DE2914258C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 8-Piperazinylbenzo[ÿ]chinolizine
der allgemeinen Formel (I) gemäß dem Patentanspruch 1.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel (I) sowie bakteriostatische
Mittel, welche eine Verbindung der
Formel (I) enthalten.
Es ist bekannt, daß gewisse Arten polyheterozyklischer Verbindungen
bakteriostatische Aktivität haben. Zum Beispiel
werden in US-PS 39 17 609 substituierte Derivate von 1,2-
Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolizin beschrieben, die
brauchbare Antistatika sind oder als Zwischenprodukte zur
Herstellung von Bakteriostatika geeignet sind.
Weiterhin werden in den US-Patentschriften 38 96 131, 39 85 882,
39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-
benzo[ÿ]chinolizinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten
beschrieben.
Der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen"
bedeutet eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe,
eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe oder eine
Tertiärbutylgruppe.
Der Ausdruck "Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen"
bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe
wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propanoylgruppe,
eine Butanoylgruppe oder eine Isobutanoylgruppe.
Der Ausdruck "eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der Alkylkomponente" bedeutet beispielsweise
eine Benzylgruppe, eine 2-Phenethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe,
eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 1-Phenethylgruppe
oder eine 1,1-Dimethyl-2-phenethylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirksam
gegen Bakterien vom Genus Streptococcus, Pseudomonas und Enterobacter,
und sie zeigen eine erhebliche bakteriostatische
Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die resistent
sind gegen Streptomycin, Ampicillin und/oder Tetracyclin.
Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgend erwähnten
Prüfsubstanzen gegen verschiedene Prüforganismen wurde durch
die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten
(siehe Chemotherapie 22, Seite
1126-1128 (1974)) und durch die minimale Inhibierungskonzentration
(mcg/ml) gemäß nachfolgender Tabelle 1 bestimmt.
Eine Probe jedes Prüforganismus wurde so hergestellt, daß
die Population des Organismus 1×10⁸ Zellen/ml (O. D. 660 mµ=0,07 bis
0,16) und 1×10⁶ Zellen/ml (was durch Verdünnung
der obigen 1×10⁸ Zellen/ml-Zubereitungen hergestellt wurde)
betrug.
| A Erfindung: | |
| 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinoliz-in-2-carbonsäure-hydrochlorid | |
| B Erfindung: | 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carb-onsäure-hydrochlorid |
| E Vergleich: | 1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyriden-3-carbonsäure (Nalidiksäure) |
| F Vergleich: | 9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carb-onsäure (Flumequine) |
| G Vergleich: | Natrium-9-chlor-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chino-lizin-5-carboxylat |
| H Vergleich: | 6-{2-[8-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chino-lizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure |
| I Vergleich: | 6-{2-[8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-c-arboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure |
| J Vergleich: | 6-{2-[8-(4-Methansulfonyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[-ÿ]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure |
| K Vergleich: | 6-{2-[10-Chlor-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chino-lizin-2-carboxamido]-2-phenyl-acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure |
| L Erfindung: | 8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinoliz-in-2-carbonsäure |
| M Erfindung: | 8-(4-Formyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinoliz-in-2-carbonsäure |
| P Erfindung: | 9-Chloro-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinoliz-in-2-carbonsäurehydrochlorid |
| R Erfindung: | 8-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinoliz-in-2-carbonsäure |
| T Erfindung: | 8-(1-Piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ-]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochloridhydrat |
| U Erfindung: | 8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H--benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure |
| V Erfindung: | 8-(4-Formyl-1-piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H--benzo[ÿ]chinolizidin-2-carbonsäure |
| W Erfindung: | 8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H--benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure |
| X Erfindung: | 8-(1-Piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ-]chinolizin-2-carbonsäure-hydrobromid |
In gleicher Weise, wie vorher angegeben, wurde die bakteriostatische
Aktivität der folgenden Verbindungen bei verschiedenen
Testorganismen, die Fisch-Erkrankungen verursachen, geprüft.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Die minimale Inhibierungskonzentration der Testverbindungen
A und F auf verschiedene Testorganismen, die in Tabelle
3 angegeben sind, wurden bestimmt. Die Bestimmung wurde durchgeführt,
indem man die minimale Inhibierungskonzentration
jeder Testverbindung nach der Serienverdünnungs-Plattenmethode
vornahm, unter Verwendung eines Kulturmediums von Herzinfusionsagar,
enthaltend
Pferdeserum mit einer Endkonzentration von 0, 10, 20
oder 40 Col.-%, und einer Inokulumstärke des Testorganismus
von 10⁸ Zellen/ml (Chemotherapy 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)).
