DD263290A5 - Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten - Google Patents

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DD263290A5
DD263290A5 DD87302040A DD30204087A DD263290A5 DD 263290 A5 DD263290 A5 DD 263290A5 DD 87302040 A DD87302040 A DD 87302040A DD 30204087 A DD30204087 A DD 30204087A DD 263290 A5 DD263290 A5 DD 263290A5
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dihydro
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Jun-Ichi Matsumoto
Teruyuki Miyamoto
Hiroshi Egawa
Shinichi Nakamura
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der Formel,worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet,bedeutet, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- oder Haloalkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, R3 eine niedrige Alkyl- oder Haloalkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten oder worin R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und n 0 oder 1 bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn Z eine Aminogruppe bedeutet, R (B) bedeutet; und ihre Ester und Salze.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate mit sehr hoher antibakterieller Aktivität.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Im folgenden werden die charakteristischen bekannten Lösungen von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen auf diesem Gebiet erläutert.
In der offengelegten CJP-Patentanmeldung 174367/1983 (eine Zusammenfassung findet sich in Dervvent World Patent Index, Accession Nr. 83-823272) wird beschrieben, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (10)
NH9 O
R-N
COOH
(10)
worin R ein Wasserstoffatora oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
2Z1.ee- 4SS33J
-Ia-
antibakterielle Aktivität aufweisen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen jedoch eine höhere antibakterielle Aktivität als die bekannten Verbindungen.
In der ZA-OS Nr. 8502369 werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (11) beschrieben
NHp 0
Jl CCOR1
(11)
In der Beschreibung werden keine Verbindungen beschrieben, die eine Cyclopropylgruppe als Gruppe R in der Formel (11) enthalten.
In den EP-OS 172 651 und 202 763 werden Verbindungen beschrieben, welche durch die allgemeine Formel (12)
COOR.,
(12)
dargestellt werden,
worin Y eine Aminogruppe oder ein Fluoratom bedeutet
-Ib-
In den Beschreibungen wird die Gruppe Z in der Formel (12), wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, nicht erwähnt.
In der US-PS 4 556 658 werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (13) beschrieben
R1R2N
(13)
Diese Verbindungen enthalten jedoch keine Aminogruppe oder kein Halogenatom in der 5-Stellung des Chinolinrings, was aus der Formel (13) eindeutig hervorgeht.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Chinolinderivate mit hoher antibakterieller Aktivität sowohl gegenüber grampositiven Bakterien als auch gegenüber gramnegativen Bakterien.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften sowie Verfahren zu
-Ic-
ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Chinolinderivate der allgemeinen Formel '
ZO F Ij COOH
hergestellt,
worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet,
HN N
oder
bedeutet,
worin R ein Wasserstoffatom, eine.niedrige Alkyl- oder Haloalkylgruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe . bedeutet,*
R_. eine niedrige Alkylr- oder eine Haloalkylgruppe bedeutet, '.
R. ein Wasserstoffatom'oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, ,
R,- und R, gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe . bedeuten oder worin Rc und R, zusammen mit dem Stickstoffatom., an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und η 0 oder 1 bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wean Z eine Aminogruppe bedeutet, R (B) bedeutet;
oder ihre Ester oder der Salze dieser Verbindungen' oder der Ester.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) oder ihre Ester können irgendwelche Salze sein, die aus den Verbindungen der Formel (I) oder ihren Estern mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen gebildet werden. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Salze, die sich von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure., Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Malonsäure oder Gluconsäure, oder von sauren Aminosäuren, wie Asparginsäure oder Glutaminsäure, ableiten, die Metall- (beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- oder Silber-)salze,. die Salze von organischen Basen., wie Dimethylamin, Triethylamin, Diyclohexylamin oder Benzylamin, und die Salze von basischen Aminosäuren, wie Lysin oder Arginin.
y ο
Die Ester der Verbindungen der Formel (I) sind nicht nur die substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Ester, insbesondere die niedrigen Alkylester, wie die Methyl- oder Ethylester, sondern ebenfalls Ester, die mindestens teilweise in die Verbindungen der Formel (I) durch chemische Hydrolyse oder durch enzymatische Hydrolyse in vivo überführbar sind, wie die Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxyethylester, Cholinester, Aminoethylester (beispielsweise Dimethylaminoethyl- oder 1-Piperidinylethylester), 5-Indanylester, Phthalidylester und Hydroxyalkylester (beispielsweise 2-Hydroxyethyl- oder 2 , 3-Dihydroxypropylester) .
Der Ausdruck "niedrig", wie er in der vorliegenden Anmeldung und in den beigefügten Ansprüchen zur Definition von Gruppen und Verbindungen verwendet wird, bedeutet, daß die Gruppen oder Verbindungen, die so bezeichnet werden, nicht mehr als 6, bevorzugt nicht mehr als 4, Kohlenstoffatome enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I), ihre Ester und Salze werden im allgemeinen als erfindungsgemäße Verbindungen bzw. erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als Hydrate vorliegen. Die Hydrate sind ebenfalls erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind solche, die asymmetrische Kohlenstoffatome am Piperazin- oder Pyrrolidinring in der 7-Stellung aufweisen, und daher können sie in optisch aktiven Formen vorliegen. Der Ausdruck erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen umfaßt somit die D-Isomeren, die L-Isomeren und alle ihre Gemische.
2*32 9 β
Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome an dem Piperazin- oder Pyrrolidinring in der 7-Stellung und können daher als Stereoisomere mit unterschiedlichen Konfigurationen (eis- oder trans-Form) vorliegen. Diese Stereoisomeren und ihre Gemische sind ebenfalls erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen.
Erfindungsgemäß werden weiterhin pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), eines ihrer Ester oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten.
Typische, erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:
l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
COOH
- 4a -
l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
COOH
s- ι
l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3,5-dimethy1-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
l-Cyclopropyl-5 , 6', 8-trif luor-7- (3-f luormethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
FCH
7-(3-Amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-S,6, 8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
7-(3-Amino-3-ethyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel: .
F 0
7- O-Amino^-niethyl-l-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-5 ,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
F 0
COOH
7-(3-Amino-4-ethy1-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
7-(3-Amino-4-fluormethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
FO
?<23
- s. 7 \J
7-(3-Amino-4-fluormethy1-3-methyl-1-pyrrolidiny1)-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel: "
FCH
COOH
5-Amino-7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
COOH
5-Amino-7-(3-amino-3-ethy1-1-pyrrolidiny1)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
0OH
5-Amino-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidiny1)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
NH„ 0
COOH
υ ο £ y u
10
5-Amino-7-(3-amino-4-ethy1-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
COOH
NH
5-Amino-7-{3-amino-4-fluormethy1-1-pyrrolidiny1)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
FCH
COOH
5-Amino-7-(3-amino-4-fluormethy1-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropy 1-6 , 8-dif luor-1, 4-dihydro-4-oxochinol.in· 3-carbonsäure der Formel:
FCH
5-Amino-7-(3-aminomethyl-4-methy1-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy 1-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
.COOH
11
5-Amino-7-(3-aminomethy1-4-ethy1-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel: . -
COOH
NH2CH2
5-Amino-1-eyelopropy1-6,8-difluor-7-(3-ethy1-4-ethy1-aminomethy1-1-pyrro1idinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsaure der Formel:
COOH
C2H5NHCH2
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete antibakterielle·Aktivität und ein breites antibakterielles Spektrum bei in-vitro-Tests. Die Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Infektionsbekämpfungswirkung in vivo bei topischen oder systemischen Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bak'terien hervorgerufen werden. ' .
Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erläutert.
A. Substitutionsreaktion durch Piperazinderivate
Die Verbindungen können durch Umsetzung einer Carbonsäure oder ihres Esters (bevorzugt eines niedrigen Alkylesters), der durch die folgende allgemeine Formel:
(II)
dargestellt wird,
worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Z ein Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoffatom bedeutet,
mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
R-H (III)
worin R die bei der Formel (I) gegebene Definition besitzt, · hergestellt werden.
