DE2914258A1 - Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten - Google Patents

Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten

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DE2914258A1
DE2914258A1 DE19792914258 DE2914258A DE2914258A1 DE 2914258 A1 DE2914258 A1 DE 2914258A1 DE 19792914258 DE19792914258 DE 19792914258 DE 2914258 A DE2914258 A DE 2914258A DE 2914258 A1 DE2914258 A1 DE 2914258A1
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Description

31 917 o/wa
29U258
OTSUKA PHARMACEUTICAL· CO., LTD., TOKYO/JAPAN
Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Mittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen der Formel (I) und deren Salze
COOH
(D
909843/0768
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
R ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Nxedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine Benζoylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
OH
R ein Wasserstoffatom oder eine Halogengruppe η 0 oder 1,
1 2
wobei R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden können, wenn η = 0 ist.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen enthalten. Diese Verbindungen haben bakteriostatische Eigenschaften.
Es ist bekannt, dass gewisse Arten polyheterozyklischer Verbindungen bakteriostatische Aktivität haben. Zum Beispiel
werden in US-PS 3 917 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo^3,2,1-ij/chinolin beschrieben, die brauchbare Antistatika sind oder als Zwischenprodukte zur
Herstellung von Bakteriostatika geeignet sind.
909843/07 58
Weiterhin werden in den US-Patentschriften 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 und 4 014 877 6,7-Dihydro-i-oxo-iH,5H-benzo/ij/chinolinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten beschrieben.
Die erfindungsgemässen piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen sind strukturell verschieden von diesen bekannten Chinolinen und Chinolizinverbindungen.
Der Ausdruck "Halogen" schliesst hier immer ein Chloratom, ein Bromatm, ein Jodatom und ein Fluoratom ein.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe und dergleichen.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylgruppe, eine Acetyl.gruppe, eine Propanoylgruppe, eine Butanoylgruppe, eine Isobutanoylgruppe und dergleichen.
Der Ausdruck "Niedrigalkansulfonyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Xthansulfonylgruppe, eine Propansulfony!gruppe, eine Isopropansulfonylgruppe, eine Butansulfonylgruppe eine tert-Butansulfonylgruppe und dergleichen.
Der Ausdruck "Phenylalkyl" bedeutet eine Phenylalkylgruppe mit einer Phenylgruppe oder einer geradkettigen oder verzweigten Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie
- 10 -
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29H258
eine Benzylgruppe, eine 2-Phenäthylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 1-Phenäthylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-phenäthylgruppe und dergleichen.
In der obigen Formel (I) liegt die Gruppe der Formel
OH
co-
die für R stehen kann tautomer vor, d.h. als eine enolartige Gruppe (A)7 d.h. eine 4-Hydroxy-1,S-naphthyridin-S-carbonylgruppe, und als ketoartige Gruppe (B), d.h. eine 4-Oxo-1,4-dihydro-1,S-naphthyridin-S-carbonylgruppe.
In die Erfindung eingeschlossen sind sowohl die enol- als auch die ketoartigen Tautomeren.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind besonders wirksam
gegen Bakterien vom Genus Streptococcus pseudomonas Enterobacter und
dergleichen, und sie zeigen eine erhebliche bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakteiren, die resistent sind gegen Streptomycin, Ampicillin und/oder Tetracyclin.
Typische Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind, ohne dass die folgende Aufzählung eine Beschränkung darstellen soll:
2-carbonsäure
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IO-Chlor-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- ^ij7chinolizin.-2-carbonsäure.
9-Chlor-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- ^i27chinolizin-2-carbonsäure.
9-Fluoro-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-iH,5H-benzo-/ij_7chinoliz in~2 -carbonsäure.
8- (1-Piperazinyl) -S-methyl-ö^-dihydro-i-oxo-IH^H-benzo- ^ij/chinolizin-2-carbonsäure.
8-(1-Piperazinyl)-5-äthyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo- ^X2/chinolizin-2-carbonsäure.
8-(1-Piperazinyl)-5-buty1-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo- ^i2/chinolizin-2-carbonsäure.
8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ij/chinolizin-2-carbonsäure.
8-(4-Butyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-iH,5H-benzo/ii7chinolizin-2-carbonsäure.
8- (4-Acetyl-1 -piperazinyl) -6 ,1 -dihydro-1 '-oxo-IH/SH-benzo- £Lj/chinolizin-2-carbonsäure.
8-(4-isobutyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^i27chinolizin-2-carbonsäure.
8-(4-Formyl-1-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H/5H-benzo^i27chinolizin-2-carbonsäure.
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29H258
8- (4-Benzoyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo-/ij/chinolizin-2-carbonsäure.
8- (4-Benzoyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo/I;i/chinolizin-2-carbonsäure.
8-(4-Methansulfonyl-1-piperaz inyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ii/chinoliζin-2-carbonsäure.
8-(4-tert-Butansulfonyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6,)-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo£ij/chinoliz in~2-carbonsäure.
8-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- l_i j/chinolin-2 -carbonsäure.
8-^4-(2-Phenyläthyl)-1-piperazinyl7-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH, 5H-benzo^i2/chinolizin-2-carbonsäure.
8-/4-(4-Phenylbutyl)-1-piperazinylJ-IO-chlor-G,7-dihydro-1-oxo-1 H, 5H-benzo/ i_j7chinolizin-2-carbonsäure.
8-(1-Piperazinyl)-9 -fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo/ij/chinolizin-2-carbonsäure
8-/4-(4-Hydroxy-1,S-naphthyridin-S-carbonyl)-1-piperazinyl7~ 6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo/i27chinolizin-2-carbonsäure.
8-/4-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonyl)-1-piperazinyl7-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/Ij7chinolizin-2-carbonsäure.
8-/4-(4-0x0-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonyl)-1-ρiperazinyl7-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo/Ij[7chinolizin-2-carbonsäure.
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benzo^ij/chinolizin-2-carbonsäure.
8-(4-Propionyl-1-piperazinyl)-9-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^i27chinolizin-2-carbonsäure.
8-(1-Piperazinyl)-lO-fluoro-S-methyl-o^-dihydro-i-oxo-iH,5H benzo/ij7chinolizin-2-carbonsäure.
8-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H/5H-benzo^i2/chinolizin-2-carbonsäure.
8-/M-(p-Toluolsulfonyl)-1-piperazinyl7-5-methyl-6,7-dihydro-1-OXO-1H/5H-benzo^ij7chinolizin-2-carbonsäure.
9- (1 -Piperazinyl) -6-oxo-i,2-dihydro-6H-pyrroloi/3 ,2,1 -±j7~ chinolin-5-carbonsäure.
9-(1-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-i,2-dihydro-6H-pyrrolo- ^3/2,1-i27chinolin-5-carbonsäure.
9-(1-Piperazinyl)-2-äthyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo- ^3,2,1 -7
9-(1-Piperazinyl)-2-isopropyl-6-oxo-1^-dihydro-öH-pyrrolo- ^3/2/1-i27chinolin-5-carbonsäure.
9-(1-Piperazinyl)-2-butyl-6-oxo-1 ^-dihydro-röH-pyrrolo- ^3,2,1 -i^chinolin-S-carbonsäure »
7-Chlor-9-(1-piperazinyl)-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo- ^3/2,1-i27chinolin-5-carbonsäure.
- 14 -
909843/Q7S6
8-Pluoro-9-(1-piperazinyl)-6-oxo-1 ,2-dihydro-6H-pyrrolo- ^3,2,1-ij/chinolin~5-carbonsäure.
9-(4-Methyl~1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin-5-carbonsäure·
9- (4-Isopropyl-i-piperazinyl)-6-oxo-i,2-dihydro-6H-pyrrolo- ^3,2,1-ij/chinolin-S-carbonsäure.
9- (4-Acetyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-i^/chinolin-S-carbonsäure.
9-(4-ButyryH-piperazinyl)-6-oxo-1 ^-dihydro-eH-pyrrolo- ^3,2,1-ij/chinolin-S-carbonsäure.
9- (4-Formyl-i-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo^3,2,1-ij^chinolin-S-carbonsäure.
9-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-eH-pyrrolo/3,2,1-7
9- (4-Methansulfonyl-i-piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-1 ,2-dihydro 6H-pyrrolo/3,2,i-ij/chinolin-5-carbonsäure.
9- (4-Propansulfonyl-1-piperazinyl)-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo£3,2,1-ii/chinolin-S-carbonsäure.
9-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1^2-dihydro-6H-
9-^4-(4-Phenylbutyl)-1-piperazinyl/-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo^3,2,1-i^Zchinolin-S-carbonsäure.
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909843/Ö756
29H258
8-Fluoro-9-(1-piperazinyl)-2methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo-/3,2,1-ij/chinolin-S-carbonsäure.
8-Chlor-9-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin-S-carbonsäure.
9-/4-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonyl)-1-piperazinyl/-2-methyl-6-oxo-1 ,2-dihydro-.6H-pyrrolo/3 ,2,1 -ijZchinolin-S-carbonsäure.
9-/4-(4-0XO-1,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonyl)-1-piperazinyl/-6-OXO-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin-S-carbonsäure.
9-(4-Äthy1-1-piperazinyl)-8-bromo-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin-S-carbonsäure.
1-(1-Piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-/3,2,i-jk/carbazol-5-carbonsäure.
3-Chlor-1-(piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido/3,2,1-jk/carbazol-5-carbonsäure.
2-Fluoro-1-(Piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido/3,2,1-jk7carbazol-5-carbonsäure.
1-(4-Acety1-1-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido/3,2,1-jk/carbazol-5-carbonsäure.
1-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido/3,2,1-jk7carbazol-5-carbonsäure.
1-(4-Methansulfonyl-i-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido/3,2,1-jk/carbazol-5-carbonsäure.
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909843/0758
1-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-73,8/9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido/3,2,i-jkycarbazol-S-carbonsäure.
1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido^3,2,1-jk/carbazol-5-carbonsäure.
1-^4-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonyl)-1-piperazinyl/-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido^3,2,1 -jk/carbazol-5-carbonsäure.
1-(4-Äthyl-1-piperaz iny1)-2-chlor-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido/3,2,1-jk/carbazol-5-carbonsäure.
