NO871727L

NO871727L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolinderivater.

Info

Publication number: NO871727L
Application number: NO871727A
Authority: NO
Inventors: Jun-Ichi Matsumoto; Teruyuki Miyamoto; Hiroshi Egawa; Shinichi Nakamura
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1987-04-24
Publication date: 1987-10-26
Also published as: YU27688A; EP0242789A3; SU1588282A3; ZA872874B; SU1582986A3; AU7190987A; IL82246A0; JP2572591B2; YU27488A; EP0242789A2; PT84749B; KR870010005A; DK208787A; YU73987A; DD263290A5; NO871727D0; US4886810A; YU27788A; JPS6345261A; PH23326A

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye kinolin derivater som har en meget høy antibakteriell aktivitet, og fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse er kinolin derivater representert ved den følgende generelle formel

hvori Z er en aminogruppe eller et halogen atom,

i hilken er et hydrogen atom, en lavere alkyl eller halogen alkylgruppe,

R2er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe,

R3er en lavere alkyl eller halogen alkylgruppe,

R4er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe,

R5og Rfc er like eller forskjellige og hver representerer et hydrogen atom, eller en lavere alkylgruppe, eller R5og R5danner sammen med det hydrogen atom til hvilke de er festet en hetrocyklisk ring og n er 0 eller 1, med den forutsetning at når Z er en aminogruppe er R lik B, eller estere derav eller salter av nevnte forbindelser eller estere.

Saltene til forbindelsene med formel I eller deres estere kan være et hvert salt dannet av forbindelsene med formel I eller deres estere med farmasøytisk akseptable syrer eller baser.

Saltene til forbindelsene i henhold til denneoppfinnelsen er salter avledet fra uorganiske syrer, så som saltsyre eller forforsyre, de fra organiske syrer så som eddiksyre, melkesyre, oxalsyre, succinsyre, metallsulfonsyre, maleinsyre, malonsyre, eller gluconsyre, de fra sure aminosyrer som asparaginsyre eller glutaminsyre: metallsalter (f.eks. natrium, kalium, kalsium, magnesium, sink eller sølv): de fra organiske baser så som dimetylamin og de fra basiske aminosyrer så som lysin eller arginin.

Esterne til forbindelser med formel I omfatter ikke bare substituerte eller usubstituerte alifatlske estere, særlig lavere alkyl estere, så som metyl- eller etyl estere, men også estere som i det minste delvis kan omdannes i forbindelser med formel I ved kjemisk hydrolyse eller ved en enzymatisk hydrolyse in vivo. så som acetoksymetyl estere, pivaloyloksymetyl estere, etoksykarbonyloksyetyl estere, cholin estere, aminoetyl estere (f. eks., dimetyl-aminoetyl eller 1-piperidinyletyl estere), 5-indanyl estere, phthalidyl estere og hydroksyalkyl estere (f.eks 2-hydroksyetyl eller 2,3-dihydroksypropyl estere).

Uttrykket "lavere" som anvendt i foreliggende beskrivelse og i vedlagte krav for å betegne grupper eller forbindelser betyr at gruppene eller forbindelsene slikt betegnet ikke ar mer enn 6, fortrinnsvis ikke mer enn 4 karbonatomer.

Forbindelsene med formel I, deres estere og salter av disse forbindelser skal derfor generisk betegnes deri som forbindelser i henhold til denne oppfinnelse.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse kan også foreligge som hydrater. Følgelig er disse hydrater også omfattet av forbindelser i henhold til denne oppfinnelse.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse omfatter også de som har asymmetriske karbonatomer på piperazin eller pyrrolidin ringen i 7-stilling og som derfor fore-ligger i optisk aktive former. Følgelig er D isomerende,

L isomerende og blandinger derav alle omfattet i forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse.

Noen av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse har to asymmetriske karbonatomer på piperazin eller pyrrolidin ringen i 7-stilling og kan derfor foreligge som stereoiso-merer som har forskjellige konfigurasjoner (cis eller trans form). Disse stereoisomere og deres blandinger er også omfattet innen forbindelsene i henhold til denne oppf innelse.

Teknikkens stand for farmasøytiske aktive forbindelser på dette felt skal diskuteres nedenfor.

Japansk offentlig tilgjengelig patent publikasjoner 174367/1983 (hvorav et sammendrag er vist i Derwent World

Patent Index, Accession nr. 83-823272) beskriver at forbindelser representert ved den generelle formel

hvori R representerer et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe har antibakteriell aktivitet. Dog, har forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse høyere antibakteriell aktivitet enn de ovenfor kjente forbindelser . Sør-afrikansk tilgjengelig patent beskrivelse nr. 8502369 beskriver den følgende generelle formel

Søknaden beskriver ikke en cyklopropyl-gruppe som gruppen er i formel (11).

Europeisk offentlig tilgjengelig patent søknader nr. 172651 og 202763 beskriver forbindelser representert ved den følgende generelle formel

hvori Y er en amlnogruppe eller et fluor-atom. Søknadene beskriver ikke en gruppe som beskrevet i denne oppfinnelse som gruppen Z i formel 12.

U.S patent nr. 4,556,658 beskriver forbindelser representert ved den følgende generelle formel

De har dog ikke en amlnogruppe eller et halogen atom i fremstilling til kinolin-ringen hvilket klart vil fremgå fra formel 13.

Det er en hensikt med foreliggende oppfinnelse og frembringe nye kinolin derivater med formel I som har en høy antibakteriell aktivitet mot både Gram-positive bakterier og Gram-negative bakterier, estere derav og farmasøytisk akseptable salter av disse og fremgangsmåter for fremstilling av disse nye forbindelser.

En annen hensikt med denne oppfinnelse er å frembringe en farmasøytisk blanding bestående av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I, en ester derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en av disse.

Oppfinnelsen frembringer videre en fremgangsmåte for behandling av bakterielle infeksjonssykdommer i varm-blodige dyr som består av å administrere forbindelser eller den farmasøytiske blanding i henhold til denne oppfinnelse.

Denne og andre hensikter med oppfinnelsen vil fremgå av den følgende beskrivelse.

Typiske forbindelser i henhold til denne oppfinnelse omfatter de følgende forbindelser: l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksysyre av formelen: l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen: l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3,5-dimetyl-l-piperazin-yl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen: l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-fluor-metyl-l-piperazi-nyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

7-(3-Amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trif luor-1 ,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av fnrimol on •

7-(3-Amino-3-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trif luor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

7-(3-Amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropy-5,6,8-trif luor-1 ,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

7-(2-Amino-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trif luor-1 ,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av f ormelen:

7-(3-Amino-4-fluormetyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av denne formelen:

7-(3-Amino-4-fluormetyl-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

5-Amino-7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

5-Amino-7-(3-amino-3-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

5-Amino-7-(3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

5-Amino-7-(3-amino-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

5-Amino-7-(3-amino-4-fluormetyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

5-Amino-7-(3-amino-4-fluormetyl-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

5-Amino-7-(3-aminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

5-Amino-7-(3-aminometyl-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-diydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre av formelen:

5-Amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-etyl-4-etylamino-metyl-l-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-4-karboksylsyre av formelen:

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse utviser utmerket antibakteriell aktivitet og et bredt antibakteriell spektro i in vitro forsøk. Videre utviser disse forbindelser en utmerket infeksjons-forebyggende effekt in vivo på topiske og systemiske infeksjoner forårsaket av Gram-positive og Gram-negative bakterier.

Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser i henhold til denne oppfinnelse skal beskrives nedenfor.

A. Substitusjons reaksjon med piperazin derivater.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse kan fremstilles ved å omsette en karboksylsyre eller dens ester (fortrinnsvis en lavere alkyl ester) representert ved den følgende formel II

hvori Z er en amlnogruppe eller et halogen atom, X er et halogen atom og Y er et hydrogen atom eller en alifatisk gruppe, med den forutsetning av når Z er et halogen atom er Y et hydrogen atom, med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel

hvori R er som definert med hensyn til formel I.

Eksempler på halogen atomer for X i formel II er fluor, klor eller brom atomer.

Denne omsetning kan utføres ved å røre utgangsforbindelsene II og III ved 10 til 180°C i fra 10 minutter til 24 timer i et inert løsningsmiddel. Eksempler på inerte løsningsmidler omfatter alkoholer så som etanol, etere så som dioksan, tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksy-etan, aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen, acetonitril, dimetylformamid, dimetyl, sulfoksid, pyridin og vann.

Generelt utføres ovenfornevnte reaksjon i nærvær av en syre-akseptor under anvendelse av utgangsforbindelsene med formel III i en mengde som er ekvivalent eller noe i overskudd til utgangsforbindelse II. Hvis ønskelig kan utgangsforbindelser med III anvendes i overskudd for å la den tjene samtidig som syre-akseptor. Eksempler på syre-akseptorer er natriumhydrogen karbonat, natrium karbonat, kalium karbonat, trietylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undecene-7 (DBU), pyridin og picolin.

Utgangsmaterialet III som anvendes i denne reaksjon kan hvis mulig anvendes i beskyttet form, og etter omsetningen fjernes beskyttelsesgruppen på vanlig måte. Beskyttelsesgruppen kan være en hver beskyttelsesgruppe som kan fjernes uten å ødelegge strukturen I forbindelsen i henhold til denne oppfinnelse som dannes ved reaksjonen. Gruppen som vanligvis anvendes som beskyttelsesgrupper for amlnogruppe i området peptider, amino-sukre, nucleinsyrer eller beta-lactam forbindelser kan anvendes i denne omf innelse.

Amino beskyttelsesgrupper kan spaltes av ved solvolyse (omfattende hydrolyse) eller hydrogenolyse anhengig av egenskapene til beskyttelsesgruppene.

Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper som kan elimineres ved solvolyse omfatter acylgrupper så som formyl, acetyl og trifluoracetyl; substituerte eller usubstituerte alkoksykarbonylgrupper så som etoksykar bonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksy-benzyloksykarbonyl og beta-(p-toluensulfonyl)-etoksykarbonyl; en tritylgruppe; en trimetylsilylgruppe; en o-nitrofenylsulfenylgruppe; en difenylfosfinylgruppe; og en

tetrahydropyranylgruppe.

Denne omsetningen utføres i et løsningsmiddel ved 0 til 150"C i nærvær eller fravær av et katalysator så som en syre eller base.

Eksempler på syrer er uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, organiske syrer så som eddiksyre, trifluoreddiksyre, maursyre, toluensul-fonsyre, Lewissyre så som borontribromid og aluminium-klorid. Eksempler på baser er metall hydroksider så som natrium hydroksid og barium hydroksid, alkalimetall karbonater så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, alkalimetallalkoksider så som natriummetoksid og natrium-etoksid og natriumacetat. Vanligvis er vann løsningsmid-delet. Avhengig av egenskapene til forbindelsene kan andre løsningsmidler så som etanol, dioksan, etylenglykoldi-metyleter, benzen eller eddiksyre, eller et blandet løsningsmiddel av et slikt løsningsmiddel med vann anvendes.

Eksempler på beskyttelsesgrupper som kan elimineres ved hydrogenolyse omfatter arylsulfonylgrupper så som p-toluensulfonyl, en metylgruppe substituert med fenyl eller benzyloksy, så som benzyl, trityl eller benzyloksymetyl; arylmetoksykarbonylgruppe så som benzyloksykarbonyl og p-metoksybenzyloksykarbonyl; og halogen etoksykarbonylgrup-per så som beta,beta,beta-trikloretoksykarbonyl og beta-iodoetoksykarbonylgrupper.

Denne reaksjon anvender forskjellige reaksjonsbetingelser avhengig av egenskapene til beskyttelsesgruppene som skal elimineres. For eksempel utføres den ved behandling av forbindelsen med en hydrogenstrøm I et inert løsningsmid-del ved 10 til 60°C i nærvær av en katalysator så som platin, palladium eller Raney nikkel; eller ved behandling derav med metallisk natrium i flytende ammoniakk, vanligvis ved -50 til -20°C, eller ved behandling derav med et metall, så som sink i eddiksyre eller ren alkohol, så som metanol. Eksempler på løsningsmidler I den katalytiske reduksjon kan omfatte etylen-glykoldimetyleter, dioxan, dimetylformamid, etanol, etylacetat og eddiksyre.

Utgangsforbindelser II kan fremstilles ved fremgangsmåte beskrevet i Referense Eksempler 1 og 2 eller fremgangsmåter i det vesentlige i henhold til disse.

B. Amineringsreaksjon.

Forbindelser i henhold til denne oppfinnelse kan fremstilles ved å omsette en karboksylsyre eller dens ester (fortrinnsvis en lavere alkylester) representert ved den følgende generelle formel

hvori R, X og Y er som definert ovenfor med ammoniakk.

Denne omsetning kan utføres ved å omsette utgangsforbindelsene IV med ammoniakk i 1 til 50 timer ved en temparatur på 50 til 150°C i et inert løsningsmiddel, for eksempel en alkohol, så som etanol, pyridin, dimetylformamid eller vann, fortrinnsvis i et forseglet rør.

Denne omsetning utføres i nærvær av en syre-akseptor under anvendelse av ammoniakk i en mengde som er ekvivalent til eller noe i overskudd av utgangsmaterialet IV. Hensikts-messig kan ammoniakk i et overskudd og tjener da som syre-akseptor. Et salt så som ammoniumacetat kan anvendes i stedenfor ammoniakk.