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Ein 1/15 Mol/l Phosphatpuffer wurde zu dem Pulver einer dehydratisierten
Zubereitung von Humanserum gegeben und eine
Zusammensetzung hergestellt, welche dieselbe Serumproteinkonzentration hatte
wie natürliches Humanserum, und diese Zubereitung wurde mit
"100% Humanserum" bezeichnet und ein aliquoter Teil dieser
"100% Humanserum"-Zubereitung wurde mit dem gleichen Volumen
des Puffers vermischt zu einem "50% Humanserum" und ein
weiterer aliquoter Teil wurde mit der 4fachen Menge seines
Volumens mit dem Puffer vermischt und dabei erhielt man ein
"20% Humanserum".
Jede der Testverbindungen A und E wurde in einer geeigneten
Menge der obigen Serumverbindungen so gelöst, daß die Endkonzentrationen
12,5 µg/ml bzw. 3,1 µg/ml betrugen. Nach dem
Inkubieren der erhaltenen Zubereitung bei 37°C während 2 Stunden
wurde die Menge der aktiven Verbindung bewertet, indem
man die Aktivität der Testverbindung in Humanserum gegenüber
Escherichia coli As-19 (Inokulumstärke: 10⁶ Zellen/ml) prüfte.
Das Inaktivierungsverhältnis der Testverbindungen A und E in
Humanserum wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Darin bedeutet
Co die Konzentration der Testverbindung in der
Abwesenheit des Serums und
C die Konzentration der aktiven Verbindung im Serum.
C die Konzentration der aktiven Verbindung im Serum.
Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Die folgenden Vergleichsversuche zeigen die Überlegenheit
der erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf ihr
Bindungsverhältnis an Serum gegenüber der
Vergleichsverbindung F=Flumequine.
Menschliches Serum (100% Humanserum, wie auf Seite 46 der
DE-OS beschrieben), welches 12,5 µg/ml einer
Testverbindung enthielt, wurde 1 h lang bei 37°C stehen
gelassen; 3 ml eines aliquoten Teils desselben wurde auf
ein Membranfilter gegeben und
anschließend 10 Minuten lang bei 3000 UpM
zentrifugiert. Daraufhin wurde die Konzentration der
Testverbindung in dem Filtrat nach der im folgenden
angegebenen Methode bestimmt. Außerdem wurde der
Rückstand auf dem Membranfilter mit einer Phosphatpufferlösung
mehrere Male gewaschen; die Waschlösungen
wurden zentrifugiert, um die restliche Testverbindung wiederzugewinnen.
Das Bindungsverhältnis der Testverbindung wurde nach folgender
Gleichung bestimmt:
worin
a die Konzentration der Kontrollverbindung in einer
Probe darstellt, welche nicht einer Zentrifugal-Ultrafiltration
unterworfen wurde (1/15 M Phosphatpufferlösung,
pH 7,4),
b ist die Konzentration einer Kontrollverbindung in einer Probe, welche der Zentrifugal-Ultrafiltration unterworfen wurde (1/15 M Phosphatpufferlösung, pH 7,4); und
c ist die Konzentration einer Testverbindung in dem Filtrat.
b ist die Konzentration einer Kontrollverbindung in einer Probe, welche der Zentrifugal-Ultrafiltration unterworfen wurde (1/15 M Phosphatpufferlösung, pH 7,4); und
c ist die Konzentration einer Testverbindung in dem Filtrat.
Die Konzentration einer Testverbindung wurde mit Hilfe
einer Dünnschicht-Cup-Methode unter Verwendung eines Empfindlichkeits-
Disk-Mediums (Nissui Co., Ltd.) bestimmt,
bei welchem Bacillus subtilis PCI 219 als Testorganismus
verwendet wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden
Tabelle 5 aufgeführt.
| Testverbindung | |
| Humanserum-Protein-Bindungsverhältnis (%) | |
| A | |
| 0 | |
| B | 0 |
| L | 0 |
| M | 5 |
| R | 10 ∼ 20 |
| F | 93 ∼ 95 |
Obwohl von den Verbindungen gemäß der Erfindung auch solche
Verbindungen umfaßt werden, die scheinbar keine überraschenden
Eigenschaften gegenüber Flumequine im Hinblick
auf ihre antibakterielle Aktivität gegenüber Pseudomonas,
Streptococcus, etc. beim in vitro MIC-Test aufweisen, besitzen
sie gegenüber der Vergleichsverbindung Flumequine
dennoch überlegene Eigenschaften.
Es ist allgemein bekannt, daß viele Arzneimittel, wenn sie
in den lebenden Körper eingeführt werden, eine reduzierte
Aktivität besitzen, was auf den Einfluß von Serum zurückgeht.
Aus diesem Grunde ist es sinnvoll, die jeweiligen
Aktivitäten im Serum zu vergleichen, bzw. das
Serumprotein-Bindungsverhältnis zu bestimmen.