Beispiele für Halogenatome für X in der Formel (II) sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome.
Die Reaktion kann durch Rühren der Ausgangsverbindungen (II) und (III) bei 10 bis 1800C während 10 Minuten bis 24 Stunden in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Ethanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Wasser.
Im allgemeinen wird die obige Reaktion in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt, wobei die Ausgangsverbindung der Formel (III) in einer Menge verwendet wird, die
äquivalent oder etwas mehr als äquivalent, bezogen auf die Ausgangsverbindung (II), beträgt. Gegebenenfalls kann die Ausgangsverbindung (III) im Überschuß verwendet werden, so daß sie gleichzeitig als Säureakzeptor dient. Beispiele für Säureakzeptoren sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, 1,8-Diazobicyclo-[5 .4.0]undecen-7 (DBU), Pyridin und Picolin.
Die Ausgangsverbindung (III), die bei dieser Reaktion verwendet wird,' kann gegebenenfalls in geschützter Form verwendet werden, und nach der Reaktion kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt werden. Die Schutzgruppe kann irgendeine Schutzgruppe sein, die entfernt werden kann, ohne daß die Struktur der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die bei dieser Reaktion gebildet werden, zerstört wird. Gruppen, welche normalerweise als Schutzgruppen für die Aminogruppe auf den Chemiegebieten von Peptiden, Aminozuckern, Nukleinsäuren oder ß-Lactamverbindungen verwendet werden, können bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Amino-Schutzgruppen können durch Solvolyse (einschließlich der Hydrolyse) oder durch Hydrogenolyse, abhängig von den Eigenschaften der Schutzgruppen, abgespalten werden.
Spezifische Beispiele für Schutzgruppen, die durch Solvolyse entfernt werden können, sind Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl und Trifluoracetyl, substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbony1 und ß-(p-Toluolsulfony1)-ethoxycarbonyl, eine Tritylgruppe, eine Trimethylsilylgruppe, eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe, eine Diphenylphosphinylgruppe und eine Tetrahydropyranylgruppe.
90
Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel bei 0 bis 150°C in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators, wie einer Säure oder einer-Base, durchgeführt.
Beispiele für Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und Toluolsulfonsäure, Lewis-Säuren, wie Bortribromid und Aluminiumchlorid, Beispiele der Base sind Metallhydroxide,. wie Natriumhydroxid und.Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriume'thoxid, und Natriumacetat. Im allgemeinen wird Wasser als Lösungsmittel verwendet. Abhängig von der Eigenschaft kann ein anderes Lösungsmittel, wie Ethanol, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Benzol oder Essigsäure, oder eine Lösungsmittelmischung eines solchen Lösungsmittels mit Wasser-verwendet werden.
Beispiele für Schutzgruppen, die. durch Hydrogenolyse entfernt werden können, sind Arylsulfonylgruppen, wie p-Toluolsulfony1, eine Methylgruppe, die durch Phenyl oder-Benzyloxy substituiert ist, wie Benzyl, Trityl oder Benzyloxymethyl, Arylmethoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl, und Halogenethoxycarbonylgruppen, wie ß,ß,ß-Trichlorethoxycarbonyl- und ß-Jodethoxycarbonylgruppen. '
Bei dieser Reaktion werden unterschiedliche.Reaktionsbedingungen, abhängig von der Eigenschaft der zu eliminierenden Schutzgruppe, verwendet. Beispielsweise kann sie durchgeführt werden, indem man die Verbindung mit einem Wasserstoffstrom in einem inerten Lösungsmittel bei 10 bis 600C in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin., Palla-
* ö J 2 9i
dium oder Raney-Nickel, behandelt oder indem man mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak normalerweise bei -50 bis -200C behandelt oder indem man sie mit einem Metall, wie Zink, in Essigsäure oder in einem Alkohol, wie Methanol, behandelt. Beispiele des Lösungsmittels bei der katalytischen Reduktion sind Ethylenglykoldimethylether,. Dioxan, Dimethylformamid, Ethanol, Ethylacetat und Essigsäure . .. ..
Die Ausgangsverbindung (II) kann.nach dem Verfahren hergestellt werden, wie sie in.den Bezugsbeispielen 1 und 2 beschrieben werden, oder nach Verfahren, die im wesentlichen mit diesen übereinstimmen.
B. Aminierungsreaktion
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können durch Umsetzung einer Carbonsäure oder ihres Esters (bevorzugt eines niedrigen Alkylesters) , dargestellt durch' die folgende allgemeine Formel
(IV)
worin R, X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Ammoniak hergestellt werden.
Diese Reaktion kann durchgeführt werden, indem man die Ausgangsverbindung (IV) mit Ammoniak während 1 bis 50 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 15O0C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol,
16
Pyridin, Dimethylformamid oder Wasser, bevorzugt in einem abgedichteten Rohr, behandelt.
Diese Reaktion wird in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt, indem man Ammoniak in einer Menge verwendet, die äquivalent ist oder etwas im Überschuß, bezogen auf die Ausgangsverbindung (IV). Zweckdienlich wird Ammoniak in einem Überschui3 verwendet, so daß es ebenfalls als Säureakzeptor dient. Ein Salz, wie Ammoniumacetat, kann anstelle von Ammoniak verwendet werden.
Die Ausgangsverbindung (IV), die bei dieser Reaktion verwendet wird, kann gegebenenfalls, in einer Form, wie mit einer Schutzgruppe, wie oben im Zusammenhang mit der Verfahrensvariante A beschrieben, verwendet werden, und nach der Reaktion "kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten werden.
Die Ausgangsverbindung (IV)' ist neu und kann gemäß der obigen Verfahrensvariante A oder nach der folgenden Verfahrensvariante D hergestellt werden.
C. Abspaltung der 5-Amino-Schutzgruppe
Die Verbindung kann durch Solvolyse (ebenfalls Hydrolyse) oder Hydrogenolyse einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
F W-NH 0
<:ooy
(V)
worin W eine Amino-Schutzgruppe bedeutet und R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, hergestellt werden.
.6 O j S y
Beispiele für Amino-Schutzgruppen W in der Formel (V) sind Acylgruppen, wie Fornnyl, Acetyl und Trifluoracety 1, Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbony1 und Benzyloxycarbony1, substituierte Methylgruppen, wie Benzyl und Benzhydryl, und eine Benzyloxygruppe.
Diese Reaktion wird auf die gleiche Weise, wie oben bei der Eliminierung der Amino-Schutzgruppe bei der Verfahrensvariante A beschrieben, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (V), die bei dieser Reaktion verwendet wird, kann gegebenenfalls in einer Form verwendet werden, die mit einer solchen Schutzgruppe geschützt ist, wie es oben bei der Verfahrensvariante A beschrieben wurde, und na.ch oder gleichzeitig mit der beschriebenen Reaktion kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise eliminniert werden.
Die Ausgangsverbindung (V) ist eine neue Verbindung und kann nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Bezugsbeispielen 3 und 4 beschrieben werden, oder sie kann nach Verfahren hergestellt werden, die im wesentlichen gleich wie diese-sind.
D. Cyclisierung von dem ß-Aminoacrylat
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können ebenfalls hergestellt werden, indem man ein ß-Aminoacrylat der folgenden allgemeinen Formel
(VI)
worin Y1 eine aliphatische Gruppe und r; X und Z die' oben gegebenen Definitionen besitzen, ' . -
in Anwesenheit einer Base cyclisiert und gegebenenfalls das
Produkt hydrolysiert.
Diese Reaktion kann durch intramolekulare Cyclisierung der Ausgangsverbindung (VI) in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol, t-Butanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und N-Methylpyrrolidon, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,'einem Alkalimetal1-bicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natriumhydrid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Butyllithium, Triethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.θ]undecen-7 (DBU) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 150°C.
Die Ausgangsverbindung (VI), die bei dieser Reaktion verwendet wird, kann gegebenenfalls in einer Form, die mit· einer Schutzgruppe, wie sie oben im Zusammenhang mit der Verfahrensvariante A beschrieben wurde, geschützt ist, verwendet werden, und nach der Reaktion kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten werden.