Utgangsmaterialet IV som anvendes i denne reaksjon kan hvis nødvendig anvendes i en beskyttet form med en beskyttelsesgruppe som beskrevet ovenfor når det gjelder prosess-variant A, og etter omsetningen kan beskyttelsesgruppene elimineres på vanlig måte.

Utgangsforbindelsene IV er ny og kan fremstilles ved fremgangsmåte-variant A ovenfor eller fremgangsmåte-variant D nedenfor.

C. Avspalting av 5- amino beskyttelsesgruppe.

Forbindelsen i henhold til denne oppfinnelse kan fremstilles ved solvolysering (også hydrolysering) eller hydrogen-olysering av en forbindelse representert ved den følgende generelle formel

hvori W er en amino-beskyttelsesgruppe og R og Y er som definert i det følgende.

Eksempler på amino-beskyttelsesgrupper W i formel V omfatter acylgrupper så som formyl, acetyl og trifluoracetyl; alkoksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl; substituerte med metylgrupper så som benzyl og benzydryl og en benzyloksy-gruppe.

Denne omsetning utføres på samme måte som beskrevet i det følgende når det gjelder eliminering av amino-beskyttelsesgruppen i fremgangsmåte-variant A.

Utgangsforbindelsen IV som anvendes i denne reaksjon kan hvis nødvendig brukes i beskyttet form med slikt beskyt telsesgruppe som er beskrevet når det gjelder fremgangsmåte-variant A, og etter eller samtidig med foreliggende reaksjon kan beskyttelsesgruppene elimineres på vanlig måte.

Utgangsforbindelsen IV er en ny forbindelse og kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i Referens Eksempler 3 og 4 nedenfor, eller ved fremgangsmåter som i det vesentlige følger disse.

D. Cyklisering av g- Aminoacrylat.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse kan også fremstilles ved cyklisering av en p<->aminoacrylat representert ved den følgende generelle formel

hvori Y' er en al ifatisk gruppe, og R, X og Z er som definert ovenfor, i nærvær av en base og hvis nødvendig å hydrolysere produktet.

Denne omsetning kan utføres ved intramolekulært å cyklisere utgangsforbindelsen VI i et inert løsningsmiddel så som etanol, isopropanol, t-butanol, dioxan, dimetylformamid, dimetyl sulfoksid og N-metylpyrrolidon i nærvær av en base, for eksempel et alkali metallhydroksyd så som natrium- eller kalium hydroksyd, et alkalimetall karbonat så som natrium- eller kalium karbonat, et alkalimetall bikarbonat så som natrium- eller kalium bikarbonat, natriumhydrid, natrium etoksid, kalium t-butoksid, butyllitium, trietylamin, eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0] undecene-7- (DBU). Reaksjonstemparaturen er vanligvis -20 til 150°C.

Utgangsmaterialet VI som anvendes i denne reaksjon kan hvis nødvendig anvendes i beskyttet form med en slik beskyttelsesgruppe som er beskrevet ovenfor for prosess-variant A og etter omsetningen kan beskyttelsesgruppen elimineres på vanlig måte.

Utgangsforbindelser VI kan fremstilles ved metoden beskrevet i Referens Eksempel 5 og fremgangsmåter som i det vesentlige tilsvarer denne.

Når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er holdt ved fremgangsmåtene ovenfor er estere kan de omdannes til forbindelser med formel I ved hydrolysering av ester-gruppen på vanlig måte. Hvis nødvendig kan forbindelsen med formel I foresteres på vanlig måte for å danne estere til forbindelsene med formel I.

Farmasøytisk akseptable salter til forbindelsene med formel I og deres estere kan fremstilles ved å behandle forbindelsene med formel I eller estere derav med syrer eller ved behandling med forbindelsene med formel I med baser eller metallsalter. Syrer som er egnet for saltdannelse omfatter for eksempel saltsyre, fosforsyre, edikksyre, melkesyre, oxalsyre, succinsyre, metansulfon-syre, maleinsyre, malonsyre, gluconsyre, asparaginsyre og glutaminsyre. Baser eller metallsalter som er egnet for saltdannelse omfatter for eksempel metallhydroksyder så som natriumhydroksyd og kallumhydroksyd, metallkarbonater så som natriumkarbonat og kaliumarbonat, sinkklorid, sink-sulfat, sinknitrat og sølvnitrat.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse fremstilt som beskrevet ovenfor isoleres og renses på vanlig måte og avhengig av isolerings- og rense betingelsene an de erholdes i form av et salt eller fri form. De kan omdannes i hverandre for å fremstilles forbindelser i henhold til denne oppfinnelse i ønsket form.

De stereoisomere (cis og trans formene) til forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse an isoleres på vanlig så som ved fraksjonen krystallisering eller kromatografi. Det er mulig å frembringe forbindelser i henhold til denne oppfinnelse som har cis eller trans konfigurasjon ved fremgangsmåte-variant A, beskrevet ovenfor under anvendelse av utgangsforbindelser III som har en cis eller trans konfigurasj on.

De optisk aktive isomere til forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse kan adskilles ved kjente måter.

Forbindelsene I slik fremstilt, deres estere og salter av disse er alle nye forbindelser. Særlig er forbindelsene I og deres salter nyttige som antibakterielle midler da de har meget høy antibakteriell aktivitet. Forbindelsene I og deres salter kan anvendes ikke bare som medikamenter for mennesker og dyr, men som medikamenter for fisker, landbrukskjemikalier og matpreserveringsmidler. Esterne til forbindelsene med formel I er naturligvis verdifulle som utgangsmaterialer for å fremstilles forbindelser I. Når esterne med letthet kan omdannes til forbindelser I in vivo kan de utvise en tilsvarende effekt og er da også nyttig som antibakterielle midler.

Forbindelser I i henhold til denne oppfinnelse har utmerket antibakteriell aktivitet, lav toksisitet, absorberes godt og har god metabolisme stabilitet og er derfor nyttige som antibakterielle midler som kan administreres oralt eller ved injisering. (se eksempel 28 til 31 nedenfor ).

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenterialt i en effektiv mengde til et varm-blodig dyr som et medikament for å behandle eller fore-bygge en bakteriell infeksjonssykdom.

Når forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse anvendes som antibakterielle midler for mennesker er det anbefalt at de administreres i en dose fra 5 mg til 5 gram pr. dag, en eller flere ganger daglig, selv om dosen kan variere avhengig av alder, kroppsvekt og symptomene til pasienten, administreringsmåte etc. Forbindelsene kan administreres oralt eller parenterialt.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse kan administreres i pulverform som erholdt, men de administreres vanligvis i form av en farmasøytisk preparasjon sammen med farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer. Eksempler på farmasøytiske preparater er tabletter, oppløsninger, kapsler, granuler, fine granuler, pellets, pulvre, syrup, injeksjoner og salver. Disse farmasøytiske preparater fremstilles på i og for seg kjente måter. Tilsetningsstoffer for oral-administrering er de som vanligvis anvendes på områder for formulering av farmasøytiske preparater og reagerer ikke med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, så som stivelse, mannitol, krystallin cellulose, CMC Na, vann, etanol, etc. Tilsetningsstoffer for injeksjoner er de som vanligvis brukes på området for injeksjoner, så som vann, isoton natriumkloridoppløsning, glukoseoppløs-ning, og transfusjonoppløsning.

