL 12
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5,9 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-4-oxo-l-(2-propenylamino)-3-quinolincarboxyl-10 syre (præparation 5) og 8,7 ml N-methylpiperazin i 22,3 ml pyridin således som beskrevet i eksempel 1. 2,8 g opnåedes som et lysegult pulver med smp. 220-222 °C.
EKSEMPEL 13 15 6-Fluor-l,4-dihydro-l-methylamino-7-(4-morpholinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [I; R = CH^NH, R' = h, Z=NB = 4-morpholinyl] 20
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation 2c) og 10 ml morpholin i 40 ml pyridin som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 3,7 g af forbindel- 25 sen som et farveløst til lysegult pulver med smp. 288-289 °C.
EKSEMPEL 14 30 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-l-methyl- amino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [I; R = CHgNH, R' = H, Z=N = 4-acetyl-l-piperazinyl] 35 Forbindelsen fremstilledes ud fra 4,3 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation 2c) og 6,5 g N-acetylpiperazin i 35 ml pyri-
DK 162638B
25 din som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 3 g af forbindelsen med smp. 295-300 “C.
EKSEMPEL 15 5 6-fluor-l,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-7-(1-piperidi-nyl)-3-quinolincarboxylsyre [I; R = CH^NH, R* = H, Z=N = 1-piperidinyl] 10
Forbindelsen fremstilledes ud fra 4,8 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation 2c) og 14,8 ml piperidin i 50 ml pyridin således som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 1,7 g af 15 forbindelsen med smp. 208-211 °C, når der omkrystalliseredes med dimethylformamid.
EKSEMPEL 16 20 6-fluor-1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-7-(1-pyrrolidi- nyl)-3-quinolincarboxylsyre [I; R - CH^NH, R* * H, Z=N = 1-pyrrolidinyl] 25 Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation 2c) og 12,5 ml pyrrolidin i 50 ml pyridin som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 2,3 g af forbindelsen som et gult pulver med smp. 314-318 °C, dersom der 30 omkrystalliseredes med dimethylformamid.
35 26
DK 162638 B
EKSEMPEL 17 6-f luor-1,4-dihydro-7-(4-hydroxy-1-piperidinyl) -1-methyl-amino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [I; R = CH^NH, R' = H, 5 Z=N = 4-hydroxy-l-piperidinylj[
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 10 (præparation 2c) og 7,2 g 4-hydroxypiperidin i 30 ml py-ridin som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 2,6 g af forbindelsen som et farveløst til lysegult pulver med smp. 230-236 °C, dersom der omkrystalliseredes med dime-thylf ormamid.
15 EKSEMPEL 18 6-f luor-1,4-dihydro-7- (3-hydroxy-1-piperidinyl) -1-methyl-amino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [I; R = CH^NH, R* = H, 20 Z=N = 3-hydroxy-1-piperidinyl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 25 (præparation 2c) og 7,2 g 3-hydroxypiperidin i 30 ml py-ridin som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 1,8 g af forbindelsen med smp. 180 °C, dersom der først omkrystalliseredes med eddikesyre og derefter med acetonitril.
30 35 27
DK 162638 B
EKSEMPEL 19 6-fluor-7-(hexahydro-lH-l, 4-diazepin-l-yl )-i, 4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [i; R = CH„NH,
O
5 R" = H, Z=N = hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yi]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 6 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 10 (præparation 2c) og 22 g hexahydro-l,4-diazepin i 240 ml pyridin således som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 1,3 g af forbindelsen i form af hydrochloridet som et gult pulver med smp. 305 °C (dekomponering).
15 EKSEMPEL 20 6-fluor-7-(hexahydro-4-methyl-lH-l,4-diazepin-l-yl)-l,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [I; R = CHgNH, R" * H, Z=N = hexahydro-4-methyl-lH-l,4-diaze-20 pin-l-yl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 25 (præparation 2c) og 8,3 g hexahydro-4-methyl-l,4-diazepin i 30 ml pyridin som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 1,7 g af forbindelsen i form af hydrochloridhemihydratet som et svagt lysegult pulver med smp. 288 °C.
30 35 28
DK 162638 B
EKSEMPEL 21 6-f luor-1,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-7-( 4-thiomorpho-linyl)-3-quinolincarboxylsyre [I; R = CH^NH, R" = H, Z=N 5 = 4-thiomorpholinyl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 10 (præparation 2c) og 6,5 ml thiomorpholin i 80 ml pyridin som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 2 g af forbindelsen som et svagt lysegult fast stof med smp. 260-261 °C, dersom der omkrystalliseredes med dimethylformamid.