Die Ausgangsverbindung (VI) kann nach dem Verfahren, wie es. in dem Bezugsbeispiel 5 beschrieben wird, oder nach Verfahren, die im wesentlichen gleich sind wie dieses, hergestellt werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach den obigen Verfahren erhalten werden, Ester sind, können diese in Verbindungen der Forme I^ (I) durch Hydrolyse des Estermolekülteils in an sich bekannter Weise überführt werden.
2 63 2 9 Q
19 J
Gegebene.nfalls können die Verbindungen der Formel (I) in an sich bekannter Weise unter Bildung von Estern der Verbindung der Formel (I) verestert werden. · ,
Pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (I) oder ihre Ester, können durch Behandlung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Ester mit Säuren oder durch Behandlung der Verbindungen der Formel (I) mit Basen oder Metallsalzen hergestellt werden. Säuren, die für die SalzbiTdung geeignet sind, umfassen Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, -Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Gluconsäure, Asparginsäure und Glutaminsäure. Basen oder Metallsalze, die für die Salzbildung geeignet sind, umfassen beispielsweise Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Metallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Zinkchlorid, Zinksulfat, Zinknitrat und Silbernitra.t.
Die, wie oben beschrieben, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt und können, abhängig von den Isolations- und Reinigungsbedingungen, in Form eines Salzes oder in freier Form erhalten werden. Diese können ineinander umgewandelt werden, wobei man die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in den gewünschten Formen erhält.
Die Stereoisomeren (eis- und trans-Formen) der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können nach üblichen Verfahren, wie durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, isoliert werden. Es ist möglich, erfindungs-.gemäß hergestellte Verbindungen mit eis- oder trans-Konfiguration nach der oben beschriebenen Verfahrensvariante A herzustellen, wobei man die Ausgangsverbindungen (III) mit·
i w J ^ V \j
20
eis-"oder trans-Konfiguration verwendet.
Die optisch aktiven Isomeren der erfindungsgernäß hergestellten Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren getrennt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I), ihre Ester und Salze sind alle neue Verbindungen. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze wertvolle antibakterielle Mittel, da sie eine sehr hohe antibakterielle Aktivität aufweisen. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können nicht nur als Arzneimittel für Menschen und Tiere, sondern ebenfalls als Arzneimittel für Fische, als landwirtschaftliche Chemikalien und als Nahrungsmittel-Konservierungsstoffe verwendet werden. Die Ester der Verbindungen der Formel (I) sind natürlich als Ausgangsmaterialien für die Synthese der Verbindungen der Formel (I) nützlich. Wenn die Ester leicht in die* Verbindungen der Formel (I) in vivo überführt werden können, können sie eine äquivalente Wirkung zeigen, und sie sind ebenfalls nützliche antibakterielle Mittel.
Die Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß hergestellt wurden, besitzen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität, niedrige Toxizität, gute Absorptionsfähigkeit und gute metabolische Stabilität und sind somit als antibakterielle Mittel nützlich, welche oral oder durch Injektion verabreicht werden können (vgl. die folgenden Ausführungsbeispiele 28 bis 31).
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können oral oder parenteral in einer wirksamen Menge Warmblütern als Arzneimittel für die Behandlung oder Prophylaxe von infektiösen Bakterienkrankheiten verabreicht werden.
- 21 -
Werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als antibakterielle Mittel für Menschen verwendet, ist es bevorzugt, daß sie in einer Dosis von 5 mg bis 5 g pro Tag einmal oder mehrere Male täglich verabreicht werden, obgleich die Dosis in Abhängigkeit vom Alter, dem Körpergewicht und den Symptomen des Patienten, dem Verabreichungsweg, etc. variieren kann. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in ihrer erhaltenen Pulverform verabreicht werden, sie können aber auch normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zubereitung zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Adjuvanzien verabreicht werden. Spezifische Beispiele für pharmazeutische Präparationen sind Tabletten, Lösungen, Kapseln, Granulate, feine .Granulate, Pellets, Pulver, Sirupe, Injektionen und Salben. Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden nach per se bekannten Verfahren hergestellt. Adjuvanzien für die orale Verabreichung sind solche, die normalerweise auf dem Gebiet bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden und die mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht reagieren, wie Stärke, Mannit, kristalline Cellulose, CMC Na, Wasser, Ethanol, etc. Adjuvanzien für die Injektionen sind solche, wie sie normalerweise bei Injektionen verwendet werden, wie Wasser, isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung und Transfusionslösung.
Die obigen flüssigen Präparationen und Salben können eben-
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falls für lokale Behandlungen in der Oto-Rhino-Laryngologie oder Opthalmologie verwendet werden.
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Bezugsbeispiel 1
r-Cyclopropyl-5/6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro- ^-oxochlnolin-B-carbonsäure:
(1) 'Ein Gemisch der bekannten Verbindung, Ethylpentaf luorbenzoylacetat [j.Org. Chem. , _3j3, 930 (1970)] (25 g)·, Ethylorthoformiat (20 g) und Essigsäureanhydrid (23 g) wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst und kann mit Cyclopropylamin (5,1 g) unter Bildung von Ethy1-2-pentafluorbenzoyl-3- cyclopropylaminbacrylat (28 g), Fp. 89°C, reagieren.
(2) Die obige Verbindung (28 g) wird in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 60%igem Natriumhydrid (3,85 g) bei Raumtemperatur unter Bildung von Ethyl-1-cyclopropyl-5 ,6,7, 8-tetraf luor-1 ,.4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (18,4 g), Fp. 170 bis 1710C, umgesetzt.
(3) Die obige Verbindung (10 g) wird durch Erhitzen am-Rückfluß in einem Gemisch aus Eisessig (60 ml), Wasser (500 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (7 ml) während 30 min hydrolysiert, wobei man l-Cycloprppy-1-5 , 6 , 7 , 8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (8,7 g), Fp. 181 bis 182°C, erhält. .
Bezugsbeispi.el2
S-Amino-l-cyclopropyl-ö,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
(1) Ein Gemisch aus Ethy1-1-cyclopropy1-5,6,7,8-tetraf luor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (28,2 g),
hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1 (2), Benzylämin (9,8 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (23,6 g) und Acetonitril (140 ml) wird bei 100 bis 1100C während 1 h erhitzt, wobei man Ethyl-S-benzylamino-l-cycloprcpyl-ö,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (21,4 g) erhält, welches aus Ethanol umkristallisiert, wird, Fp. 134 bis 1350C.
(2) Die obige Verbindung (20 g) wird in Essigsäure (100 ml) und Ethanol (150 ml) gelöst und in Anwesenheit von 5%igem Palladium-auf-Kohle (0,5 g) hydrolysiert, wobei man Ethyl-5-amino-l-cyclopropy1-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (14,1 g) erhält, welches aus Chloroform-Ethanol, Fp. 236 bis 2370C, umkristallisiert wird. . -
(3) Ein Gemisch der obigen Verbindung (12 , 6g) ,' Essigsäure (80 ml), Wasser (50 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (9 ml) wird bei 100 bis 1100C während 40 min erhitzt, wobei man 5-Amino-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (11,1 g) erhält, welche aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert wird, Fp. 294 bis 295°C.
Ausführungsbeispiel 1
Cyclopropy1-5,6,8-trifluor-7-(3-methy1-1-
piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-
säure und ihr Hydrochlorid;
Ein Gemisch aus l-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (910 mg), 2-Methylpiperazin (320 mg) und Pyridin (10 ml) wird bei 800C während 1 h gerührt. Nach dem Verdampfen des Reaktionsgemisches bei verringertem Druck wird der Rückstand in verdünntem wäßri-
gen Ammoniak gelöst und- mit Aktivkohle behandelt. Das FiI-trat wird bei verringertem Druck eingedampft und auf pH 7 bis 8 eingestellt. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,, wobei man l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (810 mg), Fp. 235 bis 2370C, erhält.
