DE3153221C2 - - Google Patents

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DE3153221C2
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Hiroshi Ishikawa
Testuyuki Uno
Masanobu Kano
Kazuyuki Tokushima Jp Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Es ist bekannt, daß gewisse Arten von polyheterozyklischen Verbindungen bakteriostatische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise werden in US-PS 39 17 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo- [3,2,1-ÿ]chinoline beschrieben, die als Bakteriostatika oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung geeignet sind.
Aus den US-Patentschriften 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877, der GB-A 20 57 440 und der japanischen Offenlegungsschrift 30 964/81 sind 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.
Aus der GB-A 20 20 279 sind 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäurederivate und 1,2- Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbon­ säurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten und 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]-chinolin-5- karbonsäurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.
Weiterhin sind aus DE-OS 29 14 258 und FR-PS 24 67 205 8-substituierte Piperazinyl-chinolizin-karbonsäuren mit bakteriostatischer Aktivität bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue benzoheterozyklische Verbindungen mit bakteriostatischer Aktivität und niedri­ ger Toxizität zu zeigen, die sehr wirksam gegenüber sol­ chen Bakterien sind, die sonst gegenüber Antibiotika, wie Penicillin, Ampicillin und Streptomicin, resistent sind. Diese Aufgabe wird durch 8-Fluor-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]- chinolin-5-karbonsäuren der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 gelöst.
Die Erfindung betrifft weiterhin auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer bakteriostatisch wirksamen Menge enthalten.
Die Erfindung betrifft schließlich auch Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Der Ausdruck "1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist", bedeutet eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer geradkettigen oder verzweigten Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist, wie eine 3-Oxo-1-piperazinyl­ gruppe, eine 4-Trifluoromethyl-1-piperazinylgruppe, eine 4-Trichloromethyl-1-piperazinylgruppe, eine 4- Tribromomethyl-1-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2- Trifluoroethyl)-1-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2- Trichloroethyl)-1-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2,- Tribromoethyl)-1-piperazinylgruppe oder eine 4-(1,2-Dichloro­ ethyl)-1-piperazinylgruppe.
Bevorzugte Beispiele für den Substituenten R³ sind eine Morpholinogruppe und eine Thiomorpholinogruppe, die jeweils mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können und wobei eine Morpholinogruppe und eine Thiomorpholinogruppe besonders bevorzugt sind.
(I) Bakteriostatische Aktivität (1) Testmethode
Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgenden Testverbindungen gegenüber verschiedenen Testorganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar, hergestellt von Difco Co.) (siehe Chemotherapy, 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)) bestimmt und die minimalen Inhibierungs­ konzentrationen (mcg/ml) die dabei erhalten wurde, werden in Tabellen 1, 2 und 3 gezeigt.
Eine Probe jedes Testorganismus wurde so hergestellt, daß die Population des Organismus 1×10⁸ Zellen/ml (O. D. 660 µm=0,07 bis 0,16) und 1×10⁶ Zellen/ml (erhalten, indem man die obige 1×10⁸ Zellen/ml-Zube­ reitung um das 100-fache verdünnte) herstellte.
(2) Testorganismen
Verbindung 1:
9-(1-Pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]-chinolin-5-karbonsäure
Verbindung 2: 9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]-chinolin-5-carbonsäure
Verbindung 3: 9-(4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid
Verbindung 4: @ (Vergleich) 1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-karbonsäure
Verbindung 5: 8-Fluor-9-(1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
Verbindung 6: 8-Fluor-9-thiomorpholino-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrollo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure
Verbindung 7: 8-Fluor-9-(4-hydroxy-1-piperidyl-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure.
Verbindung 8: @ (Vergleich) (DE-OS 29 14 258) 8-Fluor-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-carbonsäure.
Verbindung 9: @ (Vergleich) (FR-PS 24 67 205) 8-[2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure.