15 EKSEMPEL 22 6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-me-thylamino-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre [I; R = CH^NH, R" = H, Z=N = 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl] 20 -
Forbindelsen fremstilledes ud fra 7,7 g 7-chlor-6-fluor- 1.4- dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (præparation 2c) og 9,75 g 3-hydroxypyrrolidin i 30 ml 25 pyridin som beskrevet i eksempel 1. Der opnåedes 4,7 g af forbindelsen som et gult pulver med smp. 319-321 °C (de-komponering), dersom der omkrystalliseredes med dimethyl-formamid.
30 35 EKSEMPEL 23 29
DK 162638 B
6-fluor-l-(N-formylmethylamino)-1,4-dihydro-7-(4-methyl- l-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre [I; R 5 CHgNCHO, R' = H, R"' = CH3] 6-fluor-1-methylamino-1,4-dihydro-7-( 4-methyl-1-piperaz i-nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (eksempel 1) (2,7 g) 10 sattes til det blandede myresyre-eddikesyreanhydrid fremstillet ud fra 3,9 g 96%-ig myresyre og 8,3 g eddikesyre-anhydrid. Reaktionsblandingen omrørtes 16 timer ved stuetemperatur og koncentreredes herefter i vakuum. Den faste remanens opløstes i 50 ml vand, og opløsningen indstille-15 des til basisk reaktion med pyridin. Det faste materiale frafiltreredes og omkrystalliseredes med acetonitril, hvorved der opnåedes 2,0 g 6-fluor-l-(N-formylmethylami-no)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre som et cremefarve pulver med smp. 252-253 20 °C (dekomponering).
Den antibakterielle virkning af forbindelserne med formlen I in vitro bestemtes ved almindelige rækkefortyndingsmetoder. Bakteriekulturerne dyrkedes i tryptosephos-25 phatbouillon eller hjerne-hjertefusionsbouillon (indeholdende varmeinaktiveret normalt hesteserum til afprøvning af S. pyogenes) natten over ved 37 °C og fortyndedes herefter i dobbeltstyrkebouillon til opnåelse af bakterie- 5 inocula på ca. 2 x 10 celler/ml. Vandige opløsninger af 30 forbindelserne med formlen I fremstilledes ved at opløse den fri syre i 0,5 N natriumhydroxid. Opløsningerne fortyndedes med sterilt destilleret vand til 1000 ug/ml af forbindelsen udtrykt som den fri syre. Tofoldsrækkefor-tyndinger af stamopløsningerne af forbindelsen fremstil-35 ledes i vand, og 0,5 ml af hver fortynding overførtes til reagensglassæt, et sæt for hver bakterieinoculum. Hvert reagensglas tilsåedes herefter med 0,5 ml af den pågæl-
DK 162638 B
30 dende kultur, hvilket gav en slutkoncentration af bakte- 5 rier på ca. 1 x 10 celler/ml. Den minimum hæmmende koncentration (MIC) defineredes som den laveste koncentration af forsøgsforbindelsen, der synligt hæmmede bakterie-5 væksten, idet den registreredes efter 18-20 timers statisk inkubation ved 37 °C. Resultaterne er angivet i tabel I: 10 15 20 25 30 35
31 DK 162638 B
in o cn in in o cg o CO K S S V * ^
H CO O O H O <N
Cg σ\ co in o o h o £>· S*«·-·'*·-
CO Η O N Μ O (N
CO
m o o co o co VO v «. s - - *· in in cg cg h cm h
H CSI CO CO
rH
H W
g σι co w in σι cg co \ m k **·»·. v ·
0). co h o o co o IN
au co
w C
C H 0 <D •H & •PS io (O® o co o o w cg o
LiCO^dt k * * *· * * * +J X (N [> rH Η O O Ή H C 0) Φ PI 0 <0 a c p ra o <h << * ^0)0) co in o o o o vo
irt rH CO - - *· *> - * K
co) c'sOjcsoJC'JHin 0) Ό Ό Ή g c
£ -H ffl Λ A Ρ O
g (il 3 co σι co co σι in g ro v
•Η H O CO t> t> CO <N
C co in vo H cg 2 in in m cg σι co cg cg in h o H * s s * » * *·
CO C*· O O O O H
in cg
Ti iH i co lO i x
3 to co σι K O O
O .C C o co O cg 2 o+3 o cg id 2 σι ® 0 ·Η OU-HH Φ Φ σι Φ Φ οε ο λφηιο co cw φ OCO Ο Φ Ο Ο) Η -Η -Η Φ 00
•Η Η 0 Φ -HO Φ C ΜΗ Φ -Η g C
Ρ >ι Φ PC Ρ> HO 3·Η CP Ο-Η Φ ί 3 & Φ Φ Μ Ε Φ Λ Φ Φ 'Ο Ο) Ρ ft Φ φ Οι ΧΙΗ Λ 3 Ρ Φ ΡΟ) 3 3 S Φ Ρ Ρ 0 ΟΗ Φ Φ ΟΡ ρ Η Φ Ρ (0 PC Ρ Φ 0 Η C Ρ-Η Ρ3 ΦΦ ο ωΦ nå w ο «ft & ε λ> ρ<φ
32 DK 162638 B
in co o σ* σι in co VO K Si K w V V S*
r-lOC'*HOOCOOC'-A A
W
cn co σ\ oo co in 00 in \ s v ». *. v
r-li-IC'-OOtSO'.OtN
Λ Λ in σν οο νο æ νο σ* in «. η * * ν κ κ
HCOHinisinHN CO «-Ι Η VO
^ in η in Μ g ο νο in σν σ\ η νο \ CO k Κ V ^ V S I.
