DD144670A5

DD144670A5 - Verfahren zur herstellung von octahydropyrazolo eckige klammer auf 3,4-g eckige klammer zu chinolinen

Info

Publication number: DD144670A5
Application number: DD79213992A
Authority: DD
Inventors: Edmund C Kornfeld; Nicholas J Bach
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-06-29
Publication date: 1980-10-29
Also published as: GB2092580A; FR2446834B1; FI65247C; PL216719A1; ES482091A1; ES482087A1; FI792046A; US4198415A; PL120037B1; AT371819B; EP0050881B1; PL119785B1; ES482090A1; ZA793243B; FR2446820A1; DD148339A5; LU81439A1; RO77563A; FR2446822A1; FR2446834A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazo- 1Ot3,4-g]-chinolinen wie z.B. trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-1H-pyrazolo[ 3,4-g]chinolin sowie der pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze davon, die als Dopaminantagonisten wirken.

Description

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.

Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo/3,4-£/chinolinen

Darlegung des »'/esens der Erfindung; Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo/3,4-cj/chinolinen der allgemeinen Formel Ia und Ib

H	O.	·.	1	>	/
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3
'CH-·. * ö.«


i

R

Ia

a\i.a/9\

"CH=*.

Ib ₇

für (C-1-C₃-)Alkyl oder Allyl steht, und

für H oder CH₃X steht, wobei X für OCH₃, SCH₃, CN,

SO₃CK₃ oder CONH₂ steht,

und den pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen hiervon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Villa

i I 1

* Π Ij

worm .

R für H, CN, (C₁-C₃)AIkYl oder Allyl steht, und

O O

R¹ für H, -COOH, -C-O(C₁-C₂)AIkYl, -C-O-Substituiertes-

(C₁-C₂)alkylphenyl steht, mit Hydrazinhydrat umsetzt,

die hierdurch eventuell erhaltenen Verbindungen, bei denen R für CN steht, durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure in Verbindungen überführt, bei denen R für H steht,

die hierbei erhaltenen Verbindungen, bei denen R für H steht, durch Umsetzen mit Alkyl- oder Allylhalogenid oder durch reduktive Alkylierung mit einem geeigneten Aldehyd und einem Metallhydrid in Verbindungen der Formeln Ia und Ib überführt, worin R für (C₁-C₃)Al]CyI oder Allyl steht,

die hierbei erhaltenen Verbindungen, bei denen R eine andere Bedeutung als H hat, durch Umsetzen mit einem Metallhydrid in die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln Ia und Ib überführt, worin R für CH₂OH steht, und die so

erhaltenen Verbindungen anschließend durch Umsetzung mit einem nukleophilen Reagenz zu Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln Ia und Ib umsetzt, worin R für CH₂Y steht, wobei Y für Cl, Br, OSOg-Phenyl, O-Toayl oder OSOp(C.~Co)-Alkyl steht, und die so erhaltenen Verbindungen hierauf durch Umsetzen mit Natriummethylat, Methylmercaptannatrium, Natriumcyanid oder Natriummethansulfinat in Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib überführt, worin R¹ für CH₂X steht, wobei X für CN, SCK^i SO₂CH^ oder OCH. steht, und

diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, bei denen R für CH₂CN steht, gegebenenfalls durch Hydration in Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib überführt, worin R¹ für CH₂COIiH₂ steht.

Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib sind zusammen mit ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen interessante Heilmittel, die sich vor allem als Dopaminagonisten einsetzen lassen·

Unter (C₁-C₂) Alkyl werden vorliegend Methyl und Ethyl verstanden, während zu (C,-C-j)Alkyl zusätzlich auch noch n-Propyl und Isopropyl gehören.

- ο

3. BE110 7 3*82 m C

Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia "bis Id gehören u.a. Salze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure, sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenyl-sub~ stituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren. Beispiele für derartige pharmazeutisch unbe~ denkliche Salze sind daher die entsprechenden Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-l,4-dioate, Hexin-l,6~dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Me thy I-benzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, ToIuolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetäte, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß~Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, oder Naphthalin-2-sulfonate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia werden systematisch als 4,43,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-1H-pyrazolo/3,4-g/-chinoline, und die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib als 4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g/chinoline bezeichnet. Diese beiden Strukturen stellen ein tautomeres Paar dar, und die durch diese Strukturen wiedergegebenen Tautomeren liegen in dynamischem Gleichgewicht zueinander vor. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib, bei denen R für H steht, verfügen darüberhinaus über zwei Chiralitätszentren, nämlich an den ringverbindenden Kohlenstoffatomen 8a und 4a. Diese Verbindungen können daher in Form zweier Racemate vorkommen, nämlich in Form

13

des trans-dl-Racemats und des cxs-dl-Racemats. Die C NMR-Spektraldaten sprechen jedoch dafür, daß' bei der Reduktion mit Cyanoborhydrid, durch die Wasserstoffatome am Chinolinbrückenkopf eingeführt werden, welche eine Stufe bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib darstellt, ein in trans-Stellung verschmolzenes Deca-

1 3

hydrochinolin gebildet wird. Diese C NMR-Spektraldaten bestätigen ·somit das Vorliegen einer trans-Konfiguration. Darüberhinaus wurde das sauber kristalline Enaminoketon aus der Decahydrochinolinreihe (VIII, R=CH ) auch noch röntgenkristallographisch untersucht. Auch diese röntgenkristallographische Analyse ergibt wiederum deutlich, daß die beiden Ringe des Chinolinrests in trans-Stellung zueinander angeordnet sind. Weitere Manipulationen am Decahydrochinolinmolekül unter Ankondensierung eines Pyrazolrings verändern die Konfiguration der Brückenkopfwasserstoffatome nicht. Bei den im folgenden näher beschriebenen Syntheseverfahren wird somit lediglich das trans-Racemat gebildet, und die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib stellen vorzugsweise die entsprechenden trans-dl-Stereoisomeren dar. Diese beiden trans-Stereoisomeren des 2H-Tautomers haben folgende Formeln:

CH=*

Ha

R¹

ν-

und

Hb

Die Verbindungen Ha und Hb bilden zusammen ein racemisches Paar. Ein ähnliches racemisches Paar läßt sich auch für das 1H-Tautomer aufzeichnen:.

Hc

• H

und

<Ί

R¹

Hd

I R

Auch die Verbindungen Hc und Hd bilden wiederum zusammen ein racemisches Paar.

Die obigen Racemate lassen sich in bekannter Weise in ihre optischen Antipoden auftrennen, und die einzelnen trans-d- sowie trans-1-Isomeren gehören ebenfalls zur Erfindung.

Bedeutet der Substituent R etwas anderes als H, dann wird am C-7 darüberhinaus noch ein drittes Chiralitätszentrum eingeführt. Es wird gegenwärtig jedoch angenommen, daß die Gruppe C-7 in bezug auf ein alpha-8a-Wasserstoffatom wie bei Ha hauptsächlich in ß-Konfiguration vorliegt. Beim

Spiegelbildisomer Hb liegt der Substituent R in alpha-Stellung in bezug auf die ß-Stellung von 8a vor. Die transdl-Substituierten-octahydropyrazolo/S^/chinoline der allgemeinen Formeln Ia und Ib fallen daher praktisch in Form eines einzelnen Racemts oder eines diastereoisomeren Paares an.