De ovenfornevnte flytende preparasjoner og salver kan også anvendes for lokalbehandling i oto-rino-laryngologi og oftalmologi.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse mer detal-jert.

Referens eksempel 1. l-Cyklopropyl-5,6,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre:

(I)

En blanding av den kjente forbindelse, etyl-pentafluorbenzoylacetat [J.Org. Chem., 35, 980 (1970)] (25 g), etyl-orthoformat (20 g), og eddiksyreanhydrid (23 g) kokes under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblåndingen fordampes i tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i dietyl-eter og fikk reagere med cyklopropylamin (5,1 g) for å danne etyl 2-pentafluorbenzoyl-3-cyklopropylaminoacrylat (28 g), sm.p. 89"C.

(2)

Forbindelsen ovenfor (28 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran og fikk reagere med 60$ natriumhydrid (3,85%) ved romtemparatur for å danne etyl l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (18,4 g), sm.p. 170-171° C.

(3)

Forbindelsen ovenfor (10 g) ble hydrolysert ved koking under tilbakeløp i en blanding av is-eddik (60 ml), vann (500 ml) og konsentrert svovelsyre (7 ml) i 30 minutter for å danne l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4- oksokinolin-3-karboksylsyre (8,7 g), sm.p. 181-182°C.

Referens eksempel 2.

5- Amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre: (1)

En blanding av etyl l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (28,2 g) fremstilt i referens eksempel 1 (2), benzylamin (9,8 g), anhydrider kaliumkarbonat (23,6 g) og acetonitril (140 ml) ble oppvarmet til 100-110°C i 1 time for å danne etyl 5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (21,4 g), som ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 134-135°C.

(2)

Forbindelsen ovenfor (20 g) ble oppløst i eddiksyre (100 ml) og etanol (150 ml), og hydrogenolysert i nærvær av 5% palladiumkarbon (0,5 g) for å danne etyl 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karbok-sylat (14,1 g), og ble omkrystallisert fra kloroform-etanol, sm.p. 236-237°C.

(3)

En blanding av den ovenfornevnte forbindelse (12,6 g), edikksyre (80 ml), vann (50 ml) og konsentrert svovelsyre (9 ml) ble oppvarmet til 100-110°C i 40 minutter for å danne 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (11,1 g), og ble omkrystallisert fra kloroform-etanol, sm.p. 294-295°C.

Eksempel 1

Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og dens hydroklorid: En blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (910 mg), 2-metyl-piperazin (320 mg), og pyridin (10 ml), ble omrørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk, og resten ble omrørt i fortynnet vannlig ammoniakk og behandlet med aktivert karbon. Filtratet ble fordampet under redusert trykk og tilpasset en pH 7-8.

De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å danne l-cyklopropyl-5,6,8-trif luor-7-( 3-metyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-4-oksokino-lin-3-karboksylsyre (810 mg), sm.p. 235-237°C.

Eksempel 2

l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og dens hydroklorid: En blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (2,0 g), 4-formyl-piperazin (0,75 g) og pyridin (30 ml) ble omrørt ved 50°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten blandes med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket, og kloroform ble fordampet. Resten ble tilsatt etanol og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering.

Omkrystallisering fra kloroform-etanol ga 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,58 g), sm.p. 290-29VC.

(2)

En blanding av resulterende karboksylsyre (0,5 g) og 15% hydrokloridsyre (15 ml) ble omrørt ved 90 til 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra vann for å danne l-cyklopropyl-5,6,8-trif luor-7-( 1-piperazinyl )-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og hydroklorid (0,25 g), sm.p. 270-280"C (oppløselig).

(3)

Den resulterende forbindelse (170 mg) ble oppløst i 5 ml vann, og tilpasset en pH 7-8 med 10% vannlig ammoniakk. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket for å danne l-cyklopropyl-5,6,8-trif luor-7-( 1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (140 mg), sm.p. 208-213'C.

Eksempel 3

l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(cis-3,5-dimetyl-1-pipera-zinyl )-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble en blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolon-3-karboksylsyre, cis-2,6-dimetylpiperazin og dimetylformamid omrørt ved romtemperatur i 24 timer for å danne l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(cis-3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, som ble omkrystallisert fra kloroform-etanol, sm.p. 259- 260°C.

Eksempel 4

l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-fluor-metyl-1-pipera-zinyl )-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: På samme måte som beskrevet i eksempel 1, en blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokin-olin-3-karboksylsyre, 2-fluormetylpiperazin og dioxan kokes under tilbakeløp i 5 timer for å gi 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-fluormetyl-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, som ble omkrystallisert fra kloroform, sm.p. 219-220°C. Eksempel 5 7-(3-Amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trif luor-1 ,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: En blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (0,8 g), 3-amino-3-metylpyrrolidin (0,8 g) og acetonitril (35 ml) ble omrørt ved 50°C i 30 minutter. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Krystallene ble oppløst i 10% vannlig ammoniakk, behandlet med aktivert karbon, og konsentrert under redusert trykk. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi 7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (0,81 g), sm.p. 280-282"C. Eksempel 6 7-(cis-3-Amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: På samme måte som beskrevet i eksempel 5, blir en blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokin-

olin-3-karboksylsyre, cis-3-amino-4-methylpyrrolidin omrørt ved 50°C i 30 minutter for å gi 7-(cis-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, sm.p. 264-265°C.

Eksempel 7

7-(trans-3-Amino-4-metyl-1-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre:

På samme måte som beskrevet i eksempel 5, en blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokin-olin-3-karboksylsyre, trans-3-amino-4-metylpyrrolidin og xylen kokes under tilbakeløp i 3 timer for å gi 7-(trans-3- amino-4-metyl-1-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-tri-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, sm.p.255-256°C. Eksempel 8 7-(cis-3-Amino-4-fluormetyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: (1)

En blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,32 g), cis-3-trlfluoracetylamino-4-fluormetylpyrrolidin (1,41 g) og pyridin (10 ml) kokes under tilbakeløp i 5 timer. Reak-sj onsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Vann ble tilsatt resten og de utfelte krystaller ble samlet opp. Omkrystallisering fra dimetylformamid ga l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(cis-3-trifluoracetylamino-4- fluormetyl-l-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,25 g), sm.p. 283-284°C.