Ausführungsbeispiel 2
l-Cyclopropyl-Siö,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr Hydro-
chlorid:
(1) Ein Gemisch aus l-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (2,0 g), 4-Formylpiperazin (0,75 g) und Pyridin (30 ml) wird bei 5O0C 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, und das Chloroform wird verdampft. Zu dem Rückstand wird Ethanol zugegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Umkristallisatron aus ChIoroform-Ethanol ergibt l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-pxochinolin-3-carbonsäure (1,58 g).,. Fp. 290 bis 297°C.
(2) Ein Gemisch der entstehenden Carbonsäure (0,5 g) und 15%iger Chlorwasserstoffsäure (15 ml) wird bei 90 bis 1000C 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Die entstehenden Kristalle werden aus Wasser umkristallisiert, wobei man l-Cyciopropyl-^,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (0,25 g), Fp. 270 bis 2800C (Zersetzung) erhält.
(3) Die entstehende Verbindung (170 mg) wird in 5 ml Wasser gelöst und der pH-Wert wird auf 7 bis 8 -mit 10%igem wäßrigen Ammoniak eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (140 mg), Fp. 208 bis 2i3°C, erhält.
Ausführungsbeispiel 3
l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(eis-3,5-dimethy1-1-piperazinyl)-1,4~dihydro-4-oxochinolin-3-
carbonsäure:
Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben, wird ein Gemisch von l-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Cis-2,6-Dimethylpiperazin und Dimethy-1 formamid bei Raumtemperatur während 24 h gerührt, wobei man l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, welche aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert wird, Fp. 259 bis 2600C, erhält.
Ausführung s beis'piel 4
l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-fluormethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel !beschrieben, wird ein Gemisch ,us l-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 2-Fluormethylpiperazin und Dioxan 5 h am Rückfluß erhitzt, wobei man 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-fluormethy1-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, welche aus Chloroform umkristallisiert wird, Fp. 219 bis 2200C, erhält.
Ausführungsbeispiel 5
7-O-Amino-S-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochino1 in-3-
carbonsäure:
Ein Gemisch aus 1-Cyclopropy1-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,8 g), 3-Amino-3-methylpyrrolidin (0,8 g) und Acetonitril (35 ml) wird bei 5O0C während 30 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden in 10%igem wäßrigen Ammoniak gelöst, mit Aktivkohle behandelt und bei verringertem Druck konzentriert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7-(3-Amino-3-methy1-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-S,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,81 g), Fp. 280 bis 282°C, erhält.
Ausführungsbeispiel β
1-(cis-3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel 5 beschrieben, wird ein Gemisch aus l-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Cis-3-amino-4-methylpyrrolidin und Pyridin bei 500C während 30 min gerührt, wobei man 7-(cis-3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 264 bis 265°C, erhält.
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Ausführungsbeispiel 7
7-(trans-3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy 1-5 , 6 , 8-trif luor-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-
3-carbonsäure:
Auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 5 beschrieben, wird ein Gemisch aus l-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Trans-3-amino-4-methylpyrrolidin und Xylol 3 h am Rückfluß erhitzt, wobei man 7-(trans-3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 255 bis 2560C, erhält.
Ausführungsbeispiel 8 ·
7- (cis-3-Amino-4-fluormethyl-l-pyr.rolid.inyi) 1-cyclopropy1-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-
3-carbonsäure:
(1) Ein Gemisch aus l-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,32 g), Cis-3-trifluoracetylamino-4-fluormethylpyrrolidin (1,41 g) und Pyridin (10 ml) wird 5 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben, und der entstehende Niederschlag wird gesammelt. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid ergibt l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(cis-3-trifluoracetylamino-4-fluormethy1-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
(1,25 g), Fp. 283 bis 284°C.
(2) Ein Gemisch der entstehenden Verbindung (1,0 g) und einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid (5 ml)
wird bei 80 bis 900C während 1 h gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgemische wird mit Eisessig auf 8 bis 9 eingestellt, und die ausgefallenen.Kristalle werden abfiltriert. Die Umkristallisation aus. Dimethylformamid ergibt 7-(eis-3-Amino-4-fluormethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,52 g), Fp. 252 bis 253°C.
Ausführungsbeispiel. 9
7-(trans-3-Amino-4-fluormethyl-3-methyl-l-
pyrrolidiny1)-l-cyclopropy1-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-
4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 5, beschrieben, wird ein Gemisch aus 1-Cyclopropy1-5,6,7,8-tetraf luor-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Trans-3-amino-4-fluormethyl-3-methylpyrrolidin und Dimethylsulfoxid -. bei 1500C während 2 h gerührt, wobei man 7-(trans-3-Amino-4-f luormethy 1-3-methyl-l-pyrrolidinyl) -l-cyclojpropyl-S ,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhält, welche aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert wird, Fp. > 3000C.
Ausführung· sb. ei spiel 10
5-Amino-7-(3-amino-3-methy1-1-pyrrolidinyl)-
1-cyclopropy1-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-
3-carbonsäure und ihre Salze·:
(1) Ein Gemisch aus 5-Amino-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,5 g), 3-Amino-3-methylpyrrolidin (0,76 g), .DBU (0,77 g) und Acetonitril (30 ml) wird 7 h am Rückfluß .erhitzt. Die ausge-
a· y \j
fallenen Kristalle werden nach dem Kühlen abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Kristalle werden in Wasser (50 ml) suspendiert und durch Zugabe einer 10%igen wäßrigen Lösung von Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, und der pH-Wert wird mit lOligem wäßrigen Ammoniak auf 7 bis 8 eingestellt. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ethanol gewaschen und getrocknet,, wobei man 5-Amino-7- (3-amino-3-methyl-' 1-pyrrolidiny1)—l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,15 g), Fp. 271 bis 273°C (Zersetzung) , erhält..
(2) Die entstehende Verbindung (200 mg) wird in 20%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wird zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Ethanol wird zu dem Rückstand gegeben, und die entstehenden Kristalle werden abfiltriert. Die Umkristallisation aus Wasser-Ethanol ergibt 5-Amino-7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidiny1)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4~dihydro-4-oxochinolin-3-car- 'bonsäurehydrochlorid (145 mg), Fp. 293 bis 297°C (Zersetzung) .
(3) In an sich bekannter Weise wird Essigsäur.esalz [Fp. 272 bis 274°C (Zersetzung)] und Methansulfonsäuresalz (Fp. > 300.0C) hergestellt.
Ausführ u ngsbe.ispiel 11
5-Amino-7-(3-amino-3-ethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-D,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-
carbonsäure:
Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel 10 beschrieben, ausgenommen, daß 3-Amino-3-ethylpyrrolidin an-
stelle von.3-Amino-3-methylpyrrolidin verwendet wird, wird 5-Amino-7- (β-amino-3-ethyl-1-pyrröl idinyl) -1-cyclopropy 1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhalten, welche aus Acetonitril-Chloroform umkristallisiert wird, Fp. 205 bis 2060C.
Ausführungsbeispi.el 12
5-Amino-7-(trans-3-amino-4-methy1-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo- chinolin-3-carbonsäure:
Ein Gemisch aus 5-Amino-l-cyclopropy1-6,7,8-trifluor-1r4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1/5 g), Trans-3- . amino-4-methylpyrrolidin (0,76 g), DBU (0,77 g) und Acetonitril (30 ml) wird 7 h am Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden nach dem Kühlen abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisatign aus Chloroform-Ethanol ergibt 5-Amino-7-(trans-3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl )^l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,05 g), Fp. 234 bis 236°C. ·
Ausführungsb.eispiel. 13
5-Ämino-7-(trans-3-amino-4-ethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-
3-carbonsäure:
(1) Ein Gemisch aus 5-Amino-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,36 g), Trans-3-metho.x"ycarbonylamino-4-ethylpyrrolidih (0,94 g) , Diisopropylethylamin (0,88 g) und Acetonitril (20 ml) wird
^632
15 h am Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei man 5-Amino-l-cyclopropy1-7-(trans-3-methoxycarbony1amino-4-ethy1-1-pyrroIidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,15 g) erhält, welches aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert wird, Fp. 231 bis 23'20C.