Es konnte festgestellt werden, daß Flumequine durch seine
Bindung an Serum einen wesentlichen Teil seiner antimikrobiellen
Aktivität einbüßt. Dies ist den Tabellen 3 und 4,
wie auch der vorstehenden Tabelle 5 zu entnehmen. Im Vergleich
dazu zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in
Gegenwart von Serum keine reduzierte Aktivität; zum Teil
werden sie durch Serum sogar stimuliert.
Es läßt sich somit folgern, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Gegenwart von Serum im Vergleich zu Flumequine
eine überraschende antibakterielle Aktivität gegen
Pseudomonas, Streptococcus, etc. aufweisen.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel (I) wurde durch intravenöse Verabreichung (i. v.) bei
Mäusen bestimmt, die 12 Stunden vor dem Verbrauch gefastet hatten.
Die gefundenen LD₅₀-Werte (50%ige letale Dosis) war
die folgende:
| Akute Toxizität |
| Testverbindung |
| LD₅₀ (i. v.) |
| B |
| 1100 (mg/kg) |
In gleicher Weise wurden die LD₅₀-Werte für die anderen Testverbindungen
geprüft. Diese Werte lagen bei 500 mg/kg oder
darüber.
Die Erfindung wird weiterhin in den nachfolgenden Referenzbeispielen
und Beispielen beschrieben, ohne daß sie dadurch
in irgendeiner Form beschränkt werden soll. Die bakteriostatischen
Aktivitäten der typischen erfindungsgemäßen Verbindungen
wird auch in den Beispielen gezeigt. Wenn nicht anders
angegeben, sind alle Teile, Prozentsätze und Verhältnisse auf
das Gewicht bezogen.
Wenn nicht anders angegeben, wurde die Elementaranalyse bei
einer Temperatur von 60 bis 80°C unter vermindertem Druck
(1 bis 2 mmHg) während 6 Stunden unter Verwendung von P₂O₅ als
Trockenmittel durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können
nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, z. B. durch
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin
R¹ und R⁴ die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben, und
R⁵ ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R⁵ ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin
R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Als Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist beispielsweise eine Methansulfonyloxygruppe, eine
Ethansulfonyloxygruppe, eine Propansulfonyloxygruppe,
eine Isopropansulfonyloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe
oder eine tert-Butansulfonyloxygruppe geeignet.
Der Ausdruck "Arylsulfonyloxygruppe" bedeutet beispielsweise
eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine Naphthalinsulfonyloxygruppe.
Der in der Arylsulfonyloxygruppe enthaltene Arylring kann
durch ein oder mehrere Halogenatome, Niedrigalkylgruppen,
Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert
sein. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der
Verbindung der Formel (III) kann in einem inerten Lösungsmittel
unter Druckbedingungen durchgeführt werden, z. B.
bei Drücken von etwa 1 bis etwa 20 bar und vorzugsweise
1 bis 10 bar und bei einer Temperatur von etwa
100 bis 250°C, vorzugsweise 140 bis 200°C, während etwa 5
bis etwa 20 Stunden.
Bei der vorgenannten Reaktion ist das Verhältnis der Verbindungen
der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II)
nicht besonders begrenzt und kann breit variieren. Im allgmeinen
wird die Umsetzung unter Verwendung wenigstens
einer äquimolaren Menge, vorzugsweise 1 bis 5 Mol der Verbindung
der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II)
durchgeführt.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Wasser, Niedrigalkohole,
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Xylol, Ether, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Diethylenglykol, Dimethylether, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, wobei Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt
werden.
Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist,
vorzugsweise 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II),
durchgeführt werden.
Beispiele für geeignete säurebindende Mittel sind Alkalihydroxide,
wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, anorganische Carbonate,
wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin
oder Triethylamin.
Hinsichtlich der benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel
(II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) verwendet werden
können, sind einige bekannt und werden in den US-Patentschriften
39 17 609, 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243
und 40 14 877 beschrieben.
Eine weitere Verfahrensweise besteht darin, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel (IV)
worin
R¹, R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutungen haben,
R und R′ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
Y einen aromatischen heterozyklischen Ring bedeutet, welcher ein tertiäres Stickstoffatom enthält, über welches er gebunden ist oder eine Trialkylaminogruppe, und
Z ein Anion bedeutet,
R und R′ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
Y einen aromatischen heterozyklischen Ring bedeutet, welcher ein tertiäres Stickstoffatom enthält, über welches er gebunden ist oder eine Trialkylaminogruppe, und
Z ein Anion bedeutet,
hydrolysiert.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (IV) kann in einem
geeigneten Lösungmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart
eines sauren Hydrolysierungsmittels oder eines alkalischen
Hydrolysierungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines solchen
Mittels, vorgenommen werden.
Beispiele für alkalische Hydrolysierungsmittel, die bei der
Hydrolysereaktion verwendet werden können, sind Alkalihydroxide,
wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Erdalkalihydroxide
wie Kalziumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, sowie auch die
Carbonate dieser Metalle und von Ammonium.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (IV) kann auch in einem
wässrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins, wie eines
Niedrigtrialkylamins, z. B. von Trimethylamin oder Triethylamin,
vorgenommen werden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind niedrige Alkohole,
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol oder Toluol oder Ether, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Diglyme oder Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid.