Beispiele für Verbindungen aus den allgemeinen Formeln Ia. und Ib sind folgende:

trans-dl-5-Methyl-7-methoxymethyl-4_/4a,5_/6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin,

trans-l-5-Allyl-7-methylmercaptomethyl-4,4a,5,6,7,8/8a,9-octahydro~2H-pyrazolo/_3, 4-g_/chinolin-maleat,

transl-dl-5-Ethyl-4-4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-iH-pyrazolo-/3,4-cf/chinolon,

trans-dl-5-n-Propyl-7-methylsulfonylmethyl-4,4a,5,6,7,8-8a, g-octahydro-m-pyrazolo/S^-gychinolin-tartrat,

trans-d-5-Methyl-7-cyanomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazolo/^3,4-c[/chinolin,

trans-dl-5-Methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-/3,4-^/chinolin-sulfat,

trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-0ctahydro-1H-pyrazolo/3,4-£/-chinolin-sulfat,

trans-dl-5-n-Propyl-7-carbamidomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-£/chinolin-fumarat,

trans-dl-5-Isopropyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-2;/chinolin,

trans-dl-7-Methylmercaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-iH-pyrazolo/3,4-cr/chinolin,

trans-dl-5-n~Propyl-7-inethoxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin-maleat,

trans-dl-5-Ethyl-7-cyanomethyl-4,43,5,6,7,8,8a,9-octahydro^2H-pyrazolo/3,4-c[/chinolin und

trans-dl-5-Allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-4-g_/chinolin.

Jeder der oben angegebenen Verbindungsnamen umfaßt selbstverständlich auch das andere Tautomer, da stets ein Gleichgewichtsgemisch der beiden Tautomeren vorliegt. Das 2H-Tautomer überwiegt offensichtlich bei mehreren tautomeren Gemischen. Weiter ist auch weder die Orientierung der Substituenten noch die Konfiguration der Wasserstoffatome in den Stellungen 4a und 8a angegeben. Diese Wasserstoffatome liegen jedoch in trans-Stellung zueinander, wobei der in Stellung 7 vorhandene Substituent in transi-Stellung zum 8a Wasserstoffatom angeordnet ist, so daß der in Stellung vorhandene Substituent ß-Stellung aufweist, falls sich das in Stellung 8a vorhandene Wasserstoffatom in alpha-Stellung befindet, oder daß der in Stellung 7 vorhandene Substituent in alpha-Konfiguration orientiert ist, falls das in Stellung 8a vorhandene Wasserstoffatom in ß-Stellung vorliegt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, worin R für H steht, lassen sich nach folgendem Reaktionsschema I herstellen. In diesem Reaktionsschema ist der Einfachheit halber lediglich ein Stereoisomer des racemischen Paares, nämlich das 4aß, 8aalpha-Isomer, dargestellt, obwohl natürlich jedes Decahydrochinolin und jedes Octahydropyrazolo/^3,4-g_/chinolin als Racemat vorkommt.

3 _

Reaktionsschema I

Il

/\ Pyrrolidin Acrylamid

Säurekataly-" I sator O-CO-Z

O ·

Z-CO-O-j' Y \

vv\

uz

RX

NaH

•A

^VI R

/|\ R

Y >

IX

I R

HCI NaCN3H3 CO

ο β.

/ LiAiH₄ 0—f ♦» \

I · I I

ΝΛΑ,

^IV R

CrOg\

VAV

VII . ' I R

(CH₃) 2MCH(OZ"):

YY>

π . VIII

2 ι 3992

_ 10 _.

Im obigem Reaktionsschema I bedeutet Z-CO eine Acylschutzgruppe, bei der Z für (C₁-C₃)Al]CyI, (C₂-C₃)Alkenyl, (C₃-C₃)-Alkinyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, wobei es sich bei diesen Substituenten beispielsweise um Methyl, Methoxy oder Chlor an irgendeiner Stellung des Phenylrings handeln kann. Beispiele für Gruppen Z-CO sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Propiolyl, Acrylyl, Benzoyl, o-Toluoyl, o-Chlorbenzoyl oder m-Methoxybenzoyl.

Die Bedeutung des Substituenten Z¹¹ wird bei der Diskussion des Reaktionsschemas II näher beschrieben.

Gemäß Reaktionsschema I wird 4-Acyloxycyclohexanon (hergestellt nach dem in J. Chem. Soc. 615, (1949) für 4-Benzoyloxycyclohexanon beschriebenen Verfahren) mit Pyrrolidin, in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt, wodurch man das Pyrrolidinenamin erhält. Dieses Enamin setzt man dann mit Acrylamid um, wodurch man zu einem Gemisch aus dl-6-Acyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(IH)chinolin und dl-6-Acyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2(1H)chinolin der allgemeinen Formel III gelangt, in der die punktierten Linien die möglichen Stellungen der Doppelbindung bezeichnen.

Im Anschluß daran alkyliert man das saure Stickstoffatom (welches sauer ist, weil es sich in alpha-Stellung zu einer Carbonylgruppe befindet) mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel RX, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogen steht, wie Cl, Br oder I, in Gegenwart von Natriumhydrid, wodurch ein Gemisch aus dl-1-(C₁-C-.) Alkyl (oder Allyl oder Benzyl)-6-acyloxy-3 , 4 , 5, 6 , 7 ,8-

hexahydro-2(1H)-chinolinon und seinem Delta -Isomer (IV) entsteht. Dieses Amid wird hierauf mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem sonstigen geeigneten organometallischen Reduktionsmittel reduziert, wodurch man zu einem Gemisch aus Ul-I-(C₁-CJAlkyl- (oder Allyl oder Benzyl)-6-hydroxy-1,2-3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und seinem Delta -Isomer gelangt. In diesem Reaktionsgemisch herrschen solche Bedin-

213992

_ ΑΛ _

gungen, daß hierdurch auch die am C-6 vorhandene Acyloxygruppe zu einer Hydroxylgruppe hydrogenolysiert. Das hierdurch erhaltene dl-1-(C₁-C--Alkyl (oder Allyl oder Benzyl)-6-hydroxyoctahydrochinolin wird dann durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure in ein Ammoniumsalz überführt, durch dessen nachfolgende Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid man zu trans-dl-1-(C₁-C₃)-Alkyl (oder Allyl oder Benzyl)-6-hydroxydecahydrochinolin (VI) gelangt. Im Anschluß daran oxydiert man das trans-dl-1-(C₁-C-)Alkyl, Allyl oder Benzyl)-6-hydroxydecahydrochinolin (VI), vorzugsweise unter Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure, zur entsprechenden 6-Oxoyerbindung (VII). Die nachfolgende Umsetzung dieser 6-Oxoverbindung (VII) mit Dimethylformamiddimethylacetate führt zu einem 7-Dimethylaminomethylen-6-oxo-derivat(VIII). Sodann wird dieses Derivat mit Hydrazinhydrat umgesetzt, wodurch man zu einem tautomeren Gemisch eines tricyclischen Derivats gelangt, das vorwiegend aus trans-dl-5-/(C₁-C₃)A^yI, Allyl oder Benzyl/-4,4a,5,6,7-8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin (IX) und seinem 1H Tautomer (IXa) in kleinerer Menge besteht.

Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib, bei denen R für C,-C_-Alkyl oder Allyl steht, nämlich die Dopaminagonisten, können auch aus Verbindungen, bei denen R Benzyl bedeutet, hergestellt werden. Bei diesem Verfahren wird die Benzylgruppe durch reduktive Abspaltung oder durch Behandlung mit Cyanogenbromid entfernt, wodurch man schließlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder IXa gelangt, worin R für H steht, wobei die Umsetzung über ein Zwischenprodukt verläuft, bei dem R für CN steht, falls man unter Verwendung von Cyanogenbromid arbeitet. Die auf diese Weise erhaltene debenzylierte Verbindung unterzieht man dann einer Alkylierung mit einem niederen Alkylhalogenid oder wahlweise auch einer reduktiven Alkylierung unter

-AX -

Verwendung von Acetaldehyd, Acrolein oder Propionaldehyd sowie eines Metallhydrids, wie Natriumcyanoborhydrid, wodurch man zum gewünschten N-Alkyl- oder N-AlIylderivat gelangt. Die Abspaltung der N-Benzylgruppe wird gewöhnlich unter Verwendung von Wasserstoff mittels eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators oder durch Umsetzen mit Cyanogenbromid und anschließende reduktive Spaltung der N-Cyanoverbindung (mittels Zink und Essigsäure) durchgeführt.

Betrachtet man sich das dl-trans-1(Substituierte)-6-ketodecahydrochinolin (VII) aus obigem Reaktionsschema, dann ergibt sich, daß die Umsetzung mit Dimethylformamiddimethylacetal entweder am C-5 oder am C-7 stattfinden könnte, da beide dieser Kohlenstoffatome in alpha-Stellung zur Ketogruppe vorliegen und somit für eine Reaktion verfügbar sind. Die gleiche röntgenkristallographische Analyse des Enamins (VIII), wie sie bereits oben erwähnt worden ist, ergibt auch hier deutlich, daß es hierbei zu einer Reaktion am C-7 und keiner Reaktion am C-5 kommt. Bei den schließlich erhaltenen tricyclischen Verbindungen der Formeln IX un'd IXä handelt es sich somit um die linearen Pyrazolo_/3,4-g_/chinoline, und nicht um die angularen tricyclischen Verbindungen, die als 4,4a,5,6,7,8,8a,9-0ctahydro-iH-pyrazolo/2,3-i/chinoline bezeichnet würden.

Die erfindungsgemäßen Verbxndungen, bex denen R exne andere Bedeutung als H hat, werden nach einem etwas verschiedenen Verfahren hergestellt, dessen allgemeiner Ablauf aus dem folgenden Reaktionsschema 2 hervorgeht. Genauso wie beim Reaktionsschema I wird auch dieses Verfahren wiederum lediglich anhand eines einzelnen Stereoisomers, nämlich anhand des 4aß, 8aalpha-Isomers, erläutert, das sich auf die Stereochemie des Brückenkopfs bezieht.

-Ab -

Reaktionsschema II

0 Il

* CHs=C-COOZ' / • I

I CHsHa I

0-CO-Z

VY

Vcooz·

Säure

-/ \^/ \— COOZ' /_EtCH ·. λ > \ HCi"

XII

Pyridin - *HC! Cr-Oo

/_0H \

f f *

β · β

XI

COOZ

0=»' ^ ^- COOZ'

A ^ri

o \ η » - ί

~ COOZ

XIV NHsMHs·HsO

HM COOZ'

XV

In obigem Reaktionsschema haben Z und Z¹¹ die bei Reaktionsschema I angegebenen Bedeutungen, während Hai Chlor oder Brom darstellt und Z¹ Teil einer leicht hydrolysierbaren Gruppe der allgemeinen Formel Z¹O-CO ist, wie (C.-^jAlkyl oder Phenyl-substituiertes-(C₁-C₃)alkyl, beispielsweise Benzyl, Phenethyl, p-Methoxybenzyl, Methyl oder Ethyl.

Gemäß Reaktionsschema II wird ein 4-Acyloxycyclohexanon mit einem alpha-Halogenmethylacrylatester, beispielsweise dem Ethylester, und einem Amin der allgemeinen Formel RNH₂, worin R für C.-C-^-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht, umgesetzt. Als Produkt fällt hierbei ein Gemisch aus dl-1-Substituiertem-S-ethoxycarbonyl-ö-acyloxy-i,2,3-4,5,6,7,8-octahydrochinolin und dl-1-Substituiertem-3-ethoxycarbonyl-6-acyloxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin der allgemeinen Formel (X) an, worin die punktierte Linie die möglichen Stellungen der Doppelbindungen angibt. Im Anschluß daran werden die entsprechenden Hydrochloride dieser Isomeren hergestellt, worauf man das erhaltene Gemisch mit Natriumcyanoborhydrid zu trans-dl-1-Substituiertem-S-ethoxycarbonyl-ö-acyloxydecahydrochinolin (XI) reduziert. Durch Hydrolyse dieses Diesters gelangt man zu einer 6-Hydroxy-3-carbonsäure, aus welcher man durch anschließende erneute Veresterung der Carboxylgruppe mit Ethanol oder einem sonstigen geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure zu einem neuen Zwischenprodukt gelangt, nämlich zu trans-dl-1-Substituiertes-3-ethoxycarbonyl-6-hydroxydecahydrochinolin (XII). Die Oxidation der Hydroxygruppe dieses Zwischenprodukts mit Sarett-Reagenz (Pyridinhydrochlorid und Chromtrioxid) führt ebenfalls zu einem neuen Zwischenprodukt, nämlich zur 6-0xoverbindung (XIII). Durch Behandlung dieses 6-Oxoderivats

mit einem Dimethylformamidacetal, vorzugsweise mit Dimethylformamiddimethylacetal, kommt es zu einer Reaktion am C-7 (dem der Ketogruppe benachbarten Kohlenstoffatom) unter Bildung eines weiteren neuen Zwischenprodukts, nämlich von trans-dl-i-Substituiertes-S-ethoxycarbonyl-ö-oxo-7-(dimethylaminomethylen")decahydrochinolin (XIV). Die Umsetzung dieses Derivats gemäß Reaktionsschema I mit Hydrazinhydrat führt zu einem Gemisch aus trans-dl-5-Substituiertem-7-ethoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydroiH-pyrazolo/_3,4-g_/chinolin und seinem 2H-Tautomer (Formel XV in Form eines einzigen Stereoisomers). Die so erhaltene Verbindung läßt sich in bekannter Weise entweder als freie Base isolieren und reinigen oder in ein entsprechendes Dihydrochlorid überführen.

Dimethylformamidacetale, die sich zur Herstellung der Verbindungen (VIII) von Reaktionsschema I und der Verbindungen (XIV) von Reaktionsschema II verwenden lassen, haben die allgemeine Formel (CHO„N-CH-(OZ¹')~, worin Z¹¹ für (C.-C₈) Alkyl, (C₅-Cg) Cycloalkyl, (C -C.)Alkenyl oder (C--C.)Alkinyl steht. Vorzugsweise verwendet man hierbei handelsübliche Acetale von Dimethylformamid, wie Dimethyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dicyclohexyl-, Dipropyl- oder Dineopentylacetale.