Οι · η η ιη ο η οο Ο ιη Λ a. k Η Η μ w ΰ (0 ω β η 4-> ο ω μ -η α ο +> ε ιη m © © οο ιη ο σν οο ο νο — Μ CD CNJ » « *· ·> *· *· ·» Ρ ϋΗ Ο (Ν Η Η Ε> Η ΙΟ Η fi Q) VO Η Q) £ ο © ω β k < CQ ο «Η < χ Ε-ι Q) ιη ιη ιη 0) οι σν οο ο^ ιη ο Ν οο ΌΗγΗ «. *- * »· *.
C 0) η «μ t> ο ο η ο ο 0) ν ε c ε ή 8 λ £ μ ο ε a 3 in in go - * Η tH <Ν *}< Ο Ο ^ 00 c •Η 2 ιη ιη ιη οο σ\ κ ν ν ν Ο Ο CM Ν CSI Η Ο Ο Ο VO VO Η 00 Ο ιη ιη ιη Λ ιη μ
pH I
Μ VO I S
3 Μ οο σ\ κ ο ϋ Ο £ S Ο 00 Ο CVJ 2 ϋ·Ρ ΟΝ Ιί 2 Ον Μ o-η ο ϋ η η © © ον «ιο
Ο ε Ο £0)1-1(0 0) β W
ο) oto on oft γιή -η w οο η η ο φ ·η ο © β w η οι i-ι ε c k >ι Μ μ β k > -HO 3 -H Sk O-ri O) £3 a Q) 0) (Og © £ O) (0 £ O) •μ a© ©ον £ h £3 -μ© μ o> ss X © k kO OH ©© Ok OH ©k to £3 μ i* rao πβ kn k s ω© ω co© ω a ω o «ft α ε a > a©
35 DK 162638 B
in in vo σ» σ> σ> o co co - *. - * * -
CSJinOtHrHCOHIN
h in 05 cs „
05 Η VO H ^ H
H
/V
H
g in in in \ iH »· *· s 0) * 05 O CO Ο O 05 ''l* ^ a p a
•P w C
(0
01 G H
P O <D
ρ p g OPS m id Φ w p 01 o +> X 05 ·<Ψ 05 05 'S' 05 ^ h c a) oo a) WO® ω a p cqop eS * <d m
(D 01 COOOC^VOO'OCO
Ό h a> - - - * ' ' c a) H [N H CO in Η Η Cn οι ό oo h 1 c S P æ A .c p g £, in w 3 CJ. ID O) CO CO 05 00 geo ***.****
•HHHtncOC^C^OH
c H CO
P
2 in
in in N
a\ oo cr> co σ' h co O* ******** hhhh^ooc^ 00 in 05
Η I
m ID l S3
d m oo σι K ο O
0 jC C O 00 O 05 2 OP O 05 (0 2 cr. ω opoophoo) o\ ram
Ο E Ο Λ (D H (0 01 CM
a) 003 OOl U Ο) Η P P M 00
P H 0 I) PO (DC BH WP SC
p |p M PC P > PQ CP 3¾ OP
0) Λ C Q|(D <D MS ID Λ (Did Ό 0> P 0.0 0) 01 A P Λ G P(0 PO) 3?
x on PO oh Q)<D op oh aiP
to pc p>i rao hc pp mc m<D
m 03(0 03ft wo we. WS w> W(0
DK 162638 B
34
Den antibakterielle virkning af de omhandlede forbindelser in vivo bestemtes på hunmus, der vejede 18-20 g hver, efter følgende metode: 5 Vandige opløsninger af de forbindelser, der skulle undersøges, fremstilledes ved at opløse den fri syreform i fortyndet natriumhydroxid og fortynde opløsningen med destilleret vand til det ønskede rumfang.