Verbindungen der Formel (I), bei denen R³ kein Wasserstoff
bedeutet, kann man auch dadurch erhalten, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R³ ein
Wasserstoffatom ist und R¹ und R⁴ die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel (VIII)
R³ X (VIII)
worin
R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und
X ein Halogenatom darstellt,
X ein Halogenatom darstellt,
in Gegenwart von Alkalihydroxyden, anorganischen Carbonaten
oder tertiären Aminen umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) bilden
mit Säuren Salze. Pharmazeutisch annehmbare Säuren sind
beispielsweise organische oder anorganische Säuren, wie Chlor
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Apfelsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Mandelsäure,
Ethansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch
annehmbaren basischen Verbindungen erhält man die entsprechenden
Carboxylate.
Beispiele für basische Verbindungen sind
anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid,
Natriumbicarbonat und dergleichen, und anorganische basische
Verbindungen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin,
Ethylamin, Dimethylamin, Triethylamin oder Anilin.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, die in der
vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurden, können aus
den jeweiligen Reaktionsmedien nach ihrer Bildung abgetrennt
und in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Lösungsmittelextraktion,
durch Verdünnung, durch Ausfällen, durch
Umkristallisieren oder durch Säulenchromatografie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren
Salze haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität
gegen gram-positive und -negative Bakterien bei niedrigen
Konzentrationen. Sie sind geeignete Verbindungen mit einer
besonders starken bakteriostatischen Aktivität gegenüber
Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter und dergleichen, bei
denen übliche synthetische Bakteriostatika nicht oder nur
wenig wirksam sind. Darüber hinaus zeigen sie eine hohe bakteriostatische
Aktivität gegenüber coliartigen Bazillen,
Staphylococcen und dergleichen, welche die Hauptursachen
für Infektionskrankheiten sind, und sie sind auch wirksam
gegenüber Seratia und Klebsiella.
Die orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist
sehr niedrig im Vergleich zu den effektiven oralen Dosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine hervorragende
bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die
resistent sind oder Resistenz gegenüber üblichen Antibiotika,
wie Penicillin, Cephalosporin, Ampicillin, Streptomycin,
Erythromycin, Kanamycin und Nalidixinsäure erworben haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher
Weise zu Arzneimitteln formuliert werden. Die Dosis
des bakteriostatischen Mittels wird für die jeweilige
Anwendung, Symptome und dergleichen gewählt. Im allgemeinen
liegt eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen
Verbindungen bei etwa 10 mg bis 5 g/kg Körpergewicht
pro Tag bei 3- bis 4maliger Verabreichung.
10 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu 100 ml Methanol
gegeben, in dem 3,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren und
die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und
dann wurde Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Zu
dem Rückstand wurde Benzol gegeben, wobei sich Kristalle bildeten
und das Benzol wurde durch Verdampfen entfernt. Der so
erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert
und tropfenweise mit 10,6 g Methansulfonylchlorid unter Eiskühlung und Rühren
versetzt. Nach der Zugabe von 3,5 g Methansulfonylchlorid wurde das
resultierende Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
durch Kieselgelchromatografie
(Eluiermittel: Chloroform) gereinigt. Beim Umkristallisieren
des Eluats aus Ethanol enthaltendem Wasser erhielt man 5,7 g
5-Methan-sulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen
prismatischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
227 bis 231°C.
In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurde 5-(p-
Toluolsulfonyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt
von 215 bis 216°C erhalten.
45 g 5-Amino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml einer
15%igen Chlorwasserstoffsäure suspendiert und 250 ml Wasser,
worin 20 g Natriumnitrit gelöst waren, wurden tropfenweise
zu der Mischung gegeben und anschließend wurde 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise
zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war
durch Auflösen von 41,2 g Kupfer(I)chlorid in 120 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur. Während
der Zugabe wurde gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wurde
die Mischung auf einem Wasserbad bei 50 bis 60°C 1 Stunde
unter Rühren erhitzt. Beim Abkühlen der Mischung fielen Kristalle
aus und diese wurden durch Filtrieren gesammelt und
mit Wasser gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden in Chloroform
gelöst und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren
entfernt. Der Rückstand wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Die so behandelte ethanolische Lösung wurde
unter vermidertem Druck konzentriert. Beim Umkristallisieren
des Konzentrats aus Ethanol wurden 31,5 g 5-Chlor-3,4-
dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C
erhalten.
42,5 g 5-Chlor-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml Dioxan
suspendiert und zu der Suspension wurden 44,3 g NaBH₄ gegeben.
Dann wurden tropfenweise 67 ml Essigsäure (d=1,05) zu der
Mischung bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rückflußbehandlung
der Mischung während 2 Stunden wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser
gegeben und anschließend wurde mit Diethylether gewaschen.