Bei der obigen Formel (XV) steht R für (C₁-C₃)Alkyl, Allyl oder Benzyl. Das Octahydropyrazolo/3,4-g_/chinolin der allgemeinen Formel (XV) stellt ein einziges Tautomer dar, nämlich das 2H-Tautomer, und lediglich ein Diastereoisomer. Das Spiegelbildisomer von (XV) wird in entsprechender Weise hergestellt und gehört ebenfalls zur Erfindung. Aufgrund eines entsprechenden Verhaltens bei den D-Ergolinen wird angenommen, daß es sich beim Diastereoisomer (XV) um das Isomer handelt, welches dopaminagonistisch wirksam ist. Das trans-dl-Racemat, das (XV) und sein Spiegelbild-

-Ab -

isomer enthält, eigent sich natürlich ebenfalls als Dopaminagonist, obgliech der Großteil der gewünschten Wirksamkeit bei einem seiner Stereoisomeren liegt, aus dem dieses Racemat besteht.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XV), worin R Ethyl, Allyl oder n-Propyl bedeutet, lassen sich nach zwei verschiedenen Wegen herstellen, So kann beispielsweise, bei dem zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X) verwendeten Amin der allgemeinen Formel EHHo ^der Substituent R Ethal, n-Propyl oder Allyl bedeuten, so da3 diffi gewünschten Gruppen direkt eingeführt werden. Wahlweise läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV), worin R Methyl oder Benzyl bedeutet, jedoch

auch in eine Verbindung überführen, bei der R für Wasserstoff steht, indem man die Methyl- oder Benzylgruppe durch Umsetzen mit Cyanogenbromid abspaltet. Durch anschließende reduktive Spaltung des dabei als Zwischenprodukt erhaltenen 5-Cyanoderivats (R = CN) (mittels Zink und Essigsäure) gelangt man zu einer Verbindung, bei der R für H steht. Weiter kann die Benzylgruppe auch durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle abgespalten werden, wodurch Zwischenprodukte entstehen, bei denen R für H steht. Eine Alkylierung des sekundären Amins läßt sich durch entsprechende Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise einem Halogenid der allgemeinen Fomel RCl, RBr oder RI, erreichen. Wahlweise kann man die sekundäre Amingruppe auch mit einem Aldehyd, wie Acetaldehyd, Acrolein oder Propionaldehyd, unter reduzierenden Bedingungen mit einem Metallhydrid, wie NaBH-XN, umsetzen, wodurch man zu einem N-Ethyl-, N-Allyl- oder N-n-Propylderivat gelangt.

Die erfindungsgemäßen Dopaminagonisten, nämlich diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, bei denen R für CH₃X steht, worin X für CN, OCH-, SCH₃, SO₂CH₃ oder CO-NH₂ steht, lassen sich aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) nach folgendem Reaktionsschema III herstellen:

- Λ& -

Reaktionsschema III

CH=*

LiAIH

ρ— COOZ'

I R

XV

Tosyl-Cl (C₁-C₃)A

Phenyl-SO p.Cl -

ylCl (C₁-C₃)AIkVl-SO₀Cl

ί I

soeia PCi s POC13 PSr₃ Etc.

-CHsOH

rV

I I

l 1

CH 2Y

MaCN CHsSNa CHsONa CHsSOsNa

ο & N

^ri !

CHsX

xviii

Hierin bedeutet Y eine abspaltbare Gruppe, nämlich beispielsweise Cl, Br, 0S0₉-Phenyl, O-Tosyl oder SO₀(C₁-C₀) Alkyl, während R für H, SO₂~Phenyl, Tosyl oder SO₂(C₁-C Alkyl steht und X für CN, SCH₃, OCH₃ oder SO₂CH₃ steht.

Im Reaktionsschema III ist wiederum lediglich ein Tautomer angegeben, nämlich das 2H-Tautomer. Auch dieses 2H-Tautomer kommt in Form eines Racemats vor, wobei allerdings nur ein Diastereoisomer dargestellt ist, näm= lieh das 4aß, 7ß, 8a alpha-Isomer. Das entsprechende Spiegelbild-Isomer entsteht natürlich ebenfalls, da es zur Hälfte aus dem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel XV besteht. Die trans-dl-Racemate der allgemeinen Formel (XVIII) sind als Dopaminagonisten geeignet, da sie den wirksamen Agonisten enthalten. Die Zwischenproduktracemate der allgemeinen Formel (XV), (XVI) und (XVII) sind insofern wertvoll, als sie ein Diastereoisomer enthalten, welches sich durch chemische Umsetzung in einen wirksamen Dopaminagonisten überführen läßt.

Gemäß Reaktionsschema (III) wird ein trans-dl-5-Substituierter-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazo-I0/3,4-g_/chinolin-7-carbonxylatester mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, wie LiAlH., zu einem Pyrazolo/3, 4-g_/chinolin mit einer 7-Hydroxymethylgruppe (XVI) umgesetzt. Die auf diese Weise gebildete Hydroxylgruppe ersetzt man dann durch eine sogenannte abspaltbare Gruppe, nämlich eine Gruppe, die sich mit einem nukleophilen Reagenz leicht entfernen läßt, wie Chlor, Brom und halogenartige Ester, Tosylat (gewöhnlich p-Toluolsulfonat), Alkylsulfonat oder Benzylsulfonat, wodurch man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) gelangt. Die abspaltbaren Gruppen Cl oder Br werden durch Umsetzen mit PCI-, SOCl₀, PCl₁-,

POCl-. oder PBr-. eingeführt, während sich die Sulfonatester durch Reaktion mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid erhalten lassen. Durch anschließende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) mit Natriummethylat, Methylmercaptannatrium, Natriumcyanid, Natriummethansulfinat oder sonstigen basischen Salzen von Methanol, Methylmercaptan und dergleichen gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Id, worin X für SCH₃, OCH₃, CN oder SO₂CH₃ steht. Unter diesen basischen Reaktionsbedingungen kommt es auch zu einer Hydrolyse der am Pyrazolring eventuell vorhandenen SuIfonylgruppe, wodurch ein tautomeres Gemisch der allgemeinen Formel (XVIII) entsteht (von der lediglich das 2-Tautomer dargestellt ist). Verbindungen, bei denen X für CONH,, steht, lassen sich durch Hydration der entsprechenden Cyanoverbindung herstellen.

Ausführungsbeispiole

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Ausgangsmaterialien Beispiel A

trans-dl-5-Cyano-4 , 4a, 5, 6·, 7 , 8 , 8a, 9-octahydro-1 H- (und 2H)

pyrazolo/3, 4-g_/chinolin

Man bildet zuerst ein Reaktionsgemisch aus 65 g 4-Benzoyloxycyclohexanon, 38 ml Pyrrolidin, einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 1000 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird in einer mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehenen Apparatur unter Stickstoffatmosphäre 1 Stünde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und entfernt die

flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum. Der hierbei erhaltene Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Pyrolidinenamin von 4-Benzoyloxycyclohexanon wird ohne weitere Reinigung in 100 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 64 g Acrylamid versetzt. Dieses neue Reaktionsgemisch wird dann 2 Tage unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das Ganze abkühlt und durch Eindampfen unter Vakuum von seinen flüchtigen Bestandteilen befreit. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und die Ethylacetatschicht abgetrennt, welche dann zuerst mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen wird. Die Ethylacetatschicht wird hierauf getrocknet und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingeengt. Der hierbei anfallende Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Gemisch aus 2-Oxo-6-benzoyloxy-3,4_/4a,5,6,7-hexahydrochinolin und 2-Oxo-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydrochinolin wird in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wird über Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert. Als Eluiermittel wird Chloroform verwendet, das zunehmend größere Mengen an Ethanol (0 bis 2 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse 2-Oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin und sein Delta -Isomer enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels dann unter Vakuum eingedampft. Der hierbei anfallende Rückstand wird durch Behandeln mit Hexan kristallisiert, wodurch man zu einem kristallinen Gemisch aus 6-Benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-iH-chinolin-2-on und dem entsprechenden 3,4,4a,5,6,7-Hexahydroderivat gelangt. Das Gemisch schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Hexan bei bis 150 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 70,83; H 6,32; N 5,16; gefunden: C 71,05; H 6,19; N 5,33.