(2) Ein Gemisch der obigen Carbonsäure (750 mg), 20%igem wäßrigen Kaliumhydroxid (2 ml) und !Methanol ( 4 ml) wird 10 h am Rückfluß erhitzt und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird mit Essigsäure auf 8 eingestellt. Nach dem Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen und dann getrocknet, wobei man 5-Amino-l~cyclopropy1-7-(trans-3-amino-4-ethyl-l-pyrrolidinyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (610 mg), Fp. 195 bis 1960C, erhält.
Ausführungsbeispiel 14
5-Amino-7-(eis-3-amino-4-fluormethy1-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-ö , 8-dif luor-1, 4-dihydro"-4-oxochinolin-
3-carbo.hsäure:
(1) Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel 13 (1) beschrieben, wird ein Gemisch aus 5-Amino-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Cis-3-trifluoracety1amino-4-fluormethylpyrrolidin, Diisopropylethyiamin und Dioxan 12 h am, Rückfluß erhitzt, wobei man 5-Amino-7-(cis-3-trifluoracetylamino-4-fluormethyl-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhält.
(2) Ein Gemisch der obigen Carbonsäure (1,0 g) und 10%iges wäßriges Natriumhydroxid {15 ml) wird in einem siedenden Wasserbad 1 h erhitzt. Das Gemisch wird mit lOliger wäßriger Essigsäure angesäuert und dann mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak schwach alkalisch gemacht. Es wird bei verringertem Druck konzentriert, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid ergibt 5-Amino-l-cyclopropy1-7-(cis-3-amino~4-fluormethy1-1-pyrrolidinyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (615 mg), Fp. 248 bis 249°C.
Ausführungsbeispiel 15
5-Amino-7-(trans-3-amino-4-fluormethy1-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel 13 (1) beschrieben, wird ein Gemisch aus 5-Amino-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Trans-3-amino-4-fluormethy1-3-methylpyrrolidin, Triethylamin und Pyridin 1,5 h am Rückfluß erhitzt, wobei man 5-Amino-7-(trans-3-amino-4-fluormethy1-3-methy1-1-pyrro1 ί α inyl)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbohsäure erhält, welche aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert wird, Fp. 299 bis 3010C.
Ausführungsbeispiel 16
5-Amino-7- (cis-3-aminomethyl-4-met]iyl-l-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4--dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr Hydrochlorid:
(1) Ein Gemisch aus S-Amino-l-cyclopropyl-G,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,22 g) , Cis-3-Aminomethyl-4-methylpyrrolidin (1,68 g) und Acetonitril (30 ml) wird 4,5 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Die entstehenden rohen Kristalle v/erden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 5-Amino-7-{cis-3-aminomethyl-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-%-oxochinolin-3-carbonsäure (1,3 g) erhält, welche aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert wird, Fp. 221 bis 2230C. .
(2) Die entstehende Verbindung (0,5 g) wird in Ethanol suspendiert, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird gerührt. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert,, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Wasser-Ethanol exgibt 5-Amino-7-(cis-3-aminomethyl-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor~l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsä-urehydrochlorid (0,59 g) , Fp. 268 bis 271°C
(Zersetzung).
Ausführungsbeispiel 17
5-Amino-7-(trans-3-aminomethyl-4-methyl-l-pyrrolidinyI)-' l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Auf gleiche Weise, wie'im Ausführungsbeispiel 16 (1) beschrieben, wird ein Gemisch aus S-Amino-l-cyclopropyl-ö,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Trans-3-aminomethyl-4-methylpyrrolidin und Dimethylformamid bei · Raumtemperatur 24 h gerührt, wobei man 5-Amino-7-(trans-3-aminomethyl-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-di-
f luor-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3.-carbonsäure erhält, welche aus Ethanol umkristallisiert wird, -Fp. 223 bis 225°C.
Ausführungsbeispiel 18
5-Amino-7-(trans-3-aminomethyl-4-ethy1-1-
pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und ihr Hydrochlorid":
(1) Ein Gemisch aus S-Amino-l-cyclopropyl-ö,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxoc.hinolin-3-carbonsäure (1,57 g) , Trans-3-aminomethyl-4-ethylpyrroiidin (0,88 g), DBU (0,8 g) und Acetonitril (30 ml) wird 4 h am Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden nach dem. Kühlen abfiltriert. Die Kristalle werden in Ethanol suspendiert, und.konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und aus Wasser-Ethanol umkristallisiert, wobei man 5-Amino-7-(trans-3-aminomethy1-4-ethyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (1,01 g), Fp. 183 bis 184°C, erhält. \
(2) - ' Diese Verbindung (300 mg) wird in Wasser (20 ml) suspendiert, und der' pH der Suspension wird mit 10%igem wäßrigen Ammoniak auf 8 eingestellt. Sie wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 5-Amino-7-(trans-3-aminomethyl-4-ethyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclf propyl-6 , 8-difluor-l, 4-dihydro-4-oxochinolin -3-carbonsäure (215 mg), Fp. 121 bis 1220C, erhält.
L O J £ J XJ-
' 3 5
Ausführungsbeispiel' 19
5-Amino-7-(cis-3-aminomethyl-4-ethyl-l-
pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-G,8-difluor-1,4-dihydro-4-
oxochinolin-3-carbonsäure:
(1) Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel 18 <1) beschrieben, wird ein Gemisch aus 5-Amino-l-cyclopropy 1-.6 , 7 , 8-trif luor-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Cis-3-aminomethyl-4-ethylpyrrolidin, DBU und Xylol 3 h am Rückfluß erhitzt, wobei man 5-Amino-7-(cis-3-aminomethy1-4-ethy1-1-pyrrol idinylj-1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin~3-carbonsäurehydrochlorid, Fp. 252 bis 2560C (Zersetzung), erhält.
(.2) Die obige Verbindung (200 mg) wird in Wasser (20 ml suspendiert, und der pH-Wert wird mit 10%igem wäßrigen Ammoniak auf 8 eingestellt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 5-Amino-7- (cis-3-aminome.thyl-4-ethyl-l-pyrrolidinyl) 1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (114 mg), Fp. 220 bis 2220C (Zersetzung), erhält.
A.usführungsbeispiel 20.
5-Amino-7-(cis-3-ethylaminomethyl-4-ethyl-
1-pyrrolidiny1)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
(1) Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel 13(1) beschrieben, ausgenommen·, daß Cis-3-trifluoracetylethylaminomethyl-4-ethylpyrrolidin anstelle von Trans-3-methoxy-carbonylamino-4-ethylpyrrolidin verwendet wird, wird 5-Amirio-7-(cis-3-trifluoracetylethylaminomethyl-4-
3 6-
ethy1-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-ö,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhalten, die aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert wird, Fp- 145 bis 1460C.
(2) Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel 14 (2) beschrieben, wird ein Gemisch der obigen Verbindung, 5%iges wäßriges Natriumhydroxid und Ethanol in einem siedenden Wasserbad 15 min erhitzt, wobei man 5-Amino-7-(cis-3-ethylaminomethyl-4-ethyl-l-pyrrolidinyl) -Ί-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 171 bis 172°C, erhält. '
Ausführungsbeispiel 21
5-Amino-7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidiny1)-1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-
3-carbonsäure: . ' .
Ein Gemisch aus 7-(3-Amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-" l-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (150 mg) und 28%igem wäßrigen Ammoniak (15 ml) wird.bei 10 00C während 48 h' In einem abgedichteten Rohr erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei.verringertem Druck zur Trockene eingedampft, und Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben. Die entstehenden Kristalle werden auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbeispiel 10 (1) beschrieben, behandelt, wobei man 5-Aruino-7- (3-amino-3-methy 1-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (93 mg), Fp. 271 bis 273°C (Zersetzung), erhält.
