SU1588282A3 - Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира - Google Patents

Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира Download PDF

Info

Publication number
SU1588282A3
SU1588282A3 SU884355529A SU4355529A SU1588282A3 SU 1588282 A3 SU1588282 A3 SU 1588282A3 SU 884355529 A SU884355529 A SU 884355529A SU 4355529 A SU4355529 A SU 4355529A SU 1588282 A3 SU1588282 A3 SU 1588282A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
compound
lower alkyl
dihydro
cyclopropyl
ethyl
Prior art date
Application number
SU884355529A
Other languages
English (en)
Inventor
Мацумото Юн-Ити
Миямото Теруюки
Егава Хироси
Накамура Синити
Original Assignee
Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (Фирма) filed Critical Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1588282A3 publication Critical patent/SU1588282A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м , в частности к получению производного хинолина общей ф-лы CF = CR 1-CF = CZ-C = C-N(Δ)-CH=C(COOH)-C(O), где Z - атом галоида, R 1 - группа ф-л -N-CH 2-CHR 4-NH-CH 2-CH 2 или -N-CH 2-CH(NH 2)-CH 2-CH 2, где R 2 - H или низший алкил, R 3 - низший алкил, R 4 - H или низший алкил, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира, обладающих бактерицидной активностью. Получение ведут циклизацией соединени  ф-лы @ где Y - низший алкил, X - атом галогена
R 1 и Z - указано выше, в присутствии основани . В случае необходимости сложный эфир гидролизуют до карбоновой кислоты и при желании превращают полученное соединение в его фармацевтически приемлемую соль. 7 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных хинолина, обладающих высокой бактерицидной активностью .
Цель изобретени  - получение новых производных хинолина, которые по сравнению с известными структурными аналогами про вл ют более высокую активность против грамположительных и грам- отрицательных бактерий.
Пример 1 (контрольный). Этил 2-пентафторбензоил-З-цикпопропил- аминоакрилат.
Смесь этилового эфира пентафтор- бензоилуксусной кислоты (25 г), этил- ортоформиата (20 г) и уксусного ангидрида (23 г) кип т т 2 ч. Реакционную смесь испар ют при пониженном давлении досуха. Остаток раствор ют в диэ иловом эфире и ввод т в реак-
ы
|Циюс циклопропиламином (5,1 г) с по -лучением этилового эфира 2-пентафтор- i бензоил-3 циклопропиламикоакриловой ; кислоты (28 г), т.пл. 89 с.
П р и м е р 2 (контрольный). ; Этиловый эфир 2-С4-(4-ацетил-3-метил-. : 1-пиперазинил)т-2,3,5,6-тетрафторбен- зоил -3-цикл 5пропиламиноакриловой
кислоты.
i а. Этиловый эфир пентафторбензоил- уксусной кислоты ввод т в реакцию с 2-метилпиперазином, после .чего продукт реакции ацетилируют и получают этиловый эфир 4-(4-ацетил-3-метил-1- пиперазинил)-2,3,5,6-тетрафторбензо- илуксусной кислоты.
Ь. Полученное, соединение обрабатывают по методике примера 1 и получают этиловый эфир (4-ацетил-3- метил-1-пиперазинил)-2,3,5,6-тетра- фторбензоил j-3-циклопропиламиноакри- ловой кислоты.
Пример 3 (контрольный) . Использу  методику примера 2, получают следующие соединени : этил (4- формил-1-пиперазинил)-2,3,5,6-тетра- фторбензоил }-3-циклопропиламиноакри- лат; этил (цис-3 ,5-димeтI-m-1-пи- пepaзинил)-2 ,3,5 ,6-тетрафторбензоил - 3-цикпопропиламиноакрилат; этил (3-фторметил-1 -пиперазинил)-2 ,3 ,5 ,6- тетрафторбензоил -3-циклопропиламино- акрилат этил (3-амино-3-метил- 1 -пирролидини.л )-2 ,3,5,6-тетрафторбен- зоил -3-циклопропиламиноакрилат; этил (цис-3-амино-4-метил-1-пирроли- динил)-2,3,5,6-тетрафторбензоилJ-3- циклопропиламиноакрилат; этил (транс-З-амино-4-метил-1-пирролиди- нил)-2,3,5,6-тетрафторбензош1 -3-циклолролиламиноакрилат; этил 2- 4-(цис 3-трифторацетиламино-4-фторметил-1- пирролидинил)-2,3,5,6-тетрафторбензо илЗ-3-циклопропиламиноакрилат; этил 2 4-(транс-З-амино-4-фторметил-З-ме тил-1-пирролидинил)-2,3,5,6-тетрафто бензоил -3-циклопропиламиноакрилат.