Das NMR-Spektrum des in obiger Weise isolierten Produkts ergibt, daß das Gemisch etwa 60 % 6-Benzoyloxy-3 , 4 , 5 ,-6 ,7 ,8-hexahydro-IH-chinolin-2-on und 40 % 3,4,4a,5,6,7-Hexahydroisomer enthält.

Das in obiger Weise erhaltene Gemisch aus 2-Oxo-6-benzoyloxy-3,4, 5, 6,7,8-hexahydr.ochinolin und seinem Delta ^- Isomer (erhalten aus 65 g 4-Benzoyloxycyclohexanon wird ohne weitere Reinigung in ein Gemisch aus 300 ml Tetrahydrofuran (THF) und 300 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 14 g Natriumhydrid versetzt, wodurch das Natriumsalz des Chinolins entsteht. Das Gemisch wird etwa 20 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt und dann über einen Zeitraum von 10 Minuten langsam mit 55 g Benzylbromid in 75 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 32 bis 4 5 ⁰C gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird abgetrennt, mit Wasser sowie mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Ethylacetats gelangt man zu einem Gemisch aus 1-Benzyl-2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin und 1-Benzyl-2-oxo-6-benzoy.loxy-3, 4 , 4a, 5, 6 , 7-hexahydrochinolin in einer Ausbeute von 106 g. :

-Xi-

106 g des obigen Gemisches werden in 1 1 THF gelöst, und die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Sodann wird die Lösung portionsweise mit 40 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Zerstörung von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid mit. Ethylacetat versetzt. Zur Zerstörung eventuell im Reaktionsgemisch vorhandener Organometallverbindungen gießt man hierauf 10-prozentiges wäßriges Natriumhydroxid zu. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Das erhaltene wäßrige Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden abgetrennt und vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu einem Rückstand aus einem Gemisch von 1-Benzyl-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und 1-Benzyl-6-hydroxy-i,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin (sowohl die 2-Oxogruppe als auch die 6-Benzoyloxigruppe haben mit dem Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung eines Octahydrochinolins reagiert, das am C-6 eine freie Alkoholgruppe aufweist). Das erhaltene Verbindungsgemisch wird in Ether gelöst, worauf man die Etherlösung abkühlt und dann die Chinolinisomeren durch Einleiten von gasförmigem wasserfreiem Fluorwasserstoff in die Hydrochloridsalze überführt. Die hierbei anfallenden Chinolinhydrochloride sind im Reaktionsgemisch unlöslich und werden vom Ether daher durch Dekantieren abgetrennt. Die Salze werden dann in 100 ml Methanol und 400 ml THF gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und portionsweise mit 30 g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1,25 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt,

worauf man das Ganze in ein Gemisch aus 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure und Eis gießt. Die saure Lösung wird mit Eher extrahiert, und der Etherextrakt wird verworfen. Die saure Lösung wird dann mit 10-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt, und das alkalische Gemisch mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, worauf man die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid wäscht und dann trocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu dem bei obiger Reaktion entstandenen trans-dl-i-Benzyl-6-hydroxydecahydrochinolin in einer Ausbeute von 53,6 g. Die Gesamtausbeute bei den insgesamt 6 Verfahrensstufen beträgt 7 3 %, bezogen auf das rückgewonnene Ausgangsmaterial 4-Benzoyloxycyclohexanon.

53 g trans-dl-i-Benzyl-6-hydroxydecahydrochinolin werden in 1,5 1 Methylendichlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Hierauf versetzt man das Ganze mit 5O g Cyanogenbromid und rührt das anfallende Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann der Reihe nach mit 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure sowie mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand, der das bei obiger Reaktion entstandene trans-dli-Cyano-6-hydroxydecahydrochinolin enthält. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung über 300 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wobei man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (0 bis 2 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die gewünschte Cyanoverbindung enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung

des Lösumgsmittels dann unter Vakuum eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene trans-dl-i-Cyano-6-hydroxydecahydroehinolin wiegt 22,5 g.

22.5 g trans-dl-i-Cyano-S-hydroxy-decahydrochinolin werden in 1200 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird mit 33 g Pyridinhydrochlorid:Chromtrioxid (Sarett-Reagenz) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 6 Stunden unter Stickstof fatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt und das hierbei anfallende Konzentrat über 300 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das 1 % Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das bei obiger Reaktion entstandene trans-dl-i-Cyano-ö-oxodecahydrochinolin enthalten, werden vereinigt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch abschließendes Umkristallisieren des hierbei anfallenden Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Chloroform gelangt man zu trans-dl-i-Cyano-e-oxodecahydrochinolin in einer Ausbeute von 18,9 g, welches bei 86 bis 88 ⁰C schmilzt.

Analyse: . - -

berechnet: C 67,39; H 7,92; N 15,92; gefunden: C 67,15; H 7,75; N 15,46.

17.6 g trins-dl-i-Cyano-6-oxodecahydrochinolin werden in 200 ml Benzol gelöst, dem man 100 g Dimethylacetal von Dimethylformamid zugesetzt hat. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu einem

Rückstand, der das bei der obigen Reaktion entstandene trans-dl-1-Cyano-e-oxo-V-dimethylaminomethylendecahydrochinolin enthält. Die Verbindung wird chromatographisch über 300 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) gereinigt, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (0 bis 2 %) enthält. Auf diese Weise erhält man 10,2 g trans-dl-1-Cyano-6-oxo-7-dimethylaminomethylendecahydrochinolin, welches bei 159 bis 163 ⁰C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Toluol gelangt man zu Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 66,92; H 8,21; N 18,01; gefunden: C 67,14; H 8,16; N 18,04.

10,2 g trans-dl-1-Cyano-e-oxo-V-dimethylaminomethylendecahydrochinolin werden in 400 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 2,8 g 85-prozentigem Hydrazin versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch etwa 1 Tag unter Stickstof f atmosphäre rührt. Sodann werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 5 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte Octahydropyrazolochinolin enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 6,3 g Produkt. Durch Umkristallisieren dieses Rükstands aus Ethanol erhält man ein Gemisch aus trans-dl-5-Cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer, das bei 193 bis 195 ⁰C schmilzt.