Bezugsbeispiel 3
5-Benzylamino-7-(trans-3-amino-4-methy1-1-pyrrolidinyl )-l-cyclopropyl-ö,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carb.onsäure:
2 632 9Q
Ein.Gemisch aus 7-(trans-B-Amino-^-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-S,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,0 g) , Benzylamin (420 mg) und Pyridin (5 ml) wird bei 100 bis 1100C 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach der Zugabe von Wasser zu dem Rückstand wird das Gemisch mit 10%iger wäßriger Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Die entstehenden Kristalle werden aus Ethanol-Ether umkristallisiert, wobei man 5-Benzylamino-(7-trans-3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (730 mg) erhält.
Ausführungsbeispiel 22
5-Amino- (7-trans-3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl).- . l-cyclopropyl-6,δ-difluor-1,4-dihydro-4-oxochino1 in-3-carbonsäure:
Ein Gemisch aus 5-Benzylamino-(7-trans-3-aimino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (700 mg), 5%igem Palladiumauf-Kohle (0,2 g), Essigsäure (10 ml) und Ethanol (15 ml) wird bei Raumtemperatur 30 min in einem Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird bei verringertem Druck eingedampft. Nach der Zugabe von Wasser zu dem Rückstand wird der pH-Wert des Gemisches mit wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt. Die entstehenden Kristalle werden filtriert, wobei man 5-Amino-7-(trans-3-amino-4-methyl-l-pyrrolidiny 1) -l-cyc-lopropyl-6 , 8-dif 1 uor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (510 mg), Fp. 234 bis 236°C, erhält.
38 · .
Be. zugsbeispiel 4
Ethyl-7-P-acetylamino-B-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-5-ethoxycarbonylamino-6, 8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Auf gleiche Weise, wie im Ausführungsbaispiel 2 (1) beschrieben, wird Ethyl-l-cyclopropyl-S-ethoxycarbonylamino-6 , 7 , 8-trifluor-1 -, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat mit B-Acetylamino-S-methylpyrrolidin umgesetzt, wobei man Ethyl-7- (3-acety lamino-3-methy 1-1-pyrrolidiny 1). -1-cyclopropyl-5-ethoxycarbony1amino-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat' erhält. .
Äusführungsbeispiel 23
5-Amino-7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-
cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-
carbonsäurehydrochlorid:
Ein Gemisch aus Ethyl-7-(3-acetylamino-3-methy1-1-pyrrolidiny 1 )-l-cyclopropyl-S-ethoxycarbonylamino-ö,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, 20%igem wäßrigen Natriumhydroxid und Ethanol wird 12 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aktivkohle behandelt, und der pH-Wert wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf 1 bis 2 eingestellt. Nach dem Kühlen werden die entstehenden .Kristalle abfiltriert und aus Wasser-Ethanol umkristallisiert, wobei man 5-Amino-7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid, Fp. 293 bis 297°C (Zersetzung), erhält. .
i w J ί 7 U 39
Bezugsbeispiel 5
Ethy1-2- [4-(4-acetyl-3-methyl-l-piperazinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl]-3-cyclopropylaminoacrylat:
(1) Ethylpentafluorbenzoylacetat kann mit 2-Methylpiperazin reagieren und das Reaktionsprodukt wird dann acetyliert, wobei man Ethyl-4-(4-acety1-3-methy1-1-piperazinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat erhält.
(2) Die obige Verbindung wird auf gleiche Weise, wie im Bezugsbeispiel 1 (1) beschrieben, behandelt., wobei man Ethy1-2-[4-(4-acety1-3-methy1-1-piperazinyl)-2,3, 5,6-tetrafluorbenzoyl]-3-cyclopropylaminoacrylat erhält.
Ausführungsbeispiel 24
l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methy1-1- . piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
(1) Ethyl-2-[4-(4-acetyl-3-methyl-l-piperazinyl)-
2,3,5,6~tetrafluorbenzoyl]-3-cyclopropylaminoacrylat (2,0 g) wird in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und ' . 60%iges Natriumhydrid (200 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 min gerührt. Nach Verdampfen des Reaktionsgemisches bei verringertem Druck wird Wasser zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, wobei man.Ethyl-7-n-acetyl-S-methyl-l-piperazinyl)-1-cyclopropy1-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1,34 g) erhält.
(2) Ein Gemisch der obigen Verbindung (1,2 g) und 20%ige Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wird 10 h am Rückfluß
40
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Wasser (20 ml) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 10%igem wäßrigen Ammoniak auf 7 bis 8 eingestellt. Die entstehenden Kristalle werden filtriert, wobei man l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,96 g), Fp. 235 bis 2370C, erhält.
Die Ausführungsbeispiele 25 bis 27 erläutern pharmazeutische Zubereitungen, die erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten.
Ausführungsbeispiel 25
Erfindungsgemäß hergestellte
Verbindung 250 g
Stärke 50g
Lactose 35 g
Talk 15 g
Die obigen Komponenten werden mit Ethanol vermischt und granuliert und in 1000 Kapseln in an sich bekannter Weise eingefüllt.
Ausführungsbeispiel 26
Erfindungsgemäß hergestellte
Verbindung . 250 g
Stärke 54 g
Calciumcarboxymethylcellulose 40 g
Mikrokristalline Cellulose 50 g
Magnesiumstearat 6 g
41
Die obigen Komponenten werden mit Ethanol vermischt und granuliert und zu Tabletten in an sich bekannter Weise per se verarbeitet. Man erhält so 1000 Tabletten, wovon jede 400 mg wiegt.
Ausführungsbeispiel 2 7
Erfindungsgemäß hergestellte
Verbindung . 50 g
Milchsäure ' 120 g
Die obigen Komponenten werden in ausreichend destilliertem Wasser gelöst, so daß man 10 1 Lösung erhält. Der pH-Wert der Lösung wird mit wäßriger Natriumhydroxidlösung auf etwa 4 eingestellt und dann wird die Lösung in Ampullen (10 ml) unter Herstellung injizierbarer Lösungen eingefüllt.
Die chemotherapeutischen Aktivitäten der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Ausführungsbeispiele 28 bis 31 sind im folgenden angegeben. Die getesteten Verbindungen sind: ' .
Verbindung 1: l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7- ( 3-
methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
Verbindung 2: l-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(eis-3-amino-4-methy1-1-pyrrolidiny1)-1,4-dihydro-4-oxochirolin-3-carbonsäure,
Verbindung 3: 5-Amino-7- (3-amino-3-methyl-l-pyrrolidiny1)-l-cyclopropyl-ö,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochixiolin-3-carbonsäure,
42
Verbindung 4
5-Amino-7-(3-amino-3-ethy1-1-pyrrolidiny1)-l-cyclopropyl-ö,8-difluor-1,4-dihydro-4 -oxochinol in- 3 -carbonsäure ,
Verbindung' 5
5-Amino-7-(trans-3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
Verbinduna 6
5-Amino-7-(cis-3-aminomethy1-4-methyl-1-pyrrolidiny1)-l-cyclopropyl-ö,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid,
Verbindung A:
Verbindung B:
5-Amino-l-ethyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
COOH
l-Cyclopropyl-o-f luor-:7- (1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxöchinolin-3-carbonsäurehydrochlorid:
HCl·HN N
COOH
Ausführungsbeispiel 28
Die antibakterielle Aktivität in vitro ist in Tabelle I angegeben. Die Zahlen in der Tabelle zeigen die minimale Hemmkonzentratiön (MIC) (ug/ml), berechnet für die freie Base. Die minimale Hemmkonzentration wird nach dem zweifachen Agar-Verdünnungsverfahren, welches von der Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, _2_9(1), 76(1981)) empfohlen wird, unter Verwendung von Mueller-Hinton-Agar bestimmt. Eine öse voll Übernachtkultur der Testorganismen in Mueller-Hinton-Brühe werden zum Inokulieren von 10 ml Arzneimittel enthaltenden Agarschichten in Petrischalen verwendet. Die Bakterien-Inokula enthalten ungefähr 10 koloniebildende Einheiten. Das Bakterienwachstum wird nach 20stündiger Inkubation-bei 37°C beobachtet. Die MIC wird als niedrigste Arzneimittelkonzentration, die ein sichtbares Bakterienwachstum verhindert, definiert.