1- (4-Acetyl-1-piperazinyl)-3-fluoro-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido/3,2,1 -jk/carbazol-5-carbonsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung einer benzoheterozyklischen Verbindung der Formel
^COOH
1 O A
worin R , R , R und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonylpxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet,mit einer Piperazinverbindung der Formel (II)
h/ Vr3
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worin R die vorher angegebene Bedeutung hat.
Der Ausdruck "Niedrigalkansulfonyloxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine Äthansulfonyloxygruppe, eine Propansulfonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe oder eine tert-Butansulfonyloxygruppe.
Der Ausdruck "Arylsulfonyloxy" bedeutet eine Benzolsulfonyloxygruppe, eine Naphthalxnsulfonyloxygruppe und dergleichen. Der in der Arylsulfonyloxygruppe enthaltene Arylring kann durch ein oder mehrere Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) kann in einem inerten Lösungsmittel unter Druckbedingungen durchgeführt werden, z.B. bei Drücken von etwa 1 bis etwa 20 Atmosphären und vorzugsweise 1 bis 10 Atmosphären und bei einer Temperatur von etwa 100 bis 250OC, vorzugsweise 140 bis 200°C, während etwa 5 bis etwa 20 Stunden.
Bei der vorgenannten Reaktion ist das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) nicht besonders begrenzt und kann breit variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Verwendung wenigstens einer äquimolaren Menge, vorzugsweise 1 bis 5 Mol der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II) durchgeführt.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Wasser, Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol, Dimethyläther, Dimethylsulfoxid,
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Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt werden.
Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines Deoxidierungsmittels in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist, vorzugsweise 1 bis 2 Mol desDeoxidierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (II),durchgeführt werden.
Beispiele für geeignete Deoxdierungsmittel sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.
Hinsichtlich der benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind einige bekannt und werden in den US-Patentschriften 3 917 609, 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 und 4 014 877 beschrieben und andere sind neu und können nach dem nachfolgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III), ein weiteres Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) sind bekannt und im Handel erhältlich.
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Reaktionsschema 1
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9H2 >n_j_ R6OCH=C
0OR
(IV)
'COOR
(V)
R5 R2
CH=C(COOR ),
(VI)
Zyklisierung
COOR
Hydrolyse
COOH
(VII)
(ID
In den Formeln (II), (IV), (V), (VI) und (VII) haben R
R und η die vorher angegebenen Bedeutungen und R und
R , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils eine Niedrxgalkylgruppe.
Im Reaktionsschema 1 sind die Verbindungen der Formel (IV), die als Ausgangsmaterial verwendet werden und bei denen R ein Halogenatom bedeutet, bekannte Verbindungen (wie in den vorerwähnten US-PSen beschrieben wird; Annalen 278 105 (1394), Schmidt and Sitward; Berichte, £5 1979 (1912)) oder sie können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, während die Verbindungen, bei denen R eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, neue Verbindungen sind und
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nach dem Verfahren, das in Reaktionsschema 2 gezeigt wird, hergestellt werden können. Weiterhin sind Verbindungen der Formel (V), einem weiteren Ausgangsmaterial, bekannte Verbindungen und sind im Handel erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (IV), bei denen R ein Halogenatom bedeutet, können ebenfalls leicht nach dem im Reaktionsschema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Reaktionsschema 2
(VIII)
R8X
CX)
on
RSX (X)
Reduktion
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12 4 5 In den obigen Formeln haben R , R , R , R und η die vor-
her angegebenen Bedeutungen, R bedeutet eine Niedrigalkansulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, und X bedeutet ein Halogenatom.
Der Ausdruck "Niedrxgalkansulfonyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopropansulfonylgruppe, eine Butansulfonylgruppe oder eine tert-Butansulf ony lgruppe.
Der Ausdruck "Arensulfonyl" bedeutet eine Benzolsulfonylgruppe, eine Naphthalinsulfonylgruppe und dergleichen. Der in der Arensulfonylgruppe enthaltene Arenring kann durch ein oder mehrere Halοgenatome, Niedrigalkylgruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein. Die im Reaktionsschema 1 gezeigte Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen, vorzugsweise aber in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (V) kann im Überschuss über die äquimolare Menge'relativ zu den Verbindungen der Formel (IV) verwendet werden, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in Abwesenheit von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa 1/1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (III) in Gegenwart von Lösungsmitteln. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (etwa 15 bis 30°C)
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bis etwa 150°C, vorzugsweise 100 bis 130°C während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt und dabei erhält man leicht Verbindungen der Formel (VI).
Die anschliessende Zyklisierungsreaktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (VI) kann nach üblichen Zyklisierungsverfahren bewirkt werden, z.B. indem man die Verbindung der Formel (VI) erhitzt oder durch Zyklisierungsverfahren, bei denen man saure Substanzen, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen, verwendet. Wird die Zyklisierung durch Erhitzen bewirkt, so wird die Verbindung der Formel (VI) vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem hochsiedenden Äther, vorgenommen, z.B. in Tetrahydronaphthalin, Diphenyläther, Diäthylenglykoldimethyläther und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 25O°C, vorzugsweise 150 bis 2000C, während einer Zeit von etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden. Wird die Zyklisierung unter Verwendung einer sauren Substanz durchgeführt, so wird die Zyklisierung in Gegenwart der sauren Substanz in annähernd äquimolaren Mengen bis zu einem grossen überschuss, vorzugsweise 10 bis 20 molaren Überschuss der Säure, gegenüber der Menge der Verbindung der Formel (VI) bei einer Temperatur von etwa 100 ois etwa 150 C, während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden vorgenommen und man erhält dabei leicht die gewünschte Verbindung der Formel (VII).
Im Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der Verbindung der Formel (VII) zu der Verbindung der Formel (II) durch eine übliche Hydrolyse in Gegenwart eines typischen Hydrolysekatalysators, z.B. einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder einer
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anorganischen oder organischen Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, einer aromatischen Sulfonsäure und dergleichen, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in. einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthy!keton, Dioxan, Äthylenglykol, Essigsäure und dergleichen bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 200 C, vorzugsweise 50 bis 150°C während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt werden, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel (II) erhält.
Im Reaktionsschema 2 ist eine geeignete Menge der Verbindung der Formel (X), die mit der Verbindung der Formel (XII) oder (IX) umgesetzt werden soll, wenigstens eine annähernd äquimolare Menge. Vorzugsweise werden 1-2 Mol der Verbindung der Formel (X) pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) umgesetzt.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Deoxidierungsmittels in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist, vorzugsweise 1 bis 2 Mol des Deoxidierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden und dabei erhält man die Verbindung der Formel (IV) oder (XII).
Beispiele für geeignete Deoxidierungsmittel sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.
Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Niedrigalkohole,
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wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamxd, Pyridin und dergleichen.
Im Reaktionsschema 2 kann die Reduktion der Verbindungen der Formeln (XI) oder (XII) katalytisch oder unter Verwendung üblicher Hydriermittel, wie einer Kombination von Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, und einer niedrigen Fettsäure, z.B. Essigsäure, Trifluoressigsaure oder Propionsäure, durchgeführt werden.
Geeignete Mengen an Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid und der niedrigen Fettsäure sind annähernd äquimolare Mengen bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise 3 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (XI) oder (XII).
Die Reduktion unter Verwendung eines Hydriermittels verläuft vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, niedrigen Fettsäuren, z.B. Trifluoressigsaure oder Propionsäure, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C, vorzugsweise 50 bis 100°C während etwa 1 bis etwa 6 Stunden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können auch nach dem Reaktionsschema 2a hergestellt werden.
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Reaktionsschema 2a
(IV)
+ - R6OCH=C'
(V1)
COOR
co.ciTr.
(VI')
Reduktion
(VII')
HN N-R3 (III)
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cocjTr.
COCr-
Hydrolyse
0OH
R°-N N
(D
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Darin bedeuten R und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y einen aromatischen heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, durch welches er verbunden ist, oder eine Trialkylaminogruppe; Z bedeutet ein anionisches Ion und R , R , R , R , R , R und R und η haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
Im Reaktionsschema 2a kann die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) in gleicher Weise erfolgen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V). Die Zyklisierung der Verbindung der Formel (VII) kann in gleicher Weise durchgeführt werden wie die Zyklisierung der Verbindung der Formel (VI). Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VII1) und der Verbindung der Formel (III) kann in gleicher Weise erfolgen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III).
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus der Verbindung der Formel (I1) kann erfolgen, indem man die Verbindung der Formel (I') mit einer aromatischen heterozyklischen Verbindung, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, oder einem Trialkylamin und einer ein Anion dotierenden Verbindung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (II1) erhält, worauf man die so erhaltene Verbindung der Formel (I") hydrolysiert und zwar nach oder ohne deren Isolierung.
Bei der obigen Reaktion sind Beispiele für ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterozyklische Verbindungen unsubstituierte Pyridin- und alkylsubstituierte Pyridinverbindungen, wie Picoline, Lutidine, Chinolin und
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alkylsubstituierte Chinoline wie Chinaldin, Lepidin und dergleichen.
Beispiele für geeignete Trialkylamine sind Trialkylamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin oder Triisopropylamin.
Beispiele für aniondotierende Verbindungen sind solche Verbindungen, die ein Halogenion dotieren können, wie ein Jodion, ein Bromion, ein Chlorion und dergleichen, z.B. Jod, Brom, Chlor, oder solche Verbindungen, die einen Sulfatrest, einen Phosphatrest oder einen Perchloratrest dotieren können, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure.
Beispiele für inerte Lösungsmittel, die bei der obigen Umsetzung verwendet werden können, sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Pyridin und dergleichen.
Die. ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterozyklische Verbindung oder Trialkylamin und die anionendotierende Verbindung können im Überschuss über die äquimolare Menge in bezug auf die Verbindung der Formel (I1) verwendet werden, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I1).
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis etwa 120°C, vorzugsweise 50 bis 100°C während 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (I") kann in einem
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geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines sauren Hydrolysierungsmittels oder eines alkalischen Hydrolysierungsinittels, vorzugsweise in Gegenwart eines solchen Mittels, vorgenommen werden.