2f

Endprodukte

Beispiel 1

trans-dl-5-n-Propy 1-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)-pyrazolo/""3,4-s7chinolin

Bs wird ein Reaktionsgemiach hergestellt aus 6,3 g eines Gemisches aus trans-dl-5-Cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,S-octahydro-2H-pyrazolQ/3j4-g7chinolin und seinem 1H-Tautomer (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel A), 30 g Zinkstaub, 375 ml Essigsäure und 75 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es filtriert und das Piltrat

auf Eis gießt. Das erhaltene wäßrige Gemisch wird durch Zusatz von 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt und die alkalische Schicht mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und' die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch nachfolgende Verdampfung des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus dem bei obiger Reaktion entstandenen trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-0ctahydro-2H-pyrazolo./3,4-c[/chinolin und seinem 1 H-Tautomer. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst, welchem man 1,9 g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt hat. Sodann gibt man 20 ml Propionaldehyd zu und rührt das erhaltene Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 28 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1-normale wäßrige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte werden verworfen. Die wäßrige Schicht wird hierauf durch Zugabe von überschüssigem 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt und die erhaltene alkalische Schicht mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo-/3,4-c[/chinolin.

Massenspektrum: M = 219.

1."3-9 9-2 - &-

Der Rückstand wird in 100 ml siedendem Aceton gelöst, und die Lösung wird tropfenweise mit 5 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die entstandenen Dihydrochloride von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H) -pyrazolo/3,4-g_/chinolin werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 4,6 g. Der Schmelzpunkt des Produkts liegt bei 250 bis 257 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 53,43; H 7,93; N 14,38; Cl 24,26; gefunden C 53,15; H 7,91; N 14,47; Cl 24,33.

Beispiel

trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H(und 2H)

pyrazolo/3 , 4-g_/chinolin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 1,2 g eines Gemisches aus trans-dl-5-Cyano-4,4a,5,6,7,8,-8a,9-octahydro-2H-pyrazolo_j/3, 4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer mit Zinkstaub und Essigsäure urn, wodurch man zu einem Gemisch aus trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-0ctahydro-2H-pyrazolo/3, 4-c[/chinolin und seinem 1H-Tautomer gelangt, welches man als Rückstand isoliert. Der Rückstand wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 1,7 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und das anfallende wäßrige Gemisch mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, der Reihe nach mit Wasser sowie gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Ethyl-

- 50-

äcetats gelangt man zu einem Rückstand aus trans-dl-5-n-Propyl-4, 4a, 5, 6,7 ,8 , 8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo/3 ,4-g_/chinolin und seinem 1H-Tautomer, den man chromatographisch über 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) reinigt, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 10 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen Analyse trans-dl-5-n-Propyl-4 , 4a, 5,6,7,8, 8a, 9-octahydro-2H- (und 1 H) -pyrazolo/3 ,4-g_/-chinolin enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man 0,28 g trans-dl-5-n-Propyl-4 ,4a, 5 , 6 ,7 , 8 ,8a , 9-octahydro-2H-pyrazolo/^3 ,4~5_/chinolin und sein IH-Tautomer erhält. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit 0,16 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt, wodurch die Dihydrochloride -von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo_j/3,4-g_/chinolin und seinem IH-Tautomer entstehen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert und das Konzentrat mit Ether verdünnt. Auf diese Weise kristallisiert ein Gemisch aus transdl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-iH-(und 2H) pyrazolo_/3,4-g_/chinolin-dihydrochlorid aus, das man abfiltriert. Das erhaltene Material schmilzt bei 276 bis 278 ⁰C.

Beispiel 3

trans-dl-S-n-Propyl-^-methylmercaptomethyl^ ,4a,5,6,7,8-ea^-octahydro-IH-(und 2H) -pyrazolo/3 ^-c

Man stellt eine Suspension her aus 1 irtM trans-dl-5-n-Propyl-7-hydroxymethyl-4,43,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo_/3, 4-cj/chinolin in 100 ml Pyridin. Die Suspension wird dann mit 1 ml Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid) versetzt und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird sodann mit verdünntem wäßrigem Ammoniumhydroxid verdünnt und die anfallende alkalische Schicht mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem festen Rückstand. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung über 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Ethanol (1 bis 2 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse traris-dl-2-Methansulfonyl~5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H~pyrazolo/3,4~c[/chinolin enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene trans-dl-2-Methansulfonyl-5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4, 4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo/3 ,4-c[/chino~ lin schmilzt nach Umkristallisieren aus Ether bei 152 bis 154 ⁰C.

Analyse:

berechnet:

gefunden:

C 47,49; H 6,71; N 10,36; S 15,81; C 47,60; H 6,71; N 10,32; S 15,69.

Bei der Chromatographie erhält man eine zweite Fraktion, bei der es sich aufgrund eines NMR-Spektrums um ein 2:1-Gemisch aus trans-dl-S-n-Propyl-T-mesyloxymethyl^-methansulf onyl-4, 4a, 5, 6,7 ,8 , 8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo/3 ,4-g_/-chinolin und seinem 1-Methansulfonyl~1H-isomer handelt.

Man löst 1 g Methylmercaptan in 40 ml Dimethylformamid. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Sodann gibt man hierzu portionsweise etwa 1 g Natriumhydrid (in Form einer 50-prozentigen Suspension in Mineralöl). Das Kühlbad wird entfernt, worauf man .das Ganze mit einer Lösung von 0,4 g des in obiger Weise hergestellten trans-dl-2-Methansulfonyl-5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/^3, 4-cj/chinolins, das etwas trans-dl-1-Methansulfonyl-5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4,4a,5,6,7,8, Sa^-octahydro-IH-pyrazolO/S, 4-g_/chinolin enthält, in 10 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden abgetrennt und vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und anschließend getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem öligen Rückstand aus trans-dl-5-n-Propyl-7-methylmer~ captomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo/3,4-g_/chinolin. Die Ausbeute beträgt 0,17 g. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst, worauf man versucht, sowohl die Hydrochlorid- als auch die Oxalatsalze herzustellen. Beide Salze erweisen sich als nicht kristallin. Die freien Basen werden dann aus dem nichtkristallinen Oxalat rückgewonnen, indem man das Oxalat in Wasser löst, das Ganze mit einer Base versetzt und das Reaktionsgemisch dann mit Ether extrahiert. Das auf diese Weise gereinigte trans-dl-5-n-Propyl-7-methylmercaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2FI)-pyrazolo/3,4-g/chinolin kristallisiert beim Verdampfen des Ethers. Es schmilzt bei 175 bis 177 ⁰C. Die Ausbeute beträgt 40 mg.

Analyse:

berechnet: C 64,47; H 9,02; N 15,04; S 11,47; gefunden: C 64,47; H 8,96; N 15,09; S 11,29.

Das in obiger Weise erhaltene gereinigte tautomere Gemisch der freien Basen wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit einem Überschuß an 12-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen entfernt, und der anfallende Rückstand aus den entsprechenden Dihydrochloriden wird aus einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert.

Analyse:

berechnet: C 51,13; H 7,72; N 11,93; Cl 20,10; S 9,10; gefunden: C 50,89; H 7,57; N 12,15; Cl 20,18; S 9,31.