.Пример 1. 1-Циклопропил- 5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбонова  кислота.
а. Этил 2-пентафторбензоил.-3-цик- лопропиламиноакрйлат (28 г) рас1вор - ют в сухом тетрагидрофуране-и ввод т в реакцию при комнатной температуре с 60%-ным гидридом натри  (3,85 г). Получают этиловый эфир 1-циклопропил- 5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (18,4 г), т.пл. 170-171 С.
Ь. Полученное соединение (10 г) гидролизуют кип чением 3Q мин в смеси лед ной уксусной кислоты (60 мл), воды (50U мл) и концентрированной серной кислоты (7 мл). Получают 1- циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (8,7 г), т.пл. 181-182 0.
П р и м е р 2. 1-Циклопропил- 5,6,8-трифтор-7-(З-метил-1-пиперазинил )- ,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- бонова  кислота.
а. Этиловый эфир (4-ацетил-3- метил-1-пиперазинил)-2,3,5 ,6-тетрафторбензоил -3-циклопропиламиноакри- лат (2,0 г) раствор ют в сухом тетрагидрофуране (10 мл), добавл ют 60%- ного .гидрида натри  (200 мг). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре.
После упаривани  реакционной смеси под вакуумом добавл ют воду до образовани  осадка и смесь экстрагируют хлороформом. 1,2 г., полученного соединени  и 20 мл 20%-ной сол ной кислоты подвергают дефлегмации в-течение 10 ч. После испарени  реакционной смеси при пониженном давлении остаток раствор ют в воде (20 мл), раствор довод т до рН 7-8. Образовавшиес  кристаллы отфильтровывают и получают 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(3-ме- тил-1-пиперазинил)-1,4-дйгидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновой кислоты
(0,96 г), т.пл. 235-237 С.
I
Пример 3. 1-Циклопропил- 5,6,8-трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота и ее хлоргидрат.
а. Смесь этил 2-{;4-(4-формил-1- пиперазинил)-2,3,5,6-тетрафторбензо- ил -3-циклопропиламиноакрилат (2,5 г) т-бутоксид натри  перемешивают при 0.°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. . Экстракт сушат и хлороформ испар ют К остатку добавл ют этанол, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Перекристаллизацией из смеси хлороформ - этанол получают 1-ЦИКЛОПРОПИЛ-5,6,8-три фтор-7-(4-формил-1-пиперазинил)-1 ,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту (1,58 г), т.пл. 290-297 С.
b.Смесь полученной карбоновой кислоты (0,5 г) и 15%-ной сол ной кислоты перемешивают 1 ч при 90- . Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизо вывают из воды с получением хлоргид- рата 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7 (1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохи нолин-3-карбоновой кислоты (0,25 г), ; т.пл. 270-280°С (с разложением).
c.Полученное соединение (170 мг) раствор ют в воде (5 мл) и добавлением 10%-ного водного аммиака рН довод т до 7-8. Выпавшие кристаллы отфильтровывают , промывают водой и сушат с получением 1-циклопропил-5,6,8- трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (140мг), т.пл. 208-213 С.