Der Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck destilliert, wobei 36 g 5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
mit einem Siedepunkt von 116 bis 120°C/0,2 mmHg erhalten
wurden.
4,5 g 5-Methansulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in
90 ml Dioxan suspendiert und zu der Suspension wurden 35 g
NaBH₄ gegeben und dann wurden tropfenweise 5,3 ml Essigsäure
zu der Mischung gegeben. Nach Rückflußbehandlung
der Mischung während 1 Stunde wurde das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde eine
gesättigte wäßrige Lösung von Natriumcarbonat gegeben
und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert
und die Chloroformschicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet
und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wurde chromatografisch über einer Kieselgelsäule
(Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und das erhaltene Eluat
wurde aus Petrolether kristallisiert. Beim Umkristallisieren
de erhaltenen Kristalle aus Methanol wurden 1,9 g
5-Methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von
farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76°C erhalten.
In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 5 wurde 5-(p-
Toluolsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit einem
Schmelzpunkt von 112 bis 113°C hergestellt.
21,6 g Ethylethoxymethylenmalonat wurden zu 22,4 g 5-Methan
sulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung
wurde auf einem Ölbad 30 Minuten unter Rühren auf 110°C erhitzt
und während dieser Zeit wurde die Destillation von Ethanol
beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polyphosphorsäure,
hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid,
zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde
45 Minuten bei 140°C auf einem Ölbad umgesetzt. Nach Beendigung
der Umsetzung ließ man die Mischung auf Raumtemperatur
abkühlen und goß sie zu 400 ml Wasser und anschließend wurde
die Mischung mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
neutral eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Die
so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 10%igen
wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung
wurde unter Rückfluß 40 Minuten erhitzt und während der Zeit
lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichmäßige
Lösung. Die Lösung wurde heiß mit Aktivkohle behandelt
und dann filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf
einen pH von 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen, die
abfiltriert wurden. Beim Umkristallisieren der so erhaltenen
Rohkristalle aus Dimethylformamid wurden 21,3 g 8-Methansul
fonyloxy-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure
in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von
270 bis 275°C erhalten.
21,6 g Ethylethoxymethylmalonat wurden zu 30,0 g 5-(p-
Toluolsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und
die Mischung wurde 30 Minuten unter Rühren auf einem Ölbad
auf 110°C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation
von Ethanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g
Polyphosphorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure
und 120 g Phosphorpentoxid, zu der Mischung gegeben und die
Mischung wurde 40 Minuten auf einem Ölbad bei 140°C umgesetzt.
Nach Beendigung der Umsetzung ließ man die Mischung
auf Raumtemperatur abkühlen und goß sie zu 400 ml Wasser
und anschließend wurde die Mischung mit einer 40%igen wäßrigen
Natriumhydroxidlösung neutral gestellt, wobei Kristalle
ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer
10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und
die Mischung wurde 40 Minuten rückflußbehandelt. Während
dieser Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine
gleichförmige Lösung. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat
wurde abkühlen gelassen und auf einen pH 2 eingestellt,
wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt wurden.
Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid
erhielt man 27,4 g 8-(p-Toluolsulfonyloxy)-6,7,-dihydro-
1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure in Form von
weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht unterhalb
300°C.
25 g Ethylethoxymethylenmalonat wurden zu 21 g 5-Chlor-2-
methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung
wurde auf einem Ölbad auf 110 bis 120°C erhitzt und während
dieser Zeit wurde die Destillation von Ethanol beobachtet.
Nach dem Erwärmen der Mischung auf die oben angegebene Temperatur
während 30 Minuten wurden 160 g Polyphosphorsäure,
hergestellt aus 80 g Phosphorsäure und 80 g Phosphorpentoxid,
zugegeben und anschließend wurde auf einem Ölbad 1 Stunde
bei 130 bis 140°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch zu 600 ml Wasser gegeben und die
erhaltene Mischung wurde mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
neutral gestellt, wobei Kristalle ausfielen,
die durch Filtrieren gesammelt und mit 200 ml einer 10%igen
wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt wurden. Die Mischung
wurde 1 Stunde rückflußbehandelt und während dieser
Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichmäßige
Lösung. Die noch heiße Lösung wurde mit Aktivkohle
behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen
und der pH wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
auf 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren
der rohen Kristalle aus Dimethylformamid wurden 22 g
8-Chlor-5-methyl-6,7,-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carb-onsäure
in Form von farblosen rhombischen Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C erhalten.
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 9
wurde 8-Chlor-6,7,-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure
in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt
von nicht niedriger als 300°C erhalten.