(2)

En blanding av den resulterende forbindelse (1,0 g) og 10% vannlig oppløsning av natriumhydroksid (5 ml) ble omrørt ved 80 til 90°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilpasset en pH 8-9 med iseddiksyre og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra dimetylformamid ga 7-(cis-3-amino-4-fluormetyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (0,52 g), sm.p. 252-253°C.

Eksempel 9

7-(trans-3-Amino-4-fluormetyl-3-metyl-l-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre:

På samme måte som beskrevet i eksempel 5, ble en blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokin-olin-3-karboksylsyre, trans-3-amino-4-fluormetyl-3-metyl-pyrrolidin og dimetylsulfoxid omrørt ved 150°C i 2 timer for å gi 7-(trans-3-amino-4-fluormetyl-3-metyl-l-pyrroli-dinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-diydro-4-oksokin-olin-3-karboksylsyre, som ble omkrystallisert fra kloroform-etanol, sm.p. >300°C. Eksempel 10 5-Amino-7-(3-amino-3-metyl-1-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og dens salter: (1)

En blanding av 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,5 g), 3-amino-3-metylpyrrolidin (0,76 g), DBU (0,77 g) og acetonitril (30 ml) kokes under tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering , og vasket med acetonitril. Krystallene ble suspendert i vann (50 ml) og oppløst ved tilføring av 10% vannlig oppløsning av eddiksyre. Oppløsningen ble behandlet med aktivert karbon, og tilpasset en pH 7-8 med 10 vannlig ammoniakk. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og så med etanol, og tørket for å gi 5-amino-7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1 ,4-diydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,15 g), sm.p. 271-273°C (reoppløsning).

(2)

Den resulterende forbindelse (200 mg) ble oppløst i 20% hydrokloridsyre (5 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble tilsatt etanol og de resulterende krystaller ble samlet opp ved filtrering. Omkrystallisering fra vann-etanol ga 5-amino-7-(3-amino-3-metyl-l-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hydroklorid (145 mg), sm.p. 293-297°C. (reoppløsning).

(3)

På vanlig måte ble, eddiksyresyre [sm.p. 272-274°C (reoppløsning)] og metansulfonsyresalt (sm.p. >300°C oppnådd.

Eksempel 11

5-Amino-7-(3-amino-3-etyl-l-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre:

På samme måte som beskrevet i eksempel 10, ble 3-amino-3-etylpyrrolidin brukt i stedenfor 3-amino-3-metylpyr-rolidin, 5-amino-7-(3-amino-3-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre oppnådd, og som ble omkrystallisert fra acetonitril-kloroform, sm.p. 205-206°C. Eksempel 12 5-Amino-7-(trans-3-amino-4-metyl-1-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: En blanding av 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,5 g), trans-3-amino-4-metylpyrrolidin (0,76 g), DBU (0,77 g) og acetonitril (30 ml) kokes under tilbakeløp i 7 timer. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering etter avkjøling, vasket med acetonitril og tørket. Omkrystallisering fra kloroform-etanol ga 5-amlno-7-(trans-3-amino-4-metyl-1-pyrrolidinyl )-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,05 g), sm.p 234-235°C. Eksempel 13 5-Amino-7-(trans-3-amino-4-etyl-1-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: (1) En blanding av 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trtifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,36 g), trans-3-metoksykarbonylamino-4-etylpyrrolidin (0,94 g), diisopropyletylamin (0,88 g) og acetonitril ( 20 ml) kokes under tilbakeløp i 15 timer. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å gi 5-amino-l-cyklopropyl-7-(trans-3-metoksykarbonylamino-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-6,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,15 g), omkrystalliseres fra kloroform-etanol, sm.p. 231-232°C.

(2)

En blanding av ovenfornevnte karboksylsyre (750 mg), 20% vannlig kaliumhydroksid (2 ml) og metanol (4 ml) kokes under tilbakeløp i 10 timer, og konsentreres under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og tilpasset en pH på 8 med eddiksyre. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket etter tur med vann og etanol, og tørket for å gi 5-amino-l-cyklopropyl-7-(trans-3-amino-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (610 mg), sm.p. 195-196"C.

Eksempel 14

5-Amlno-7-(cls-3-amlno-4-fluormetyl)l-pyrrolidlnyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: (1)

På samme måte som beskrevet i eksempel 13 (1) en blanding av 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, cis-3-trifluor-acetylamino-4-fluormetylpyrrolidin, diisopropyletylamin og dioxan kokes under tilbakeløp i 12 timer for å gi 5-amino-7-(cis-3-trifluoracetylamino-4-fluormetyl-1-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

(2)

En blanding av ovenfornevnte karboksylsyre (1.0 g) og 10% vannlig natriumhydroksid (5 ml) ble oppvarmet på kokende vannbad i 1 time. Blandingen ble gjort sur med 10% vannlig eddiksyre og og deretter gjort svak alkalisk med konsentrert vannlig ammoniakk. Den ble konsentrert under redusert trykk og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra dimetylformamid ga 5-amino-l-cyklopropyl-7-(cis-3-amino-4-fluormetyl-1-pyrrolidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (615 mg), sm.p. 248-249"C.

Eksempel 15

5-Amino-7-(trans-3-amino-4-fluormetyl-3-metyl-1-pyrroli-dinyl )-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokino-lin-3-karboksylsyre:

På samme måte som beskrevet i eksempel 13 (1), en blanding av 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, trans-3-amino-4-fluormetyl-3-metylpyrrolidin, trietylamin og pyridin kokes under tilbakeløp i 1,5 timer for å gi 5-amino-7-(trans-3-amino-4- fluormetyl-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, blir omkrystallisert fra kloroform-etanol, sm.p. 299-310°C. Eksempel 16 5- Amino-7-(cis-3-aminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og dets hydroklorid: (1)

En blanding av 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,22 g), cis-3-aminometyl-4-metylpyrrolidin (1,68 g), og acetonitril (30 ml) kokes under tilbakeløp i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. De resterende råe krystaller ble omkrystallisert fra etanol for å danne 5-amino-7-(cis-3-aminometyl-4-metyl-l-pyrroli-dinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokino-lin-3-karboksylsyre (1,3 g), omkrystallisert fra etanol-kloroform, sm.p. 221-223°C.

(2)

Den resulterende forbindelse ble suspendert i etanol, og tilført konsentrert hydrokloridsyre (2 ml). Blandingen ble omrørt. De resulterende krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med etanol og tørket. Omkrystallisering fra vann-etanol ga 5-amino-7-(cis-3-aminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hydroklorid (0,59 g), sm.p. 268-271,,C. (reoppløsning).