Пример 4. 7-(Цис-3-амино-4- фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбонова  кислота.
a.По методике примера 2а этил (цис-3-трифторацетиламино-4- фт.орметил-1-пирролидинил)-2,3,5 ,6- тетрафторбензоил 3 3-циклопропиламино- акрилат (2,0 г) циклизуют, получа 
1-цикло-пропил-5,6,8-трифтор-7-(цис- З-трифторацетиламино-4-фторметил-1- пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновую кислоту (1,25 г), т.пл. 283-284 С.
b.Смесь полученного соединени  (1 г) и 10% -ного водного раствора гидроксида натри  (5 мл) перемешивают 1 ч при 80-90°С. Добавлением лед ной уксусной кислоты устанавливают в ре- акщюнной смеси рН 8-9, осадившиес  кристаллы отфильтровывают. Перекристаллизацией из диметилформамида получают 7-(цис-3-амино-4-фторметил-1- пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновую кислоту (0,52 г), т.пл. 252-253 С.
Пример 5. 1-Цикпопропил-5 6,8- трифтор-7(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил )- ,4-дигидро-4-оксохинолингЗ- карбонова  кислота.
а. Смесь этил (цис-3 ,5-димe- тил-1-пипepaзинил)-2 ,3,5,6-тетрафтор- бензоил }-3-циклопропиламиноакрилата (2,0 г), этоксида натри  и этанола дефлегмируют 20 мин. Смесь обрабатывают- по методике примера 2а, получа  этил 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-710
15
25
(цис-3 ,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоксилата (1,2 г).
Ь. По методике примера 2Ь полученное соединение гидролизуют с получением 1-циклопропил-$,6,8-трифтор-7- (цис-3 ,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 259-260 С (из смеси хлороформ - этанол).
Пример 6. 1-Циклопропил- 6,5,8-трифтор-7-(3-фторметил-1-пипе- разинил)-1 ,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбонова  кислота.
a.Смесь этил (3-фторметил1-пиперазинил )-2,3,5,6-тетрафторбен- зоил J-3-циклопропиламиноакрилата (2,0 г), гидроксида натри  и диметил- 20 формамида перемешивают при 150 с в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2а, получа  этил-1-циклопропил-5,6,8-три- фтор-7-(3-фторметил-1-пиперазинил)1 ,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат (1 ,25 г).
b.По методике примера 2Ь полученное соединение гидролизуют, получа 
1-циклопропил-5 ,6,8-трифтор-7- (3- фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоковую кислоту, т.пл. 219-220 с.
Пример 7. 7-(3-Амино-3-ме- тил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбонова  кислота.
а. Смесь этил (3-aминo-3-мe- тшl-1-пиppoлидинил)-2 ,3 ,5 ,6-тетра- фторбензоил J-З-циклопропиламиноакри- лата, 60%-ного гидрида натри  и тет- рагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2а, получа  этил-7- (З-амино-З-метил-1-пирролидинил) циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоксилат.
Ь. Полученное соединение гидролизуют по методике примера 2Ь, названное соединение, т.пл.
Пример 8. 7-(цис-3-Амино-4- метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 3,6,8-трифтор-1 ,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбонова  кислота.
а. Смесь этил (цис-3-амино-4- метил-1-пирролидинил)-2,3,5,6-тетра- фторбензоилJ-3-циклопропиламиноакри- лата, триэтиламина и диоксана дефлег- мируют 20 мин. Реакционную смесь об30
5
0
5
0
получа  280-282 с.
5
рабатывают -по методике примера 2а с получением этил-7-(цис-З-амино-4-ме- тил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 5,6,8-трифтор-1,4-дигидрс-4-оксохино- лин-3-карбоксилата.
Ь, Полученный карбоксилат гидролизуют по методике примера 2Ь, получа  7-(цис-З-амино-4-метил-1-пирролидинил )-.1-Циклопропил-5, 6, 8-трифтор -1i дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновук. кислоту, т.пл. 264-265 С.
Пример 9. 7-Странс-3-.Амино- 4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбонова  кислота.
а. Смесь этил (транс-3-амино- 4-метил-1-пирролидинил)-2,3 ,5 ,6-тет- рафторбензоил 3-3-циклопропиламиноак- рилат, ДБУ и диоксана дефлегмируют 20 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2а, получа  этил 7-(транс-3-амино-4-метил-1-пирролидинил )-1-циклопропил-5 ,6 ,8-трифтор-1 ,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боксилат.