Tabelle 1
Minimale Inhibierungskonzentration (µg/ml)
Tabelle 2
Minimale Inhibierungskonzentration (µg/ml)
Tabelle 3
Aus den obigen Versuchen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antimikrobische Aktivität aufweisten, die im wesentlichen gleich oder höher ist als die der Ver­ gleichsverbindungen 8 und 9. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Aktivitäten gegenüber Staphyloccus (Testorganismus 10), Streptococcus (Testorganismus 11) und Salmonella (Testorganismus 7).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird eine benzoheterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin X¹ ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyl­ oxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R³H (III)
worin R³ die vorher angegebene Bedeutung hat, umge­ setzt.
Der Ausdruck "Niedrigalkansulfonyloxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methan­ sulfonyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Propansulfonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxy­ gruppe, eine Butansulfonyloxygruppe oder eine t-Butan­ sulfonyloxygruppe.
Der Ausdruck "Arylsulfonyloxy" schließt eine Benzolsulfonyloxygruppe, eine Naphthalinsulfonyloxy­ gruppe und dergleichen ein. Der in der Arylsulfonyloxy­ gruppe enthaltende Arylring kann mit 1 oder mehreren Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen sustituiert sein.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) und das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) ist nicht besonders begrenzt und kann in weitem Umfang variiert werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung mit wenigstens äquimolaren Mengen durch­ geführt und vorzugsweise von 1 bis 6 Molen der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II).
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ether, wie Tetra­ hydrofuran, Dioxan, Diglyme (Diethylenglykoldimethyl-­ ether); Dimethylsufoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethyl­ phophortriamid bevorzugt werden.
Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines Säure­ akzeptors in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist, und vorzugsweise von 1 bis 2 Molen des Säuereakzeptors pro Mol der Verbindung der Formel (II), durchgeführt werden. Geeignete Säureakzeptoren sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium­ hydroxid, Kaliumhydroxid, oder anorganische Karbonate, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumhydrogen­ karbonat und Natriumhydrogenkarbonat, etc., und ter­ tiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin, N-Methylpyrrolidon und Triethylamin.
Die obige Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wünschenswerterweise unter Druck, d. h. bei Drücken zwischen etwa 1 und 20 bar und vorzugsweise 1 und 10 bar und bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 150°C vorzugsweise 140 und 200°C, während etwa 5 bis 20 Stunden unter Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durchgeführt werden.
Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ver­ wendet werden können, sind bekannte Verbindungen und werden in den US-Patentschriften 39 17 609, 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877 beschrie­ ben.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (III), einem weiteren Ausgangsmaterial für die erfindungs­ gemäßen Verbindungen der Formel (I) bekannt und im Handel erhältlich.
Weiterhin können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (V)
worin R³ die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin R⁶, R⁷ und R⁸ eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
R⁹OCH=C(COOR¹⁰)₂ (VII)
worin R⁹ und R¹⁰ jeweils eine Niedrigalkylgruppe be­ deuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung einer Zyklisierungsreaktion und gegebenenfalls einer Hydro­ lyse unterwirft.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VI) kann in Abwe­ senheit eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasser­ stoffe, wie Benzol und Toluol; Acetonitril, Dimethyl­ formamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Die Menge der zu verwendenden Verbindung der Formel (VI) beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (V). Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtem­ peratur bis etwa 150°C, vorzugsweise 60 bis 120°C, und die Umsetzung kann im allgemeinen in etwa 0,5 bis 6 Stunden beendet werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VII) kann in analoger Weise wie die der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) erfolgen.
Die Zyklisierungsreaktion kann unter Verwendung verschiedener üblicher Zylklisierungsreaktion vorgenommen werden, z. B., indem man unter Erhitzen zyklisiert oder mit einer sauren Substanz, wie Phosphoroxychlorid, Phosphor­ pentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, zyklisiert. Wird die Zyklisierung durch Erhitzen vorgenommen, so kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff und Ethern, die beide einen hohen Siedepunkt haben, z. B. Tetrahydronahthalin, Diphenylether, Diethylenglykoldimethylether, bei einer Temperatur von im allgemeinen 100 bis 250°C und vorzugsweise 150 bis 200°C bewirkt werden.