Eksempel 17

5-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre:

På samme måte som beskrevet i eksempel 16 (1), en blanding av 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, trans-3-aminometyl-4-metyl-pyrrolidin, og dimetylformamid omrøres ved romtemperatur i 24 timer for å gi 5-amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, som blir omkrystallisert fra etanol, sm.p. 223-225°C. Eksempel 18 5-Amino-7-(trans-3-aminomety1-4-ety1-1-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og dets hydroklorid: (1)

En blanding av 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,57 g), trans-3-aminometyl-4-etylpyrrolidin (0,88 g), DBU (0,8 g) og acetonitril (30 ml) kokes under tilbakeløp i 4 timer. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtreringen etter avkjøling. Krystallene ble suspendert i etanol og konsentrert hydrokloridsyre (5 ml) ble tilsatt og deretter ble blandingen omrørt. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra vann-etanol for å gi 5-amino-7-(trans-3-amino-metyl-4-etyl-1-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hydroklorid (1,01 g), sm.p. 183-184°C.

(2)

Denne forbindelsen (300 mg) ble suspendert i vann (20 ml), og suspenderingen ble tilpasset en pH 8 med 10% vannlig ammoniakk. Den ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet ble tørket og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å gi 5-amino-7-(trans-3-aminometyl-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (215 mg), sm.p. 121-122<<>>C.

Eksempel 19

5-Amino-7-(cis-3-aminometyl-4-etyl-l-pyrroiidinyl )-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: (1)

På samme måte som beskrevet i eksempel 18 (1), en blanding av 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, cis-3-aminometyl-4-etylpyrro-lidin, DBU og xylen kokes under tilbakeløp i 3 timer for å gi 5-amino-7-(cis-3-aminometyl-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hydroklorid, sm.p. 252-256°C (reoppløsning).

(2)

Den ovenfornevnte forbindelse (200 mg) ble suspendert i vann (20 ml) og justert til en pH 8 med 10% vannlig ammoniakk. Krystallene ble samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-kloroform for å gi 5-amino-7-(cis-3-aminometyl-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (114 mg), sm.p. 220-222°C (reoppløsning).

Eksempel 20

5-Amino-7-(cis-3-etylaminometyl-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: (1)

På samme måte som beskrevet i eksempel 13 (1), men brukt cls-3-trifluoracetyletylamino-metyl-4-etylpyrrolidin i stedenfor trans-3-metoksykarbonylamino-4-etylpyrrolidin, 5-amino-7-(cis-3-trifluoracetyletylaminometyl-4-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksoklnolin-3-karboksylsyre ble oppnådd, og som ble omkrystallisert fra etyl acetat-n-hexan, sm.p. 145-146°C.

(2)

På samme måte som beskrevet i eksempel 14 (2), en blanding av ovenfornevnte forbindelse, 5% vannlig natrium hydroksid, og etanol ble oppvarmet ved et kokende vannbad i 15 minutter for å gi 5-amino-7-(cis-3-etylamino-metyl-4-etyl-1-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, sm.p. 171-172°C.

Eksempel 21

5-Amino-7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: En blanding av 7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (150 mg) og 28% vannlig ammoniakk (15 ml) ble oppvarmet til 100°C i 48 timer i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk og vann med tilført resten. De resulterende krystaller ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 10 (1) for å gi 5-amino7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (93 mg), sm.p. 271-273°C (reoppløsning).

Referens eksempel 3

5-Benzylamino-7-(trans-3-amino-4-metyl-1-pyrroiidinyl)-l-

cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: En blanding av 7-(trans-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,0 g), benzylamin (420 mg) og pyridin (5 ml) ble oppvarmet til 100-110°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet i tørrhet under redusert trykk. Etter tilsetting av vann ble blandingen gjort sur med 10% vannlig eddiksyre og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og fordampet. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 5-benzyl-amino-(7-trans-3-amino-4-metyl-1-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (730 mg).

Eksempel 22

5-Amino-(7-trans-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

En blanding av 5-benzylamino-(7-trans-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (700 mg), 5% palladium-karbon (0,2 g), eddiksyre (10 ml) og etanol (15 ml) ble omrørt ved romtemparatur i 30 minutter under en hydrogenstrøm. Katalysatet ble avfiltrert og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Etter tilsetting av vann, ble blandingen tilpasset en pH 8 med vannlig ammoniakk. De resulterende krystaller ble filtrert for å gi 5-amino-7-(trans-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (510 mg), sm.p. 234-236°C.

Referens eksempel 4

Etyl-7-(3-acetylamino-3-metyl-1-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-5-etoksykarbonylamino-6,8-difluor-1,4-diydro-4-oksokinolin-3-karboksylat: På samme måte som beskrevet i eksempel 2 (1), fikk etyl 1-cyklopropyl-5-etoksykarbonylamino-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat reagere med 3-acetyl-amino-3-metylpyrrolidin for å gi etyl 7-(3-acetylamino-3-metyl-l-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-5-etoksykarbonylamino-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat. Eksempel 23 5-Amino-7-(3-amino-3-metyl-l-pyrroiidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hydroklorid: En blanding av etyl 7-(3-acetylamino-3-metyl-l-pyrrolidi-nyl )-l-cyklopropyl-5-etoksykarbonylamino-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, 20% vannlig natrium hydroksid og etanol kokes under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med aktivert karbon og tilpasset en pH 1-2 med 10% hydrokloridsyre. Etter avkjø-ling ble de resulterende krystaller samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra vann-etanol for å gi 5-amino-7-(3-amino-3-metyl-l-pyrroldinyl)-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hydroklorid, sm.p. 293-297°C. (reoppløsning).

Referens eksempel 5

Etyl 2-[4-(4-acetyl-3-metyl-l-piperazinyl)-2,3,5,6-tetra-fluorbenzoyl]-3-cyklopropylaminoacrylat: (1)

Etyl pentafluorbenzoylacetat fikk reagere med 2-metylpipe-razin og reaksjonsblandingen ble så acetylisert for å gi etyl 4-(4-acetyl-3-metyl-l-piperazinyl)-2,3,5,6-tetra-

fluorbenzoylacetat.

(2)

Den ovenfornevnte forbindelse ble behandlet på samme måte som beskrevet i referens eksempel 1 (1) for å danne etyl 2-[4-(4-acetyl-3-metyl-1-piperazinyl)-2,3,5,6-tetrafluor-benzoyl]-3-cyklopropylaminoacrylat.

Eksempel 24 l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre: (1) Etyl-2-[4-(4-acetyl-3-metyl-l-piperazinyl)-2,3,5, 6-tetra-fluorbenzoyl]-3-cyklopropylaminoacrylat (2,0 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (10 ml) og 60% natrium hydrid (200 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk og vann ble tilsatt resten og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ektraktet ble fordampet for å gi etyl 7-(3-acetyl-3-metyl-l-piperazi-nyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokino-lin-3-karboksylat (1,34 g).