Ь. Гидролизом по методике примера 2Ь получают 7-(транс-3-амино-4-метил- 1 -пирролидинил) -1 -циклопропил-5 ,6,8т- тр 1фтор-1 ,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновую кислоту, т.пл. 255-256 С.
Пример 10. 7-(транс-3-Амино 4-фторметил-3-метил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кис лота и ее хлоргидрат.
а. Смесь этил (транс-3-ами- но-4-фторметил-З-метил-1-пирролиди- нил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил -3- циклопропиламиноакрилата, карбоната кали  и диметилсульфоксида перемешивают при 60°С в течение 2. ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2а, получа  этил 7-(транс-3- амино-4-фторметил-3-метил-1-пирроли-
динил)-1-циклопропил-5,6,8-дифтор- 1 ,4 -дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат .
Ь. Полученное соединение гидроли зуют по методике примера 2Ь с получ нием 7-(транс-З-амино-4-фторметил-З метил-1-пирролидинил)-1-ЦИКлОпропил 5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохин лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 255 . 256°С.
Услови  получени  предлагаемых соединений формулы U) представлены в табл. 1 .
Хемотерапевтическое действие соединений показано в примерах 11 - 13. Использованы следующие соединени : соединение 1: циклопропил-5,6 ,8-три- фтрр-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова 
кислота;
соединение 2: 1-циклопропил-5 ,6 ,8- трифтор-7-(цис-З-амино-4-метил-1-пир- ролидил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбонова  кислота; соединение 3: 1-циклопропил-5,6,8- трифтор-7-С1-пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота;
соединение 4: 1-циклопропил- 5,6,8- тpифтop-7-(3,5-димeтил-1-пипepaзи- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонова  кислота.
Со единение А: 5-амино-1-этил-6,8- дифтop-7-(1-пипepaзинил)-1 ,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбонова  кислота
ННч
соои
формулы
Соединение В:.хлоргидрат 1-цикло- пропил-6-фтор-7-(1-пипераэинил)-1,4- , дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота формулы
нсен
Г
-1
соон
I
л
Пример 11. Бактерицидное действие in vitro показано в табл.2
и 3.
Указанные в табл. 2 значени  соответствуют минимальной ингибирующей концентрации (г/мл в пересчете на свободное основание). Минимальна  ин- гибирующа  концентраци  (МИК) определена методом двухкратного разбавлени  агара, рекомендованным хемотерапевти- .ческим обществом Японии с использованием агара Миллера-Хинтона. Одну петельку выращиваемой в течение суток культуры испытуемого организма в бульоне Мюллера-Хинтона нанос т на содержащие лекарство слои в 10 мл агара в чашечках Петри. Бактериальна  ино- кула содержит примерно 10 колонилоб- разующих единиц. Рост бактерий наблюдают через 20 ч инкубировани  при . МИК определ ют как самую низкую концентрацию лекарства, предотвращающую видимый рост ба.ктерий.
5158828210
Из приведенных в табл. 2 и 3 ре- 7 дней подсчитывают число мертвых зультатов видно, что предлагаемые сое- мьшей и в соответствии с методом динени  1 - 4 показывают очень высо- Бейренса-Кэрбера подсчитывают значекую бактерицидную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Пример 12. Действие in vitro против общих инфекций на мьшах (табл. 4 и 5) .
Каждое соединение раствор ют в деионизированной воде. Каждый раствор ввод т перорально мышам, зараженным испытуемым организмом, в нижеприведенных услови х и на основе анализа проб подсчитывают значение средней эффективности дозы (ЭД), приведенные в таблицах цифры соответствуют значени м ЭЦ (.мг/кг) в пересчете на свободное основание.