Beispiel

trans-dl-5-Methyl-4,4a,5,δ,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)

pyrazolo/3 , 4-c[/chinolin

Man löst 46,5 g des Isomerengemisches, das etwa 60 % 6-Benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-chinolin-2-on und 40 % 3,4,4a-5,6,7-Hexahydroisomer enthält in 400 ml Tetrahydrofuran (THF). Die Lösung wird mit 80 ml Methyliodid versetzt und das erhaltene Gemisch dann in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Portionsweise werden hierauf 9,6 g Natriumhydrid (in Form einer 50-prozentigen Suspension Mineralöl) zugesetzt. Nach beendeter Zugabe des gesamten Natriumhydrids wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt und

das wäßrige Gemisch gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Zur Entfernung des Chloroforms dampft man das Ganze unter Vakuum zur Trockne ein, wodurch ein Rückstand aus einem orangen öl zurückbleibt, das etwa 47,3 g wiegt. Die nachfolgende Umkristallisation dieses Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Hexan führt zu Kristallen von 1-Methyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-chinolinon und dem entsprechenden 3,4,4a,5,6,7-Hexahydrοisomer.

Analyse:

berechnet: C 71,56; H 6,71; N 4,91; gefunden: C 71,33; H 6,90; N 4,67.

Man löst 47,3 g des in obiger Weise erhaltenen Gemisches aus 1-Methyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H) chinolinon und dem entsprechenden 3,4,4a,5,6,7-Hexahydroisomer in 800 ml THF und kühlt die Löung dann auf etwa 0 ⁰C ab. Hierauf gibt man portionsweise 20 g Lithiumaluminiumhydrid zu und erhitzt das erhaltene Gemisch anschließend unter Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und zur Zerstörung von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid mit Ethylacetat versetzt. Sodann gibt man 10-prozentiges Natriumhydroxid zu und verdünnt das Gemisch mit Wasser, um so eventuell vorhandene Organometallverbindungen zu zersetzen. Das wäßrige Gemisch wird mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet.

- 55"-

Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus einem Gemisch der bei obiger Reaktion entstandenen Enamine, nämlich zu 1-Methyl-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und 1-Methyl-6-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin (die obige Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid führt gleichzeitig auch zu einer Entfernung der Benzoylgruppe am C-6 in Form eines Benzylalkoholrests unter Bildung einer freien Hydroxylgruppe an dieser Stellung). Der angefallene Rückstand wird ohne weitere Reinigung in etwa 300 ml Ether gelöst und die Etherlösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wodurch das Hydrochlorid des Enamingemisches entsteht. Der Ether wird durch Dekantieren entfernt, und der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml THF und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und unter Kühlen sowie Rühren mit 12g Natrxumcyanoborhydrid versetzt. Nach Zugabe des gesamten Cyanoborhydrids wird das Reaktionsgemisch weitere 60 Minuten gerührt und dann in ein Gemich aus Eis und 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoff säure gegossen. Die saure wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt verworfen. Die Lösung wird dann mit 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Das bei obiger Reaktion entstandene trans-dl-i-Methyl-6-hydroxydecahydrochinolin ist in dem alkalischen Medium unlöslich und trennt sich ab, so daß man es mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 15 g transdl-1-Methyl-ö-hydroxydecahydröchinolin.

Man löst 15 g t.rans-dl-i-Methyl-6-hydroxydecahydrochinolin in 25O ml 6-normaler wäßriger Schwefelsäure. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und dann über eine Zeitdauer von 10 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9 g Chromtrioxid in 60 ml 6-normaler wäßriger Schwefelsäure versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch weitere 60 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Zur Zersetzung von. überschüssigem Oxidationsmittel versetzt man das Reaktionsgemisch mit Isopropanol. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen, und die saure wäßrige Lösung mittels 14-normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Das auf diese Weise entstandene trans-dl-1-Methyl-6-oxodecahydrochinolin ist in der alkalischen Schicht unlöslich und scheidet sich daher ab, und es wird mehrmals mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu trans-dl-i-Methyl-e-oxodecahydrochinolin, das bei einem Druck von 6 Torr bei 1O5 bis 116 ⁰C siedet. Die Ausbeute beträgt 7,7 g (45 I).

Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 7,7 g trans-dli-Methyl-6-oxodecahydrochinolin, 36 g Dimethylacetal von Dimethylformamid und 250 ml Benzol. Sodann wird das Benzol durch Destillation bei atmosphärischem Druck unter Stickstoffatmosphäre solange entfernt, bis etwa . die Hälfte des ursprünglichen Volumens erhalten ist (1,25 Stunden). Anschließend ergänzt "man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Benzol wieder auf das ursprüngliche Volumen und wiederholt das Verfahren (insgesamt viermal). Schließlich entfernt man das gesamte Benzol durch Verdampfen unter Vakuum und löst den hierbei anfallenden Rückstand in 100 g Dimethylformamiddimethylacetal. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre

f 39 9 2

20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird zur Reinigung über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Methylendichlorid verwendet, welches zunehmend mehr Methanol (1 bis 5 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse ähnliche Substanzen enthalten, werden vereinigt. Bei der dritten eluierbaren Substanz handelt es sich um einen gelben Feststoff (Gewicht 3 g). Der Feststoff wird mit 100 ml Ether erhitzt und die erhaltene Lösung filtriert. Durch Einengen des Filtrats auf ein Volumen von etwa 50 ml gelangt man zu 590 mg Kristallen von trans-dl-1~Methyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylendecahydrochinolin, die bei 107 bis 109 ⁰C schmelzen. .

Analyse:

berechnet: C 70,23; H 9,97; N 12,60; gefunden: C 70,17; H 9,74; N 12,87.

Man löst 175 mg trans-dl-1-Methyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylendecahydrochinolin in 10 ml Methanol, versetzt die erhaltene Lösung mit 0,05 ml Hydrazinhydrat und rührt das Reaktionsgemisch dann unter Stickstoffatmosphäre 4,5 Tage bei Raumtemperatur. Hierauf werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung über 25 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 15 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse ,eine Substanz enthalten, die sich nahe zum Ausgang hin bewegt und die vom Ausgangsmaterial verschieden ist,

werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man die freie Base von trans-dl-5-Methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo/3, 4-g_/chinolin,welche aufgrund einer massenspektroskopischen Untersuchung ein Molekularion (M⁺) von 191 aufweist.

Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit 2 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die saure Lösung wird zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Ethanol gelangt man zu einem tautomeren Gemisch aus trans-dl-5-Methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH-(und 2H)-pyrazolo/3,4-g_/chinolin-dihydrochloriden, welches bei 268 bis 270 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 140 mg.

Analyse:

berechnet: C 50,01; H 7,25; N 15,90; Cl 26,84; gefunden: C 49,82; H 7,08; N 15,66; Cl 26,80.

Beispiel 5

trans-dl-5-Allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)

pyrazolo/^3 ,4-g_/chinolin

Nach dem in Beispiel A beschriebenen Verfahren löst man 65 g 4-Benzoyloxycyclohexanon, 38 ml Pyrrolidin und einige Kristalle p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 1000 ml Cyclohexan. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre sowie unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle etwa 0,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.

21399-2 -

Das Gemisch wird dann abgekühlt und zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der das Pyrrolidinenamin von 4-Benzoyloxycyclohexanon enthält, wird mit 53 g Acrylamid in 1000 ml Dioxan vermischt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 1 Tag auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es abkühlt und die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt und das wäßrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird abgetrennt, mit Wasser sowie mit gesätigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Gemisch aus 6-Benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-chinolin-2-on und der entsprechenden 3,4,4a,5,6,7-Hexahydroverbindung.