21,6 g Ethylethoxymethylenacetoacetat wurden zu 18 g
5-Chlor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die
Mischung wurde 40 Minuten auf einem Ölbad bei 120°C erhitzt
und während dieser Zeit destillierte Ethanol ab. Dann wurden
100 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosphorsäure
und 50 g Phosphorpentoxid, zugegeben und anschließend wurde
die Mischung auf einem Ölbad bei 140°C 30 Minuten lang umgesetzt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
auf 60°C abgekühlt und zu 200 ml Wasser gegeben und dann wurde
der pH der Mischung mit 40%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
auf 7 eingestellt und dabei fielen Kristalle aus.
Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Ethanol-Wasser wurden
15 g 8-Chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizi-n-2-carbonsäure erhalten.
8 g wasserfreies Piperazin wurden zu 5 g 8-Chlor-5-methyl-2-acetyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin gegeben.
Dazu wurden 70 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und die
Mischung wurde auf einem Ölbad während 6 Stunden bei 140°C
umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde alles überschüssige
Lösungsmittel und Piperazin unter vermindertem Druck
abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat
gegeben, wobei hellgelbe Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen
Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und 300 ml
Wasser wurden zugegeben und anschließend wurde die erhaltene
Lösung mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die
Lösung wurde erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde auf
50 ml konzentriert und mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und dabei erhielt man
3,2 g 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ-]chinolizin.
19,2 g 8-Chlor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure
und 35,5 g Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem
Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem
Ölbad bei 170 bis 180°C während 6 Stunden unter Rühren erhitzt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden
500 ml Wasser gegeben und der pH der Mischung wurde auf 2
eingestellt und anschließend wurden wasserunlösliche Stoffe
abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf
100 ml konzentriert und mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
alkalisch (pH 9) gemacht. Nach dem Extrahieren
der wäßrigen alkalischen Lösung mit Chloroform zur Entfernung
von chloroformlöslichen Anteilen, wurde die wäßrige
alkalische Lösungsschicht stehen gelassen und die ausfallenden
Kristalle wurden abfiltriert. Die so erhaltenen rohen
Kristalle wurde in 10 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt
und auf pH 8 mit einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure
eingestellt und die ausgefallenen Kristalle
wurden filtriert und mit Wasser ausreichend gewaschen. Beim
Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid wurden
6,5 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carb-onsäure
in Form von weißen Nadeln mit
einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C erhalten.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₉O₃N₃ · 4H₂O:
Berechnet %: C 52,94, H 7,00, N 10,90;
Gefunden %: C 52,91, H 6,78, N 10,73.
Berechnet %: C 52,94, H 7,00, N 10,90;
Gefunden %: C 52,91, H 6,78, N 10,73.
Diese Elementaranalyse wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem
Druck (1 bis 2 mmHg) während 6 Stunden unter Verwendung
von P₂O₅ als Trockenmittel durchgeführt.
6,4 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carb-onsäure
wurden in 50 ml Wasser suspendiert
und zu der erhaltenen Lösung wurden 15 ml einer 10%igen
wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Nach Entfernung
des unlöslichen Materials durch Filtrieren wurde Wasser abdestilliert,
wobei man 5,7 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carb-onsäure-
hydrochlorid in
Form weißer amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
300°C und darüber erhielt.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₉O₃N₃ · HCl · H₂O:
Berechnet %: C 55,51, H 6,02, N 11,42;
Gefunden %: C 55,43, H 6,00, N 10,57.
Berechnet %: C 55,51, H 6,02, N 11,42;
Gefunden %: C 55,43, H 6,00, N 10,57.
19,5 g 8-Chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbo-nsäure
und 35,5 g Piperazin wurden zu
350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung
wurde auf einem Ölbad auf 170 bis 180°C während 6 Stunden
unter Rühren erhitzt. Beim Behandeln dieses Reaktionsgemisches
in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhielt man 5,3 g
8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinoliz-in-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form weißer amorpher
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder darüber.
Elementaranalyse für C₁₈H₂₁N₃O₃ · HCl · H₂O:
Berechnet %: C 56,62, H 6,33, N 11,00;
Gefunden %: C 56,71, H 6,33, N 11,00.
Berechnet %: C 56,62, H 6,33, N 11,00;
Gefunden %: C 56,71, H 6,33, N 11,00.
3,8 g 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-
benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid wurden zu
100 ml Wasser gegeben und dazu wurde eine 1 n wäßrige Natriumhydroxidlösung
gegeben und die Mischung wurde erhitzt
unter Ausbildung einer gleichförmigen Lösung. Die Lösung
wurde alkalisch gemacht (pH=8) mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure,
wobei man 3,1 g 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinoliz-in-2-carbonsäure in
Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis
265°C erhielt.
Elementaranalyse für C₁₈H₂₁O₃N₃:
Berechnet %: C 66,03, H 6,47, N 12,84;
Gefunden %: C 65,90, H 6,41, N 12,89.
Berechnet %: C 66,03, H 6,47, N 12,84;
Gefunden %: C 65,90, H 6,41, N 12,89.