Die Hydrolysereaktion kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie einer basischen Ver­ bindung, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, oder in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder einer aromatischen Sulfonsäure.
Die Umsetzung kann im allgemeinen in einem üblichen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Iso­ propanol, Dioxan, Ethylenglykol, Aceton, Methylethyl­ keton oder Essigsäure durchgeführt werden. Die Um­ setzungstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtem­ peratur bis 200°C und vorzugsweise bei 50 bis 150°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch er­ halten werden, indem man eine Verbindung der allge­ meinen Formel (Ib)
worin R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R¹¹ und R¹² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; Y einen aromatischen, heterozykli­ schen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, mittels welchem er an eine Trialkylamingruppe gebunden ist, und Z ein Anion bedeuten, hydrolysiert.
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) kann man in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines sauren Hydroly­ sierungsmittels oder eines alkalischen Hydrolysierungs­ mittels und vorzugsweise in Gegenwart eines solchen Mittels vornehmen.
Beispiele für geeignete alkalischen Hydrolysierungs­ mittel für die Hydrolyse sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaiumhydroxid; Erdalkalihydroxide, wie Kalziumhydroxid; Ammoniumhydroxid und Karbonate von diesen Metallen und Ammonium.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ib) kann auch in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines Tri­ alkylamins, wie ein Niedrigtrialkylamin, z. B. Tri­ methylamin oder Triethylamin, vorgenommen werden.
Beispiele für geeigneten Lösungsmittel sind Niedrig­ alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexa­ methylphosphortriamid. Die Hydrolyse kann im allgemeinen bei etwa 20 bis etwa 150°C und vorzugsweise 80 bis 120°C während 30 Minuten bis 6 Stunden vorgenommen werden. Die Hydrolyse kann durch die Zugabe eines Niedrigalkohols beschleunigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren bil­ den und solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind in die Erfindung eingeschlossen. Pharmazeutisch annehm­ bare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, können anorganisch oder organisch sein, bei­ spielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxal­ säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumar­ säure, Apfelsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ethan­ sulfonsäure und p-Toluolsuflonsäure.
Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carboxylate durch Um­ setzen der Karbonsäure mit einer pharmazeutisch annehm­ baren basischen Verbindung überführt werden. Geeignete basischen Verbindungen sind anorganische Basen, wie Na­ triumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Alumi­ niumhydroxid, Natriumkarbonat und organische Basen, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Ethylamin, Dimethylamin, Triethylamin und Anilin.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach Beendigung isoliert werden und können in üblicher Weise, z. B. durch Lösungsextraktion, Verdünnung, Ausfällen, Umkri­ stallisieren, Säulenchromatografie oder präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze weisen eine hervorragende breite bakteriostatische Aktivität gegen sowohl gram- positive als auch gram-negative Bakterien in niedrigen Konzen­ trationen auf und haben eine geringe Toxizität und zeigen geringe Nebenwirkungen. Sie sind nicht nur als Medikament für die Therapie von Krankheiten bei Mensch und Tier, einschließlich Fischen, wie sie durch verschiedene Bakterien verursacht werden, geeignet, sondern sich auch als Sterilisierungsmittel oder Anti­ septika für äußere Anwendungen bei medizinischen Werk­ zeugen und Vorrichtungen geeignet.
Sie sind brauchbare Verbindungen, die insbesondere eine starke bakteriostatische Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien, wie Staphylococcen, und anaerobe Bakterien aufweisen und die eine ausgezeichnete bakteriostatische Aktivität auch gegenüber sol­ chen Bakterien zeigen, die gegenüber üblichen Anti­ biotika, wie Penicillin oder Cephalosporin resistent sind oder eine Resistenz entwickelt haben.
Weiterhin werden die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht durch die Galle ausgeschieden und infolgedes­ sen ist ihre Toxizität niedrig, während die Aktivität über einen langen Zeitraum anhält.
Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze als therapeutische Mittel kann man diese Verbindungen in pharmazeutische Zusammensetzungen, zusammen mit üblichen pharmazeu­ tisch annehmbaren Trägern, formulieren. Geeignete Trä­ ger sind beispielsweise Verdünnungsmittel oder Exzi­ pientien, wie Füllstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie üblicherweise bei der Herstellung solcher Arzneimittel, je nach der Art der Dosierungsform, verwendet werden.
Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mit­ tel als bakteriostatische Mittel können, je nach dem Zweck der Therapie, gewählt werden. Typische Dosie­ rungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien udn injizierbare Zubereitungen (Lösungen, Suspensionen).
Bei der Herstellung von Tabletten aus pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiven Bestandteil enthalten, können zahlreiche bekannte Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Laktose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glukoselösungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propa­ nol, einfacher Sirup, Glukose, Stärkelösung, Gelatine­ lösung, Carboxymethylzellulose, Shellak, Methylzellu­ lose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel, wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumkarbonat, Tween (Fettsäureester von Polyoxy­ ethylensorbit, hergestellt von Atlas Powder Co.), Na­ triumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke und Laktose; Zerfallinhibitoren, wie weißer Zucker, Stearinsäure, Glycerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle; Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammonium­ basen und Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke; Adsorptien, wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; und Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäure­ salze, Borsäurepulver und festes Polyethylenglykol.
Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder mit Zucker oder Gelatine überzogen sein oder als enterisch beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten oder Tabletten aus zwei oder mehr Schichten vorlie­ gen.
Bei der Verarbeitung der pharmazeutischen Zusammen­ setzungen zu Pillen können zahlreiche übliche Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipienten, wie Glukose, Laktose, Stärke, Kakao­ butter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk, und Bindemittel, wie Gummiarabikumpulver, Tragacanthpul­ ver, Gelatine und Ethanol, und Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar.
Bei der Herstellung von Suppositorien können zahl­ reiche für diesen Zweck bekannte Träger verwendet werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Poly­ ethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und semisynthetische Gly­ zeride.
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammen­ setzungen für injizierbare Zubereitungen werden die gebildeten Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und zu Blut isotonisch eingestellt. Bei der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen oder Suspensionen können alle für die­ sen Zweck bekannten Verdünnungsmittel verwendet wer­ den. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbit und Sorbit­ ester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können in therapeutische Mittel, z. B. bei Mitteln zur Behandlung von Nephritis, in einer zur Herstellung von isotonischen Lösungen ausreichenden Mengen eingearbeitet werden. Die bakteriostatischen pharmazeutischen Zusammensetzungen können darüber hinaus übliche Auf­ lösungshilfen, Puffer, Scherzmittel und Konservierungs­ mittel und gewünschtenfalls auch Farbstoffe, Parfüms Geschmackstoffe, Süßungsmittel und weitere Arzneimittel enthalten.
Die Menge der Verbindung der Formel (I) oder von pharma­ zeutisch annehmbaren Salzen davon als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen für bakterio­ statische Mittel ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich variieren. Eine geeignete wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon liegt im allgemeinen bei etwa 1 bis 70 Gew.% und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung.
Hinsichtlich der Anwendung der therapeutischen Mittel besteht keine besondere Beschränkung, und sie können daher über die geeigneten Routen, entsprechend den je­ weiligen Zubereitungsformen als therapeutisches Mittel zugeführt werden. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln werden oral verabreicht. Injizierbare Zuberei­ tungen werden intravenös verabreicht, und zwar entweder allein oder mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glukose oder Aminosäuren. Gewünschtenfalls kann das therapeu­ tische Mittel auch einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositoren werden rektal verabreicht und Cremes werden auf die Haut aufgetragen.
Beispiel 1
9-(1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-8-fluoro-2-methyl-1,3-dihydro- 6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ih]chinolin-5-karbonsäure. F 243-245°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₇FN₂O₃
Berechnet (%): C 65,85, H 5,22, N 8,53;
Gefunden (%): C 65,63, H 5,34, N 8,41.