Beispiele für alkalische Hydrolysierungsmittel, die bei der Hydrolysereaktion verwendet werden können, sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Erdalkalihydroxide wie Kalziumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, sowie auch die Carbonate dieser Metalle und von Ammonium.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (II") kann auch in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins, wie eines Niedrigtrialkylamins, z.B. von Trimethylamin oder Triäthylamin, vorgenommen werden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme oder Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen.
Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei etwa 20 bis etwa 150°C,
vorzugsweise 80 bis 120°C, während 30 Minuten bis 6 Stunden
durchgeführt. Die Hydrolyse kann durch die Zugabe eines niedrigen Alkohols beschleunigt werden.
Von den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können solche Verbindungen, bei denen R eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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(Verbindungen der Formel (Ib) nachfolgend) hergestellt werden, indem man Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet (Verbindungen der Formel (Ia) nachfolgend) mit einer Verbindung der Formel (XIII) in Gegenwart eines Deoxidi erun gsmi 11e1s ums et ζ t.
COOH
(Ia)
(Ib)
12 4
Dabei haben R , R , R , η und X die vorher angegebenen Be-
deutungen und R bedeutet eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I), die in
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der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt wurden, bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren, sofern die Verbindung der Formel (I) eine basische Gruppe hat und in die Erfindung eingeschlossen sind auch solche pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, sind verschiedene organische oder anorganische Säuren, z.B. Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carboxylate überführt werden, indem man die Carbonsäuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umsetzt. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbicarbonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin oder Anilin.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurden, können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach ihrer Bildung abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, durch Verdünnung, durch Ausfällen, durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatografie.
Die erfxndungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegen gram-positive und -negative Bakterien bei niedrigen
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Konzentrationen. Sie sind geeignete Verbindungen mit einer besonders starken bakteriostatischen Aktivität gegenüber Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter und dergleichen, bei denen übliche synthetische Bakteriostatika nicht oder nur wenig wirksam sind. Darüber hinaus zeigen sie eine hohe bakteriostatische Aktivität gegenüber coliartigen Bazillen, Staphylococcen und dergleichen, welche die Hauptursachen für Infektionskrankheiten sind, und sie sind auch wirksam gegenüber Seratia, Klebsieila und dergleichen, die für Infektionskrankheiten verantwortlich sind, und sie sind deshalb von vielen Forschern auf diesem Gebiet für interessant gehalten worden und werden daher auch klinisch als sehr geeignet angesehen.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur wegen ihres breiten bakteriostatischen Spektrums und ihrer starken Aktivität vorteilhaft, sonder auch weil sie keine Verminderung der bakteriostatischen Aktivität zeigen, sondern sogar eine Tendenz, eine solche Aktivität sogar in Gegenwart eines Serums zu erhöhen. Dieses Phänomen ist für den Fachmann erstaunlich, weil man bisher festgestellt hatte, dass die üblichen Pharmaka mit bakteriostatischer Aktivität eine verminderte Aktivität in Gegenwart eines Serums aufweisen. Dies
legt daher die Vermutung sehr nahe, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine starke bakteriostatische Aktivität im Blut aufweisen.
Die orale Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist sehr niedrig im Vergleich zu den effektiven oralen Dosen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die
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resistent sind oder Resistenz gegenüber üblichen Antibiotika, wie Penicillin, Cephalosporin, Ampicillin, Streptomycin, Erythromycin, Kanamycin, Nalidixinsäure und dergleichen erworben haben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können in Penicillansaurederivate der Formel (XIV) überführt werden, die eine ausgezeichnete bakteriostatische Aktivität gegenüber gram-positiven und -negativen Bakterien, insbesondere gegenüber Pseudomonas und Streptococcus aufweisen, und diese Umwandlung erfolgt nach dem Reaktionsschema 3 und wird auch in den Referenzbeispielen 16 bis 18 gezeigt.
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Reaktionsschema 3
J?4 Q
'OCX
Il
H^N-CH-CNH
COOM
R3-N N
■ V
CONHCHCONfI-
CXiV)
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COO//
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ORIGINAL INSPECTED
10
In den obigen Formeln bedeutet R eine Niedrigalkylgruppe,
X ein Halogenatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-
gruppe, M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall und
R , R , R , R und η haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
Das Reaktionsschema wird im einzelnen in der Anmeldung vom gleichen Datum, entsprechend der japanischen Patentanmeldung 43624/1978, eingereicht in Japan am 12. April 1978, beschrieben*
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen können und eingeschlossen in die Erfindung sind auch die optischen Isomeren.
Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze als Arzneimittel können diese Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmabren Trägern formuliert werden. Geeignete Träger sind z.B. Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Extender, Binder, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie üblicherweise bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden und je nach der Art der Dosierungsform.
Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel als Bakteriostatika können je nach der Art der Therapie gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen, z.B. Lösungen oder Suspensionen.
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Beim Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als Aktivbestandteil enthalten, zu Tabletten, kann ein grosser Bereich der bekannten Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Lactose, weisser Zucker, Natriumchlorid, Glucoseiösungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumcarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure, Binder, wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylzellulose, Schellack, Methylzellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumcarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Stearinsauremonoglyzerid, Stärke und Lactose, Zerfallsinhibitoren, wie weisser Zucker, Stearinsäureglyzerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke, Adsorbentien, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Magrogol (Handelsname für ein Polyäthylenglykol der Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) und festes Polyäthylenglykol.
Gewünschtenfalls können die Tabletten beschichtet sein und zu zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, enterisch beschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder Tabletten aus zwei oder mehr Überzügen verarbeitet werden.
Beim Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Pillen kann eine grosse Zahl üblicher Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Glucose,
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Lactose, Stärke, Kakoabutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk, Binder, wie Gummiarabikum, Tragacanthpulver, Gelatine und Äthanol, und Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar.
Beim Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Suppositorien kann auch eine Vielzahl von Trägern bekannter Art verwendet werden. Beispiele für Träger sind Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyzeride.
Wird die pharmazeutische Zusammensetzung für eine injizier-' bare Zubereitung formuliert, so werden die erhaltenen Losun*- gen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und isotonisch 2U Blut eingestellt. Bei der Formulierung der pharmazeuti- ; sehen Zusammensetzungen zu Lösungen oder Suspensionen können alle hierfür üblicherweise verwendeten Verdünnungsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyäthylensorbit und Sorbitanester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können zu den therapeutische^ Mitteln, z.B. für die Behandlung von nephritischen Erkrankungen, in einer Menge, die zur Zubereitung isotonischer Lösungen ausreicht, gegeben werden. Das therapeutische Mittel kann weiterhin gewöhnliche Lösungshilfen, Puffer, schmerzstillende Mittel und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls Färbungsmittel, Parfüms, Geschmacksstoffe, Süssmittel oder andere Arzneimittel enthalten.
Die Mengen der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiver Bestandteil in einer pharmazeutischen Zusammensetzung für bakteriostatische Anwendungen ist nicht besonders begrenzt, sondern kann im weiten
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Bereich variieren. Eine geeignete therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss der Erfindung liegt im allgemeinen bei etwa 1 bis etwa 70 Gew.%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
Hinsichtlich der Verwendung des therapeutischen Mittels liegen keine besonderen Beschränkungen vor und das therapeutische Mittel kann in der für das jeweilige therapeutische Mittel geeigneten Form verabreicht werden. So werden z.B. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Die injizierbaren Zubereitungen werden intravenös verabreicht und swar entweder »Hein oder zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glucose und Aminosäuren. Weiterhin kann gewünsehtenfalls das therapeutische Mittel einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien werden rektal und die Salben durch Auftragen auf die Haut verabreicht.
Die Dosis des bakteriostatischen Mittels wird für die jeweilige Anwendung, Symptome und dergleichen gewählt. Im allgemeinen liegt eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen bei etwa 10 mg bis 5 g/kg Körpergewicht pro Tag bei 3- bis 4-maliger Verab re i chung.
I. BAKTERIOSTATISCHE AKTIVITÄT (1) üntersuchungsmethode
Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgend erwähnten Prüfsubstanzen gegen verschiedene Prüforganismen wurde durch
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t< Λ e· & f. ^ P η 7 W, &
die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar, hergestellt von der Difco Co.) (siehe Chemotherapie 2^2, Seite 1126-1128 (1974)) und durch die minimale Inhibierungskonzentration (mcg/ml) gemäss nachfolgender Tabelle 1 bestimmt.
Eine Probe jedes PrüfOrganismus wurde so hergestellt, dass die Population des Organismus 1 χ 10 Zellen/ml (O.D. 660 mu= 0,07 bis 0,16) und 1 χ 10 Zellen/ml (was durch Verdünnung der obigen 1 χ 10 Zellen/ml-Zubereitungen hergestellt wurde) betrug.
1. Escherichia
2. Escherichia
3. Klebsiella
4. Klebsiella
5. Proteus
6. Proteus
7. Proteus
8. Enterobacter
9. Enterobacter
10. Yersinia
11. Yersinia
12. Hafnia
13. Pseudomonas
14. Pseudomonas
15. Pseudomonas
16. Pseudomonas
17. Pseudomonas
18. Salmonella
19. Shigella
20. Serattia
21. Bacillus
CoIi NIHJ JC-2(IF0 12734) - 40 -
CoIi NIHJ
pneumoniae ST-101
pneumoniae 96
rettgeri NIH Kono
raorganii HD OX-19
vulgaris HD IFO 12979
aerogene.s
cloacae 0-3
enterocolitica 0-5
enterocolitica IFO 3731
alvei E-2
aeruginosa NCTC 10490
aeruginosa ATCC 10145
aeruginosa IFO 12692
maltophilia IFO 13 696
putida 0-901 (NCTC 8393)
typhi EW 33
Sonnei IFO 12648
marcescens PCI 219
subtilis
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22. Staphylococcus aureus
23. Streptococcus pyogenes
24. Streptococcus pyogenes
25. Streptococcus pneumoniae
26. Streptococcus pneumoniae
27. Streptococcus pneumoniae
28. Corinebacterium diphteriae
FDA 2O9 P HD S-23 HD Cook Typ I Typ II Typ III
Testverbindung
A ' 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-Erfin-1H/5H-benzo/i2/chinolizin-2-carbonsäure-hydrodung: chlorid
Erfindung: C
Erfindung :.