Экспериментальные услови , Мыши - мужские особи () весом около
20 г.;
Заражение: Staphylococcus aureus 50774 (внутривенное заражение клеток на мьпиь, суспендированньк в солевом растворе); Streptococcus руо- genes А65 (заражение внутрибрюшинно 3 1.0 клеток на мышь, суспендированных в сердечно-мозговом бульоне дл  вливаний)V Pseudomonas aeruginosa 12 (заражение внутрибрюшинной 5 -10 клеток на мьшгь, суспендированных в трип- тосоевом бульоне с 4% муцина).
Медикаци . Дважды, сразу же после заражени  и спуст  6ч.
Наблюдени  провод т в течение 14 дней дл  Staphylococcus aureus 50774 и в течение 7 дней дл  других организмов.
10
ние средней летальной дозы ДЦ гр (мг/кг) Полученные результаты приведены в табл. 6.
Таким образом, соединени  1 - 4 имеют низкую оральную токсичность.
Пример 14. Раствор соединени  1 раствор ют в солевом или физиологическом растворе с эквимол рным количеством гидроокиси натри  или раствор соединени  В в солевом или 15 физиологическом растворе дают орально или внутривенно самцу мышей (ddY) весом примерно 30 г в дозе до 5 мг/кг. Мочу и фекалии собирают в емкости дл  продуктов метаболизма в течение 24 ч.
Концентрацию соединений в отобранных образцах определ ют тонкослойным чашечно-пластинчатым методом с использованием в качестве организма-индикатора Escherichia coli Кр.
В табл. 7 приведена уринарна  и фекальна  секреци  мышей.
20
25
30
35
40
Таким образом, высокий общий выход соединени  1 указывает на его хорошую метаболическую устойчивость. Секреци  в моче соединени  1 очень хороша  Это указывает на хорош то абсорбируе- мость соединени  1 при пероральном введении. Уровень в моче (34,3 г/мл) соединени  1 примерно в 22-2700 раз превышает значени  МИК (0,0125 - 1,56 г/мл) против различных бактерий, приведенных в табл. 1.
Кроме того, соединение 1 превосходит соединение В по метаболической устойчивости и абсорбируемости при пероральном введении.
Таким образом, предлагаемые соединени  1, 3 и-4 оказывают сильное терапевтическое действие на общие инфекции , вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактери ми. В частности соединени  1 оказывают лучшее действие на общую инфекцию, вызываемую Р. aeruginosa по сравнению с соединением А, а соединение 1 показывает лучшее действие против общего заражени , вызываемого S .aureus 50774 по сравнению с соединением В.
Пример 13 (остра  токсичность ) . Мужским особ м мышей (ddy-S) ввод т перорально раствор, содержа- щий каждый в различной концентрации предлагаемое соединение в дозировке 0,1 мл на 10 г веса тела. Спуст 
0
ние средней летальной дозы ДЦ гр (мг/кг) . Полученные результаты приведены в табл. 6.
Таким образом, соединени  1 - 4 имеют низкую оральную токсичность.
Пример 14. Раствор соединени  1 раствор ют в солевом или физиологическом растворе с эквимол рным количеством гидроокиси натри  или раствор соединени  В в солевом или 5 физиологическом растворе дают орально или внутривенно самцу мышей (ddY) весом примерно 30 г в дозе до 5 мг/кг. Мочу и фекалии собирают в емкости дл  продуктов метаболизма в течение 24 ч.
Концентрацию соединений в отобранных образцах определ ют тонкослойным чашечно-пластинчатым методом с использованием в качестве организма-индикатора Escherichia coli Кр.
В табл. 7 приведена уринарна  и фекальна  секреци  мышей.
0
5
0
5
0
с
0
5
Таким образом, высокий общий выход соединени  1 указывает на его хорошую, метаболическую устойчивость. Секреци  в моче соединени  1 очень хороша  Это указывает на хорош то абсорбируе- мость соединени  1 при пероральном введении. Уровень в моче (34,3 г/мл) соединени  1 примерно в 22-2700 раз превышает значени  МИК (0,0125 - 1,56 г/мл) против различных бактерий, приведенных в табл. 1.
Кроме того, соединение 1 превосходит соединение В по метаболической устойчивости и абсорбируемости при пероральном введении.