10 Kulturer af Escherichia coli Vogel fremstillet i hjerne-hjerteinfusionsbouillon, kulturer af Klebsiella pneumoniae 39645 dyrket i tryptosephosphatbouillon med 5% kaninserum fortyndet i den samme bouillon og kulturer af Pseudomonas aeruginosa MGH-2 dyrket på hjerne-hjerte in-15 fusionsagar og opslæmmet i fysiologisk saltvand anvendtes til at inficere musene på følgende måde: E. coli og P. aeruginosa: mus podedes intraperitonealt med 0,5 ml forsøgsinoculum af den pågældende bakterie 7 6 20 (henholdsvis 1,87 x 10 og 5 x 10 celler/ml).
K. pneumoniae: mus podedes intramuskulært i det højre bagben med 0,2 ml af det bakterielle forsøgsinoculum (2,05 x 10^ celler/ml).
25
Mus inficeret med E. coli medikamenteredes en gang (0,5 ml) en halv time efter infektionen, idet forsøgsforbindelsen administreredes enten subkutant (s.c.) eller peroralt (p.o.). Døde mus registreredes dagligt i 7 dage.
30
Mus inficeret med K. pneumoniae medikamenteredes til følgende tider: 17 timer og 1 time inden infektionen, 6 timer efter infektion og 2 gange om dagen i de næste 3 dage. Forsøgsforbindelsen administreredes både subkutant 35 (0,2 ml) og peroralt (0,5 ml). Døde mus registreredes dagligt i 14 dage.
DK 162638 B
35
Mus inficeret med P. aeruginosa medikamenteredes en halv, 4 og 7 timer efter infektionen. Forsøgsforbindelserne administreredes enten subkutant (0,2 ml) eller peroralt (0,5 ml). Døde mus registreredes i 7 dage.
5
Grupper med 10 mus i hver blev behandlet med 4 eller 5 doser; idet 5 doser blev udeladt, dersom der registreredes aktivitet allerede efter 4 doser. Antallet af overlevne dyr registreredes i hver gruppe. Den 50% beskytten-10 de dosisværdi (PD^q mg/kg) beregnedes herefter. Resultaterne er angivet i tabel II: 15 20 25 30 35
DK 162638 B
36
TABEL II
Beskyttende dosis (PD^q, mg/kg) 5
Forbin delse fra eksem- E. coli K. pneumoniae P. aeruginosa pel nr. s.c. p .o. s.c. p.o. s.c. p.o.
10 - 1 0,55 1,03 8,8 10,6 2,50 3,13 2 >200 >200 3 3,13 30,5 4 0,32 6,25 0,46 15 5 4,1 90 6 32 >200 7 1,66 29 8 1,4 15,1 9 4,4 >200 20 10 0,55 50 11 14,8 81,5 12 18,9 141 13 16,3 200 14 100 100 25 15 >200 >200 16 >200 >200 17 12,5 200 18 38 >200 19 2,5 >50 30 20 3,6 33 21 >200 22 10,4 118 ^ 23 10,4 >200 35
DK 162638 B
37
Sammenligningsforsøg
For at demonstrere den fordelagtige virkning af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, blev der udført 5 sammenligningsforsøg med følgende forbindelser:
1 0 io FT^YiTC00H F C00H
CH , -N^~~ " N Js H^'~CH3 CH2CH3
Amifloxacin (Win 49,375) Pefloxacin (forbindelse med formel I) (US patent 4.292.317) 15 ® o
Y^Y' COOH n · COOH
h-n CH2CH3 20 ^iloxacin Cinoxacin (OS patent 4.146.719) (US patent 3.669.965) 25 Tegningens figur 1-3 illustrerer grafisk de opnåede resultater, hvor fig. 1 illustrerer urinudskillelse hos hunrotter ved 20 mg/kg p.o. (oralt). Den grafiske fremstilling viser kon-30 centrationen af lægemiddel i mikrogram pr. ml i urinen til de angivne tider efter medikamentering. Den viser, at forbindelsen Win 49375-3, det vandopløselige methansulfo-natsalt af Win 49375, der indeholder 1 mol CHgSOgH pr. mol base, giver en væsentlig større koncentration end 35 hvad der er tilfældet for pefloxacin eller norfloxacin,
DK 162638 B
38 fig. 2 illustrerer den kumulative urinudskillelse hos hunrotter ved 20 mg/kg p.o. Denne grafiske fremstilling viser den totale udskillelse af lægemidler i mg til de angivne tider efter medikamentering. Den viser at forbin-5 delsen Win 43375-3 udskilles i væsentlig større mængder end hvad der er tilfældet for pefloxacin eller norfloxacin og fig. 3 illustrerer den antibakterielle aktivitet i rotte-10 urin 4-8 timer post medikamentering ved 20 mg/kg p.o.