8-(1~Piperaziny;U-6,7-dihydro-1-oxo-iH,5H-benzo- ^ij/chinolizin^-carbonsäure-hydrochlorid
9-(1-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ijJchinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
D 1-(1-Piperazinyl)-7a,8,9,1O,1 1,11a-hexahydro-4-
Erfin- oxo-4H-pyrido </3,2, i-jk/carbazol-S-carbonsäure-
dung: hydrochlorid
E 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyriden-
Vergleich: 3-carbonsäure (Nalidiksäure)
Erfindung:
9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo-/ij7cliinolizin-2-carbonsäure (Flumeguine)
- 41 -
098U/©758
G Natrium-9-chlor-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-
Vergleich: pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin-S-carboxylat
H 6-£2-/8-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-
Vergleich: oxo-IH^H-benzo/ij/chinolizin^-carboxamid/^- phenylacetamido j -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo^, 2,C^heptan^-carbonsäure
I 6- { 2-^8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-
Vergleich: benzo/i2/chinolizin-2-carboxaπιido/-2-phenylacetamido J 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3,2,ojheptan-
2-carbonsäure
J 6- { 2-Iß-(4-Methansulfonyl-1-piperazinyl)-6,7-
Vergleich: dih.ydro-1-oxo-1H,5H-benzo^i27chinolizin-2-carboxamido/· 2-phenylacetamido j -S^-dimethyl^-oxo^—thia-iazabicyclo^i^/Cyheptan^-carbonsäure
K 6- {2-/To-Chlor-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-
\fergleidh: iH,5H-rbenzo^ij./chinolizin-2-carboxamido/-2-phenyl-
acetamido j -3,3-dimethyl-.7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-
^3,2,o7heptan-2-carbonsäure
Tabelle 1 MINIMALE INHIBIERUNGSKONZENTRATION Te stverbindung
Test- I . A 1x10« 1x10' B 1x10.« C 1x10' 1x10' D . E 1x10« F .JA1 1x10* G 1x10' • 100 1x10« H * 25 I • · • J 1x10' Ix 10* K
orga- λ) 1x10' 0,4 1,6 0,8 0,8 0,4 1x10« 1x10* 1x10' 1,6 0,2 0,1 0,8 25 0,4 IKIO* 1x10« 3,1 1x10' 1x10' 3,1 ■ 1x10' IkI 0«
ni smus. 0,8 1,6 3,1 3,1 1,6 1,6 · 3,1 3,1 0,8 0,4 50 6,3 12,5 1,6 6,3
ι .; 1,6 1,6 6,3 .1,6 0,8 0,8 3,1 3,1 0,8 0,4 3,1 1,6 6,3
2 1,6. 0,2 1,6 1,6 0,8 0,2 3,1 1>6 0,2 0,1 12,5 0,8 6,3
3 0,4 0,4 1,6 1,6 0,8 0,8 ,1,6 0,8 0,2 0,1 0,4 0,8 0,2 6,3 12,5
4 0,4 3,1 12,5 6,3 3,1 3,1 1,6 3,1 0,8 0,4 1,6 25 12,5 0,4 12,5
5 ' 6,3 . 0,8 12,5. 1,6 3,1 0,8 6,3 3,1 3,1 50
6 . 1,6 0,8 0,8 0,4 3,1 3,1 0,4 0,2
7 0,8 0,8 0,8 0,4 6,3 3,1 0,4 0,2 3,1 1,6
8 0,8 I1O 12,5 . 3,1 1,6 1,6' 3,1 1,6 0,8 0,4 >100 ·■'
9 3,1 ' 0,8 1,6 1,6 12,5 1,6 0,4 0,4
10 0,8 3,1 1,6 0,8 3,1 50 25 125
con 6,3 6,3 6,3 3,1 100 >100 50 50 50 25
12,5 3,1. 6,3 3,1 >100 >100 25 12,5 12,5 25 3,1 25 '
0O13 6,3 6,3* 12,5 6,3 6,3 6,3 >100 >100 25 12,5 25 6,3 12,5 3jl to
■^4 ' 6,3· 12,5 • 6,3 6,3 >100 >100 25 25 25 12,5 · ,
•>J5 12,5 1,6 3,1 3,1 >100 50 25 125
■ P1O . 3,1 0,2 0,8 0,8 0,4 0,2 ioo ■ 3,1 0,2 0,2 0,8 3,1
3»- 0,4 0,4 1,6 1,6 1,6 1,6 3,1 3,1 0,8 0,8 1,6 0,2 6,3 3,1
0*8 0,8 1,6 6,3 3,1 3,1 . 1,6 3,1 3,1 0,8 0,4 1,6 • 3,1 50 3,1
19 3,1 0,8 12,5 12,5 3>1 3,1 . 3,1 3,1 0,4 0,2 • 12,5 12, i> .
20 0,8 3,1 2,5 12,5 25 • 25 . 6,3 SO 3,1 1,6 3,1 0,8
21 ' 6,3 12,5 100 SO 50 >100 >100 >100 >100 0,1 ο,ε
22 25 12,5 50 25 >100 >100 >100 >100
23 25 3,1 100 SO >100 >100 >100 >100 •
24 12,5 6,3 100 so >100 >100 >100 >100 <£>
25 25 12,5 . 100 50 >100 >100 >100 >100 —Λ
26 25 1,6 25 6,3 >100 >100 > 25 >6,3 N)
27 1,6 >100 cn
28 OO
29U258
In gleicher Weise, wie vorher angegeben, wurde die bakteriostatische Aktivität der folgenden Verbindungen bei verschiedenen Testorganismen, die Fisch-Erkrankungen verursachen, geprüft. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
BAKTERIOSTATISCHE AKTIVITÄT GEGEN BAKTERIEN, DIE FISCH-ERKRANKUNGEN VERURSACHEN
Minimale Inhibierungskonzentration
Testverbindung		 1O8 106 ΙΟ8 A 1O6 C 1O8 1O6 ( ug/ml 1O8 )
B U6 0,8 0,2 O,l 0,4 O,2 E 0,8
Testorganismus 0,8 O,4 O,2 0,2 0,4 O,2 O,4 1O6
Aeromonas hydrophila
IFO 12658		 1,6 0,8 0,4 0,2 0,4 O,2 0,8 O,8
Aeromonas hydrophila
IFO 12981		 0,8 0,4 0,4 0,2 0,4 O,4 0,8 O,2
Aerominas salmonicida
IFO 12659		 6,3 6,3 3,1 3,1 3,1 3,1 >50 0,8
Aeromonas salmonicida
IFO 12718		 50 25 25 12,5 5O 25 >50 0,8
Pseudomonas fluorescens
IFO 1218O		 12,5 3,1 3,1 3,1 3,1 1,6 1,6 5O
Pseudomonas fluorescens
IFO 12568		 0,8 0,4 0,2 O,l O,4 O,2 1,6 5O
Vibrio anguillarum
IFO 12710		 0,8
Vibrio anguillarum
IFO 13266		 O.-8
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29U258
II. EINFLUSS DER ADDITION VON PFERDESERUM AUF DIE
MINIMALE INHIBIERÜNGSKONZENTRATION VON CHINOLIN-DERIVATEN
Die minimale Inhibierungskonzentration der Testverbindungen A, C und F auf verschiedene Testorganismen, die in Tabelle 3 angegeben sind, wurden bestimmt. Die Bestimmung wurde durchgeführt, indem man die minimale Inhibierungskonzentration jeder Testverbindung nach der Serienverdünnungs-Plattenmethode vornahm, unter Verwendung eines Kulturmediums von Herzinfusionsagar (Heart Infusion Agar, Produkt der Difco Co.), enthaltend Pferdeserum mit einer Endkonzentration von 0, 10, 20 oder 40 CoI.%, und einer Inokulumstärke des Testorganismus von 108 Zellen/ml (Chemotherapy 2g, Seiten 1126 bis 1128 (1974)).
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
- 45 -
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Tabelle 3
EINFLUSS DER ZUGABE VON PFERDESERUM AUF DIE MIC VON CHINOLINDERIVATEN
es»
co
Test
verbin
dung		 Serum
konzen
tration		 1 108 1 106 Minimale 2 ίο6 Inhibierungskonzentration
Testorganismus		 108 7 106 1 108 6 106 108 (mcg/ml) 106 27 108 106
O 1 1,6 1,6 0,8 1 0,2 0,1 0,8 0,8 0,8 21 0,8 50 50
10 1 3,1 3,1 108 0,8 0,4 0,2 0,8 0,4 0,8 0,8 >50 50
F 20 1 6,3 3,1 0,8 0,8 0,2 0,2 0,8 1,6 0,8 0,8 >50 50
40 1 2,5 12,5 0,8 1,6 0,2 0,2 1/6 1,6 1,6 1,6 >50 50
O 2,5 12,5 0,8 1,6 0,8 0,4 1,6 1,6 3,1 1,6 6,3 3,1
10 2,5 6,3 1,6 1,6 0,8 0,4 1,6 1,6 1,6 1,6 6,3 3,1
C 20 2,5 6,3 1,6 1,6 0,8 0,4 0,8 0,4 1,6 1,6 3,1 3,1
' 40 2,5 6,3 1,6 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 3,1 1,6
O 6,3 6,3 0,8 1,6 0,4 0,2 3,1 1,6 6,3 3,1 12,5 6,3
10 6,3 3,1 . 0,4 0,8 0,2 0,2 1,6 1,6 3,1 3,1 6,3 6,3
A 20 3,1 3,1 1,6 0,8 0,2 0,2 0,8 0,8 1,6 0,8 6,3 6,3
40 3,1 3,1 0,8 0,4 0,2 0,2 0,8 0,4 0,8 0,8 6,3 3,1
0,8
0,4
III INAKTIVIERUNGSVERHÄLTNIS BEI HUMANEM SERUMPROTEIN
Ein 1/15 Mol/l Phosphatpuffer wurde zu dem Pulver von Moni-Trol 1 (dehydratisierte Zubereitung von Humanserum, ein Produkt der Midori Juji Co./ Ltd.) und eine Zusammensetzung hergestellt, welche dieselbe Serumproteinkonzentration hatte wie natürliches Humanserum, und diese Zubereitung wurde mit "100 % Humanserum" bezeichnet und ein aliquoter Teil dieser "100 % Humanserum"-Zubereitung wurde mit dem gleichen Volumen des Puffers vermischt zu einem "50 % Humanserum" und ein weiterer aliquoter Teil wurde mit der 4-fachen Menge seines Volumens mit dem Puffer vermischt und dbaei erhielt man ein "20 % Humanserum".