Как видно из табл. 2-7, предлагаемые соединени  оказывают сильное терапевтическое де 1ствие на экспериментальные инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактери ми, при низкой токсичности. Соединени  также обладают хорошей аб- сорбируемостью и метаболической устойчивостью . Более того, соединени  обладают низкой цитотоксичностью и- при парентеральном введении вызывают низкое местное раздражение. Соответственно , указанные соединени  применимы в качестве бактерицидных средств дл  перорального введени  или введени  в виде инъекций.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производного хино- пйна общей формулы
    соон
    где Z - галоид , i RI группа формул
    или
    PM
    H2N
    где RI - водород или низший алкил, Rj - низший алкил; R. - водород или низший алкил, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира, отличающий с   тем, что соединение общей формулы
    ;
    F NH Л
    где Y - низший алкил;
    X - галоген;
    R и Z имеют указанные значени , подве|ргают. -циклизации в присутствии 6сн.Ьва нй , в случае необходимости сложный эфир гидролизуют до карбоновой кислоты и при желании превращают полученное соединение в его фармацев тически приемлемую соль.
    Таблица 1
    г О
    Т а
    лица
    Штамм
    Действие in vitro против общих инфекций на мьшах соединени 
    Таблица 5
    Действие ин виво против общих инфекций на мьппах Штаммсоединени 
    .ZZIIZII
    genes А65-12,5
    uginosa 12,243,05
    Таблицаб
    СоединениеДЦ , мг/кг
    Таблица
    --- ---- ----------...
    Путь вве-| Обозна- Моча Фекалии Общее дени  | чение
    - «. .. .- i в.-.м--ей. в--в
    К 24ТЗloi
    В63,614. 77,6
    П/о . 34,3144
    В33,422,3 85,7
    К24,3138
    В35,48,96 44,4
    П/о 05341
    В6,3926,3 32,7
    ечание. К- концентраци  (г/мл); В - выход С%) .
SU884355529A 1986-04-25 1988-04-18 Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира SU1588282A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9754386 1986-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1588282A3 true SU1588282A3 (ru) 1990-08-23

Family

ID=14195155

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884355430A SU1582986A3 (ru) 1986-04-25 1988-03-28 Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его сложного эфира
SU884355417A SU1588281A3 (ru) 1986-04-25 1988-03-30 Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров
SU884355529A SU1588282A3 (ru) 1986-04-25 1988-04-18 Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884355430A SU1582986A3 (ru) 1986-04-25 1988-03-28 Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его сложного эфира
SU884355417A SU1588281A3 (ru) 1986-04-25 1988-03-30 Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4886810A (ru)
EP (1) EP0242789A3 (ru)
JP (1) JP2572591B2 (ru)
KR (1) KR870010005A (ru)
CN (1) CN87103138A (ru)
AU (1) AU7190987A (ru)
DD (1) DD263290A5 (ru)
DK (1) DK208787A (ru)
FI (1) FI871788A (ru)
HU (1) HU198198B (ru)
IL (1) IL82246A0 (ru)
NO (1) NO871727L (ru)
PH (1) PH23326A (ru)
PT (1) PT84749B (ru)
SU (3) SU1582986A3 (ru)
YU (4) YU73987A (ru)
ZA (1) ZA872874B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
ATE75740T1 (de) * 1985-06-26 1992-05-15 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO885426L (no) * 1987-12-11 1989-06-12 Dainippon Pharmaceutical Co Kinolinderivater, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
DE3814517A1 (de) * 1988-02-05 1989-08-17 Bayer Ag Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
AU609974B2 (en) * 1988-05-18 1991-05-09 Warner-Lambert Company Improved process for the preparation of 5-amino-7- (substituted amino)-quinoline-3-carboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5057523A (en) * 1988-09-22 1991-10-15 Abbott Laboratories Dipeptide quinolone derivatives
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
CA2058424A1 (en) * 1989-07-21 1991-01-22 Akihiro Shibata Quinoline carboxylic acid derivatives
ES2019551A6 (es) * 1990-04-11 1991-06-16 Ercros Sa Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 6-fluor-1, 4-dihidro-4-oxo-7-piperacinil-3-quinlincarboxilico.