Beispiel 2
9-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro- 6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure. F 228-231°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₉FN₂O₄
Berechnet (%): C 62,42, H 5,53, N 8,09;
Gefunden (%): C 62,25, H 5,67, N 7,92.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 28 g 9-Chloro-8-fluoro-2-methyl-1,2- dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure, 5 g Thiomorpholin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurde 7 Stunden bei 150°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethyl­ formamid umkristallisiert, wobei man 1,5 g 9-Thiomorpho­ lino-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1- ÿ]chinolin-5-karbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₇FN₂O₃S
Berechnet (%): C 58,61, H 4,92, N 8,04;
Gefunden (%): C 58,52, H 5,11, N 7,92.
Beispiel 4
9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo- pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure. F 277-280°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₇FN₂O₄
Berechnet (%): C 61,44, H 5,16, N 8,43;
Gefunden (%): C 61,23, H 5,29, N 8,32.
Beispiel 5
Zu einem Gemisch aus 3,3 g 9-(1-Piperazinyl)-8-fluoro- 2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin- 5-karbonsäure und 20 ml Dimethylformamid wurden 20 ml einer 10 g Trifluormethyljodid enthaltenden Dimethyl­ formamidlösung gegeben und das Gemisch wurde in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl auf einem Ölbad 5 Stunden bei 110 bis 120°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zu einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben, wobei man eine Lösung mit einem pH von 13 erhielt. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Fil­ trat wurde mit einer konzentrierten Salzsäure auf pH 3 ein­ gestellt und dann konzentriert. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Ethanol-Wasser erhielt man 1,8 g 9-(4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbon- säure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₈ClF₄N₃O₃
Berechnet (%): C 49,61, H 4,16, N 9,65;
Gefunden (%): C 49,75, H 4,32, N 9,42.
Beispiel 6
9-(4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl)-8-fluoro-2-ethyl- 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbon­ säure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300°C, weiße Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₀ClF₄N₃O₃
Berechnet (%): C 50,72, H 4,45, N 9,34;
Gefunden (%): C 50,57; H 4,63, N 9,22.
Beispiel 7
9-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl]-8-fluoro- 2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin- 5-karbonsäure-hydrochlorid.
F nicht niedriger als 300°C, weiße Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₀ClF₄N₃O₃
Berechnet (%): C 50,72, H 4,45, N 9,34;
Gefunden (%): C 50,62, H 4,71, N 9,21.
Beispiel 8
9-(4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl)-8-fluoro-1,2- dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure­ hydrochlorid. F nicht niedriger als 300°C, weiße Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₆ClF₄N₃O₃
Berechnet (%): C 48,40, H 3,80, N 9,96;
Gefunden (%): C 48,27, H 3,93, N 9,51.
Beispiel 9
5 g 8,9-Difluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo- [3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure und eine Lösung aus 7,5 g 3-Hydroxypiperidin in 50 ml Hexamethylphosphor­ triamid wurden 7 Stunden unter Rühren bei 120 bis 130°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid und nicht umgesetztes 3-Hydroxypiperidin unter vermindertem Druck abdestil­ liert, und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 2,5 g 8-Fluoro-9-(3-hydroxy- 1-piperidyl)-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo- [3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure erhielt. F 251 bis 235°C.
Elementaranalyse für C₁₈H₂₁N₂O₃F
Berechnet (%): C 65,05, H 6,37, N 8,43;
Gefunden (%): C 65,16, H 6,50, N 8,21.
Beispiel 10
9-[4-(2,2,2-Trifluorethyl)-1-piperazinyl]-8-fluoro- 2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin- 5-karbonsäure. F 287-289°C, hellgelbe rhombische Kri­ stalle (DMF).
Elementaranalyse für C₁₉H₁₉N₃O₃F₄
Berechnet (%): C 55,21, H 4,63, N 10,17;
Gefunden (%): C 55,18, H 4,78, N 10,26.