Jede der Testverbindungen A und E wurde in einer geeigneten Menge der obigen Serumzubereitung so gelöst, dass die Endkonzentrationen 12,5ug/ml bzw. 3,1 iig/ml betrugen. Nach dem Inkubieren der erhaltenen Zubereitung bei 37°C während 2 Stunden wurde die Menge der aktivien Verbindung bewertet, indem man die Aktivität der Testverbindung in Humanserum gegenüber Escherichia coli As-19 (Inokulumstärke: 10 Zellen/ml) prüfte.
Das Inaktivierungsverhältnis der Testverbindungen A und E in Humanserum wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Co — C
Inaktivierungsverhältnis = ■—— χ 100
Darin bedeutet Co die Konzentration der Testverbindung in der Abwesenheit des Serums und C die Konzentration der aktiven Verbindung im Serum.
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Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
3Q9843/O7IS
Tabelle 4
INAKTIVIERUNG DURCH HUMANSERUMPROTEIN
OJ
-j crt m
Test
verbin
dung		 Konzen
tration
(mcg/ml)		 100 Inaktivierungsverhältnis 10 %
-2, Serumkonzentration -2,5
A 12,5 0 % 50 % 20 % 8,2
3,1 76 5 -17,9 -2,5 47,2
12,5 61, -26,5 0 41,3
E 3,1 62,4 39,2
3 61,3 43,5
VO
cn GO
Akute Toxizität
Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) wurde durch intravenöse Verabreichung (i.v.) bei Mäusen bestimmt, die 12 Stunden vor dem Versuch gefastet hatten. Die gefundenen LD5Q-Werte (50 %-ige letale Dosis) war die folgende:
AKUTE TOXIZITÄT
Testverbindung LD50 (i.V.)
B (mg/kg)
1100
In gleicher Weise wurden die LDgQ-Werte für die anderen Testverbindungen geprüft. Diese Werte lagen bei 500 mg/kg oder darüber.
Die Erfindung wird weiterhin in den nachfolgenden Referenzbeispielen und Beispielen beschrieben, ohne dass sie dadurch in irgendeiner Form beschränkt werden soll. Die bakteriostatischen Aktivitäten der typischen erfindungsgemässen Verbindungen wird auch in den Beispielen gezeigt. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozentsätze und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.
Wenn nicht anders angegeben, wurde die Elementaranalyse bei einer Temperatur von 60 bis 8O0C unter vermindertem Druck (1 bis 2 mmHg) während 6 Stunden unter Verwendung von P2 0S a-*-s Trockenmittel durchgeführt.
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Referenzbeispiel 1
10 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu 100 ml Methanol gegeben, in dem 3,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann wurde Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Benzol gegeben, wobei sich Kristalle bildeten und das Benzol wurde durch Verdampfen entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und zusätzlich wurde die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kieselgelchromatografie (Kieselgel: Wako C-200, Handelsname für ein Produkt der Wako Junyaku Co., Ltd.; Eluiermittel: Chlorofrm) gereinigt. Beim Umkristallisieren des Eluats aus Äthanol enthaltendem Wasser erhielt man 5,7 g S-Methan-sulfonyloxy-S^-dihydrocarbostyril in Form von farblosen prismatischen Kristallen, mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 231°C.
Referenzbeispiel 2
In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C erhalten.
Referenzbeispiel 3
45 g 5-Amino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml einer 15 %-igen Chlorwasserstoffsäure suspendiert und 250 ml Wasser,
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worin 20 g Natriumnitrit gelöst waren, wurden tropfenweise zu der Mischung gegeben und anschliessend wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhalten Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von 41.2 g Kufper(I)chlorid in 120 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur. Während der Zugabe wurde gerührt- Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf einem Wasserbad bei 50 bis 60°C 1 Stunde unter Rühren erhitzt. Beim Abkühlen der Mischung fielen Kristalle aus und diese wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden in Chloroform gelöst und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Der Rückstand wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so behandelte äthanolische. Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Beim Umkristallisieren des Konzentrats aus Äthanol wurden 31,5 g 5-Chloro-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C erhalten.
Referenzbeispiel 4
42,5 g 5-Chlor-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 250 ml Dioxan suspendiert und zu der Suspension wurden 44,3 g NaBH4 gegeben. Dann wurden tropfenweise 67 ml Essigsäure (d = 1,05) zu der Mischung bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rückflussbehandlung der Mischung während 2 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und unlösliche Bestandteile wurden durch Filtrieren entfernt und anschliessend wurde mit Diäthyläther gewaschen. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 36 g 5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit einem Siedepunkt von 116 bis 12O°C/O,2 mmHg erhalten wurden.
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Referenzbeispiel 5
4,5g5-Methansulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 90 ml Dioxan suspendiert und zu der Suspension wurden 35 g NaBH4 gegeben und dann wurden tropfenweise 5,3 ml Essigsäure zu der Mischung gegeben. Nach Rückflussbehandlung der Mischung während 1 Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde über Na3SO4 getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde chromatografisch über einer Kieselgelsäule (Kieselgel: Wako C-200, Produkt der Wako Junyaku Co.; Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und das erhaltene Eluat wurde aus Petroläther kristallisiert. Beim Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus Methanol wurden 1,9 g 5-Methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76°C erhalten.
Referenzbeispiel 6
In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 5 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113°C hergestellt.
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Referenzbeispiel 7
5,5 g 4-Chlorooxindol wurden in 80 ml Dioxan gelöst und 6,2 g Natriumborhydrid wurden in der Lösung suspendiert und dazu wurden bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren 12,7 ml Trifluoressigsäure (d = 1,48) gegeben. Nach 4-stündiger Rückflussbehandlung der Mischung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und die wasserunlöslichen Stoffe wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat wurde mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 3,9 g 4-Chlor-indolin als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 135°C bei 10 mmHg erhielt.
Referenzbeispiel 8
5 g Natriumborhydrid wurden zu 66 ml Pyridin, in dem 4,4 g 2-Methyl-4-chlorindol gelöst waren, gegeben. Zu der Mischung wurden nach und nach 10,6 g feines Aluminiumchloridpulver unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung gerührt und 27 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit 100 ir.l Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine 10 %-ige wässrige Chlorwasserstoff säure gegeben, wobei ein Schäumen eintrat. Nach Beendigung
des Schäumens wurde die Mischung mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung neutral gestellt und anschliessend wurde die Mischung mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Extrakt durch eine Kieselgelsäule chromatografisch gereinigt (Eluiermittel: Chloroform), wobei man 3,4 g 2-Methyl-4-chlorindolin erhielt, wie durch NMR-Spektroskopie festgestellt wurde.
Referenzbeispiel 9
21,6 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 22,4 g 5-Methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 30 Minuten unter Rühren auf 1100C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 24Og Polyphosphorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid, zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde 45 Minuten bei 140°C auf einem Ölbad umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und goss sie zu 400 ml Wasser und anschliessend wurde die Mischung mit einer 40 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 1O %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde unter Rückfluss 40 Minuten erhitzt und während der Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichmässige Lösung. Die Lösung wurde heiss mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH von 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen, die
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abfiltriert wurden. Beim Umkristallisieren der so erhaltenen Rohkristalle aus Dimethylformamid wurden 21,3 g 8-Methansulf ony loxy-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo^ij_7chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 275°C erhalten.
Referenzbeispiel 10
21,6 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 30,0 g 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten unter Rühren auf einem ölbad auf 110°C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid, zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde 40 Minuten auf einem ölbad bei 140°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und goss sie zu 400 ml Wasser und anschliessend wurde die Mischung mit einer 40 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung beutral gestellt, wobei Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 40 Minuten Rückflussbehandelt. Während dieser Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichförmige Lösung. Die Lösung wurde filtriert und das FiI-trat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt wurden. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 27,4g 8-ip-Toluolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^i][7chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht unterhalb
3000C.
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Referenzbeispiel 11
4,4 g Diathylathoxymethylenmalonat wurden zu 3 g 4-Chlorindolin gegeben und die Mischung wurde auf einem ölbad auf 110 bis 120°C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Freigabe von Äthanol beobachtet. 20 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid, wurden dazu gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad 40 Minuten auf 130 bis 140 C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung Hess man die Mischung auf 40°C abkühlen, goss sie zu Wasser und machte sie mit einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 1 Stunde auf einem ölbad Rückflussbehandelt. Im laufe der Reaktion veränderte sich die Mischung zu einer gleichmassigen Lösung. Die Lösung wurde noch heiss mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das F.iltrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren der' Kristalle aus Dimethylformamid wurden 3,5 g 9-Chlor-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo- ^3,2, 1-ij/chinolin-5-carbonsäure in Form weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 307,50C (Zersetzung) erhalten.
Referenzbeispiel 12
4,4 g Diathylathoxymethylenmalonat wurden zu 3,4 g 2-Methyl-4-chlorindolin gegeben und die Mischung wurde auf einem ölbad bei 110 bis 120°C 40 Minuten erhitzt. 20 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid, wurden zu der Mischung gegeben und die Mischung
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29H258
wurde auf einem ölbad 1 Stunde lang bei 130 bis 140°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man die Mischung auf 600C abkühlen, goss sie auf Eiswasser und machte sie mit einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und die Mischung wurde 1 Stunde auf einem Ölbad unter Rückfluss behandelt. Mit Fortschreiten der Reaktion veränderte sich die Mischung zu einer gleichförmigen Lösung. Die noch heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure sauer gemacht, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren des Produktes aus Dimethylformamid wurden 3,8 g 9-Chlor-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo- 12,2 ,i-iji/chinolin-S-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 29O°C erhalten.