Denne grafiske fremstilling viser den maksimum hæmmende fortynding på en logaritmisk skala overfor fem forskellige bakteriestammer, og viser at forbindelsen Win 49375 er væsentlig mere aktiv end pefloxacin (PEF), norfloxacin 15 eller cinoxacin (CIN).
Den antibakterielle virkning i urinen fra 6-fluor-l,4-di-hydro-l-methylamino-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-behandlede rotter (20 mg/kg; per-20 oralt) var fra 2 til 2000 gange større end den antibakterielle virkning hos rotter, der var behandlet med tri-metoprim/sulfarnethoxazol (40 mg/kg; peroralt) overfor både gram-negative og gram-positive bakterier.
25 Opstigende pyelonephritis hos rotter, der var induceret med E. coli, blev signifikant reduceret (konfidensintervallet p * 0,001) ved peroral indgift af den ovenfor omtalte forbindelse fremstilles ifølge opfindelsen i forhold til ikke-behandlede kontroller, dersom der 30 registreredes bakterieniveauer i nyre- og urinvejsvæv.
Endelig var hyppigheden af resistente mutanter og E. coli -9 overfor den omhandlede forbindelse ca. 1 x 10 , og der kunne ikke selekteres resistente mutanter fra tætvoksende 35 populationer (1 x lO1^), dersom bakterierne blev udstrøget på agar indeholdende ^5 kg/ml af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen. Den ringe tendens til resistensdannelse
DK 162638B
39 er af afgørende betydning ved udvælgelsen af antibakteriel-le midler.
5 10 15 20 25 30 35

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-fluor-l,4-5 dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-derivater med den almene formel 0 II 10. i I 1 R 15 hvori R betegner amino, C^-C^-alkylamino, 2-propenylami- no, N-formyl-C^-Cg-alkylamino eller di-C^-C^-alkylamino; R' betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl; og Z=N- betegner en heterocyclisk gruppe valgt blandt: 20 , __ , / ( CrU) R11_?xf ^ n ft-, hvor n er 2-3, og R" betegner hydrogen,
25 C^-Cg-alkyl eller acetyl; ^C£L,CH0\ χ ^ ^ fij_ , hvor X betegner 30 ^CH2CH^ o eller S; _-(CH ) •'n. 35. j^_, hvori n1 er 1-3; og 41 DK 162638B —(ch9) 2. Πΐ\. 5. hvor m er 1-2; OH 10 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf eller alkalimetal- eller aminsalte af forbindelser, hvori R1 betegner hydrogen, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel
15 O F II ciJ J
20 R° hvori R’ har den ovenfor angivne betydning, og hvori R° betegner amino, C^-Cg alkylamino, 2-propenylamino eller di-C-^-Cg-alkylamino, med en tilsvarende forbindelse med 25 formlen Z=NH, hvori Z-N har den ovenfor angivne betydning, at man eventuelt for at fremstille en forbindelse, hvori R betegner N-formyl-C^-Cg-alkylamino, for-mylerer en fremstillet forbindelse med formel I, hvori R betegner C^-C^-alkylamino, at man eventuelt esterificerer 30 en fremstillet forbindelse med formel I, hvori R1 betegner hydrogen, for at fremstille den tilsvarende forbindelse, hvori R' betegner C^-C^ alkyl, at man eventuelt omdanner en fremstillet fri base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, og at man eventuelt 35 omdanner en fremstillet forbindelse, hvori R’ betegner hydrogen, til et alkalimetal- eller aminsalt heraf. DK 162638 B 42
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 6-fluor-l,4-dihydro-l-me-thylamino-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt her- 5 af.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 6-fluor-l,4-dihydro-l-me-thylamino-4-oxo-7-(piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre. 10 4. 4-Quinolon-3-carboxylsyrederivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har den almene formel
15 O F -COOR{ II «-Li il
20 R° hvori R' betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl, og R° betegner amino, C^-Cg-alkylamino, 2-propenylamino eller di-C^-Cg-alkylamino. 25 30 35
DK145983A 1982-03-31 1983-03-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden DK162638C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36387682A 1982-03-31 1982-03-31
US36387682 1982-03-31
US46609583 1983-02-14
US06/466,095 US4499091A (en) 1982-03-31 1983-02-14 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK145983D0 DK145983D0 (da) 1983-03-30
DK145983A DK145983A (da) 1983-10-01
DK162638B true DK162638B (da) 1991-11-25