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde 8-(1-Piperazinyl)-
9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-
benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure
in Form weißer rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
260 bis 261°C hergestellt.
4,0 g 8-Chlor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure
und 4,6 g N-Methylpiperazin wurden zu 10 ml
wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde
auf einem Ölbad unter Rühren 8 Stunden auf 150 bis 160°C erhitzt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel
und die überschüssige Menge von N-Methylpiperazin unter vermindertem
Druck abgezogen und eine Mischung aus Methanol und
Diethylether wurde zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete,
der durch Filtrieren abgetrennt und mit Diethylether
gewaschen wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 20 ml
einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert
und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt.
Das Filtrat wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung
von Amberlite LH-20®
(Eluiermittel: Wasser,
Ethanol) gereinigt. Beim Umkristallisieren des Eluats aus
Dimethylformamid erhielt man 1 g 8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure in
Form von hellgelben Plättchen mit einem Schmelzpunkt von
278 bis 280,5°C.
Elementaranalyse für C₁₈H₂₁O₃N₃:
Berechnet %: C 66,03, H 6,47, N 12,84;
Gefunden %: C 66,03, H 6,42, N 12,85.
Berechnet %: C 66,03, H 6,47, N 12,84;
Gefunden %: C 66,03, H 6,42, N 12,85.
In gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben,
wurden die folgenden Verbindungen mit verschiedenen Substituenten,
die in Tabelle 5 gezeigt werden, hergestellt. Die
Schmelzpunkte und die Kristallform der erhaltenen Produkte
werden gleichfalls in Tabelle 5 gezeigt.
Die Elementaranalysen der gemäß den Beispielen 5 bis 8 hergestellten
Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle 6
gezeigt.
20,7 g 8-(o-Methoxybenzolsulfonyloxy)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benz-o[ÿ]-chinolizin-2-car
bonsäure und 12,9 g
Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben
und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter
einem Stickstoffstrom bei 10 Atm unter Rühren 18 Stunden auf
eine Temperatur von 150 bis 160°C erhitzt. Bei einer Behandlung
in gleicher Weise wie in Beispiel 10 erhielt man 2,5 g
8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinoli-zin-2-carbonsäure
in Form weißer Kristalle mit
einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 300°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, wurde die
folgende Verbindung hergestellt.
Diese Verbindung kristallisiert in Form von hellgelben
Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 280,5°C.
2,0 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-car-bonsäure
wurden zu 20 ml Wasser gegeben, in
denen 2,0 g Kaliumcarbonat gelöst waren und die Mischung
wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem sich die
unlöslichen Bestandteile vollständig durch Zugabe von 3 ml
einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst hatten,
wurden 10 ml Methanol, in denen 0,9 g Benzylchlorid gelöst
waren, tropfenweise zu der Mischung unter Eiskühlung gegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Mischung 3
Stunden unter Ausbildung einer gleichförmigen Lösung rückflußbehandelt.
Die noch heiße Lösung wurde mit Aktivkohle
behandelt und dann mit 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure
neutral gestellt, wobei Kristalle ausfielen, die durch
Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurden. Beim
Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid erhielt
man 0,25 g 8-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinoli-zin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt
von 274 bis 278°C.
(a) 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,75 g 8-(1-Piperazinyl)-
5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin
gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde auf 100°C
erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen
Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit 10 ml kaltem
Pyridin und 10 ml Methanol gewaschen, wobei man 8-(1-Piperazinyl)-
5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäurem-ethylpyridiniumjodid
erhielt.
(b) Das unter (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml
Methanol gegeben und dazu wurden 50 ml 10%iges wäßriges
Natriumhydroxid gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde
unter Rückfluß behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert
und anschließend wurde der pH des Konzentrates mit 1 n
Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt. Man erhielt 1,8 g
8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinoli-zin-2-carbonsäure
in Form von farblosen Nadeln
mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265°C.
Die so erhaltene Verbindung wurde in das entsprechende Säuresalz
mit Chlorwasserstoffsäure überführt, wobei man 8-(1-
Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2--carbonsäure-hydrochlorid
in Form von weißen
amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C erhielt.
In gleicher Weise wie in Beispiel 12 wurde 8-(1-Piperazinyl)-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure in
Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C
erhalten.
In gleicher Weise wie in Beispiel 12 wurde 8-(4-Methyl-1-
piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsä-ure
in Form von hellgelben Plättchen mit einem Schmelzpunkt
von 278 bis 280,5°C erhalten.
15. In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wurde 8,9-Dichloro-5-methyl-
6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure mit
Piperazin, 1-Methylpiperazin, 1-Ethylpiperazin bzw. 4-Formyl
piperazin umgesetzt, wobei man folgende Verbindungen erhielt.
16. 8-(1-Piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ-]-chinolizin-2-carbonsäure
in Form weißer rhombischer
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247°C.