(2)

En blanding av den ovenfornevnte forbindelse (1,2 g) og 20% hydrokloridsyre (20 ml) kokes under tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk og resten ble oppløst i vann (20 ml). Oppløsningen ble tilpasset en pH 7-8 med 10% vannlig ammoniakk. De resulterende krystaller ble filtrert for å gi l-cyklopropyl-5 ,6,8-trifluor-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (0,96 g), sm.p. 235-237°C.

Eksempler 15 til 27 illustrerer farmasøytiske blandinger som inneholder forbindelsene i henhold til forbindelsen som aktivt middel.

Eksempel 25

Komponentene ovenfor ble blandet med etanol og granulert og fylt I 1.000 kapsler i henhold til kjente fremgangsmåter .

Eksempel 26

Komponentene ovenfor ble blandet med etanol og granulert og presset til tabletter for i og for seg kjent måte. Like ble det dannet 1.000 tabletter som hver veide 400 mg.

Eksempel 27

Komponentene ble oppløst i destillert vann i tilstrekkelig mengde for å fremstille 10 liter oppløsning. Oppløsningene ble tilpasset en pH 4 med vannlig natrium hydroksid oppløsning og deretter fylt i ampuller (10 ml) for å fremstille den injiserbare oppløsning.

De kjemoterapeutiske aktiviteter til forbindelser i henhold til denne oppfinnelse er vist i eksempelene 28-31 som følger:

Forsøksforbindelsene var:

Forbindelse 1: l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-metyl-l- piperazinyl )-l,4-diydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

Forbindelse 2: l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(cis-3-amino-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

Forbindelse 3: 5-amino-7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

Forbindelse 4: 5-amino-7-(3-amino-3-etyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

Forbindelse 5: 5-amino-7-(trans-3-amino-4-metyl-l-pyrro-lidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

Forbindelse 6: 5-amino-7-(cis-3-aminometyl-4-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hydroklorid,

Forbindelse A: 5-amino-l-ety-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre. Forbindelse B: l-cyklopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hydroklorid

Eksempel 28

Den antibakterielle aktivitet in vitro vises i tabell 1. Tallene i tabellen viser minimum hemmende konsentrasjonen (MIC) (jjg/ml), beregnet for den frie base. Den minimale hemmende konsentrasjon ble bestemt ved toganger agar-fortynningsmetoden, som ble anbefalt av Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29(1), 76(1981) under anvendelse av Muller-Hinton agar. En løkkefull av overnattkultur forsøksorganismer 1 Muller-Hinton buljong ble inoculert på 10 ml medikamentholdig agar-lag i petri-skåler. Bakterie-inoculatet inneholdt omtrent IO*5 koloni-dannende enheter. Bakterieveksten ble observert etter 20 timer inkubasjon ved 37°C. MIC ble definert som den laveste medikament-konsentrasjon som hemmet synlig bakterle-vekst.

Det følgende kan se fra resultatene vist i tabell 1.

1) Forbindelsene 1, 2, 3, 4 og 5 i henhold til denne oppfinnelse utviser meget høy antibakteriell aktivitet mot Gram-positive og Gram-negative bakterier. 2) Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse utviser bedre in vitro antibakteriell aktivitet mot Gram-positive og Gram-negative bakterier enn forbindelse A.

Eksempel 29

In vivo effektivitet målt systemisk infeksjoner i mus er vist i tabell 2.

Forbindelsene ble hver oppløst i avionisert vann. Hver av oppløsningene ble oralt administrert i mus infisert med hver av forsøksorganismene under betingelser vist nedenfor, og den 50% effektive dose (ED50) ble beregnet ved probit-analyse. Tallene 1 tabellen viser ED50(mg/kg) verdier, beregnet for den frie base.

Eksperimentelle betinger:

Mus: Han-mus (ddY-S) som veide omtrent 20 g.

Infeksj on:

Stafylolokkus aureus 50774

Intravenøs Infeksjon med 5 x 10<8>celler pr. mus suspendert i saltoppløsnlng.

Streptokokkus pyogenes A65

Intraperltoneal infeksjon med 3 x 10<8>celler pr. mus suspendert i hjerne/hjerte infusjons buljong.

Psedomonas aeruginosa 12

Intraperitoneal infeksjon med 5 x 10^ celler pr. mus suspendert i tryptosoy buljong med 4% mucin.

Medikasjon:

To ganger, umiddelbart og 6 timer etter infeksjon.

Observasj on:

I 14 dager i tilfelle stafylolokkus aureus 50774.

I 7 dager i tilfelle de andre organismer.

De følgende konklusjoner kan trekkes fra resultatene vist tabell 2. 1) Forbindelsene 1 og 3 i henhold til denne oppfinnelse utviser sterkt terapeutisk effekt mot systemiske infeksjoner ved Gram-positive og Gram-negative bakterier. 2) Forbindelsene 1 og 3 i henhold til denne oppfinnelse utviser bedre terapeutiske effekter mot systemiske infeksjoner ved Gram-positive og Gram-negative bakterier

enn forbindelser A og B.

3) Forbindelsene 1 og 3 viser særlig bedre effektivitet mot systemiske infeksjoner med P. aeruginosa 12 enn forbindelse A, og forbindelse 1 viser en bedre effektivitet mot systemiske infeksjoner med S. aureus 50774 enn forbindelse B.

Eksempel 30 (Akutt toksisitet).

En oppløsning som inneholt hver av forbindelsene i henhold til denne forbindelse i forskjellige konsentrasjoner blir gitt oralt til han-mus (ddY) i en dose på 0,1 ml pr. 10 gram kroppsvekt. Antallet døde mus talt etter 7 dager, og verdien av den 50-% lethale dose (LD5<O>mg/kg) ble beregnet i henhold til Behrens-Kaerbar metode. Resultatene er vist i tabell 3.

Fra resultatene vist i tabell 3 kan det sees at forbindelsene 1, 2, 3, 4 og 5 i henhold til denne oppfinnelse har lav oral toksisitet.

Eksempel 31

En oppløsning av forbindelse 1 oppløst i salt-oppløsning med equimolar mengde av natrium hydroksid eller en oppløsning av forbindelse B i salt-oppløsning ble administrert oralt eller intravenøst til han-mus (ddY) som veide ca 30 gram i en dose på 5 mg/kg. Urin og faces ble samlet i metabolisme-bur i en periode på 24 timer. Konsentrasjonen av forbindelsene i disse prøver ble bestemt ved tynn-s j ikt kopp-plate metode under anvndelse av Escherichia coil Kp som indikator organisme.

Følgende kan sees fra resultatene vist i tabell 4.