TABELLE I
In-vitro-antibakterielle Aktivität
Verbindungen Stämme > S. aureus 209P JC-I 1 0 2 0 3 0 4 5 <0 6 A B
amnegati S. aureus Ho. 50774 0.2 0 .05 0 .025 0 .025 0.025 0 .0031 0.2 0.1
Cr- S. aureus No. 80 0.2 0 .05 0 .025 0 .025 0.0125 0 .0031 0.2 0.1
S. pyogenes A 65 0.2 0 .05 0 .0063 0 .0063 0.0125 0 .0031 0.2 0.39
S. pyogenes Cook 1.56 0 .39 0 .1 0 .2 0.1 0 .0.125 12.5 . 0.2
> •H E. coli P-51213 1.56 0 «2 0 .1 0 .1 0.1 0 .0063 6.25 0.2
gramposit P. aeruginosa 12 0.1 0 .05 0 .05 0 .05 0.025 0 .0125 0.39 0.05
M. bovis P-7101 0.78 0 .39 0 .2 0 .2 0.1 0 .1 0.78 0.1
M. lacunata P-7102 1.56 0 .39 0 .2 0 „2 0.1 0 .2 3.13 1.56
Flavobacterium sp P-7201 6.25 0 .78 0 .78 0 .78 0.39 0 .2 6.25 6.25
B. abortus kusayanagi 0.39 0 .2 0 .1 0 .05 0.05 0 .025 0.78 0.39
3.13 .78 .39 .39 0.2 .39 3.13 1.56
45
Aus den Ergebnissen der Tabelle I lassen sich die folgenden Schlüsse ziehen:
1) Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen i, 2, 3, 4 und 5 zeigen sehr hohe antibakterielle Aktivitäten gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien.
2) Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine bessere in-vitro-antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Verbindungen als die Verbindung A.
Ausführungsbeispiel 29
Die in-vivo-Wirksamkeit gegenüber systemischen Infektionen bei Mäusen ist in Tabelle II angegeben.
Die Verbindungen werden jeweils in entionisiertem Wasser gelöst. Jede der Lösungen wird Mäusen, die mit jedem der im folgenden angegebenen Testorganismen bei den angegebenen Bedingungen infiziert wurden, verabreicht, und die mittlere effektive Dosis (ED^n) wird durch die Probitanalyse bestimmt. Die Zahlen in der Tabelle zeigen die ED,-η~ (mg/kg)Werte, berechnet für die freie Base.
Versuchsbedingungen:
Mäuse: Männliche Mäuse (ddY-S), die etwa 20 g wiegen.
Infektion:
Staphylococcus aureus 50774
Intravenöse Infektion mit 5 χ 10 -Zellen pro Maus, suspendiert in Salzlösung.
46
Streptococcus pyogenes A65
Intraperitoneale Infektion mit 3 χ 10 -Zellen pro Maus, suspendiert in Gehirn-Herz-Infusionsbrühe.
Pseudomonas aeruginosa 12
Intraperitoneale Infektion mit etwa 5 χ 10 -Zellen pro Maus, suspendiert in Trypto-Sojabrühe mit 4%. Mucin.
Medikation:
Zweimal, unmittelbar und 6 Stunden nach der Infektion,
Beobachtung:
Während 14 Tagen im Falle von Staphylococcus aureus 50774.-
Während 7 Tagen im Falle der anderen Organismen.
TABELLE II
In-vivo-Wirksamkeit gegenüber systemischen Infektionen bei Mäusen
^~*~"^-^/erb indungen Stämme ^""""^^^ aureus 50774 2 1 9 3 A B 7
S. pyogenes A65 17 ,40 1 - - = 11, 9
S. aeruginosa 12 2 ,3 ,14 >25 23, 78
P. ,46 ,68 15,0 2,
Die folgenden Schlüsse können aus den Ergebnissen von Tabelle II gezogen werden.
1) Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen 1 und 3 zeigen potente therapeutische Wirkungen bei systemischen Infektionen durch grampositive und gramnegative Bakterien.
2) Die erf.indungsgemäß hergestellten Verbindungen 1 und 3 zeigen bessere therapeutische Wirkungen gegenüber systemischen Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden, als die Verbindungen A und B.
3) Insbesondere zeigen die Verbindungen 1 und 3 eine bessere Wirksamkeit gegenüber systemischen Infektionen durch _P. aeruginosa 12 als die Verbindung A, und die Verbindung 1 zeigt eine bessere Wirksamkeit gegenüber systemischen Infektionen.durch S. aureus 50774 als die Verbindung B". '
Ausführungsbeispiel 30 (Akute Toxizität)
' Eine Lösung, die jeweils die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen enthält, wird oral männlichen Mäusen (ddY) in einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht verabreicht. Die Zahl der toten Mäuse wird 7 Tage später gezählt, und der Wert der mittleren letalen Dosis (LD^n mg/kg) wird entsprechend dem Behrens-Kaerber-Verfahren berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben..
TABELLE III
Akute orale Toxizität bei Mäusen 50 (mg/kg)
Verbindung LD > 2000 >2000 > 2000 >2000 >2000
1 : 2 3 4 5
Aus den Ergebnissen der Tabelle III ist erkennbar, daß die Verbindungen 1, 2, 3, 4 und 5, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, eine niedrige orale Toxizität aufweisen,
Ausführungsbeispiel 31.
Eine Lösung der Verbindung 1, gelöst in Salzlösung mit einer äquimolaren Menge an Natriumhydroxid, oder eine Lösung der Verbindung B in Salzlösung wird oral oder intravenös männlichen Mäusen (ddY), die etwa 30 g wiegen, in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht. Der Urin und die Faeces werden in Metabolismuskäfigen im Verlauf von 24 h gesammelt. Die Konzentration der Verbindungen in diesen Proben wird gemäß dem Dünnschicht-Tassenplattenverfahren unter Verwendung.von Escherichia coli Kp als Indikatororganismus bestimmt. '
49
TABELLE IV Urin- und Faecalexkretion bei Mäusen
Verbindung Route Art Urin Faeces Insgesamt
1 iv C r 24,3 63,6 101 14,0 77,6
B po C r 34,3 63,4 144 22,3 . 85,7
iv C r 24,3 35,4 138 8·, 96 4 4,4
po C r 4,05 6,39 341 . 26,3 32,7
c: Konzentration (g/ml) '' r: Wiedergewinnung.(%)
Aus den Ergebnissen der Tabelle IV lassen sich ..die folgenden Schlüsse ziehen. ,
1) Eine hohe Gesamtwiedergewinnung der Verbindung 1, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, zeigt eine gute metabolische Stabilität.
2) Die Urinexkretion der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung 1 ist sehr gut. Sie zeigt, daß die Verbindung 1 eine sehr gute orale Absorptionsfähigkeit aufweist.
3) Die Urinwerte (34,3 g/ml) der Verbindung 1 betragen etwa das 22- bis 2700fache der MIC-Werte (0,0125 bis 1,.56 g/ml) gegenüber verschiedenen..Bakterien, wie aus Tabelle I hervorgeht. " ·
4) Die erfindungsgemäß-hergestellte Verbindung 1 ist besser als die Verbindung B hinsichtlich der metabolischen Stabilität und der oralen Absorptionsfähigkeit.
Aus den Tabelle I bis IV folgt, 'daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine überlegene therapeutische Wirkung bei .Versuchsinfektionen mit grampositiven und gramnegativen Bakterien, verbunden mit niedriger Toxizität, aufweisen. Sie besitzen ebenfalls eine gute Absorptions- . fähigkeit urid eine gute metabolische Stabilität." Sie weisen weiterhin eine niedrige Cytotoxizität auf, und wenn sie parenteral verabreicht werden, zeigen sie eine sehr niedrige lokale Reizung. Diese Verbindungen sind somit als an"tibakterielle Mittel nützlich und können oral oder durch Injektion verabreicht werden.