Referenzbeispiel 13
25 g Äthyläthoxyraethylenmalonat wurden zu 21 g 5-Chlor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde auf einem ölbad auf 110 bis 120 C erhitzt und während dieser Zeit wurde die Destillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erwärmen der Mischung auf die oben angegebene Temperatur während 30 Minuten wurden 160 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 80 g Phosphorsäure und 80 g Phosphorpentoxid, zugegeben und anschliessend wurde auf einem ölbad 1 Stunde bei 130 bis 140°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 600 ml Wasser gegeben und die erhaltene Mischung wurde mit einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutral gestellt, wobei Kristalle ausfielen,
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die durch Filtrieren gesammelt und mit 200 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt wurden. Die Mischung wurde 1 Stunde rückflussbehandelt und während dieser Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichmassige Lösung. Die noch heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert* Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und der pH wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid wurden 22 g 8-Chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo</I;i7chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C erhalten.
Referenzbeispiel 14
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 13 wurde 8-Chlor-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo/i j.7chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 300°C erhalten.
Referenzbeispiel 1 5
9 g Diathyläthoxymethylenmalonat wurden zu 9 g 5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol gegeben und die Mischung wurde ohne Lösungsmittel auf 11O0C auf einem ölbad während 30 Minuten unter Rühren behandelt und während dieser Zeit wurde ein Abdestillieren von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 100 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosphorsäure und 50 g Phosphorpentoxid, zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde auf einem ölbad 40 Minuten bei 1400C
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reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung auf 60 G gekühltund zu 500 ml Altwasser gegossen, wobei hellgelbe Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden filtriert und dann mit Wasser ausreichend gewaschen und anschliessend mit 100 ml einer 10 %-igen wässrigen NaOH-Lösung 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Die Kristalle lösten sich dabei auf und ergaben eine gleichmässige Lösung, die dann mit Aktivkohle im noch heissen Zustand behandelt wurde und dann wurde der pH der Lösung auf 2 mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsaure eingestellt, wobei 9,3 g 1-Chlor-Ta,8,9,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido^3,2,1-jk/carbazol-4-oxo-5-carbonsäure in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 275 C erhalten wurden.
Referenzbeispiel 16
0,78 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- ^ij/chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und zu der Mischung wurden, unter Eiskühlung und Rühren während 15 Minuten 0,42 ml- Triäthylamin gegeben. Dann wurden 0/4 ml Isobutylchloroformat tropfenweise zugegeben und bei der gleichen Temperatur, die oben angegeben wurde, 45 Minuten gerührt. Weiterhin wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und zu der Suspension wurden unter Eiskühlung 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur wie oben 30 Minuten gerührt und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Das so erhaltene Triäthylaminsalz von Ampicillin wurde zu der ersteren Reaktionsmischung gegeben und 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die
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unlöslichen Stoffe durch Filtrieren abgetrennt und 2,5 ml
einer 20 ,%-igen n-Butanollösung von von Kalium-2-äthylhexanoat und anschliessend 300 ml Diäthyläther wurden zu dem Filtrat gegeben,
wobei man 0,97 g 6£ -2-^/8-(Piperazinyl) -6 , 7-dihydro-1-oxo-iH, 5H-benzo^ij_7chinolizin-2-carboxamido7~2-phenylacetamido J -3 , 3-dimethyl-7-oxo—4-thia-1-azabicyclo/3,2,O/heptan-2-carboxylat als hellgelbe amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 225°C (rot werdend) und einem Zersetzungspunkt von 24 5 bis 25O°C, erhielt.
Referenzbeispiel 17
0,7 g 8-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^ij/chinolizin-2-carbonsäure wurden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert und zu der Mischung wurde unter Eiskühlung Triäthylamin gegeben und dann wurde 15 Minuten gerührt. Dann wurden 0,32 ml Isobutylchloroformat tropfenweise zugegeben und 45 Minuten bei der oben angegebenen Temperatur gerührt. Weiterhin wurde 1 g Ampicillin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,56 ml Triäthylamin und 0,4 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension gegeben und diese wurde eisgekühlt. Die Mischung wurde dann bei der gleichen Temperatur, wie oben angegeben, 30 Minuten gerührt und die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtrieren abgetrennt. Das so erhaltene Triäthylaminsalz von Ampicillin wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch gegeben und
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das Ganze wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das unlösliche Material durch Filtrieren entfernt und 2,5 ml einer 20 %-igen n-Butanollösung von Kalium-2-äthylhexanoat und dann 300 ml Diäthylather wurden zu dem Filtrat zugegeben, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde auf pH 3 angesäuert, wobei Kristalle ausfielen, die mit Wasser gewaschen wurden und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet wurden. Das Produkt wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 0,75 g 6- ■£ 2-/8- (4-Aeetyl-i-piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-iH, SH-benzo/ij/chinolizin^-carboxainidoJ-2-(4-hydroxy)-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3,2,0/heptan-2-carbonsäure in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 219°C (Zersetzung) erhielt.
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ν ;i1'XHv--Viii ϊ^ϊ'-'ΐί'-ΐϋ
CX
Referenzbeispiel 18
0,81 g 8- (4-Methansulfonyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H/5H-benzo/i2/chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml Dimethylformamid suspendiert und zu der Mischung wurden unter Eiskühlung 0,42 ml Triäthylamin gegeben und das Ganze wurde 15 Minuten gerührt- Dann wurden O,4 ml Isobutylchloroformat tropfenweise zugegeben und bei der oben angegebenen Temperatur 45 Minuten gerührt. Weiterhin wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und zu der Suspension wurden unter Eiskühlung 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben und das Ganze wurde bei der oben angegebenen Temperatur 30 Minuten gerührt und die unlöslichen Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Das so erhaltene Triäthylaminsalz von Ampicillin wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch gegeben und 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und anschliessend wurde die erhaltene Mischung in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel17 behandelt, wobei man 1,25 g 6-{2-/8-(4-Methansulfonyl-1-piperaziny1)-6,7-dihydro-i-oxo-iHiSH-benzo/ij/chinolizin^-carboxamido/^- phenylacetamidoj-3 ,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/3,2,0/-heptan-2-carbonsäure in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 187°C (Zersetzung) erhielt.
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Referenzbeispiel 19
21,6 g Athyläthoxymethylenacetoacetat wurden zu 18 g 5-Chlor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und die Mischung wurde 40 Minuten auf einem ölbad bei 12O°C erhitzt und während dieser Zeit destillierte Äthanol ab. Dann wurden 100 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosphorsäure und 50 g Phosphorpentoxid, zugegeben und anschliessend wurde die Mischung auf einem Ölbad bei 140°C 30 Minuten lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C abgekühlt und zu 200 ml Wasser gegeben und dann wurde der pH der Mischung mit 40 %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt und dabei fielen Kristalle aus. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Äthanol-Wasser wurden 15 g 8-Chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^ij/chinolizin mit einem Schmelzpunkt von erhalten.
Referenzbeispiel 20
8 g wasserfreies Piperazin wurden zu 5 g 8-Chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin gegeben. Dazu wurden 70 ml Hexamethylphosphortriamid"gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad während 6 Stunden bei 140°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde alles überschüssige Lösungsmittel und Piperazin unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat gegeben, wobei hellgelbe Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und 300 ml Wasser wurden zugegeben und anschliessend wurde die erhaltene Lösung mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die
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Lösung wurde erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde auf 50 ml konzentriert und mit einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dabei erhielt man 3,2 g 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo</ii7chinoliz in.
Beispiel 1
19,2 g 8-Chlor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^Ij7chinolizin-2-carbonsäure und 35,5 g Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem ölband bei 170 bis 180°C während 6 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 500 ml Wasser gegeben und der pH der Mischung wurde auf 2 eingestellt und anschliessend wurden wasserunlösliche Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert und mit einer -10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch (pH 9) gemacht. Nach dem Extrahieren der wässrigen alkalischen Lösung mit Chloroform zur Entfernung von chloroformlöslichen Anteilen, wurde die wässrige alkalische Lösungsschicht stehen gelassen und die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurde in 10 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und auf pH 8 mit einer 10" %-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und mit Wasser ausreichend gewaschen. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid wurden
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6,5 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-iH,5H-benzoi/l27-chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 26 8 C "erhalten.
Elementaranalyse für C. .,1!.J9O3N3' 4H2O
Berechnet %: C 52 /94 H 7 ,00 N 10 /90
Gefunden %: 52 /91 6 /78 10 /73
Diese Elementaranalyse wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck (1 bis 2 mmHg) während 6 Stunden unter Verwendung von P2°5 a^-s Trockenmittel durchgeführt.
6,4 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^ij7-chinolizin-2-carbonsäure wurden in 50 ml Wasser suspendiert und zu der erhaltenen Lösung wurden 15 ml einer 10 %-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Nach Entfernung des unlöslichen Materials durch Filtrieren wurde Wasser abdestilliert, wobei man 5,7 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-iH,5H-benzo^ij/chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form weisser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300°C und darüber erhielt.
Elementaranalyse für
Berechnet %: C 55,51 H 6,02 N 11,42 Gefunden %: 55,43 6,00 10,57
Beispiel 2
19,5 g e-
chinolizin-2-carbonsäure und 35,5 g Piperazin wurden zu
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CC ' 29U258
350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 170 bis 180°C während 6 Stunden unter Rühren erhitzt. Beim Behandeln dieses Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhielt man 5,3 g 8- (1 -Piperazinyl) -5-methyl-6 ,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo</Ij7~ chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form weisser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder darüber.
Elementaranalyse für C. „H,,N^O3·HCl·H3O
Berechnet %: C 56,62 H 6,33 N 11,00 Gefunden %: 56,71 6,33 11,00
3,8 g 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^ij/chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid wurden zu 100 ml Wasser gegeben und dazu wurde eine 1 η wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben und die Mischung wurde erhitzt unter Ausbildung einer gleichförmigen Lösung. Die Lösung wurde alkalisch gemacht (pH = 8) mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, wobei man 3,1 g 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo</ij/chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265°C erhielt.