1) Høy total gjenvinning av forbindelser 1 i henhold til oppfinnelse viser god metabolisme-stabilitet. 2) Urin eksresjon av forbindelse 1 i henhold til denne oppfinnelse er meget god. Det viser at forbindelse 1 har meget god oral absorberbarhet. 3) Urin nivået (34,3 g/ml) av forbindelse 1 tilsvarer ca. 22 til 2700 ganger MIC verdiene (0,0125 til 1,56 g/ml) mot forskjellige bakterier som vist i tabell 1. 4) Forbindelse 1 i henhold til denne oppfinnelse er overlegen overfor forbindelse B i metabolisme-stabilitet og oral absorberbarhet.

Som vist i tabellene 1 til 4 utviser forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse en overlegen terapeutisk effekt på de eksperimentell infeksjoner med Gram-positive og Gram-negative bakterier med lav toksisitet. De utviser også god absorberbarhte og god metabolisme-stabilitet. Videre har de lav cytotoksisitet og viser liten lokal Irritasjon når de administreres parenterialt. I henhold til dette er forbindelsene nyttige som antibakterielle midler som kan administreres oralt eller ved injeksjon.

Claims

1 En fremgangsmåte ved fremstilling av kinolin derivat med formel

hvori Z er en amlnogruppe eller et halogen atom,

i hvilken R^ er et hydrogen atom, en lavere alkyl eller halogenalkyl gruppe, R^ er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, R3 er et lavere alkyl eller halogenalkylgruppe, R4 er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, R5 og R5 er forskjellige eller like og representerer hver et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe og R5 og R^, dannes sammen med nitrogen atom i hvilket de er festet, en hetrocyklisk ring og n er 0 eller 1, med den forutsetning at når Z er en amlnogruppe er R lik B: eller en farmasøytisk akseptabel ester derav eller et farmasøytisk akseptabel salt av ventet derivat eller ester, karakterisert ved at(i) omsette en forbindelse med formel

hvori X er et halogen atom, Y er et hydrogne atom eller en alifatisk gruppe og Z er som definert ovenfor med den forutsetning at når Z er et halogen atom er Y et hydrogen atom, med en forbindelse med formel

hvori R er som definert ovenfor:(ii) omsett en forbindelse med formel

hvori R, X og Y er som definert ovenfor, med ammoniakk eller(lii) å solvolysere eller hydrogenolysere en forbindelse med formel

hvori Z' er en aminogruppe, et halogen atom eller en beskyttet aminogruppe,

i hvilken W er et hydrogen atom eller en amino-beskyttelsesgruppe og , Rg, R3 , R4 , R5 og n er som definert ovenfor med den forutsetning at minst enten Z' er en beskyttet aminogruppe eller W er en amino-beskyttelsesgruppe når Z' er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe , R' er B'.(iv) Å cyklisere en forbindelse med formel

hvori Y <*> er en alifatisk gruppe, og R, X og Z er som definert ovenfor i nærvær av en base, og (v) Å omdanne, hvis ønsket, en slik fremstilt forbindelse 1 et farmasøytisk akseptabelt salt derav,;

2 En fremgangsmåte ved fremstilling av et kinolin derivat med iormel ;i hvilken R^ er et hydrogen atom, en lavere alkyl eller halogenalkyl gruppe, Rg er et hydrogen atom eller lavere alkylgruppe, R3 er en lavere alkyl eller halogenalkyl gruppe, R4 er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, R5 og R5 er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe eller R5 og Rk danner sammen med nitrogen atomet til hvilket de er festet, en hetrocyklisk ring og n er 0 eller 1, med den forutsetning at Z er en aminogruppe, R er B; eller en farmasøytisk akseptabel ester derav eller et farmsøytisk akseptabel salt av nevnte derivat eller ester, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel ;hvori X er et halogen atom, Y er et hydrogen atom eller en alifatisk gruppe og Z er som definert ovenfor med den forutsetning at når Z er et halogen atom er Y et hydrogen atom med en forbindelse med formel ;hvori R er som definert ovenfor og, hvis ønsket, å omdanne en slik fremstilt forbindelse i et farmasøytisk akseptabelt salt derav.;

3 En fremgangsmåte for fremstilling av et kinolin derivat med formel ;hvori R3 er en lavere alkylgruppe eller halogenalkylgruppe, R4 er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, R5 og R5 er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, eller R5 og R& dannes sammen med nitrogen atomet hvilket de er festet en hydrocyklisk ring og n er 0 eller 1; eller en farmasøytisk akseptabel ester derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte derivat eller ester, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel ;hvori X er et halogen atom, Y er et hydrogen atom eller en alifatisk gruppe og Rq, R*, R „ , „.. & ff &d'<4»> g, R^ og n er som definert ovenfor, med ammoniakk og hvis ønsket å omdanne den slik fremstilte forbindelse i et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4 En fremgangsmåte ved fremstilling av et kinolin derivat med formel

hvori Z er en aminogruppe eller et halogen atom.

i hvilken er et hydrogen atom, en lavere alkyl eller halogenalkylgruppe, R2 er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, R3 er et lavere alkyl eller halogenakylgruppe, R4 er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, R5 og R5 er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, eller R5 og Rf, dannet sammen i nitrogen atomet med hvilken de er festet eller en hetrocyklisk ring og n er 0 eller 1, med den forutsetning at når Z er en aminogruppe er R lik B; eller en farmasøytisk akseptabel ester derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte derivat eller ester, karakterisert ved å solvolysere eller hydrogenolysere en forbindelse med formel

hvori Z' er en aminogruppe, et halogen atom eller en beskyttet aminogruppe,

i hvilken W er et hydrogen atom eller en amino beskyttelsesgruppe ogR 1^ R2 , R3 , <R>4 , R5 og n er som definert ovenfor med den forutsetning at minst enten Z' er en beskyttet aminogruppe eller W er en amino beskyttelsesgruppe når Z' er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe, R' er like B'; og hvis ønsket, å omdanne en slik fremstilling forbindelse i et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5 En fremgangsmåte ved fremstilling av et kinolin derivat med formel

hvori Z er en aminogruppe eller et halogen atom,

i hvilket R^ er et hydrogen atom, en lavere alkyl eller en halogenalkylgruppe, Rg er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, R3 er en lavere alkyl eller halogenalkylgruppe, R4 er et hydrogen atom eller en lavere alkylgruppe, R5 og R5 er like eller forskjellige og representerer hver en alkylgruppe, eller R5 og 'R^, sammen med nitrogen atomet til hvilket de er festet en hetrocyklisk ring, og n er 0 eller 1, med den forutsetning at Z er en aminogruppe, R er lik B. eller en farmasøytisk akseptabelt ester derav og en farmasøytisk salt av nevnte derivat eller ester, karakterisert ved å cyklisere en forbindelse med formel

hvori Y' er en alifatisk gruppe og R, X og Z er som definert ovenfor; i nærvær av en base og hvis ønsket å omdanne den slik fremstilte forbindelse i et farmasøytisk akseptabelt salt derav.