Beispiel 11
(a) 12 g 4-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazi­ nyl]-5-fluoro-2-methylidolin und 8 g Isopropylidenyl­ methoxy-methylen-malonat wurden bei Raumtemperatur erhitzt und dann 30 Minuten unter Erwärmen auf 100°C gerührt, wobei sich das Gemisch verfestigte. 13 g zyklisches Isopopylidenyl N-{4-[4-(2,2,2-Trifluoro­ ethyl)-1-piperazinyl]-5-fluoro-2-methyl-1-indolinyl}- aminomethylenmaloat.
Elementaranalyse für C₂₂H₂₅N₃O₄F
Berechnet (%): C63,76, H 6,08, N 10,14;
Gefunden (%): C 63,83, H 6,17, N 10,32.
(b) 50 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 25 g Phosphorpentoxid und 25 g Phosphorsäure, und 13,0 g zyklisches Isopropylidenyl-N-{4-[4-(2,2,2-trifluoro­ ethyl)-1-piperazinyl]-5-fluoro-2-methyl-1-indolinyl}amino- methylen-malonat, erhalten gemäß (a), wurden 1 Stunde unter Erwärmen auf 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf 80°C wurden 60 ml Wasser zum Auflösen des Produktes zugegeben und die Lösung wurde mit einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und anschließend mit 200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magne­ siumsulfat in einem Exikator getrocknet und zur Trockene konzentriert. Die Kristalle wurden zu 40 ml DMF und 0,5 g Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde in der Wärme gelöst. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde die Mischung gekühlt, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Man erhielt so 540 mg 9-[4-(2,2,2- Trifluoroethyl)-1-piperazinyl]-8-fluoro-2-methyl-1,2- dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure. F 287-289°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiel 12
(a) Ein Gemisch aus 9,3 g 4-[4-(2,2,2-Trifluoro­ ethyl-1-piperazinyl]-5-fluoro-2-methylindolin und 9 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten auf 160°C erhitzt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Um­ kristallisieren aus DMF erhielt man 13 g N-{4-[4- (2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl]-5-fluoro-2-methyl- 1-indolinyl}aminomethylenmalonat.
Elementaranalyse für C₂₂H₂₅N₃O₄F
Berechnet (%): C 63,76, H 6,08, N 10,14;
Gefunden (%): C 63,89, H 6,19, N 10,02.
(b) 70 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 35 g Phosphorpentoxid und 35 g Phosphorsäure, und 13,0 g Diethyl-N-{4-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazi­ nyl]-5-fluoro-2-methyl-1-indolinyl}aminomethylenmalonat, erhalten in (a), wurden auf 140 bis 150°C während 1 Stunde erwärmt und umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 200 g Eiswasser ge­ gossen und mit einer 10N wäßrigen Natriumhydroxid­ lösung auf pH 6 bis 7 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und zu 60 nl konzen­ trierter Salzsäure gegeben und anschließend wurde das Gemisch dann 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Erwärmen gab man 100 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Beim Umkristallisieren erhielt man 558 mg 9-[4-(2,2,2-trifluoro­ ethyl)-1-piperazinyl]-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro- 6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure. F 287-289°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 7,2 g 4-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl-1- piperazinyl]-5-fluoro-2-methylindolin und 6,0 g Di­ ethylethoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten bei 160°C unter Erwärmen umgesetzt. Dann wurden 48 g Polyphos­ phorsäure, hergestellt aus 24 g Phosphorpentoxid und 24 g Phosphorsäure, zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde durch Erwärmen auf 150 bis 160°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsge­ misch zu 150 g Eiswasser gegossen. Der gebildete Nie­ derschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Kristalle wurden zu 70 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 bis 110°C umge­ setzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde die­ se mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus DMF umkristallisiert, wobei man 440 mg 9-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl]- 8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]- chinolin-5-karbonsäure erhielt. F 287-289°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiel 14
(a) 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,78 g 9-(1-Pyridyl)-8-fluoro-2-methyl-5-acetyl-1,2-dihydro- 6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin gegeben und das Ge­ misch wurde 1 Stunde auf 100°C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 10 ml kaltem Pyridin und 10 ml Ethanol gewaschen, wobei man 9-(1-Piperidyl)-8-fluoro- 2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5- karbonylmethylpyridiniumjodid erhielt.