ES2147721T3 (es) 1990-04-18 2000-10-01 Procter & Gamble Pharma Quinolonil lactamas antimicrobianas.
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
EP0677522A4 (en) * 1992-12-28 1995-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical 8-METHOXYQUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE.
CA2152828A1 (en) * 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
TW252107B (ru) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
AU8003594A (en) * 1993-10-28 1995-05-22 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative and salt thereof
NZ290722A (en) * 1994-08-02 1999-03-29 Procter & Gamble A process for making derivatives of quinolonyl lactam (qla's); intermediates
JPH10504815A (ja) * 1994-08-02 1998-05-12 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 抗微生物化合物の製造方法
WO1996022988A1 (fr) * 1995-01-24 1996-08-01 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de l'acide quiloleine carboxylique
MY132897A (en) * 1997-06-24 2007-10-31 Daiichi Seiyaku Co Cis- substituted fluoromethylpyrrolidine derivative
JP4639149B2 (ja) * 2003-09-10 2011-02-23 杏林製薬株式会社 ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
JP5063032B2 (ja) * 2005-05-19 2012-10-31 第一三共株式会社 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
JP5197606B2 (ja) 2007-01-05 2013-05-15 第一三共株式会社 フューズ置換型アミノピロリジン誘導体
WO2008143343A1 (ja) * 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
ZA852369B (en) * 1984-04-26 1985-12-24 Abbott Lab Quinoline antibacterial compounds
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4771054A (en) * 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЕР № 168737,кл.С07В 215/56, опублик. 21.01.86. *

Also Published As

Publication number Publication date
YU27688A (en) 1988-12-31
EP0242789A3 (en) 1990-09-05
ZA872874B (en) 1987-10-12
SU1582986A3 (ru) 1990-07-30
AU7190987A (en) 1987-10-29
IL82246A0 (en) 1987-10-30
JP2572591B2 (ja) 1997-01-16
YU27488A (en) 1988-10-31
EP0242789A2 (en) 1987-10-28
NO871727L (no) 1987-10-26
PT84749B (en) 1989-06-07
KR870010005A (ko) 1987-11-30
DK208787A (da) 1987-10-26
YU73987A (en) 1988-08-31
DD263290A5 (de) 1988-12-28
NO871727D0 (no) 1987-04-24
US4886810A (en) 1989-12-12
YU27788A (en) 1990-04-30
JPS6345261A (ja) 1988-02-26
PH23326A (en) 1989-07-14
HU198198B (en) 1989-08-28
HUT45520A (en) 1988-07-28
SU1588281A3 (ru) 1990-08-23
FI871788A0 (fi) 1987-04-23
PT84749A (en) 1987-05-01
DK208787D0 (da) 1987-04-24
FI871788A (fi) 1987-10-26
CN87103138A (zh) 1987-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1588282A3 (ru) Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира
SU1635898A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров
KR870001016B1 (ko) 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법
CS235502B2 (en) Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production
US4499091A (en) 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US5527910A (en) Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
SU1075976A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
US4382937A (en) Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
CA1272487A (en) Water-soluble adduct of norfloxacin
US4051247A (en) Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
EP0312085B1 (en) Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US4496566A (en) Naphthyridine derivatives
SU1456015A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
JPS62469A (ja) 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
US5395936A (en) 7-(4-[4-aminophenyl)sulphonyl]-1-piperazinyl fluorquinolonic derivatives and synthesis
EP0601197A1 (en) 5-aminoquinolonecarboxylic acid derivative and antibacterial containing the same as active ingredient
SU1519529A3 (ru) Способ получени производного хинолина, его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира
SU1627086A3 (ru) Способ получени производных хинолина, их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей
SU1029829A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
RU1780533C (ru) Способ получени производных хинолина, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров
EP0486687A1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives
KR100234546B1 (ko) 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법