DK162638C DK162638C (da) 1992-04-21

Family

ID=27002249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK145983A DK162638C (da) 1982-03-31 1983-03-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4499091A (da)
KR (1) KR880002353B1 (da)
AU (1) AU557534B2 (da)
CA (1) CA1198425A (da)
DK (1) DK162638C (da)
ES (1) ES521153A0 (da)
FI (1) FI77855C (da)
GR (1) GR77906B (da)
IE (1) IE54898B1 (da)
IL (1) IL68236A (da)
NO (1) NO158060C (da)
NZ (1) NZ203621A (da)
PH (1) PH18392A (da)
PT (1) PT76456B (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
DE3409922A1 (de) * 1984-03-17 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0251308B1 (de) * 1986-07-04 1990-11-22 Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
ES2059335T3 (es) * 1986-09-12 1994-11-16 Hoffmann La Roche Derivados de pirido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazina, procedimiento para su obtencion, preparados farmaceuticos correspondientes y productos intermedios utilizables en el procedimiento.
US4929613A (en) * 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4868305A (en) * 1988-02-16 1989-09-19 Sterling Drug Inc. Improvement in the preparation of intermediates for quinoline antibacterial agents
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
DE4416622A1 (de) * 1994-05-11 1995-11-16 Bayer Ag 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate
WO2000032196A2 (en) 1998-12-04 2000-06-08 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
US6262072B1 (en) 1999-10-12 2001-07-17 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Orally administered antimicrobial pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
US7973022B2 (en) * 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
NO831056L (no) 1983-10-03
PT76456A (en) 1983-04-01
FI831102L (fi) 1983-10-01
NO158060B (no) 1988-03-28
FI77855B (fi) 1989-01-31
DK145983A (da) 1983-10-01
KR880002353B1 (ko) 1988-10-29
IL68236A0 (en) 1983-06-15
IE830608L (en) 1983-09-30
NO158060C (no) 1988-07-06
KR840004102A (ko) 1984-10-06
ES8405390A1 (es) 1984-06-01
DK145983D0 (da) 1983-03-30
IL68236A (en) 1986-09-30
FI831102A0 (fi) 1983-03-30
CA1198425A (en) 1985-12-24
DK162638C (da) 1992-04-21
NZ203621A (en) 1986-01-24
FI77855C (fi) 1989-05-10
PT76456B (en) 1985-12-10
IE54898B1 (en) 1990-03-14
ES521153A0 (es) 1984-06-01
AU557534B2 (en) 1986-12-24
AU1272283A (en) 1983-10-06
PH18392A (en) 1985-06-21
GR77906B (da) 1984-09-25
US4499091A (en) 1985-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162638B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
US4352803A (en) Novel naphthyridine derivatives, intermediates thereof, processes for preparation thereof, and use thereof
US4017622A (en) Piperazine derivatives
US4620007A (en) 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
KR870001016B1 (ko) 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법
JPS6322075A (ja) １―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―ピペラジノ―キノリン―３―カルボン酸類の製造方法
NO871727L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolinderivater.
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
US4496566A (en) Naphthyridine derivatives
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
EP0286089B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives, a composition comprising the same, process for preparing the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments
EP0364943B1 (en) Benzoheterocyclic compounds
US4439436A (en) 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds
US4720495A (en) Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection
US3923996A (en) 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
JPS5817758B2 (ja) 新規な２−アミノ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸化合物
SU1029829A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей
US4497816A (en) 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions
KR830000336B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
CA1074798A (en) Vinyl derivatives and process for preparing them
KR830000325B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
KR830000337B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
KR820001450B1 (ko) 사이클로알킬 트리아졸의 제조방법
KR890000863B1 (ko) 퀴날딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed