DD145753A5 - Verfahren zur herstellung von naphthyridinderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyridinderivaten, die hohe antibakterielle Aktivitäten aufweisen, und ihre Zwischenprodukte. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen die folgende Formel, worin X ein Ha logenatom, insbesondere ein Fluoratom, R ind 1 eine Äthyl- oder Vinylgruppe und R ind 2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten. - Formel -

Description

Anmelder; Laboratoire Roger Bellon Neuilly-sur-Seine, Frankreich

Titel der Erfindung?

Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die«Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyridinderivaten, die antibakterielle Aktivitäten aufweisen, und ein Verfahren zur Herstellung ihrer Zwischenprodukte.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der folgenden Formel

COOR;

(D

X ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom bedeutet,

FLj eine Äthyl- oder Vinylgruppe bedeutet und FLj ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, und ihre nichttoxischen Salze.

In der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Ausdruck "niedrige Alkylgruppe" entweder als solche oder als Teil von anderen Gruppen eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die Salze der Naphthyridinverbindungen (I) werden zwischen den Naphthyridinverbindungen (i) und Säuren oder Basen gebildet. Die Säuren können verschiedene anorganische und organische Säuren sein, und Beispiele geeigneter Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Lactobionsäure und Methansulfonsäure. Die Basen können anorganische oder organische Basen sein, die mit den Carboxylgruppen der Verbindungen (I) Salze bilden können, und Beispiele geeigneter Basen sind Metallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und Metallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Besonders bevorzugte Salze der Verbindungen (I) sind die Hydrochloride oder Methansulfonate.

Abhängig von den.Bedingungen, können die Naphthyridinverbindungen (I) Hydrate bilden. Diese Hydrate v/erden von den erfindungsgemäßen Naphthyridinverbindungen, die durch die allgemeine Formel (l) dargestellt werden, umfaßt.

Ziel der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt das Ziel zugrunde, neue Naphthyridinverbindungen mit hohen antibakteriellen Wirkungen gegenüber gram-positiven Bakterien und gram-negativen Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa und Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß sollen pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung gestellt v/erden, die eine neue Naphthyridinverbindung enthalten.

Darlegung des Wesens der -Erfindung'

Typische Beispiele von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden zusammen mit ihrer Strukturformel aufgeführt. ,

1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxq-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Verbindung 1) der folgenden Formel und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze.

COOH

Äthyl-1~äthyl~6~fluor-1_>4-dihydro~4~oxo~7-(i~piperaz;inyl)-1,S-naphtbyridin-J-carboxylat (der Äthylester der Verbindung 1) der folgenden Formel und seine nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze.

COOC₂H₅

6-FIU0P-I,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1~vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Verbindung 2) der folgenden Formel und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze.

COOH

Äthyl-6-f luor-1 ^-dihydro^-oxo-?- (1 -piperazinyl) -1 vinyl-1_f8-naphthyriain°3-carboxylat (der Äthylester der Verbindung 2) der folgenden Formel und seine nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze.

HN

CH=CH₂

6-Chlor-i-äthyl-i ^-dihydro^-oxo»?-(1 -piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Verbindung 3) der folgenden Formel und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze.

COOH

6-Chlor-1,4-dihydro-4~oxo-7-(1-piperazinyl)-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäüre (Verbindung 4) der folgenden Formel und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze.

CH=CH₂

Unter den erfindungsgemäßen Naphthyridinverbindungen sind die Verbindung 1 und ihre Salze als antibakterielle Mittel besonders wertvoll. "¥ie aus den folgenden Tabellen I bis VI folgt, zeigen die Verbindung 1 und ihre Salze hohe 'antibakterielle"Aktivitäten sowohl bei in vitro-als auch in vivo-Tests gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa. Da.jsie eine extrem niedrige Toxizität;aufweisen,-sind sie für die Be-. handlung

nicht nur von Infektionen des Urintraktes, die durch verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien hervorgerufen werden, sondern ebenfalls für systemische Infektionen, die durch diese Bakterien verursacht v/erden, nützlich.

Weiterhin zu der Verbindung 1 und ihren Salzen sind die Verbindung 2 und ihre Salze wertvolle antibakterielle Mittel. Die niedrigen Alky!ester der Verbindungen 1 und 2 zeigen recht gute antibakterielle Aktivitäten in vivo. Diese Ester sind nicht nur als antibakterielle Mittel, sondern ebenfalls als Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen 1 und 2 nützlich.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Als strukturell ähnliche Verbindungen gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 werden in der US-PS 4 017 622 Piperazinderivate der folgenden Formel und ihre Salze - .

COOR₃

beschrieben. In der obigen Formel bedeutet R. ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Acetylgruppe; Rp bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Vinylgruppe; und R-, bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Wie aus der obigen Formel folgt, besitzen die in der US-PS 4 017 622 beschriebenen 1,8-Naphthyridinderivate keinen Substituenten in der 6-Stellung des Naphthyridinrings.

Untersuchungen der Anmelderin haben gezeigt, daß, wie es in den folgenden Beispielen A und B gezeigt wird, die erfindungsgemäßen Verbindungen bessere antibakterielle Aktivitäten gegenüber gram-negativen Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa wie auch gegenüber gram-positiven Bakterien aufweisen als die in der obigen US-Patentschrift beschriebenen 1,8-Naphthyridinderivate.

In der JA-OS'83590/77 [der Abstract wird in Central Patents Index, publiziert von Derwent Publications Ltd. unter Accession Nr. (im folgenden als Der.No. abgekürzt) 6O3S9Y/34 veröffentlicht] werden 6-Nitro-1,8-naphthyridinderivate der folgenden Formel beschrieben

R_v

^Rf' R

wobei jedoch nur angegeben wird, daß diese anti-trichornonale Aktivität aufweisen. Die JA-OS betrifft somit nicht die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel.

In der obigen Formel bedeuten -N(R)(R¹) Amino, substituiertes Anilino, Alkylamina, (Cyclo)Alkylamina, Dialkylamino -alkylamino, Hyaroxyalkylamlno, Dialkylamino, Alkylallylamino, Alkylcyeloalkylamino, Dihydroxyalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Piperazino, und jeder der Substituenten R^ und Rp eine niedrige Alkylgruppe. .

In Summary of the Proceedings of the 98th Annual Meeting of Pharmaceutical Society of Japan, Seite 233 (veröffentlicht 10«März 1978), wird angegeben, daß Verbindungen der folgenden Formel, worin R₁ eine Äthylgruppe oder eine ihr

entsprechende Gruppe, FL, Wasserstoff, R_x und R_r Elektronen anziehende Gruppen und R/ eine Elektronen liefernde Gruppe bedeuten, eine starke Aktivität aufweisen.

.COOH

In dieser Veröffentlichung wird angegeben, daß Verbindungen der obigen Formel, worin R^ und R₅ Chlor oder Fluor und R/ Piperazino oder substituiertes Piperazino bedeuten, auf den Zusammenhang zwischen ihrer Struktur und den Ak tivitäten untersucht wurden und daß Verbindungen der Formel, worin R₁ Äthyl, Rp Wasserstoff, R, oder R₁- Chlor oder Fluor und R, Piperazino bedeuten, stärkere antibakterielle Aktivitäten aufweisen als Nalidixinsäure.

In der US-PS 4 146 719, die der BE-PS 863 429 entspricht, wird ein Chinolinderivat der folgenden Formel (das manchmal als Verbindung D bezeichnet wird) beschrieben.

COOH

2"5

In der JA-OS 65887/78 (deren Abstract in.Der.No.52436 A/29 veröffentlicht ist) wird das Chinolinderivat der folgenden Formel beschrieben (das manchmal als Verbindung C bezeichnet wird)

.COOH

Untersuchungen der Anmelderin haben,.wie aus den folgenden Tabellen II und III hervorgeht, gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 eine wesentlich bessere antibakterielle Aktivität gegenüber gram-negativen Bakterien einschließlich Pseudoinonas aeruginosa aufweisen als Chinolinderivate, wie die Verbindungen C und D. Weitere Darlegung der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel (l) und ihre Salze werden synthetisiert, indem man mindestens eines der folgenden Verfahren-A bis Verfahren-F durchführt.

Verfahren-A: HydroIyse

M >»l I III Il » I ΙΙΙίΜι ! IlΙΊ| il IH'IIMI I I iijjlll I Il I ΓΓ 11 11 t I Π

Von den Verbindungen der Formel (I) werden solche, worin Rp ein Wasserstoff atom bedeutet, d»h<. Verbindungen der folgenden Formel,

COOH (I-A)

HN N-^n N

worin X und R^ die bei Formel (1) gegebene Definition besitzen, durch Hydrolyse einer Verbindung der folgenden Formel

(a)

erhalten, worin

R^ und X die bei Formel (1) gegebene Bedeutung haben und Rⁿ^ eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe R^ bedeutet (worin R/ für eine Cyanogruppe, eine Car.bamoylgruOpe, eine Amidi-nogruppe oder eine Gruppe

NH

O-niedrig-Alkyl

— Q _

Die Reaktion wird durchgeführt,indem man die Verbindung(a) mit Wasser behandelt. Im allgemeinen wird die Umsetzung zui" Beschleunigung in Anwesenheit eines Katalysators, wie einer Säure oder einer Base, durchgeführt,, Beispiele für die Säure sind anorganische Säuren, wie Chlorwassers toffsäure, Bromv/asserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphor-r säure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und Toluolsulfonsäure.

Beispiele für die Base sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und Natriumacetat.

Diese Reaktion· kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man die Verbindung (a) direkt in Anwesenheit der obigen Säure erhitzt und dann Wasser zugibt. Das Lösungsmittel ist gewöhnlich Wasser, aber, abhängig von den Eigenschaften der Verbindung (a), kann ein Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan, Äthylenglykol-dimethylather, Benzol oder Essigsäure, zusammen mit Wasser verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen 0 bis 150⁰C betragen und beträgt bevorzugt 30 bis 100⁰C.

Die Verbindung (I) kann durch Entfernung der Gruppe RX, d.h. einer Schutzgruppe, einer Verbindung der folgenden Formel

»I

(b)

erhalten werden, worin X und R.. gleich oder unterschiedlich sind und die bei Formel (I) gegebene Bedeutung be-

- ίο- 21 5 122

sitzen j Rl eine Schutzgruppe bedeutet und R^ für eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe R/ steht (wobei R/ die oben gegebene Definition besitzt).

Wenn RX in der Verbindung (b) eine Gruppe ist, die solvolytlsch entfernt werden kann, so kann die Schutzgruppen-Abspaltungsreaktion durchgeführt werden, indem man die Verbindung (b) einer Solvolysereaktion einschließlich einer Hydrolyse unterwirft.

Spezifische Beispiele der Gruppe Rl, die durch Solvolyse entfernt werden kann_s umfassen Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyloxycarbonyl» t-Butoxycarbonylf p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, ß-(p-Toluolsulfonyl)-äthoxycarbonyl, und o-Nitrophenylsulfenylgruppen, Trimethylsilylgruppen, Tritylgruppen, Tetrahydropyranylgruppen oder Diphenylpho sphinylgruppen.

Die Reaktion wird in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Katalysators, wie einer Base oder Säure, in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für die Säure sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Toluolsulfonsäure. Beispiele für die Base sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und Natriuinacetat. Ein Beispiel für ein Lösungsmittel ist Wasser, das normalerweise verwendet wird, aber abhängig von den Eigenschaften der Verbindung (b) können Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Benzol, Essigsäure oder ihre Gemische mit Wasser, verwendet werden.

- 11 - 9

Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150⁰C, bevorzugt"30 bis 100⁰C.

Wenn die Gruppe Rl in der Verbindung (b) eine Gruppe ist, die reduktiv entfernt werden kann, und R₁ eine Äthylgruppe ist, kann die Schutzgruppen-Abspaltungsreaktion ebenfalls durchgeführt v/erden, indem man diese Verbindung der Hydrogenolyse unterwirft. Spezifische Beispiele von Schutzgruppen RX _t die durch Hydrogenolyse entfernt werden können, umfassen Ary1sulfοn}^rlgruppen, wie p-Toluolsulfonyl, Methylgruppen, substituiert durch Phenyl oder Benzylqxy, wie Benzyl, Trityl oder Benzyloxymethyl, Arylmethyloxycarbonylgruppen, wie Benzylöxycarbonyl oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Halogenäthoxycarbony!gruppen, wie ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl oder ß-Jodäthoxycarbonyl.

Bei der Entfernung der Schutzgruppe Ri von der Verbindung (b) (R,j=Äthyl) durch Hydrogenolyse sollten die Reaktionsbedingungen abhängig von den Eigenschaften der Schutzgruppe Rl variiert, werden. Im allgemeinen wird die Reaktion auf folgende Weise durchgeführt.

Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man die Verbindung (b) mit einem Wasserstoffstrom in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Palladium, Raneynickel o.a., behandelt oder indem man die Verbindung (b) mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak behandelt. Die Umsetzung kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man die Verbindung (b) mit einem Metall, wie Zink in Essigsäure, oder einem Alkohol, wie Methanol, umsetzt.

Die katalytisch^ Hydrogenolyse verläuft bei Zimmertemperatur. Gewünschtenfalls kann, sie jedoch bei erhöhter Tempe-

- 12 - 21 5

ratur bis zu 6O⁰C durchgeführt' werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Äthylenglykol, Dioxan, Dimethylformamid, Äthanol und Essigsäure. Insbesondere kann, wenn FU eine Benzyl-, Trityl-, Benzyloxycarbonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet, eine solche Gruppe mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak, normalerweise bei -50 bis -20⁰C, abgespalten werden.

Die entstehende Verbindung, worin R^ die Gruppe R/ bedeutet, wird weiter mit oder ohne Isolierung und Reinigung der Hydrolyse unterworfen, die bei dem Verfahren-A be- · schrieben ist, um sie in die Verbindung (I) umzuwandeln.

Verfahren-Cs Ersatz durcjiPj^erazin oder sein^JDerlvajte

Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt v/erden, indem man eine Verbindung der folgenden Formel

. 1 i¹

N N

Y ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, eine niedrige Alkylsulfinylgruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe, eine niedrige Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und R₁, R/ und X die oben gegebene Definition besitzen, mit einer Verbindung der folgenden Formel

R₃-N NH (d)

umsetzt, worin

R^ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe RX bedeutet (worin RX die oben gegebene Bedeutung besitzt)

Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man die Verbin^ düngen (c) und (d) in einem Lösungsmittel, gegebenfalls in einem abgedichteten bzw. geschlossenen Reaktor, erhitzt. Es ist bevorzugt, die Reaktion in Anwesenheit einer Base, wie eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin oder Picolin, durchzuführen. Im allgemeinen werden die Verbindungen (c) und (d) in stöchiometrischen Mengen verwendet. Die Verbindung (d) kann im Überschuß verwendet werden, so daß sie als Säureakzeptor dient.

Die Verbindung (d) kann in Form eines Hydrats oder eines Säureadditionssalzes, z.B. des HydroChlorids, verwendet werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 20 bis 150⁰C.

Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sollte entsprechend den Eigenschaften der verwendeten Ausgangsmaterialien ausgewählt werden. Beispiele von Lösungsmitteln sind aliphatische Alkohole, wie Äthanol oder Propanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Haloalkane, wie Dichloräthan oder Chloroform, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diphenyläther, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Wasser, Diese können entweder allein oder im Gemisch miteinander verwendet werden.

Die entstehende Verbindung, worin R- die Gruppe R/ bedeutet, wird weiterhin einer Hydrolyse unterworfen, und die entstehende Verbindung, worin R^ die Gruppe RX bedeutet, wird weiterhin einer Schutzgruppen-Abspaltungsreaktion unterworfen, wobei»man die gewünschte-Verbindung erhält.

Von den Verbindungen der Formel (I) v/erden solche,. worin FL eine Äthylgruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der folgenden Formel

H-N

COOR,

(I-B)

ν/οrin X und R₂ die bei Formel (l) gegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel

worin R^, R# und X die oben gegebene Bedeutung besitzen, mit einem Äthylierungsmittel erhalten. Man kann irgendwelche bekannten Äthylierungsmittel verwenden. Spezifische Beispiele umfassen Äthylhalogenide, wie Äthyljodid, und Äthylester, wie Diäthylsulfat, Äthyl-p-toluolsulfonat oder Triäthylphosphat.

Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man die Verbindung (e) mit einer stochiometrischen Menge des Äthylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von 25 bis 150 C umsetzt. Wenn R^ eine Schutzgruppe bedeutet, kann das Äthylierungsmittel im Überschuß verwendet werden.

Beispiele von Lösungsmitteln sind Äthanol, Dioxan, Methylcellosolve, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Wasser.

- 1¹S -

Die Reaktion v.^Tird durch Zugabe eines Säuröakzeptors beschleunigt, z.B. einer Base, wie Alkalicarbonat, Alkalihydroxid,' Alkalimetallalkoxid, Nätriumhydrid, Pyridin, Triäthylamin oder BenzyltrimethyI-ammoniumhydroxid.

bedeutet,

Die entstehende Verbindung, worin R^ die Gruppe ^ kann weiter der Hydrolyse unterworfen werden, und die entstehende Verbindung, worin R, die Gruppe Rl bedeutet, kann weiter einer Schutzgruppen-A.bspaltungsreaktion unterworfen werden, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

Verfahren-Ε: Vinylierung

Von den Verbindungen der Formel (I) können solche, worin R,j eine Vinylgruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der folgenden Formel

H-M

worin R₂ und X die bei Formel (l) gegebene Bedeutung haben, durch Erhitzen einer Verbindung der folgenden Formel

²1^Z2

erhalten werden, worin X, R^ und R» die oben gegebene Bedeutung besitzen; und Z. und Zp unterschiedlich voneinander sind und je ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe; eine Benzyloxygruppe, eine alkoholische Hydroxylgruppe oder ihr !Derivat oder eine Gruppe bedeuten, die. ein tertiäres oder quaternäres Amin zusammen

mit dem Rest bilden kann, mit der Maßgabe., daß entweder Z, oder Zp immer ein Wasserstoffatom bedeutet.

Beispiele von alkoholischen Hydroxylgruppen für Z^ und Z_n sind Acyloxygruppen, wie Acetyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, Arylsulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy, oder niedrige Alkylsulfonylοxygruppen, wie Methansulfonyloxy, S-Aryldithiocarbonyloxygruppen, wie S-Tolyldithiocarbonyloxy oder S-Phenyldithiocarbonyloxy, oder niedrige Alkyldithiocarbonyloxygruppen, wie S-Methyldithiocarbonyloxy oder S-Äthyldithiocarbonyloxy.

Spezifische Beispiele für die Gruppen Z. oder Z₂, die ein tertiäres oder quaternäres Amin mit dem Rest bilden können,

sind -N(CH₃^₂' -^N(CH5^} ~ -N®( C₂H₅J₃OH⁰ d N

252' 3 ' -N

Die Reaktion wird bei dem Verfahren-Ε durchgeführt, indem man einfach die Verbindung (f) erhitzt oder indem man sie in Anwesenheit eines Katalysators, wie einer Säure oder Base, erhitzt. Beispiele von Katalysatoren sind übliche Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, PoIyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Ameisensäure, Essigsäure oder Toluolsulfonsäuren; Lewissäuren, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Bortrifluorid oder Zinkchlorid; Basen, wie Kaliumbicarbonat, Alkylihydroxide oder, Alkalicarbonate, Metallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxid, wie Natriumäthoxid, Natriumine.thoxid oder Kaliumtert-.butoxid, Pyridin, Collidin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Essigsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid, Silberoxid, Jod und tert.-Butyllithium.. .

Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 50 bis 270⁰C". Die Reaktion läuft in Abwesenheit eines Lösungsmittels ab, bevorzugt wird sie jedoch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele von Lösungsmitteln sind V/asser, Alkohol, Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äther, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Pyridin.

Die entstehende Verbindung, worin R^ die Gruppe R^ bedeutet, wird, weiter der Hydrolyse unterworfen, und die entstehende Verbindung, worin R₁, die Gruppe R' bedeutet, wird weiter der Schutzgruppen-Abspaltungsreaktion unterworfen, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

Verfahren-F: Halogenierung über das Diazoniumsalz

Die Verbindungen der Formel (I) werden erhalten, indem man eine Verbindung der folgenden Formel

(g)

worin A eine Halogen enthaltende Anionengruppe bedeutet und R^, R^ und R, die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,

Q _ —

zersetzt. Beispiele von Anionengruppen A sind Cl , Br ,

J", BF^, SiFg" , PFg und SbF"*.

Die Zersetzungsreaktion, die als Schiemann-Reaktion, Sandmeyer-Reaktion, Gattermann-Reaktion oder als ähnliche Reaktionen bekannt ist, wird durchgeführt, indem man das Diazoniumsalz (g) erhitzt'oder es mit Licht bestrahlt, mit oder ohne Katalysator.

Beispielsweise wird eine Verbindung (I), worin X ein Fluoratom bedeutet, hergestellt durch Erhitzen eines Diazoniumsalzes (g), worin A ein Fluor enthaltendes Anion, wie BF7, bedeutet, auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 170⁰C (thermische Zersetzung); oder durch Bestrahlung mit Licht, bevorzugt mit Licht von Wellenlängen im Bereich von 3000 bis 3700 &, der Verbindung bei 5 bis 50⁰C, im allgemeinen bei 25 bis 35°C (photolytische Zersetzung). Diese Reaktion kann unter Verwendung eines Verdünnungsmittels in der 3- bis 5fachen Menge, bezogen auf das Diazoniuinsalz (g), oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Verdünnungsmittel ist beispielsweise Sand, Bariumsulfat oder Natriumfluorid. Beispiele organischer Lösungsmittel sind solche, die bei der Reaktion nicht teilnehmen, wie Petroläther, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Biphenyl, Tetrachlormethan, Äthylacetat oder Chinolin.

Eine Verbindung der Formel (I) ,. worin X ein Chloratom bedeutet, wird z.B. erhalten, indem man einen Katalysator, wie Kupfer(I)-halogenid, bevorzugt Kupfer(l)-chlor±d. oder ein Kupferpulver zu einer wäßrigen Lösung eines Diazoniumsalzes der Formel (g), worin A für Cl" steht und wobei sich dieses von einer Verbindung (h), wie im folgenden beschrieben, ableitet, zugibt und gegebenfalls 'das Gemisch auf etwa 40 bis 100⁰C zur Vervollständigung der Reaktion.erhitzt.

Die entstehende Verbindung, worin R< die Gruppe R/ bedeutet, wird weiter der Hydrolyse unterworfen, und die entstehende Verbindung, worin R^ die Gruppe Rl bedeutet, wird weiterhin einer. Schutzgruppen-Abspaltungsreaktion unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Das Diazoniumsalz (g) wird durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel

(h)

R^, R, und Rr die oben gegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Diazotierurigsm'ittel in Anwesenheit einer Säure erhalten. Beispiele von Diazotierungsmitteln sind Natriumnitrit, Isoamylnitrit und Nitrosylschwefelsäure. Beispiele von Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Tetrafluorborsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure.

Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man die Verbindung (h) und das Diazotierungsmittel unter Kühlen in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem ihrer Gemische mit Wasser in Ar,Wesenheit einer Säure rührt. Die Menge an Säure, die für die Reaktion erforderlich ist, beträgt im allgemeinen 3_f5 bis 6 Äquiv. der Verbindung (h), und das Diazotierungsmittel wird im geringen Überschuß, bezogen auf die Verbindung (h), verwendet.

Zur Durchführung dieser Reaktion wird die Verbindung (h) in wäßriger Lösung mit Natriumnitrat in Anwesenheit der zuvor erwähnten Säure umgesetzt oder die Verbindung (h) wird mit Nitrosylschwefelsäure in wäßriger Lösung von Essigsäure umgesetzt.

Wird Isoamylnitrit als Diazotierungsmittel verwendet, so wird die Reaktion zweckdienlich in einem organischen Lö-

sungsmittel, wie Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Essigsäure, durchgeführt.

Ein Diazoniumsalz (g), worin A für BF7 steht, kann ebenfalls leicht erhalten werden, beispielsweise indem man Tetrafluorborsäure (HBF^) oder ihr Salz zu einem Diazoniumsalz, mit Ausnahme des BF7-Salzes, zugibt.

Das so erhaltene Diazoniumsalz (g) wird mit oder ohne Isolierung der zuvor erwähnten Zersetzungsreaktion unterworfen, wobei man das gewünschte Produkt (I) erhält.

Als Rohmaterial (e), worin R^ eine Carboxyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, die Rohmaterialien (c) und (h), worin R^ eine Äthylgruppe und R^ eine Carboxyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, und das Rohmaterial (a)_f worin R]J eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, können z.B. nach dem folgenden Reaktionsschema (1) hergestellt werden.

Reaktionssenema (1)

¹Xl -

Ersatz

O₂N

N Cl

Aminierang

Kondensation

SX

1) Aminierung O₉N,

.3

H₃-Q-

"N

K,-N * 3 V_/

Reduktion

Diazo- H₀N

R--3

ι -

-CO

Schiemann -' oder Sandmeyei^-Rea fcion

VSi-⁰⁰

CH-, Hydrolyse.. .

Kondensation

K ondensation

Verbindung (m)

-N

COOEt COOEt

Cyclisierung

\ f

Et

Verbindung (k)

Cyclisierung

Η

'Verbindung (j)

II

/—\

coo«

-N N -^ NN ^Athylierung

Cyclisierung

V'

Et

Verbindung· (a)

COOEt

Verbindung (n)

Alkylierung

Ersatz"

Il

COOEt

ti I

N "W" H

Alkylierung

Il

R₃-N

COOEt

"NN'

Et

Reduktion

Verbindung(e)

Hydrolyse

N N N ' H

Verbindung (e)

Reduktion

I ο

-N N" ν /

I I

COOEt

N N t

Et

Ersatz

COOE t

Verbindung (h)

Et

Diazotierung

It

COOEt

Hydrolyse

NN t

Et

Schiemann oder Sandroeyer Reaktion

" COOEt

M ι

Ersatz

ti

COOEt

Et

Verbindung (a)

N N' t Et

wv

N N

v^C00H

Verbindung (c)

Hydrolyse

R,-N N N N

«3 \ f ι

Et

Verbindung (h)

YNN »

Et

Verbindung (c)

worin

A , R-z, X und,Y die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; Et eine Äthylgruppe bedeutet und das Sternchen anzeigt, daß auf die Diazotierung gemäß der Schiemann- oder der Gattermann-Reaktion folgt.

- 24 - 21

Die Cyclisierungsreaktion im obigen Reaktionsschema (1) [d.h.Verbindung (j) ——-* Verbindung (η), Verbindung (k) —__—^ Verbindung (a), Verbindung (m) —- > Verbindung (e)] wird folgendermaßen durchgeführt.

Diese Reaktion erfolgt, indem man die Verbindung (j), (k) oder (m) direkt oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diphenylether, Diphenyl, o-Dichlorbenzol, Diphenyl enoxid, Dibutylphthalat oder deren Gemische, erhitzt. Die geeignete Erwärmungstemperatur beträgt 140 bis 260°C. Es ist ebenfalls möglich, die Cyclisierungsreaktion in Anwesenheit eines herkömmlichen Cyclisierungsmittels, wie Polyphosphorsäure, eines niedrigen Alkylpolyphosphats, konz. Schwefelsäure, Phosphorylchlorid oder Phosphorpentoxid, durchzuführen. Wird Polyphosphorsäure, niedriges AlkylpoCyphosphat oder Phosphorpentoxid verwendet, so erfolgt die Reaktion im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid. Bei Verwendung von konz. Schwefelsäure wird die Umsetzung gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Essigsäureanhydrid oder Essigsäure, durchgeführt. Abhängig von den Eigenschaften des Cyclisierungsmittels, kann, es natürlich auch als Lösungsmittel dienen. Wenn ein Cyclisierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion bei relativ niedriger Temperatur, z.B. bei einer Temperatur von 100 bis 16O°C, durchgeführt.

Eine Verbindung der Formel (a), worin RV die Gruppe R/ bedeutet, kann beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema (2) hergestellt werden.

- 25 - 21 S 1

Reaktionsschema (2)

R₀-N 3

r~\

N ν-/

COOEt

CN

H — >

Cyclisierung.

N N H

R₃-N N N N

COOEt

Et

Αλ

Alkylierung

Alkylierung

R₀-N N⁷ N N 3 ν—t ,

CH=CH₂

v/orin X, R, und Et die zuvor gegebene Bedeutung haben«

Die Verbindungen (f) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (e) mit einer Verbindung der Formel Z₂-CH₂CH(Z₁)-halogen auf gleiche Weise, wie bei Verfahren-D beschrieben, erhalten werden. · .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach dem obigen Verfahren hergestellt werden, können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen (I) . können in freiem Zustand oder in Form eines Salzes, abhängig von der Auswahl der Ausgangsmaterialien und der Reaktionsbedingungen, hergestellt werden. Die Verbindun-

gen (I) können in pharmazeutisch annehmbare Salze durch Behandlung mit einer Säure oder Base überführt werden. Die Säure kann eine Vielzahl- organischer und anorganischer Säuren sein, Beispiele sind Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Lactobionsäure (lactobionic acid), Oxalsäure und Methansulfonsäure.

Die neuen erfindungsgemäßen 1 ,8-Naphthyridinderivate besitzen, wie es in den Beispielen erläutert wird, ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten und eine niedrige Toxizität. Dementsprechend können diese Verbindungen als Arzneimittel für die Behandlung oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen warmblütiger Tiere einschließlich Menschen verwendet v/erden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) oder ihres Salzes bei der Verabreichung an Menschen sollte entsprechend dem Alter, Körpergewicht und dem Zustand des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Zahl der Verabreichungen usw. eingestellt werden. Im allgemeinen beträgt die Dosis für Erwachsene 0,1 bis 7 g/Tag, bevorzugt 0,2 bis 5.g/Tag..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden, die diese im Gemisch mit organischen oder anorganischen, pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Adjuvantien enthalten und die für die orale oder topische Anwendung geeignet sind.

Pharmazeutisch annehmbare Adjuvantien sind Substanzen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren. Beispiele sind V/asser, Gelatine, Lactose, Stärke, Cellulose (bevorzugt mikrokristalline Cellulose), Carboxy-

methylcellulosej Methylcelluiose, Sorbit, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Gummis, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Methylparaben und andere bekannte, medizinische Adjuvantien. Die pharmazeutischen Zubereitungen können als Pulver, Granulat, Tabletten, Salben, Suppositorien, Cremes, Kapseln usw. vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren oder Benetzungsmittel, enthalten. Sie können weiter andere therapeutisch wertvolle Verbindungen entsprechend dem Zweck der Medikation enthalten.

Die Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihrer Salze und die phannakologischen Aktivitäten werden im folgenden erläutert.

Die Bezugsbeispiele 1 bis 6 erläutern Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen.

Die Ausführongsbeispiele 1 bis 23 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) oder ihrer Salze.

Bezugsbeispiel 7 erläutert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die neu und nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.

Die Ausführungsbeispiele A bis G zeigen die pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihrer Salze, verglichen mit solchen Verbindungen, die nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und als Vergleiohsproben verwendet werden.

Die Ausführungsbeispiele H und J erläutern die Herstellung von Pharmazeutika, die die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) enthalten.

Die bei den Ausführungsbeispielen und den Bezugsbeispielen erhaltenen Verbindungen werden durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, IR-Spektroskopie, NMR-Spektroskopie und Dünnschichtchromatographie identifiziert.

Bezugsbeispiel 1 . ' .

Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel

CH₃CON

COOC₀H,

c.

Zu 10 g Polyphosphorsäure gibt man 2,18 g Diäthyl-N-[6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-5-fluor~2-pyridyl]-N-äthylamino~ methylenmalonat und erhitzt das entstehende Gemisch 15 min bei 110 bis 120⁰C unter Rühren. Nach dem Abkühlen wird das sirupartige Material mit Eis-Wasser vermischt und der pH-Wert der Lösung wird mit wäßriger 2O?oiger Natriumhydroxidlösung auf 6 eingestellt. Die Lösung wird mit Chlorofonn,extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nach dem Trocknen zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Äthylacetat kristallisiert. Die Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 1,3g Äthyl-7- (4-acetyl-1 -piperazinyl) -1 -athyl-6-.f luor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtbyridin~3~carboxylat, Fp. 195-197°C.

Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel

CH₃CO-K

Äthyl-N-[6-(4-acetyl-1-~piperazinyl)-5-fluor-2-pyridyl]-aminomethylencyanoacetat (3»3 g)> d.as sich von 6~(4-Acetyl-1~piperazinyl)-5-fluor-2-aminopyridin und Ätbyläthoxymethylencyanoacetat ableitet, wird in einem Dowtherm A bei 255⁰C unter Bildung von 2,3 g 7-(4-Acetyl-1-piper~ azinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin~3"Carbonitril erhitzt. Das so erhaltene Nitril wird ohne weitere Reinigung bei 80⁰C mit Äthyljodid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert, und der zurückbleibende Feststoff wird aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,2 g 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)~1-äthyl~6-fluor-1,4-dihydro-4~oxo-1,S-naphthyridin-3-carbonitril, Fp. 289-29O⁰C.

Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel

.0

Ein Gemisch von 3,25 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo~1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 30 ml Phosphorylchlorid wird 5 min am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Phosphorylchlorid durch De-

stillation werden 30 g Eis-Wasser unter Rühren zu dem Rückstand gegeben,und man läßt das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nachtstehen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt* mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 3,2 g 7-Chlor-i-äthyl-6-fluor-1»4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 265-267°C.

Bezugsbeispiel 4

Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel

COOC₉H₁.

2_to-Dichlor-3-nitropyridin wird unter Bildung von 6-Chlor-2-(4~äthoxycarbonyl~1 ~piperazin3'"l) -3-nitropyridin mit N-Äthoxycarbonylpiperazin umgesetzt. Das Produkt wird ohne Reinigung mit äthanoIischeut Ammoniak in einem verschlossenen Rohr bei 120 bis 125⁰C erhitzt, wobei man 6-Amino-2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-nitropyridin (Fpel32-134°C) erhält, das mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure behandelt wirds wobei man 6-Acetylamino-2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-nitropyridin (Fp.163-169 C) erhält. Diese Verbindung wird in Anwesenheit von 5% Palladium-Kohle in Essigsäure katalytisch hydriert, und man erhält 3-Amino-6-acet;ylamino-2-(4-äthoxycarbonyl-i-piperazinyl)-pyridin. Das erhaltene 3-Aminoderivat wird ohne weitere Reinigung in. einem Gemisch aus Äthanol und 42%iger Tetrafluorborsäure aufgelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren bei einer Temperatur unter O⁰C eine Lösung aus Isoamylnitrit in Äthanol. 20 min später wird die Lösung mit Äther versetzt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit einem Gemisch aus

Methanol und Äther und dann mit Chloroform gewaschen; man erhält 6-Acetylamino-2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-'pyridin-diazonium-tetrafluorborat, Fp.117-117»5⁰C(Zers.).

Eine Suspension des Diazoniumsalzes in Toluol wird allmählich erhitzt und 30 min unter Rühren bei 120⁰C (Badtemp.) gehalten. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 10%igem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.. Nach Eindampfen'des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 6-Acetylamino~2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-fluorpyridin (Fp.132-133⁰C). Das 3-Fluorderivat wird mit einem Gemisch aus 15%iger Chlorwasserstoffsäure'und Methanol (1:2 Vol/Vol) hydrolysiert und man erhält 6-Anino-2-(4-äthoxycarbonyl-1~piperazinyl)-3-fluorpyridin. Diese Verbindung wird mit Diäthyläthoxymethylenmalonat bei 130 bis 14O°C behandelt, wobei man N-[2-(4-Äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-fluor-6-pyridinyl]-aminoraethylenmalonat (Fp.144-145⁰C) erhält. Danach wird das Produkt durch Erhitzen bei 255 C cyclisiert und man erhält Äthyl-7-(4-äthoxyc'arbonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylate Fp. 279-281⁰C.

Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel

C_pH OCO-N N ^{N 0 N /}

Ein Gemisch von 10,5 g Äthyl-7-(4-ätnoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluor~1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 100 ml Dimethylformamid und 7,4 g Kaliumcarbonat wird 15 min auf 100⁰C erhitzt. Die Lösung wird mit einer Lösung von 10,1 g Athylenbrorßhydrid in 10 ml Dimethylformamid versetzt, und das Gemisch wird 45 min unter Rühren bei 100⁰C erhitzt. Nach Abfiltrieren der entstehenden, anorganischen Substanz wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. 80 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben. Die entstehenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Äthanol umkristalli-· siert, wobei man 10,2 g Äthyl-7-(4-äthoxycarbnyl-1-piperazinyl)~6-fluor-1-(2-hydroxyäthyl)-1_s4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3~carboxylat (Fp.215-217⁰C) erhält. 5,0 g Thionylchlorid werden zu der Lösung des entstehenden Hydroxyäthylderivats (4,6 g) in 50 ml Chloroform gegeben, und das Gemisch wird 30 min unter Erhitzen am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 30 ml Wasser behandelt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert« Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von Chloroform chromatographiert. Die aus der Hauptfraktion stammenden Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 4,7 g Äthyl-1-(2-chloräthyl)-7-(4-äthoxycarbonyl-i-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4~oxo--1,8-naphthyridin~3-carboxylat, Fp. 143-144⁰C.

Bezugsbeispiel 6

Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel

CH₃CO-N N' N tJ

3*8 g Äthyljodid werden zu einem gerührten Gemisch von

4.7 g Äthyl-7-(4~acetyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-6-nitro-4-OXO-1,e-naphthyridin-^-carboxylat und 3»77 g Kaliumcarbonat in 40 ml Dimethylformamid, das bei 80⁰C gehalten wird, gegeben. Das Gemisch wird 80 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Entfernen der unlöslichen Stoffe durch Filtration wird das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Verdampfen des Chloroforms und Zugabe von Äther zu dem Rückstand liefern 4,5 g Äthyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)~1-äthyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-1,8-naphthyridin~3-carboxylat, Fp. 211-212⁰C.

16 g reduziertes Eisen werden portionsweise zu einer bei 7O*bis 80° C gehaltenen Lösung des obigen Produktes (8,0g) in 200 ml Essigsäure gegeben. Nach Rühren während 0,5 h bei der gleichen Temperatur wird Äthanol zu dem Gemisch zugesetzt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Der entstehende Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man

5.8 g Äthyl-7-(4-acetyl-1~piperazinyl)-6-amino-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 265-270⁰C, erhält.

Herstellung der Verbindung1 nach dem Verfahren-A 3,48 g Äthyl-1-äthyl-6~fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,S-naphthyridin-3-carboxylat werden mit 30 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumliydroxidlösung 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH des Reaktionsgemisches mit Essigsäure auf 7 eingestellt.

Der entstehende Feststoff wird gesammelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert; man erhält 3,0 g 1-Äthyl-6-fluor-1_s4-dihydro-4-oxo-7-(1-piper azinyl)~1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp.220-224⁰C.

Herstellung der Verbindung 1 und ihres Hydrochlorids nach dem Verfahren~A imd Verfahren-B

Ein Gemisch aus 20 g Äthyl-7~(4-acetyl-1-piperazinyl)-1-äthyl~6~fluor-T,4~dihydro-4-oxo-1,8~naphthyridin-3-carboxylat und 100 ml wäßrige"20%iger Chlorwasserstoffsäure wird 3,5 h am Rückfluß erhitzt. Dann werden 100 ml Wasser und 200 ml Äthanol zu der Reaktionsmischung gegeben. Der entstehende Feststoff wird gesammelt und in 300 ml heißem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit 5 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Zu dem Filtrat gibt man 25,5 ml konz, Chlorwasserstoffsäure und kühlt das Gemisch in einem Eisbad; man erhält 15,2 g des Hydrochlorids von 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dih3'-dro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)~1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. über 300⁰C

14,2 g des Hydrochlorids werden in 100 ml wäßrigem 4%igem Natriumhydroxid aufgelöst und der pH-Wert wird mit verdünnter Essigsäure auf 7,5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird gesammelt _f mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert; man erhält 11,7 g 1-Äthyl~6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 ,8-naphthyridin-3- carbonsäure'.

Ausführungsbeispiel 3

Herstellung der Verbindung 1 nach dem Verfahren-A und

j^j^g^llg5C-B__.^^., . ^_^ „, _T..,„„,_ ·.

3*43 g 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-1-äthyl-6-fluor~1,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-6-carbonitril werden unter

Erhitzen in 10 ml kon^vz. Schwefelsäure :aufgelöst. Die Lösung wird 15 min auf einem Dampfbad erhitzt und dann in Eis-Wasser gegossen. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird mit 10bigem wäßrigem Natriumhydroxid auf 8 eingestellt und die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wird eingedampft. Der entstehende Rückstand wird durch Zugabe von Äthanol kristallisiert. Die Kristalle werden durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform gereinigt; man erhält 3,35 g 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-1-äthyl-6-fluor-1_f4-dihydro-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp.282-283⁰C.

Ein Gemisch von 3,3 g 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, 20 ml Essigsäure und 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wird 4 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt und der pH-Wert wird mit 10bigem wäßrigem Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Der entstehende Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert; man erhält 2,92 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)~1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Herstellung der Verbindung 1 und ihres Äthylesters nach

Zu einer gerührten Lösung von 2_S66 g Äthyl-1~äthyl~6~fluor 1_r4~dihydro-4-oxo-7-(4-trifluoracetyl-1-piperäzinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in einem Gemisch von 10 ml Chloroform und 30 ml Methanol gibt man eine Lösung von 4,14 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser. Das Gemisch wird 5 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert. Das Gemisch wird sodann mit Chloroform ex-

trahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Chloroform wird eingedampft, wobei ein kristallines Produkt zurückbleibt. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 2,0 g Äthyl~1-äthyl-6-fluor-1_v4-dihydro-4~oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8~naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 15O~151°C.

Das Carboxylat (1,74 g) wird mit 15 ml 5%igem wäßrigem Natriumhydroxid 20 min auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Essigsäure auf 7 eingestellt. Der entstehende Feststoff wird gesammelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert; man erhält 1,5 g 1-Äthyl-6-fluor-1_s4-dihydro~4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8~naphthyridin-3-carbonsäure .

6-Fluor-1,4-dihydro-4~oxo~7~(i~piperazinyl)-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure [Fp.256-26ö°C(Zers.)] wird gemäß dem Verfahren von Ausführungsbeispiel 4 aus Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten.

30 ml einer 5%igen Natriumhydroxidlösung v/erden zu 1,5 g 7-(4-Äthoxycarbonyl~1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-OXO-1-vinyl-1_f8-naphtyridin~3"carbonsäure gegeben. Das Gemisch wird 5 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert der Lösung mit Essigsäure auf 7 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird unter Erhitzen in 10biger wäßriger Essigsäure aufgelöst, und der pH-

Wert der Lösung wird mit Ammoniaklösung auf 9 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert; man erhält 0,98 g 6-Fluor-1,4»dihydro^-4-oxo-7-(i~piperazinyl)-1-vinyl-1,e-naphtyridin-^-carbonsäure.

Ausfuhrun^sbeispiel 7

Herstellung der Verbindung 1 nach Verfahren-Α und Verfahren-B _._

Ein Gemisch von 10 g-Äthyl-1-äthyl-7-(4-äthco:ycarbönyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4=dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 50 ml 15%iger Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Äthanol wird 45 min am Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Äthanols wird das Gemisch abgekühlt. Der entstehende Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und "aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äthanol umkristallisiert; man erhält 7,5 g 1-Äthyl-7-(4-äthoxycarbonyl--1~piperazinyl)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp, 246-247°C.

Eine Lösung von 7,5 g 1-Äthyl~7~(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6~fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in 75 ml 1Obigem wäßrigem Natriumhydroxid wird 3 h am Rückfluß erhitzt« Das Gemisch wird abgekühlt und der pH-Wert wird mit Essigsäure auf 7 eingestellt» Der entstehende Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert; man erhält 5,45 g 1-Ätbyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure . '

Ausführungsbeispiel 8 ^;

Eine gerührte Lösung von 1,12 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4~oxo-7-(4-ϊγϊϊ3^1-1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in 30 ml Essigsäure wird über Nacht bei

Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Verdampfen der Essigsäure unter vermindertem Druck wird der pH-Wert des Rückstands mit verdünnter Ammoniaklösung auf 8 bis 9 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird gesammelt, mit V7asser ge v/as ehe η und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform unikristallisiert; man erhält 0$6 g 1-Äthyl~6-fluor-1,4~dihydro~4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Ausführuncsbeispiel 9

He_rsi:ellun^ ,der ^ Verbindung 1 nach Verfahre η-B Zu einer Lösung von 1,4 g 7-(4-Benzyloxycarbonyl-1-piper~ azinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo~1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Pp.232-234⁰C) in einem Gemisch von 20 ml Äthanol, 8 ml Wasser und 2 ml Piperadin gibt man 140 mg 55iiges Palladium/Aktivkohle. Das Gemisch wird durch Schütteln unter Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur hydriert. Nach der Absorption von 84 ml Wasserstoff wird das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 16 ml Wasser versetzt, und der pH-Wert der Lösung wird eingestellt, worauf sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert; man erhält 0,82 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. .

Ausflüirungsbe i spi el_n ,1.0

Herstellung; der Verbindung 1 nach Verfahren-B 500 mg 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro~4-oxo-7~[4-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)~1-piperazinyl]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure werden mit 500 mg Zinkstaub in 5 ml Essigsäure 2 h bei Zimmertemperatur behandelt. Nach der Filtration wird das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene ein-

geengt. Der Rückstand wird in V/asser aufgelöst und mit Ammoniaklösung neutralisiert. Der entstehende Niederschlag wird gesammelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert; man erhält 290 mg 1-Athyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

. Ausführungsbeispiel__Λ_\

Zu einer bei 70° C gehaltenen, gerührten Lösung von 7,96 g wasserfreiem Piperazin und 200 ml Acetonitril gibt man.eine heiße Lösung von 5,0 g 7-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure in 200 ml Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rühren bei 70⁰C gehalten. Nach Abdestillieren des Acetonitrils wird der Rückstand mit 150 ml 3&Lger wäßriger Essigsäure versetzt. Das unlösliche Material wird' abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 10 ml wäßrigem 28?'elgem Ammoniak versetzt. Das Gemisch wird einige Minuten erhitzt und in einem Eisbad abgekühlt. Der entstehende Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert; man erhält 5,4 g 1-Äthyl~6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-1,8-naphthyridin--3-carbonsäure.

Ausführunncsbei spiel 12

Herstellung der Verbindung; 2pach Verfahre_n-C_ 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wird aus 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4~oxo-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure nach dem in, Ausführungsbeispiel 11 beschriebenen VerÄhren erhalten.

Aus f ührun.gsbe i spi el 1 3

Herstellung des Äthylesters der Verbindung 1 nach

Verfahrende ^

Eine Lösung von 1,0 g Äthyl-1-äthyl~7-äthansulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro~4-oxo-1,e-naphthyridin-3-carboxylat und 0,6 g wasserfreiem Piperazin in 60 ml Acetonitril v/ird 1 harn Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Der gesammelte Fest stoff wird aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 0,63 g Äthyl-1-äthyl~6-fluor-1,4-dihydro-4-oxö-7-(ipiperazinyl)-1,8-naphthyridin~3-carboxylat.

Herstellung der Verbindung 1 und ihrer Säureadditions-

Xthyl-7-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wird in 10 ml Dimethylformamid suspendiert und die Suspension wird mit 0,53 g Kaliumcarbonat versetzt. Nachdem das Gemisch 10 min •unter Rühren bei 60°C gehalten wurde, werden 1,2 g Äthyljodid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird 2 h bei 60 bis 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und Wasser wird zu dem Rückstand zugesetzt, Nach der Extraktion mit Chloroform wird der Chloroformextrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wird der entstehende Niederschlag aus einem Gemisch von Dichlormethan und η-Hexan umkristallisiert; man erhält 0,89 g Äthyl-1-äthyl-o-fluor-i,4-dihydro-4-oxo-7-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-1,e-naphthyridin^-carboxylat (Fp. 171-173⁰C). Ein Gemisch von 0,8 g des obigen Äthylesters, 6 ml 10bigem Natriumhydroxid, und 2 ml Äthanol wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert der Lösung mit 10biger Essigsäure aus 7,0 bis 7,5

- 4i -

eingestellt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,57 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4~oxo-7~(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3~carbonsäure.

0,2 g der so erhaltenen Carbonsäure werden in 5%iger Chlorwasserstoff säure aufgelöst, und die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert; man erhält 0,21 g des Hydrochlorids der Carbonsäure.

Andererseits wird die obige freie Carbonsäure (0,2 g) in 7%iger Methansulfonsäurelösung unter Erhitzen aufgelöst. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag aus verdünntem Methanol umkristallisiert; man erhält ein Methansulfonsäuresalz der Carbonsäure (0,22 g), Fp. über 300°C(Zers.).

Die freie Carbonsäure (1,0 g) wird zur Auflösung in Äthanol erhitzt und dann, wird die Lösung mit 1,0 ml Essigsäure versetzt. Nach Abkühlen des Gemisches werden die entstehenden Kristalle gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,93 g Essigsäuresalz der Carbonsäure, Fp. 228-229°C.

Aus!'ührungsbei-spiel J 5

Herstellung des Hydrochlorids der Verbindung 3 nach

Verfahren-D . .. .

6-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4~oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (Fp. über 300⁰C) wird gemäß dem in Ausführungsbeispiel 14 beschriebenen Verfahren aus Äthyl~6-chlor-7-(4-äthoxycarboxyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten.

Herstellung des Äthylesters der Verbindung 1 nach

Äthyl-6-fluor-1 ^- piperazinyl)»1,8-naphthyridin-3-carboxylat wird gemäß dem in Ausführungsbeispiel 14 beschriebenen Verfahren mit Äthyljodid und Kaliumcarbonat unter Bildung von Äthyl-1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin»3-carboxylat behandelt. Dieses Produkt wird durch Behandlung mit wäßrigem Kaliumcarbonat in einem Gemisch von Chloroform und Methanol nach dem in Ausführungsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren hydrolysiert; man erhält Äthyl-1-äthyl-6-fluor~1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3~carboxylat.

Herstellung des Propyl- und Butylesters der Verbindung 1

Sg.^iL.XSJCi.^^gSrJL-, — ... „..—„„,.„... ,.^

Propyl-1-äthyl-6-fluor~1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1_f8-naphthyridin-3-carboxylat (Fp.133-135⁰C) und Butj^i-i-äthyl-S-fluor-i,4-dihydro-4-oxo~7-(i-piperazinyl) 1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Fp.119-120⁰C) werden nach dem in Ausführungsbeispiel 14 beschriebenen Verfahren erhalten.

Herstellung der Verbindung 2 und ihrer Säureadditions-

2,27 g Äthyl-1-(2-chloräthyl)-7-(4-äthoxycarboxyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat werden unter Erhitzen in 15 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,84 g Kaiiumhydroxid in 15 ml Äthanol versetzt. Die entstehende Lösung wird 2 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die entstehenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt

- 43 - 21

und mit Äthanol gewaschen. Die Kristalle werden dann unter Erhitzen in 20 ml Wasser aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1Obiger Essigsäure auf 4 bis 5 eingestellt. Die entstehenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert; man erhält 1,74 g 7-(4-Äthoxycarbonyl-1~piperazinyl)-6-fluor-1 ,-4-dihyd.ro-4-oxo-1-vinyl-1,e-naphthyridin^-carbonsäure (Fp.246-248⁰C). 30 ml einer.'5%igen Natriumhydroxidlosung werden zu 1,5 g 7-(4-Äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1.-vinyl-1,e-naphthyridin-3-carbonsäure gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 5 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert der Lösung mit Essigsäure auf 7 eingestellt. Der Niederschlag wird in 10biger wäßriger Essigsäure unter Erwärmen aufgelöst, und der pH-Wert der Lösung wird mit Ammoniaklösung auf 9 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt; man erhält 0,98 g 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- -1,8-naphthyridin-3~carbonsäure.

Die Carbonsäure (0,2 g) wird mit einer geringen Menge an konz. Chlorwasserstoffsäure vermischt und das entstehende Hydrochlorid wird durch Filtration gesammelt. Es wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält ein Chlorwasserstoff säuresalz der Carbonsäure (0,21 g), Fp. 290⁰C (Zers.)·

Die obige freie Carbonsäure (0,2 g) wird unter Erhitzen in 7%iger Methansulfonsäurelösung aufgelöst. Nach dem Ab kühlen wird der Niederschlag aus verdünntem Äthanol umkristallisiert; man erhält das Salz einer Methansulfonsäure der Carbonsäure (0,20 g), Fp. 291-293⁰C (Zers.).

_ 44 -

Herstellung der Verbindung 4 nach Verfahren-Ε Zu einer bei 90 bis 95⁰C gehaltenen Lösung von 1,52 g Kaliumcarbonat in 40 ml Äthanol gibt man 4,0 g Äthyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6~chlor-1~(2~chloräthyl)~1,4~di~ hydro~4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt das Gemisch 1,5 h zum Rückfluß. Nach Abkühlen des Gemisches wird das entstehende Kalium-7-(4-acetyl-1~piperazinyl)~6-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat gesammelt und in 30 ml Wasser und 20 ml 1N Natriumhydroxid aufgelöst. Das Gemisch wird 2 h am Rückfluß erhitzt und mit Essigsäure angesäuert. Sodann, wird der pH-Wert mit Ammoniaklösung auf 8 eingestellt, wobei man einen Niederschlag erhält. Dieser wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, und der pH wird erneut mit Ammoniaklösung auf 8 eingestellt; man erhält 1,56 g 6-Chlor-1_f4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)«1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp.272-274°C.

Eine Suspension von 3,62 g Äthyl~7-(4~acetyl-1~piperazinyl)-6-fluor-1,4~dihydro~4-oxo-3-carboxylat und 2_;76 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird 30 min unter Rühren auf 70 bis 100⁰C erhitzt. Die Suspension wird mit 2,71 g ß-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 3*45 g Kaliumcarbonat versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen des entstehenden Gemisches auf 100 bis 110⁰C werden weiterhin 1,08 g ß-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 2,76 g Kaliumcarbonat zu dem obigen Gemisch gegeben. Man erhitzt 1 h bei der gleichen Temperatur. Das Gemisch wird in noch heißem Zustand filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Die zurückbleibenden.Kristalle werden aus

Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 3,87 g Äthyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-1-(ß-dimethylaminoäthyl)-6-fluor-1,4-dihydro~4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonat, Fp.i63-i65°C,

Eine Lösung von 1,0g des so erhaltenen Dimethylaminoderivats und 1 ml Methyljodid werden 1,5 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert, und das entstehende Methjodid wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 1,3 g ß-[7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-3-äthoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-1-yl]-äthyltrimethyl~ammoniumjodid, Fp. 252 bis 255°C (Zers.).

Frisch aus 849 mg Silbernitrat und 200 mg Natriumhydroxid hergestelltes Silberoxid wird in 50 ml Wasser suspendiert. Zu cder Suspension gibt man 1,3 g des oben erhaltenen Ammoniumjodids. Das Gemisch wird 1 h heftig gerührt und filtriert, um das während der Reaktion gebildete Silberjodid zu entfernen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert; es verbleiben farblose Kristalle von ß-[7-(4-Acetyl-1~piperazinyl)-6-fluor-3-äthoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-1-yl]-äthyitrimethyl-ammoniuinhydroxid, Fp.etwa 240°C(Zers.).

Das Ammoniumhydroxid wird ohne weitere Reinigung unter vermindertem Druck auf 230 bis 250⁰C erhitzt (Druck = etwa 30 mmHg). Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand wird an Silikagel mit Chloroform als Lösungsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion liefert ein kristallines Produkt, das. dann aus Äthylacetat umkristallisiert wird; man erhält 530 mg Äthyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)"6-fluor-1,4~dihydro-4-oxo-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat , Fp. 213-215⁰C.

Der so hergestellte Ester wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hydrolysiert; man erhält 7-(4-Acetyl-1-piper azinyl)-6-fluor~1,4=dihydro-4-oxo-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3~carbonsäure, Fp. 264-256⁰C.

Ferner werden der Ester und die freie Carbonsäure nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hydrolysiert; man erhält 6~Fluor-1_s4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-v.tnyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Herstellung des Hydrochlorids der Verbindung 1

Zu einer bei 0 bis 3°C gehaltenen Lösung von 4 g Äthyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-amino-1-äthyl-1,4-dihydro-4~ oxc-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in 80 ml 1N-Chlorwasserstoffsäure gibt man allmählich eine Lösung von 1,0 g Natriumnitrat in 12 ml Wasser unter Rühren hinzu. Diese Lösung wird so lange mit 65/üiger wäßriger Hexafluorphosphorsäure versetzt, bis die Ausfällung eines Diazoniumsalzes beendet ist. Der Niederschlag wird gesammelt und vollständig getrocknet; er wiegt 5,2 g„ Dieses Diazoniumsalz (4 g) wird in 150 ml n-Heptan suspendiert, und die Suspension wird 15 min unter Rühren auf 80 bis 100°C erhitzt. Der entstehende Niederschlag wird gesammelt und mit Wasser vermischt. Das wäßrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert, wobei ein Feststoff zurückbleibt, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird; man erhält 2,2 g Äthyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carboxylat, Fp.195-197°C.

Ein Gemisch aus 2 g Äthyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4~dihydro~4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carboxylat und 10 ml 20?£iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure

wird 3,5 Ii am Rückfluß erhitzt, und dann vrird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 20 ml Äthanol versetzt. Der entstehende Feststoff wird gesammelt, in 30 ml heißem Wasser aufgelöst und die Lösung wird mit 0,5 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit 2,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt; man erhält 1,5 g des Hydrochlorids von 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Ausführungsbeispiel 22 .

Herstellung des Äthylesters der Verbindung 1 nach Verfahren-F _^ -^^.^^ ,'.

Äthyl-6-amino-1-äthyl-6-fluor-7-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro~4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wird gemäß dem in Ausführungsbeispiel 21 beschriebenen Verfahren der Schiemann-Reaktion unterworfen. Das Produkt wird gemäß dem in Ausführungsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren mit Alkali behandelt; man erhält Äthyl-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-0X0-7-(1-piperazinyl)-1 j8~naphthyridin-3-carboxylat«,

Ausführungsbeispiel 25

6~Fluor-1,4-dihydro-4-oxo~7~(i-piperazinyl)-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wird gemäß dem in Ausführungsbeispiel 21 beschriebenen Verfahren aus Äthyl~7-(4-acetyl~ 1-piperazinyl)-6-ainino-1 ,4-dihydro-4-oxo-1--vinyl-1 ,8-napht^ridin-S-carboxylat erhalten.

Das folgende Bezugsbeispiel 7 erläutert die Herstellung einer Verbindung,¹ die außerhalb des Rahmens der Erfindung liegt, deren Herstellung noch nicht publiziert wurde» um die pharmakologischen Aktiviäten der neuen erfindungsgemäßen 1,8-Naphthyridinverbindungen zu bewerten.

Herstellung der Vergleichsverbindung der Formel

CH-

³^⁷ εκ

Zu einer Lösung von 12 ml 37?oigem Formalin und 18 ml Ameisensäure gibt man 6,0 g .1-Äthyl-6-fluor~1,4~dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin~3-carbonsäure. Das Gemisch wird 4 h unter Rühren auf 120 bis 125°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der pH-Wert des Rückstands wird durch Zugabe von wäßrigem 7%igem Natriumbicarbonat auf 8 eingestellt und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von ^-. - > .Dichlormethan und Äthanol umkristallisiert; man erhält 5,0 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro~7-(4~methyl-1-piper·- azinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin~3-carbonsäure_> Fp.228-230⁰C.

VerjtDindung_J_

1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4~oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure

Hl/ \ f

1-Äthyl~6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyriditt-3-carbonsäure-methansulfonat

FV^-x^v^COOH \ V I Jj -CH- SO H

Verbindung; 2

6-Fluor-t,4-dihydro-4-0X0-7-(1-piperazinyl)-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure

HN ir " N

XO

COOH

CK=CK₂

Verbindung ^ ' -

6-Ghlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid

Cl

^nng^^

6-Chlor-1_f4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1-vinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure

O Cl »ι COOH

CH=CH₂

1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (die auch als 6-unsubst.-1,8-Naphthyridin bezeichnet wird)

'COOH /—\ HN K

(die in der US-PS 4 017 622 beschriebene Verbindung)

1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-i-piperazinyl)-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure

₀-N K N N 3

(die gemäß Bezugsbeispiel 7. erhaltene Verbindung)

Verbindung^C

6~Chlor-1-äthyl-i-,4~di.hydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure

COOH

(die in der JA-OS 65887/78 beschriebene Verbindung)

1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo~7-(i-piperazinyl·)-chinolin-3-carbonsäure

(die in der BE-PS 863 429 beschriebene Verbindung)

Verbindung E

1-Äthyl-1, 4-dihydro-7-niethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-5-carbonsaure (Nalidixinsäure)

(die in der US-PS 3 149 104 beschriebene Verbindung).

Verbindung F

8-Äthyl-5 j 8-dihydro-5-oxo~2-(1 -piperazinyl)-pyrido[2.3-d ]· pyrimidin-6-carbonsäure (Pipemidinsäure) (die in der US-PS 3 887 557 beschriebene Verbindung).

Verbindung G

a-(5-Indanyloxycarbonyl)-ben2ylpenicillin-natriumsalz (Carindacillin)

(die in der US-PS 3 557 090 beschriebene Verbindung).

Verfrindun,^ H

D-a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) (die in der US-PS 2 985 648 beschriebene Verbindung).

Verbindung J

7-(D-a-Aminophenylacetamido)--desacetoxycephalosporansäure (Cephalexin)

(die in der US-PS 3 507 861 beschriebene Verbindung).

Ausführun g sbe i s ρi e 1^_ Α

Die minimalen Inhibitorkonzentrationen (/ug/ml) in vitro sind in Tabelle 1 aufgeführt.

in vitro antibakterielle

Tabelle 1_"

Aktivität gegenüber 19 Bakterien-

stämmen

P "~—* . V e r b indung Bakterien —~—-—._,	Gram-positive Bakterien	1	1"	2	3	4
Staphylococcus aureus 2O9P JC-I	Gram-negative Bakterien	O.7O	0.7ß	1.56	3.13	3.13
Staphylococcus aureus No. 5077^	O.78	c.78	3.13	6.25	6.25
Streptococcus faecalie Ρ-2Λ73	12.5	12.5	25	25	12.5
Streptococcus pyogenes 55A-	12.5	12.5	12.5	12.5	6.25
Corynebacterium pyogenes C-21	1.56	1.56	I.56	6.25	6.25
Escherichia coli NIHJ JC-2	0.2	0.2	0.1	Ο.78	0.2
Escherichia coli P-5ICl	Öd	0.1	0.05	Ο.39	0. 1
Escherichia coli P-I^Oa	0.2	0.2	0.1	Ο.39	Cl
Salmonella typhimurium S-9	Cl	0.1	0.05	Ο.39	0.2
Salmonella enteritidis No. I89I	Cl	0.1	c. 05	Ο.39	C. 2
Shigella flexneri 2a	0.2	C.2	VJ* Α,	0.78	0.2
Shigella flexneri ka p-330	0.39	O.39	C.2	1.56	0*2
Klebsieila pneurnoniae Ho. 13	0.2	C. 2	0.1	1.56	Ο.39
Entei'öbacter cloacae T-P3kO	0.2	0.2	Cl	0.78	0.2 !
Pseudonionas aeruginosa Tsuchi j inn	O.39	C39	0.2	6.25	I.56
Pseudonionas aeruginosa No. 12	O.7G	C.78	C.39	6.25	I.56
Serratia marcescens IFO 3736	0.39	0.39	0.2	1.56	C.78
Proteus norganii Kono	0.2	0.2	0.1	1.56	0.2
Proteus mirabilis P-238I	C.39	C.39	0.2 .	3.13	0.7 ß

1 5 t 22

Tabelle 1 (Fortsetzung)

-TTl -—"———Verbindung Bekterx en "-~~——____Jf	ti ve	A	B	C	0.39	E
Staphylococcus aureus 20 9P JC-I	posi rien	25	I.56	0.78	0.7ε	100
Staphylococcus aureus Mo. 5O77zi	Gram- Bakte	50	I.56	1.56	3.13	ro
Streptococcus faecalis P-2^73		>100	12.5	6.25	-	>200
Streptococcus pyogenes 65A		50	6.25	6.25	0.78	>200
Corynebacterium pyogenes C-21		50	1.56	1.56	Cl	>200
Escherichia coIi NIHJ JC-2	terien	6.25	Ο.39	0.39	0.05	12.5
Escherichia coli P-51C1	PQ CU > •H	3.13	0.2	c. 2	0.1	3.I3
Escherichia coli P-l'iOa	-P • c3 bO O	6.25	C39	0.2	0.05	-
Salmonella typhimuriuni S-9	έ ß	6.25	C. 2	0.2	0.05	3.I3
Salmonella enteritidis Wo. I89I	U 0	1.56	0.1	c. 2	0.1	3.I3
Shigella flexneri 2ε		6.25	0.39	0.39	0.2	6.25
Shigella flexneri ka. p-330		12.5	C.7O	Oe 2	C. 2	-
Klebsiella pneuHoniae No. 13		12.5	C39	c.7ß	0.1	12.5
Ejiterobacter cloacae P-25kC		6.25	0.39	c. 2	0.39	6.25
P seudooanas aeruginosa Tsiichi jirna	25	1.56	3.13	0.7C	200
Pseudononas aeruginosa No. 12	25	3.13	3-13'	0.2	200
Serratia raarcescens IFO 3736	12.5	1.56	C.7C	0.1	6.25
Proteus norganii Xono	6.25	0.7 O	C.39	0.2	6.25
Proteus nirabilis p-2381	25	1.56	C.39	-

Tabelle 1 (Fortsetzung)

""" -—~—__V er bindung Bakterien "" ——-——____	Gr am-p 0 si ti ve Bakterien	F	G	H	J
Staphylococcus aureus 2C9P JC-I	Gram-negative Bakterien	12.5	O.39	0.05	1.56
Staphylococcus aureus Wo/ 5077^	25	C.78	0.1	1.56
Streptococcus faecalis P-2473	200	50	1.56	200
Streptococcus pyogen.es 65A	200	0.2	0.02;	O.78
Corynebacterium pyogenes C-21	25	3.I3	1.56	I.56
Escherichia coIi NIHJ JC-2	1.56	6.25	6.25	12,5
Escherichia coli P-5IOI	I.56	6.25	6.25	12.5
Escherichia coli P-AiACa	1.55	50	200	>200
Salmonella typhitnuriuni S-9	1.56	0.78	O.39	6.25
Salmonella enteriticüs No0 1891	1.5S	ο.78	0.2	3.13
Shigella flejsieri 2a	3.13	12.5 6.25	3«13	12.5
Shigella flejnieri ka P-3 30	1.56	>200	6.25	200
Klebsiella pneumoniae Ho. 13	6.25	3.I3	ICC	6.25
Enterobacter cloacae P-25^0	1.56	6.25	>200	>20C
Pseuclomonas aeruginosa Tsuchijima	12.5	50	>200	>200
Pseudoronas aeruginosa Wo. 12	25	3.I3	>20C	>200
Serrat5.a marcescens IFO 3736	3.13	0.78	25	>200
Proteus morganii Kono	3cl3	c.78	ICC .	>20C
Proteus mirabilis F-23 Bl	3.13	3*13	12.5

-55 - — *

Bemerkung: Die Zahlen in der Tabelle geben die minimale Hemmkonzentration (MIC) ( /Ug/ml) an; Verfahren: Chemotherapy, 22(6), 1126 (1974.

Aus den in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnissen lassen sich die folgenden Schlüsse ziehen:

(1) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 4, insbesondere die Verbindungen 1, 1¹ und 2, zeigen gegenüber gram-positiven und gram-negatiyen Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa eine sehr hohe antibakterielle Aktivität.

(2) Die Verbindung A (6-unsubst.-1,8-Naphthyridin) besitzt eine wesentlich schlechtere antibakterielle Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien als die erfindungsgemäßen Verbindungen.

Ausführungsbeispiel B

(in vivo therapeutische Wirksamkeit)

DieVerbindungen 1 bis 4 und der Äthylester der Verbindung 1 sowie die Verbindungen A bis G werden je in entionisiertem V/asser gelöst oder in einer 0,2^igen wäßrigen Lösung von CMC suspendiert. Jede der Lösungen wird oral Mäusen verabreicht, die je mit Testorganismen unter den im folgenden beschriebenen Bedingungen infiziert wurden. Die mittleren wirksamen Dosen (ED₅₀), die erhalten werden, sind in Tabelle 2 zusammengefaßt

Versuchsbedingungen

Mäuse: männliche Mäuse (ddY) init einem Gewicht von etwa 20 g

Infektion:

(1) Staphylococcus aureus Nr.50774; intravenöse Infektion mit 50 bis 100 LD₅₀ (etwa 5 x 10⁸ Zellen/Maus) einer Bakteriensuspension in Salzlösung.

(2) Escherichia coli P-5101; intraperitoneale Infektion mit 50 bis 100 LD₅₀ (etwa 9x10 Zellen/Maus) einer Bakteriensuspension in Trypto-Sojabrühe mit k% Mucin..

(3) Pseudomonas aeruginosa Nr.12; intraperitoneale Infektion mit 50 bis 100 LD₅₀ (etwa 5 x 10^ Zellen/Maus) einer Bakteriensuspension in Trypto-Sojabrühe mit k% Mucin. Medikation:

zweimal, etwa 5 min und 6 h nach der Infektion. Beobachtungen:

Staphylococcus aureus Nr.50774 - während 14 Tagen Escherichia coli P-5101 ) Pseudomonas aeruginosa Nr.12 )

Tabelle 2

in vivo Wirksamkeit gegenüber der systemischen Infektion bei Mäusen

\^-\^ Bacterium	Staphylococcus aureus Nr.50774	Escherichia coli P-5101	Pseudo- monas aerugi- nosa Nr.12
Ν. Route Verbindung \	p.o.	p.o.	p.o.
1	10	1,8	9^0
'.. 1 ·	1O+	1 ,8+
2	3374	1^	2,4
3	ca. 9O+	6,5+
4	.ca.100 .	4,8	18,5
Äthylester von 1	ca. 20	-	__21i2___
' A ·	>100		> 200
. * - B . ·' . ·	4,8	1,2	.1.0 j 6-.
C	ca.100	ca. 15	>100
D	21 j9		15,5
E	>800	29,2	>200
F	215		™_99jJL_„
G	10-40	100	201_j_6____
H	2,2		>400
J	12,1		>400

Bemerkung: Die Zahlen in der Tabelle zeigen ED_5Q-¥erte (mg/kg). Die EDc₀-¹Werte werden entsprechend dem Behrens-Kaerber-Verfahren [Arch.Exp.path.Pharm., _162, 480(1931)] bereclinet.

p.o. = orale Verabreichung + = berechnet für die freie Carbonsäure.

Aus den Ergebnissen der Tabelle 2 können die folgenden Schlüsse gezogen werden.

_ 58 - Λ

(1) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 1^f zeigen potente therapeutische Wirkungen bei der systemischen Infektion mit gram-positiven Bakterien und gramnegativen Bakterien.

(2) Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 2 gegenüber Infektionen mit gram-positiven Bakterien ist schlechter als die der Verbindung 1 oder

1 ', aber ihre therapeutische Wirkung gegenüber Infektionen mit gram-negativen Bakterien ist besser. Die erfindungsgemäße Verbindung 2 ist somit besonders nützlich für die Behandlung systemischer Infektionen, die durch Pseudo-· monas aeruginosa hervorgerufen werden.

(3) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1,1' und

2 zeigen eine bessere therapeutische Wirkung gegeiüber systemischen Infektionen mit gram-negativen Bakterien _s insbesondere Pseudomonas aeruginosa, als die Verbindungen A und C, die Verbindungen E und F, die im Handel erhältliche, synthetischen aktibakterielle Mittel sind» und

' die Verbindungen G₅ H und J, die im Handel erhältliche Antibiotika sind.

(4) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 1 ' sind hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirkung in vivo eindeutig besser geg.enüber gram-positiven Bakterien als die Verbindung D. Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1, 1^f und 2 sind eindeutig besser als die Verbindung D in der therapeutischen Wirkung in vivo gegenüber gram-negativen Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa.

(5) Der Äthylester der erfindungsgemäßen Verbindung 1 ist ein nützliches Zwischenprodukt für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 1'. Er hat ebenfalls eine sehr gute antibakterielle Aktivität in vivo gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien.

122

Ausführungsbeispiel C

(in vivo therapeutische Wirksamkeit)

Die Verbindungen 1 und 2 und die Verbindung D werden nach dem folgenden Verfahren auf ihre therapeutischen Wirksamkeiten gegenüber einer aszendierenden Niereninfektion mit Pseudomonas aeruginosa Nr. 12 bei Mäusen geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse (EDj-q: mg/kg) sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Versuchsverfahren:

Weibliche Mäuse (ddY-S) mit einem Gewicht von 22 bis 30 g v/erden durch intravenöse Injektion von Natriumpentobarbital in einer Dosis von 50 mg/kg anästhesiert. Durch einen kleinen, suprakubis dien Schnitt wird die Urinblase freigelegt und dann wird durch Injektion von 0,1 ml einer

1:10 000 Verdünnung von Pseudomonas aeruginosa Nr. 12-Kultur während 20 h in einer Trypto-Sojabrühe unter Verwendung einer 0,25 ml Spritze mit einer 0,25 mm Nadel infiziert. Die Mäuse wurden vom Wassertrinken während einer Zeit von 1 Tag davor bis 1 Tag nach der Infektion zurückgehalten und zweimal täglich während 3 Tagen, beginnend vom Tag der Infektion, behandelt. Am 5. Tag nach der Infektion wurden die Nieren für den Nachweis von Bakterien entnommen, transversal in zwei Teile geteilt und auf King A-Agar gestampft, der bei 37°C über Nacht inkubiert wurde. Kein Bakteriennachweis in den Nieren wurde als Schutz vor der aufsteigenden Niereninfektion angesehen. Die ED^-Werte wurden durch Rechenanalyse berechnet. · .

Tabelle 3 in vivo Wirksamkeit der aufsteigenden Niereninfektion mit

Pseudomonas aeruginosa.Nr.12 bei Mäusen

Verbindung ' Route

1 p.o. 2,4

§__ 2z2z-__„ _0i5

D p.o. 16,1

Aus den Ergebnissen der Tabelle 3 ist erkennbar, daß die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 gegenüber aufsteigender Niereninfektion mit Pseudo· monas aeruginosa wesentlich besser ist als die der Verbindung D.

Ausführungsbeispiel D (akute Toxizität)

Eine Lösung, die je eine der Verbindungen 1 bis 4 und der Verbindungen B bis J in verschiedenen Konzentrationen enthält, wird oral männlichen Mäusen (ddY) (4 bis 8 in jeder Gruppe) in einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht verabreicht. Die Zahl der toten Mäuse wurde nach 7 Tagen gezählt, und der Wert der mittleren letalen Dosis (LD^₀, mg/kg) wird entsprechend dem Behrens-Kaerber-Verfahren berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4

Akute Toxizitat bei	Mäusen	LD J(BS/k£l	Carbonsäure.
Verbindung	>4000
1	> 400O+
1«	> 4000
2	> 200O+
3	> 2000
4	210
B .	> 2000
C	> 2000
D	1516
E	> 5000
F	>4000
G	> 5000
H ·	3000
J
+berechnet für die

-.61 - j

Aus den Ergebnissen der Tabelle 4 können die folgenden Schlüsse gezogen werden.

(1) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 4 besitzen eine extrem niedrige Toxizität.

(2) Die Verbindung B, die durch Einführung einer Methylgruppe in die 4»Stellung der 1-Piperazinylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindung 1 erhalten wird, zeigt eine äquivalente oder höhere antibakterielle Aktivität als die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt sind, sie besitzt . jedoch eine extrem hohe Toxizität. "

Ausführungsbeispiel. E (subakute Toxizität)

Dig? Verbindung 1 wird sechs weiblichen Mäusen (JCL-LCR-Stamm) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g in einer Dosis von 2 g/kg einmal am Tag während 14 Tagen verabreicht. V/ährend der Versuchszeit wird das Körpergewicht jeder Maus bestimmt. Am 15. Tag werden die Mäuse hämatologisch untersucht. Nach der hämatologischen Prüfung werden die Mäuse getötet, das Gewicht der Organe wird gewogen und histopathologisch beobachtet. Man findet die folgenden Tatsachen.

In der Gruppe, die die erfindungsgemäße Verbindung 1 verabreicht bekommen hat, findet man keine Abnormalitäten hinsichtlich der Körpergewichtszunahme, bei der hämatologischen Prüfung und bei der histopathologischen Beobachtung im Gegensatz zu der Kontrollgruppe. Dies erläutert die hohe Sicherheit der Verbindung 1.

Ausführungsbeispiel F

(Plasmagehalt)

Zwei männlichen Beaglehunden mit einem Gewicht von je 12 kg werden oral eine Kapsel, die eine der Verbindungen

~ 62 -

1 und 2 in einer Dosis von Je 25 mg/kg enthält, und 200 ml Milch verabreicht. Blutproben werden durch Venenpunktion von zwei Hunden jeweils 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 und 10 Stunden nach der Verabreichung entnommen und individuell zur Abtrennung des Plasmas zentrifugiert.

Die Arzneimittelgehalte werden durch DUnnschicht-Becher-Plattenverfahren unter Verwendung von Escherichia coli Kp als Indikatororganismus bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5

Plasmagehalte Zeit nach der Verabreichung (h)

Verbindung	ο,	5	1	2	,5	3	,9	6	,2	8	,7	10	4
1	nd	6	2,4	Ul	,5	5	,8	4	,5	3	,2	2*	4
2		nd	1	2	5	5	4,

Bemerkung: Die Zahlen in Tabelle 5 geben die Plasmagehalte (/ug/ml) an.

nd? nicht nachweisbar.

Aus den in Tabelle 5 aufgeführten Ergebnissen kann man die folgenden Schlüsse ziehen.

(1) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 werden bei oraler Verabreichung gut im Körper absorbiert und v/erden in hohem Gehalt im Plasma während recht langer Zeiten gehalten. ,

Insbesondere zeigt die Verbindung 1 einen Plasmagehalt, der höher ist als die MIC-Werte (vergl. Tabelle 1) gegenüber den meisten Bakterien im Verlauf von 1 bis 10 h nach der Verabreichung. Die Verbindung 2 zeigt den gleichen Plasmagehalt im Verlauf von mindestens 2 h oder langer als 10h nach der Verabreichung. Beispielsweise beträgt der Plasmagehalt (5,9/Ug/ml) der Verbindung 1 etwa das 8fache

1 5 1

der MIC-Werte gegenüber Pseudomonas aeruginosa Nr. 12 und Staphylococcus aureus Nr.50774 und beträgt etwa das 60fache des MIC-Werts gegenüber Escherichia coli P-5101.

(2) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2, die einen höheren Plasmagehalt und eine potente antibakterielle Aktivität aufweisen, ergeben sehr gute Ergebnisse bei niedrigen Dosen bei der Behandlung von systetmischen Infektionen, die durch verschiedene Bakterien hervorgerufen werden.

Ausführungsbeispiel G (Urinausscheidung)

Der Urin, der von den im Ausführungsbeispiel F verwendeten Hunden ausgeschieden wird, wird im Verlauf von 24 h gesammelt, und die Verbindung 1 oder 2 in dem gesammelten Urin wird nach dem gleichen Verfahren wie in Ausführungsbeispiel F bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengestellt.

Tabelle 6

	Konzentra	usscheidun^	Wiedergewin- nung (ft)
Verbindung	606 326	tion(/ug/ml)	40,7 29,4
1 2

Aus den Ergebnissen der Tabelle 6 können die folgenden Schlüsse gezogen werden.

(1) Die Urinausscheidung der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 ist recht gut und etwa 30 bis. 40% der oral verabreichten Verbindungen werden im Urin 24 h später ausgeschieden.

(2) Die Uringehalte (326 bis 606/ug/ml) betragen das etwa '13- bis 6000fache der MIC-Werte (0,1 bis 25/Ug/ml) gegenüber den verschiedenen Bakterien, wie.in Tabelle 1 gezeigt wird.

(3) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 zeigen somit überlegene Wirkungen bei niedrigen Dosen bei der Behandlung von Infektionen des Urintrakts, die durch verschiedene Bakterien hervorgerufen werden.

Wie aus den Tabellen 1 bis 6 folgt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen 1, 1' und 2, überlegene therapeutische Wirkungen bei Versuchsinfektionen mit grampositiven und gram-negativen Bakterien, und nach der oralen Verabreichung bleiben sie in hohen Plasma- und Uringehalten während recht langer Zeit erhalten. Weiterhin besitzen sie eine niedrige Toxizität. Diese Verbindungen sind somit in niedrigen Dosen für die Behandlung von Infektionen des Urintrakts und für systemische Infektionen, die durch verschiedene Bakterien verursacht v/erden, geeignet.

Im Gegensatz dazu zeigen die bekannten Verbindungen A und C wesentlich schlechtere in vitro und in vivo antibakterielle Aktivitäten gegenüber gram-positiven und gramnegativen Bakterien, was aus den Tabellen 1 und 2 folgt.

Die Verbindung D ist eindeutig hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit schlechter als die erfindungsgemäßen Verbindungen 1, 1' und 2 (vergl. Tabelle 3) bei der aufsteigenden Niereninfektion mit Pseudomonas aeruginosa.

Nalidixinsäure (Verbindung E) und Pipemidinsäure (Verbindung F), die im Handel erhältliche, synthetische, antibakterielle Mittel sind, und Carindacillin (Verbindung G), Ampicillin (Verbindung H) und Cephalexin (Verbindung J),, die im Handel erhältliche Antibiotika sind, sind eindeutig schlechter als die erf .indungsgemäßen Verbindungen 1, 1 ' und 2 hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirkung (vergl. Tabelle 2) in vivo gegenüber gram-negativen Bakterien, insbesondere Pseudomonas aeruginosa.

~ 65 - 215 12 2

Au s f uhrung s b e i sp> i C₁I H

Verbindung 1 oder 2 25Og

Stärke 50 g

Lactose 35 g

Talkum ' 15 g

Die obigen Bestandteile werden vermischt und granuliert und in 1000 Kapseln nach an sich bekannten Verfahren gefüllt.

Ausführungsbeispiel J

Verbindung 1 oder 2 250 g

Stärke 54 g

Calciumcarboxymethylcellulose 40 g

mikrokristalline Cellulose . 50 g

«Magnesiumstearat · 6 g

Die obigen Komponenten werden vermischt, granuliert und zu Tabletten nach an sich bekannter V/eise verarbeitet. Es werden so 1000 Tabletten, die je 400 mg wiegen, gebildet.

Claims (5)

1. Erfindungsansi) rüch e

   1. Verfahren zur Herstellung einer 1,8-Naphthyridinverbindung der Formel

   FL eine Äthylgruppe oder eine Vinylgruppe bedeutet und Rp ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl-, gruppe bedeutet,

   oder ihres nichttoxischen„ pharmazeutisch annehmbaren Salzes, gekennzeichnet dadurch, daß man mindestens eines der folgenden Verfahren (A)-(F) durchführt ι * (A) eine Verbindung der Formel

   HN

   R^ die oben gegebene Bedeutung besitzt und R^" eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe oder die

   Gruppe R^¹ bedeutet, wobei R^¹ für eine Cyanogruppe, eine Amidinogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Gruppe der .NH

   Formel -C steht,

   O~niedrig-Alkyl

   unter Bildung einer Verbindung der Formel

   R^ die oben gegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert,

   (B) die Schutzgruppe einer Verbindung der Formel

   R₀'-N N^ Ν·~ Ν
   3- \ /

   ^Rl

   R^ die oben gegebene Bedeutung besitzt, R,¹ eine Schutzgruppe bedeutet und R- eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe oder die Gruppe R^¹ bedeutet, wobei R^¹ die zuvor gegebene Bedeutung hat,

   entfernt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt hydrolysiert, wenn R^ für die Gruppe R^¹ steht, (C) eine Verbindung der Formel

   Y ein Halogenatomj eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, eine niedrige Alkylsulfiny!gruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe, eine niedrige Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und

   .:r.,.,v,-.,v-..·.·; R und R^ die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

   R_x-N NH

   worm . . .

   R, ein Wasserstoff atom oder die Gruppe R,' bedeutet, wobei R₃ ¹ die oben gegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und dann das Reaktionsprodukt hydrolysiert, wenn R. für die Gruppe R^¹ steht, oder die Schutzgruppe des Reaktionsproduktes entfernt, wenn R-, für die Gruppe R,¹ steht,

   (D) eine Verbindung der Formel

   R, und R^ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen,

   mit einem Athylierungsmittel umsetzt und dann das Reaktionsprodukt hydrolysiert, wenn L für die Gruppe R^¹ steht, oder die Schutzgruppe des Reaktionsproduktes entfernt, wenn R₇- für die Gruppe R₁₅ ¹ steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel

   I N N ^N

   COOR,

   Rp die oben gegebene Bedeutung besitzt, (E) eine Verbindung der Formel

   N'

   CK-CH,

   t I '

   ²I ^Z2

   - 69 - 21 5 122

   R., und R/ die oben gegebene Bedeutung besitzen und Z₁ und Zp voneinander verschieden sind und je ein Y/asserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine alkoholische .Hydroxy-, gruppe oder ihr Derivat oder eine Gruppe bedeuten, die mit dem Rest ein tertiäres oder quaternäres Amin bilden kann, vorausgesetzt, daß entweder Z₁ oder Zp immer ein Wasserstoffatom ist,

   erhitzt und dann das Reaktionsprodukt hydrolysiert, wenn Rr für die Gruppe R^^f steht, oder die Schutzgruppe des Reaktionsproduktes entfernt, wenn R₁ für die Gruppe R₁' steht, wobei man eine Verbindung der Formel

   CH=CH

   erhält, worin R₂ die oben gegebene Bedeutung besitzt, oder (F) eine Verbindung der Formel

   R₃-N_n ^N NN'

   ^Rl

   A eine anionische Gruppe mit Einschluß eines Halogenatoms bedeutet und

   R₁, R, und R^ die obige Bedeutung haben,

   zersetzt und dann das Reaktionsprodukt hydrolysiert, wenn R^ für die Gruppe R^¹ steht, oder die Schutzgruppe des Reaktionsproduktes entfernt, wenn R, für die Gruppe R,¹ steht,

   und gegebenenfalls die entstehende Verbindung in ihr nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
2. 2. Verfahren entsprechend dem Verfahren (D) von Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

   COOC₉H

   R^" eine Acylgruppe bedeutet,

   mit einem Äthylierungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt unter Bildung einer Verbindung der Formel

   " COOH

   HN

   hydrolysiert und sie ggf. in ihre nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
3. 3. Verfahren entsprechend dem Verfahren (E) von

   Punkt 1_f gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

   R ''-K N N N

   -5 N f ,

   CK₂~CH_?~halogen

   R^" die oben gegebene Bedeutung besitzt, erhitzt und gegebenenfalls die Gruppe R^" des Reaktionsproduktes unter Bildung einer Verbindung der Formel

   CH=CH,

   - 71

   hydrolysiert und diese in ihr nichttoxisches, pharmazeu tisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
4. 4. Verfahren zur Herstellung eines Säureadditions salzes einer Verbindung der Formel

   HI-J N N N

   worin

   R₁ und Rp die zuvor gegebene Bedeutung besitzen, gekennzeichnet dadurch, daß man die obige Verbindung mit einer Säure umsetzt.
5. 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säure Chlorwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure verwendet.