Elementaranalyse für C10H01O^N0
Io Zl ο J
Berechnet %: C 66 ,03 H 6, 47 N 12 ,84
Gefunden %: 65 /90 6/ 41 12 ,89
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Beispiel 3
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde 8-(1-Piperazinyl)-9 -fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo/ij/-chinolizin-
2-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 4
4,0 g 8-Chlor-6,7-dihydro-1-oxo-iH,5H-benzo^ij7chinolizin-2-carbonsäure und 4,6 g N-Methylpiperazin wurden zu 10 ml
wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad unter Rühren 8 Stunden auf 150 bis 160°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel und die überschüssige Menge von N-Methylpiperazin unter vermindertem Druck abgezogen und eine Mischung aus Methanol und Diäthylather wurde zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete, der durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther
gewaschen wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 20 ml einer 10 %-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Amberlite LH-20 (Handelsname für ein Produkt der
Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (Eluiermittel: Wasser, Äthanol) gereinigt. Beim Umkristallisieren des Eluats aus
Dimethylformamid erhielt man 1 g 8-(4-Methyl-i-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^i27chinolizin-2-cärbonsäure in Form von hellgelben Plättchen mit einem Schmelzpunkt von
278 bis 280,5°C.
Elementaranalyse für C1nH01O^N.
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'*"" 29H258
Berechnet %: C 66 /03 H 6, 47 N 1 2/ 84
Gefunden %: 66 /03 6/ 42 1 2/ 85
Beispiel 5
4,4 g 8,10-Dichlor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^l27chinolizin-2-carbonsäure und 4,5 g Piperazin wurden zu 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad bei 160 bis 170°C 7 Stunden unter Rühren erhitzt. Bei einer Behandlung des Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 0,9 g 8-(1-Piperazinyl)-10-chlor-6 ,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo^i27chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 3000C und darüber, erhalten.
Elementaranalyse für
Berechnet %: C 50, 76 H 5 ,26 N 10, 45
Gefunden %: 50, 68 5 /24 10, 53
Beispiele 6 bis 14
In gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungenmit verschiedenen Substituenten, die in Tabelle 5 gezeigt werden, hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Kristallform der erhaltenen Produkte wird gleichfalls in Tabelle 5 gezeigt.
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Tabelle
COOH
■HA
Beispiel IT
Nr.
Il
HC-
0 CH3C-
R Farbe und
Kristall
form		 HA Schmelz
punkt
(°C)
H weisse
Nadeln		 — oberhalb
300
H weisse
Nadeln		 — 285-287
Il
C-
weisse Nadeln
oberhalb 300
CH3SO3-
weisse Nadeln
oberhalb 300
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Fortsetzung Tabelle 10
braune Nadeln
oberhalb 300
hellgelbe Schuppen
274-278
weisse Nadeln
oberhalb 300
13
Cl weiss
(9-Stellung) amorph
HCl oberhalb 300
14
CH. Cl weiss
(10-Steilung) amorph
HCl
(Zersetzung)
Die Elementaranalysen der gemäss den Beispielen 6 bis 14 hergestellten Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle 6 gezeigt.
- 7O -
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Tabelle
Beispiel
Nr.		 Molekularformel H2O C Elementaranal
Berechnet (%)		 N .yse
Gefunden		 H —
H2O 63,33 H 12,31 C 5,49 N
6 C18H19O4N3 64,21 5,61 11,83 63,27 5,95 12,18
7 C19H21O4N3 69,05 5,96 10,07 64,13 5,43 11,81
8 C24H23°4N3 55,24 5,55 10,74 68,88 5,39 10,01
9 C18H21O5N3S 64,32 5,41 14,43 55,07 4,61 10,62
10 C26H23°5N5 71,44 4,78 10,42 64,09 6,15 14,27
11 C24H25°3N3 61,66 6,25 8,99 71,23 5,35 10,31
Τ2 C24H25O5N3S 50,76 5,39 10,45 61,58 5,23 8,81
13 C17H18O3N3Cl-HCl- 51,93 5,26 10,09 50,70 5,42 10,33
14 C18H20O3N3Cl-HCl. 5,57 51,71 9,86
-»4
K) cn 00
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Beispiel 15
19,1 g 8-(p-Toluolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/Ij/chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom mit 10 Atm bei einer Temperatur von 150 bis 1600C 18 Stunden lang unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Piperazin unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus Methanol und Äthanol gegeben. Der gebildete Niedersc-lag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in einer Mischung aus 200 ml Wasser und 40 ml einer 10 %-igen Chiorwasserstoffsöurelösung suspendiert und unlösliche Anteile wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutral gestellt und durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Amberlite LH-20 (Handelsname für ein Produkt der Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (Eluiermittel: Wasser, Äthanol) gereinigt. Beim Umkristallisieren des Eluats aus Dimethylformamid erhielt man 2,7 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/i27chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C.
Beispiel 16
20,0 g 8-(p-Nitrobenzolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^i27chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom
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unter Rühren 17 Stunden auf eine Temperatur von 150 bis 160°C erhitzt. Dann behandelte man in gleicher Weise wie in Beispiel 15, wobei man 2,1 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C erhielt.
Beispiel 17
15,4 g e-Methansulfonyloxy-S-methyl-e^-dihydro-i-oxo-IH^H-benzo^ij/chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom bei 8 Atm 20 Stunden unter Rühren auf 170 bis 180°C erhitzt. Bei einer Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 15 wurden 1,7 g 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 300°C erhalten.
Beispiel 18
18,5 g S-Benzolsulfonyloxy-ö^-dihydro-i-oxo-IH^H-benzo- ^Ii7chinolizin-2-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoffstrom bei 10 Atm unter Rühren 20 Stunden auf eine Temperatur von 160 bis 170OC erhitzt. Bei einer Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 15 erhielt man 1,5 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^Ii7chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C.
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Beispiel 1 9
20,7 g 8-(o-Methoxybenzolsulfonyloxy)-5-methyl-6,7-dihydroi-oxo-IH^H-benzo/ij/chinolizin^-carbonsäure und 12,9 g Piperazin wurden zu 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter einem Stickstoff strom bei 10 Atm unter Rühren 18 Stunden auf eine Temperatur von 150 bis 1600C erhitzt. Bei einer Behandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 10 erhielt man 2,5 g 8- (1 -Piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo- ^i;j/chinolizin-2-carbonsäure in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 3000C.
Beispiele 20 bis 26
In gleicher Weise wie in den Beispielen 15 bis 19 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen mit den in Tabelle 7 gezeigten verschiedenen Substituenten hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Kristallform der erhaltenen Produkte werden auch in Tabelle 7 gezeigt.
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Tabelle 7
COOH
.HA
Beispiel
Nr.		 R R" Farbe und
Kristall
form		 HA Schmelz
punkt
(°C)
20 CH3- H hellgelbe
Plättchen		 __ 278-280,5
21 H Cl
(9-Stellung)		 weiss
amorph		 HCl oberhalb
300
22 0
Il
CH3C-		 H weisse
Nadeln		 .—■ 285-287
CH2-
H hellbraune Schuppen
274-278
CH.
SO2- H
weisse Nadeln
oberhalb 300
- 75 -
9098 4 3/0 7
Fortsetzung Tabelle 7
25 CH3SO2- H weisse
Nadeln		 - oberhalb
300
26 CH3- Cl
(10-Stellung)		 weiss
amorph		 HCl 297 (Zer
setzung)
Beispiel 27
2,0 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihyaro-1~oxo-iH,5H-benzo/i;i7-chinolizin-2-carbonsäure und 1,2 g Natriuinhydrogencarbonat wurden zu 30 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Aceton, in denen 1,Og Benzoylchlorid gelöst waren, wurden tropfenweise zu der Mischung unter Eiskühlung gegeben und anschliessend rührte man bei der gleichen Temperatur wie oben 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurden. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 2,4 g 8-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-i-oxoiH,5H-benzo^i2/chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 3000C.
Beispiel 28
2,0 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/Ii7-chinolizin-2-carbonsäure wurden in 20 ml Wasser gelöst, in denen 0,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren und dazu wurden tropfenweise 0,8 g Methansulfonylchlorid gegeben und die erhaltene
- 76 9Q9843/07S6
Mischung wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur unter Rühren stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die so behandelten Kristalle wurden in 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10 %-iger wässriger Chlorwasserstoffsäure neutral gestellt und dabei fielen Kristalle aus, die durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurden. Beim Umkristallisieren der so erhaltenen Kristalle aus Dimethylformamid erhielt man 1,0g 8-(4-Methansulfonyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo/i27chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 3000C.
Beispiel 29
2,0 g 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-^ij/~ chinolizin-2-carbonsäure wurden zu 20 ml Wasser gegeben, in denen 2,0 g Kaliumcarbonat gelöst waren und die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem sich die unlöslichen Bestandteile vollständig durch Zugabe von 3 ml einer 1 η wässrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst hatten, wurden 10 ml Methanol, in denen 0,9 g Benzylchlorid gelöst waren, tropfenweise zu der Mischung unter Eiskühlung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Mischung 3 Stunden unter Ausbildung einer gleichförmigen Lösung rückflussbehandelt. Die noch heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann mit 10 %-iger wässriger Chlorwasserstoffsäure neutral gestellt, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurden. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid erhielt
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man 0,25 g 8-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-i-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 278°C.
Beispiel 30
20 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einer Mischung aus 3 g 9-Chlor-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo</3,2/1-i27chinolin-5-carbonsäure und 6 g wasserfreiem Piperazin gegeben und die Mischung wurde 6 Stunden auf einem Ölbad auf 140 bis 150°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurden zum Auflösen 50 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit einer 10 %-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und filtriert. Das Filtrat wurde nochmals mit Aktivkohle behandelt und dann konzentriert. Durch Zugabe von Äthanol zu dem Konzentrat wuchsen Kristalle, die aus Äthanol-Wasser umkristallisiert· wurden und wobei man 1,5 g 9-(1-Piperazinyl)-6-oxo-1 ^-dihydro-eH-pyrrolo^ä,2 ,1-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 300°C und.darüber erhielt.