Claims (4)

  1. Erfindungsanspruch:
    worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet,
    (A)
    (B)
    oder
    bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- oder Haloalkylgruppe bedeutet, R_ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
    R„ eine niedrige Alkyl- oder Haloalkylgruppe bedeutet, R. ein Wasserstoffatom 'oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
    R1. und R, gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten oder worin Rn. und R^ zusammen mit dem Stickstoff-
    5 ο
    atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und η 0 oder 1 bedeutet,
    52
    mit der Maßgabe, daß, wenn Z eine Aminogruppe bedeutet, R (B) bedeutet;
    oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Derivate oder der Ester, gekennzeichnet dadurch, daß man
    (i) eine Verbindung der Formel
    COOY
    (II)
    worin X ein Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Gruppe bedeutet, und Z die oben gegebene Definition besitzt, mit der Maßgabe, daß, wenn Z ein Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoffatom bedeutet;
    mit einer Verbindung der Formel
    R-H (III)
    worin R die zuvor gegebene Definition besitzt, umsetzt;
    (ii) eine Verbindung der Formel
    FXO
    .COOY
    \ JL JL .COOY
    worin R, X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen,
    mit Ammoniak umsetzt; oder
    5 3 2 9 ö
    5 3
    [iii) eine Verbindung der Formel
    F Z1 0
    XOOY
    (V)
    worin Z1 eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet,
    R1
    R1
    W-N N-
    (A1) /
    R2
    oder ^"""fTV CB1)
    bedeutet, worin W ein Wasserstoffatom oder eine Amiho-Schutzgruppe bedeutet und R. , R_ , R-., R., R1- und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit der Maßgabe, daß mindestens entweder Z' eine geschützte Aminogruppe oder W eine Amino-Schutzgruppe bedeuten, und wenn Z' eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, R1 (B') bedeutet,
    solvolysiert oder hydriert;, oder .
    (iv) eine Verbindung der Formel
    (VI)
    2 6 3 2 9c
    - 54 -
    worin Y1 eine aliphatisch© Gruppe bedeutet und R, X und Z die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit einer 3ase" cyclisiert; und
    (v) gegebenenfalls die so hergestellte Verbindung in
    eines ihrer pharmazeutischen Salze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 ( i) , gekennzeichnet dadurch, daß Chinolinderivate der Formel
    COOH
    (I) hergestellt werden,
    worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet,
    ,1
    HN N-
    V.
    (A)
    oder
    R.
    N-(CH2Jn
    .N-
    (B)
    24 2.88- 43732^
    - 55 -
    bedeutet, worin R- ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- oder Haloalkylgruppe bedeutet,
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
    R-, eine niedrige Alkyl- oder Haloalkylgruppe bedeutet, R. ein iVasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
    R und R- gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten oder worin R5 und R,- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und η 0 oder 1 bedeutet,
    mit der Maßgabe, daß, wenn 2 eine Aminogruppe bedeutet/ R (B) bedeutet;
    oder einen ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivats oder des Esters.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 (ü)> dadurch gekennzeichnet, daß Chinplinderivate der Formel
    COOH R.
    hergestellt werden,
    - 56 -
    worin R-, eine niedrige Alkylgruppe oder Haloalkylgruppe bedeutet,
    R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
    R und Rj- gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten oder worin Rn. und Rr zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und η O oder 1 bedeutet , · .
    oder einen ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein' pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivats oder des Esters.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 (iii), gekennzeichnet dadurch, daß Chinolinderivate der Formel
    Z O
    COOH
    (I)
    hergestellt werden,
    worin Z eine Aminogruppe oder'ein Halogenatom bedeutet, ·
    - 57 -
    Rl
    HN N- . (A)
    oder
    bedeutet, worin .R1 ein Wasserstoffatom, eine niedrige
    Alkyl- oder Haloalkylgruppe bedeutet,
    R0 ein IVasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe
    bedeutet, .
    R-, eine niedrige Alkyl- oder Haloalkylgruppe bedeutet,
    R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe
    bedeuiet,
    R5 und Rg gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkylgruppe b'.edeuten oder worin Rn und Rc zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden' sind, einen heterocyclischen
    Ring bilden und η O oder 1 bedeutet,
    mit der Haßgabe, daß».wenn Z eine Aminogruppe bedeutet,
    R (B) bedeutet;
    oder einen ihrer pharmazeutisch annembaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivats oder des Esters«
    - 58 -
    5, Verfahren nach Anspruch 1 (iv), dadurch gekennzeichnet, daß Chinolinderivate der Formel
    COOH
    (D
    hergestellt werden,
    worin Z eine.Aminogruppe oder, ein Halogenatom bedeutet
    oder
    HN \i-
    R,
    FU
    N-(CH„)n
    N-
    (A)
    (B)
    bedeutet, worin R. ein IVasserstof f atom, eine niedrige Alkyl- oder Haloalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffätom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
    R3 eine niedrige Alkyl- oder Haloalkyigruppe bedeutet,
    - 59 -
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
    R und Rß gleich oder unterschiedlich sind und ^e ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten oder worin Rn- und Rr zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und η 0 oder 1 bedeutet,
    mit der Maßgabe, daß, wenn Z eine Aminogruppe bedeutet, R (3) bedeutet;
    oder einen ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivats oder des Esters,
DD87302040A 1986-04-25 1987-04-22 Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten DD263290A5 (de)

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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
ATE75740T1 (de) * 1985-06-26 1992-05-15 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0319906A3 (de) * 1987-12-11 1990-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibakterielles Mittel
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
DE3814517A1 (de) * 1988-02-05 1989-08-17 Bayer Ag Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
AU609974B2 (en) * 1988-05-18 1991-05-09 Warner-Lambert Company Improved process for the preparation of 5-amino-7- (substituted amino)-quinoline-3-carboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
WO1991001308A1 (fr) * 1989-07-21 1991-02-07 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'acide quinolonecarboxylique
US5057523A (en) * 1988-09-22 1991-10-15 Abbott Laboratories Dipeptide quinolone derivatives
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
ES2019551A6 (es) * 1990-04-11 1991-06-16 Ercros Sa Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 6-fluor-1, 4-dihidro-4-oxo-7-piperacinil-3-quinlincarboxilico.
KR100204987B1 (ko) 1990-04-18 1999-06-15 제이코버스 코넬리스 레이서 항미생물성 퀴놀로닐 락탐
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
EP0677522A4 (de) * 1992-12-28 1995-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical 8-methoxychinolon carbonsäure-derivate.
CA2152828A1 (en) * 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
TW252107B (de) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
DE69428206T2 (de) * 1993-10-28 2002-06-13 Kaken Pharma Co Ltd Chinolincarbonsäurederivate und ihre salze
NZ290722A (en) * 1994-08-02 1999-03-29 Procter & Gamble A process for making derivatives of quinolonyl lactam (qla's); intermediates
BR9508514A (pt) * 1994-08-02 1997-12-23 Procter & Gamble Processo para fabricação de compostos antimicrobiais
CA2210007A1 (en) * 1995-01-24 1996-08-01 Yasuo Ito Quinoline carboxylic acid
CN1268132A (zh) * 1997-06-24 2000-09-27 第一制药株式会社 顺式－取代的氟甲基吡咯烷衍生物
SG144936A1 (en) 2003-09-10 2008-08-28 Kyorin Seiyaku Kk 7-(4-substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl)quinolonecarboxylic acid derivative
GB0505969D0 (en) * 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
JP5063032B2 (ja) * 2005-05-19 2012-10-31 第一三共株式会社 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
JP5197606B2 (ja) 2007-01-05 2013-05-15 第一三共株式会社 フューズ置換型アミノピロリジン誘導体
US8222407B2 (en) * 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
ZA852369B (en) * 1984-04-26 1985-12-24 Abbott Lab Quinoline antibacterial compounds
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4771054A (en) * 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids

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