17. 8-(1-Piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-
benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure-mono
hydrochlorid-monohydrat
in Form weißer amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
306 bis 307°C (Zersetzung nach Schwarzwerden).
18. 8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H--benzo[ÿ]-chinolizin-2-car
bonsäure
in Form weißer
rhombischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 292 bis 293°C.
19. Wie im Beispiel 1 wurde 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-
1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure
mit 1-Formylpiperazin,
1-Acetylpiperazin, 1-Propionylpiperazin bzw. 1-Ethylpiperazin umgesetzt,
wobei man folgende Verbindungen erhielt:
20. 8-(4-Formyl-1-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H--benzo[ÿ]-chinolizin-2-car
bonsäure
in Form weißer rhombischer
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder darüber.
21. 8-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H--benzo[ÿ]-chinolizin-2-car
bonsäure
in Form weißer rhombischer
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 249°C.
22. 8-(4-Propionyl-1-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-be-nzo[ÿ]-chinolizin-2-car
bonsäure
in Form weißer rhombischer
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 274°C.
23. 8-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-benzo[-ÿ]-chinolizin-2-carbon
säure
in Form weißer rhombischer
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 255°C.
| 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid|200 mg | |
| Glucose | 250 mg |
| destilliertes Wasser für Injektionen bis zu | 5 ml |
Die aktive Verbindung und Glucose wurden in für Injektionszwecke
bestimmtem destillierten Wasser gelöst und die Lösung
wurde in eine 5 ml Ampulle gegeben. Die Luft wurde durch
Stickstoff verdrängt und die Ampulle wurde verschlossen und
bei 121°C 15 Minuten lang sterilisiert, wobei man eine injizierbare
Zubereitung erhielt.
| 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo--1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid|100 g | |
| Avicel | 40 g |
| Maisstärke | 30 g |
| Magnesiumstearat | 2 g |
| Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) | 10 g |
| Polyethylenglykol-6000 (Molekulargewicht 6000) | 3 g |
| Castoröl | 40 g |
| Methanol | 40 g |
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat
wurden vermischt und zerkleinert und dann wurden Tabletten
unter Verwendung einer üblichen Tablettiermaschine (Durchmesser
10 mm), die mit einer Zuckerbeschichtung versehen waren,
hergestellt. Die erhaltenen Tabletten wurde mit einem Film
aus TC-5 (Hydroxypropylmethylzellulose), Polyethylengykol-6000,
Castoröl und Methanol überzogen, wobei man filmbeschichtete
Tabletten erhielt.
| 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure|2 g | |
| gereinigtes wasserfreies Lanolin | 5 g |
| Japan-Wachs | 5 g |
| weiße Vaseline | 88 g |
| insgesamt: | 100 g |
Japan-Wachs wurde geschmolzen und die aktive Verbindung,
gereinigtes, wasserfreies Lanolin und weiße Vaseline wurden
zugegeben und dann wurde in der Hitze geschmolzen. Die erhaltene
Mischung wurde gerührt, bis sie sich verfestigte, wobei
man eine Salbe erhielt.
| 8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl--6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin--2-carbonsäurehydrochlorid|100 g | |
| Avicel | 40 g |
| Maisstärke | 30 g |
| Magnesiumstearat | 2 g |
| Hydroxypropylmethylzellulose | 10 g |
| Polyethylenglykol-6000 (Molekulargewicht 6000) | 3 g |
| Castor-Öl | 40 g |
| Methanol | 40 g |
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat
wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine
(Durchmesser 10 mm) tablettiert und mit Zucker beschichtet.
Die Tabletten wurden mit einem Überzug beschichtet.
Claims (6)
1. 8-Piperazinylbenzo[ÿ]chinolizine der allgemeinen
Formel (I)
worin bedeuten:R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente,
R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom,sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente,
R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom,sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. 8-(1-Piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-
1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure.
3. 8-(4-Formyl-1-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-
dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolizin-2-carbonsäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
- (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worinR¹ und R⁴ die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben, und
R⁵ ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonylgruppedarstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder - (b) die Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worinR¹, R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutungen haben,
R und R′ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
Y einen aromatischen heterozyklischen Ring bedeutet, welcher ein tertiäres Stickstoffatom enthält, über welches er gebunden ist oder eine Trialkylaminogruppe, und
Z ein Anionbedeutet, hydrolysiert.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
Anspruch 1, denen R³ kein Wasserstoff bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R³ ein
Wasserstoffatom ist und R¹ und R⁴ die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel (VIII)
R³ X (VIII)worinR³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und
X ein Halogenatom darstellt,in Gegenwart von Alkalihydroxyden, anorganischen Carbonaten oder tertiären Aminen umsetzt.
X ein Halogenatom darstellt,in Gegenwart von Alkalihydroxyden, anorganischen Carbonaten oder tertiären Aminen umsetzt.
6. Bakteriostatisches Mittel, enthaltend eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
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