Elementaranalyse für C1 ,.H1-0,N, · HCl · 4H-O
Berechnet %: C 47 /12 H 6 /38 N 10, 31
Gefunden %: 47 /23 6 ,09 10, 10
- 78 -
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95 ■ " "
Beispiel 31
20 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einer Mischung aus 1,6 g 9-Chlor-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo^3,2,1-ij7-chinolin-5-carbonsäure und 3 g wasserfreiem Piperazin gegeben und die Mischung wurde auf einem ölbad 6 Stunden auf 140 bis 150°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 50 ml Wasser wurden zum Auflösen des Rückstandes zugegeben. Die Lösung Wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt und die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Lösung wurde dann mit einer 10 %-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und filtriert. Das FiI-trat wurde nochmals mit Aktivkohle behandelt und anschliessend konzentriert. Durch Zugabe von Äthanol zu dem Konzentrat wuchsen Kristalle, die aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 0,9 g 9-(1-Piperazinyl)-2-methyl-6-OXO-1,2-dihydro-6H-pyrr.olo^3,2,1 -i j/chinolin-5-carbonsäurehydrochlorid in Form von hellgelben Nadeln erhielt mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 273°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C17H19O3N3-HCl-H2O
Berechnet %: C 55,51 H 6,02 N 11,42 Gefunden %: 55,47 5,98 11,29
Beispiel 32
3,1 g 1-^10^73,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido^3,2,1-jk/-carbazol-4-oxo-5-carbonsäuren wurden mit 5 g wasserfreiem Piperazin und 50 ml Dimethylsulfoxid vermischt und die Mischung
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*° 29U258
wurde auf einem ölbad unter Rühren 4 Stunden auf 140 bis 150°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform wurden zu dem Rückstand gegeben und geschüttelt und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Nach Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Schicht auf pH 3 wurde die Wasserschicht filtriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und konzentriert, wobei man einen hellgelben Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,3 g 1 -(I-Piperazinyl)-7a, 8,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido/3,2,1-jk/carbazol-4-oxo-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 294 C (Zersetzung) erhielt.
Elementaranalyse für C20H23N3O3-HCl-SH2O
Berechnet %: C 54,12 H 6,76 N 9,47 Gefunden %: 53,77 6,95 9,18
Beispiel 33
(a) 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,75 g 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^ij7-chinolizin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit 10 ml kaltem Pyridin und 10 ml Methanol gewaschen, wobeiman 8-(1-Piperazinyl) 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^Ij7chinolizin-2-carbonsäuremethylpyridiniumjodid erhielt.
(b) Das unter (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml Methanol gegeben und dazu wurden 50 ml 10 %-iges wässriges
- 80 -
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- 9er -
S1 29H258
Natriumhydroxid gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und anschliessend wurde der pH des Konzentrates mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt. Man erhielt 1,8 g 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- ^i2/chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265°C.
Die so erhaltene Verbindung wurde in das entsprechende Säuresalz mit Chlorwasserstoffsäure überführt, wobei man 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-i-OXO-1H,5H-benzo/ij/~ chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C erhielt.
Beispiel 34
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-(1-Piperazinyl)-6/7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo^i27chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C erhalten.
Beispiel 35
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-(4-Methyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydri-1 -oxo-1 H ■, 5H-benzo^Ij7chinolizin-2-carbonsäure in Form von hellgelben Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 28O,5°C erhalten.
- 81 -
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-Vr-
Beispiel 36
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-(1-Piperazinyl)-IO-chlor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 3000C erhalten.
Beispiel 37
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-(3-Benzoyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo/i27chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht niedriger als 3000C erhalten.
Beispiel 38
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 8-(4-Benzoyl-1· piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo/Ij7chinolizin-2-carbonsäure in Form von hellgelben Schuppen mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 278°C erhalten.
Beispiel 39
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 9-(1-Piperazinyl) 2-Methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 273°C (Zersetzung) erhalten.
- 82 -
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- «r - ■■ ·.
29Η258
Beispiel 40
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 9-(1-Piperadinyl)-6-OXO-1 ,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2 ,1 -i j/chinolin-S-carbonsäurehydrochlorid in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von nicht weniger als 3000C erhalten.
Beispiel 41
In gleicher Weise wie in Beispiel 33 wurde 1-(1-Piperazinyl)-7af 8,9,10f11,11a-hexahydro-4H-pyrido£3,2,1-jk/carbazol-4-oxo-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 289
bis 294°C (Zersetzung) erhalten.
Zubereitungsbeispiel 1
8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-carbonsäurehydrochlorid 200 mg
Glucose 250 mg
destilliertes Wasser für Injektionen bis zu 5 ml
Die aktive Verbindung und Glucose wurden in für Injektionszwecke bestimmtem destillierten Wasser gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gegeben. Die Luft wurde durch
Stickstoff verdrängt und die Ampulle wurde verschlossen und
bei 121 0C 15 Minuten lang sterilisiert, wobei man eine injizierbare Zubereitung erhielt.
- 83 909843/0758
- 9T-
29U258
Zubereitungsbeispiel 2
8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/Ij.7chinolizin-2-carbon-
säure-hydrochlorid ■ 100 g Avicel (Handelsname für ein Produkt der
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) 10 g
Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargew. 6000) 3 g
Castoröl 40 g
Methanol 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel/ Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann wurden Tabletten unter Verwendung einer üblichen Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm), die mit einer Zuckerbeschichtung versehen waren, hergestellt. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Film aus TC-5 (Hydroxypropylmethylzellulose), Polyäthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol überzogen, wobei man filmbeschichtete Tabletten erhielt.
Zubereitungsbeispiel 3
8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-
iH,5H-benzo/ii/chinolizin-2-carbonsäure 2 g
gereinigtes wasserfreies Lanolin 5 g
Japan-Wachs 5 g
weisse Vaseline 88 g
insgesamt: 100 g
- 84 -
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29U258
Japan-Wachs wurde geschmolzen und die aktive Verbindung, gereinigtes, wasserfreies Lanolin und weisse Vaseline wurden zugegeben und dann wurde in der Hitze geschmolzen. Die erhaltene Mischung wurde gerührt, bis sie sich verfestigte, wobeiman eine Salbe erhielt.
Zubereitungsbeispiel 4
9-(1-Piperazinyl)-6-oxo-i,2-dihydro-6H-pyrrolo,/3,2,1 -i^chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid 200 mg
Glucose 250 mg
destilliertes Wasser für Injektion bis zu 5 ml
Die aktive Verbindung und Flucose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung Wurde in eine 5 ml-Ampulle gegeben. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt und die Ampulle verschlossen und bei 121 C 15 Minuten lang sterilisiert, wobei man eine injizierbare Zubereitung erhielt.
Zubereitungsbeispiel 5
9-(1-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo^3,2,1-ij/chinolin-5-carbonsäure-hydrochlorid 100 g
Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
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29U258
Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) 1Og
Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g
Castoröl 40 g
Methanol 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und vermählen und dann wurden Tabletten mit einer Tablettiermaschine (Radius 10 mm) hergestellt. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Überzug aus Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5), Polyäthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man beschichtete Tabletten erhielt.
Zubereitungsbeispiel 6
1-(1-Piperazinyl)-7a,8,9,1O,11,11ahexahydro-4-oxo-4H-pyrido/3,2,1-jk/-
carbazol-5-carbonsäure-hydrochlorid 100 g Avicel (Handelsname für ein Produkt der
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
Hydroxypropylmethylzellulose (TC-5) 10 g Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g
Castoröl 40 g
Methanol 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann auf einer Tablettiermaschine (Durchmesser 10 mm) tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus Hydroxypropylmethylzellulose, Polyäthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol beschichtet, wobei man beschichtete Tabletten erhielt.
909843/0756

Claims (16)

  1. 31 917 o/wa
    OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO/JAPAN
    Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Mittel, welche diese enthalten
    PATENTANSPRÜCHE
    Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze
    COOH
    9Q3843/07F8
    ORIGINAL INSPECTED
    29U258
    worin bedeuten:
    R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
    2
    R ein Wasserstoffatom,
    R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    ?H
    R ein Wasserstoffatom oder eine Halogengruppe, η 0 oder 1,
    1 2
    wobei R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
    an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden können, wenn η = 0 ist.
  2. 2. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
  3. 3. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 2,
    4
    worin R ein Wasserstoffatom ist.
  4. 4. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 3, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
    909843/0758
  5. 5. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 3, worin R ein Wasserstoffatom ist.
  6. 6. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen oder derren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 2, worin R ein Halogenatom ist.
  7. 7. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 6,
    wori]
    ist.
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
  8. 8. Piperazinylbenzoheterozyklische Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 1, worin R eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    CO-
    ist.
  9. 9. 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-
    benzo-^ij7-chinolizin-2-carbonsäure gemäss Anspruch 4.
  10. 10. 9-(1-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo- ^3/2/1-i27~chinolin-5-carbonsäure gemäss Anspruch 4.
    90984 3/0756
    29U258
  11. 11. 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,SH-benzo/Ij/-chinolizin-2-carbonsäure gemäss Anspruch 5.
  12. 12. 9-(1-Piperazinyl)-β-οχο-1,2-dihydro-oH-pyrrolo^a,2,1-ij/-chinolin-5-carbonsäure gemäss Anspruch 5.
  13. 13. 1-(1-Piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-4a-pyrido- ^3,2,1-jk/-carbazol-4-oxo-5-carbonsäure gemäss Anspruch
  14. 14. 8-(1-Piperazinyl)-9 -fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-i-oxo-
    1H,SH-benzo/ij/chinolizin^-carbonsäure gemäss Anspruch
  15. 15. Verfahren zur Herstellung einer piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    COOH
    (D
    worin bedeuten:
    R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
    2 R ein Wasserstoffatom,
    R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    909843/0756
    29H258
    OH N
    R ein Wasserstoffatom oder eine Halogengruppe,
    η 0 oder 1,
    1 2
    wobei R und R mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden können,
    sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet , dass man eine benzoheterozyklische Verbindung der Formel (II)
    COOH
    12 4
    worin R , R , R und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Arensulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Piperazinverbindung der Formel (III)
    J W
    909843/0758
    29H258
    worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  16. 16. Bakteriostatische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine therapeutisch wirksame Menge an einer piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindung gemäss Anspruch 1.
    909843/0758
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