(b) Das gemäß (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml Methanol gegeben und dazu wurden 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und das Konzentrat wurde mit 1N Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei man 1,8 g 9-(1-Piperidyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro- 6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiel 15
9-Fluoro-8- thiomorpholino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[iJ]chinolizin,2-karbonsäure wurde aus 9-Fluoro-8- bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]- chinolin-2-karbonsäure und Thiomorpholin hergestellt. F 292-294°C, weiße rhombische Kristalle (DMF)
Zubereitungsbeispiel 1
9-(1Pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]-chinolin-5-karbonsäure|200 mg
Glukose 250 mg
destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 5 ml
Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionen gelöst und die Lösung wurde in ein 5 ml Ampulle gegeben. Die Luft wurde mit Stick­ stoff verdrängt und die Ampulle wurde verschlossen und 15 Minuten bei 121°C sterilisiert, unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.
Zubereitungsbeispiel 2
9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]-chinolin-5-karbonsäure|100 g
Avicel 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
TC-5 10 g
Polyethylenglykol 6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g
Kastoröl 40 g
Methanol 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magne­ siumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann in einer Tablettiermaschine (R 10 mm) für eine Zuckerbeschichtung tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmbildungsmittel aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol zu film­ beschichteten Tabletten verarbeitet.
Zubereitungsbeispiel 3
9-(4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäurehydrochlorid|2 g
gereinigtes wäßriges Lanolin 5 g
Japanwachs 5 g
Vaseline 88 g
gesamt: 100 g
Das Japanwachs wurde bis zum Schmelzen erhitzt und die aktive Verbindung, gereinigtes wäßriges Lanolin und weiße Vaseline wurden zugegeben und in der Wärme verschmolzen. Das Gemisch wurde gerührt bis zur Verfestigung unter Ausbildung einer Salbe.
Zubereitungsbeispiel 4
9-(4-Trifluoromethyl)-1-piperazinyl-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid|200 mg
Glukose 250 mg
destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 5 ml
Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gefüllt. Die Luft wurde mit Stickstoff abgezogen und die Ampulle wurde versie­ gelt und bei 121°C 15 Minuten sterilisiert, unter Er­ halt einer injizierbaren Zubereitung.
Zubereitungsbeispiel 5
Natrium-9-fluoro-8-(morpholino-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carboxylat|200 mg
Glukose 250 mg
destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 5 ml
Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gefüllt. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt und die Ampulle wurde versiegelt und bei 121°C 15 Minuten sterilisiert, unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.

Claims (3)

1. 8-Fluor-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäuren der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin be­ deuten:
R³ eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine 1,2,5,6-Tetrahydro- 1-pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, eine 1-Piperidylgrupppe, die mit einer Hydroxygruppe sub­ stituiert sein kann, eine Morpholinogruppe, die mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder eine Thiomorpholinogruppe, die mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel (II) worin X¹ ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyl­ oxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)R³H (III)worin R³ die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man in an sich bekannter Weise eine Ver­ bindung der Formel (V) worin R³ die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin R⁶, R⁷ und R⁸ eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)R⁹OCH=C(COOR¹⁰)₂ (VII)worin R⁹ und R¹⁰ jeweils eine Niedrigalkylgruppe be­ deuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung einer Zyklisierungsreaktion und gegebenenfalls einer Hydro­ lyse unterwirft, oder daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) worin R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R¹¹ und R¹² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y einen aromatischen, heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, mittels welchem er an eine Trialkylamingruppe gebunden ist, und Z ein Anion bedeuten, hydrolysiert.
3. Bakteriostatisches Mittel, enthaltend eine Ver­ bindung gemäß Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als aktiven Bestandteil neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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