Das obige Gemisch wird in einer Kombination aus 250 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 12g Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Suspension in Mineralöl versetzt und das Reaktionsgemisch zur vollständigen Bildung des. Natriumsalzes des Chinolin-2-ons gerührt. Sodann versetzt man das Ganze mit 30 g Allylbromid in Form einer Lösung in 75 ml THF und rührt das erhaltene Gemisch 24 Stunden. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt rasch an, so daß von außen gekühlt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das wäßrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird abgetrennt, mit Wasser sowie mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Gemisch aus 1-Allyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-chinolin-2-on und der entsprechenden 3,4,4a,5,6,7-Hexahydroverbindung.

- Ao-

Das in obiger Weise hergestellte N-Allylderivat wird in 750 ml THF gelöst und die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Sodann werden portionsweise 20 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und zur Zersetzung von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid mit Ethylacetat versetzt. Sodann gibt man zur Zersetzung eventuell vorhandener Organometallverbindung 10-prozentiges wäßriges Natriumhydroxid zu und verdünnt das so behandelte Gemisch mit Wasser. Das v/äßrige Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus einem Gemisch aus 1-Allyl-6-hydroxy-1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und seinem 1,2,3,4-4a, 5, 6 ,7-Octahydro!sortier. Der Rückstand wird in 750 ml Ether gelöst und die Etherlösung mit wasserfreiem gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Das hierdurch erhaltene Hydrochlorid des Octahydrochinolingemisches, welches in Ether unlöslich ist, fällt aus und wird vom Ether durch Dekantieren abgetrennt. Das Hydrochlorid wird dann in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 300 ml THF gelöst. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und anschließend unter weiterem Kühlen mit 20 g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei Umgebungstemperatur

'21

gerührt. und. hierauf mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Die alkalische Schicht wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu etwa 12,8 g trans-dl-1-Allyl-G-hydroxydecahydrochinolin.

Das· in obiger Weise hergestellte trans-dl-1-Allyl-6-hydroxydecahydrochinolin wird in 500 ml Methylendichlorid gelöst, welches man mit 8,2 g Natriumacetat versetzt. Sodann werden 21,6 g Pyridinhydrochloridchromtrioxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur 7,5 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt. Sodann wird das Filtrat zur Reinigung über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches zunehmend mehr Methanol (1 bis 5 %) enthält. Auf diese Weise gelangt man zu 3,2 g des bei obiger Reaktion entstandenen trans-dl-1-Allyl-ö-oxodecahydrochinolins. Die 6-0xoverbindung wird in Toluol gelöst und die Lösung mit 25 ml Dxmethylformamiddimethylacetal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es abkühlt und das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wird über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 20 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das bei obiger Reaktion gebildete

und gewünschte trans-dl-i-AHyl-G-oxo^-dimethylaminomethylendecahydrochinolin enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 1,3 g des gewünschten Produkts gelangt. Dieses Material wird in 75 ml Methanol gelöst, welches man mit 0,5 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der anfallende Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung über 35 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 - 4 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte trans-dl-5-Allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo/3,4-g_/chinolin und sein 1H-Tautomer enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand zeigt einer massenspektroskopxschen Untersuchung zufolge ein Molekularion bei 217. Der Rückstand, der 0,55 g wiegt, wird in 75 ml Aceton gelöst und die Acetonlösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann versetzt man das Ganze tropfenweise mit 0,5 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlen läßt. Das auf diese Weise hergestellte trans-dl-5-Allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-(und 1H)-pyrazolones ,4-g/chinolin-dihydrochlorid schmilzt bei etwa 215 ⁰C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 4 95 mg.

Analyse:

berechnet: C 53,80; H 7,29; N 1,48; Cl 24,43; gefunden: C 53,52; H 7,13; N 1,65; Cl 24,17.

2Ί3992 -te-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln Ia und Ib eignen sich zur Behandlung von Parkinson-Syndrom, was sich daran äußert, daß sie bei entsprechenden Untersuchungen das Drehverhalten von unter Einsatz von 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten beeinflussen. Für diese Untersuchungen werden neostriatal geschädigte Ratten verwendet, wie man sie nach dem in Brain Res. 24, 485 (1970) beschriebenen Verfahren erhält. Eine Verbindung, die als Dopaminagonist wirkt, führt nach entsprechender Injektion dazu, daß sich die Ratten in zur Seite der Schädigung kontralateralen Kreisen drehen. Nach einer Latenzzeit, die von Verbindung zu Verbindung verschieden ist, wird die Anzahl an Drehungen über eine Zeitdauer von 15 Minuten gezählt.

Die bei der Untersuchung typischer erfindungsgemäßer Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib beim obigen Versuch erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Für die entsprechenden Untersuchungen löst man die jeweiligen Verbindungen in Wasser und injiziert die erhaltene wäßrige Lösung den Versuchstieren intraperitoneal in Dosen von 1 mg/kg sowie von 100 mcg/kg. Aus der ersten Spalte der folgenden Tabelle geht der jeweilige Wirkstoff hervor, während in der zweiten Spalte die prozentuale Menge der Ratten mit einem Drehverhalten angegeben ist und in der dritten Spalte die mittlere Anzahl an Drehungen pro Ratte angeführt ist, wie sie sich innerhalb der ersten 15 Minuten nach dem Ende der Lantenzzeit ergibt.

T ä b e Γ 1 e

Wirkstoff

trans-dl-5-n-Propyl-4,4a-5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H) -pyrazolo/S^ lin-dihydrochlorid

Prozentuale Menge der Ratten ' mit einem Drehverhalten

1 mg/kg

100

100 mcg/kg

75

Anzahl an Drehungenpro Ratte

1 mg/kg 100 mcg/kg"

80

66

trans-dl-5-n-Propyl-7-methylmercaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo /3,4-g_/-chinolin-dihydrochlorid ,

trans-dl-5-Allyl-4,4a,5,6-

7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-

hydrochlorid

100

50

165

67

Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib zeichnen sich ferner durch eine prolaktinhemmende Wirkung aus, so daß sie sich zur Behandlung einer unerwünschten Laktation, beispielsweise einer Postpartum-Laktation oder einer Galaktorrhöe, verwenden lassen. Die Eignung der Verbindungen der Formeln Ia und Ib zur Behandlung von Zuständen, bei denen man den Prolaktinspiegel erniedrigen möchte, nämlich zur Prolaktinhemmung, wird nach folgendem Untersuchungsverfahren ermittelt.

Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g werden in einen klimatisierten Raum mit kontrollierter Beleuchtung (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends an) gegeben und dabei mit Laborfutter und Wasser ad libitum gefüttert. 18 Stunden vor Verabreichung des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs injiziert man jeder Ratte intraperitoneal 2,0 mg Reserpin in wäßriger Suspension. Zweck dieser Reserpininjektion ist es, die Prolaktinwerte gleichförmig erhöht zu halten. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in 10-prozentigem Ethanol gelöst und intraperitoneal in Dosen von 50 mcg/kg, sowie 0,5 und 5 mg/kg, injiziert. Jede Verbindung wird in jeder Wirkstoffdosis einer Gruppe aus 10 Ratten verabreicht, während eine Kontrollgruppe aus ebenfalls jeweils 10 intakten männlichen Ratten nur eine äquivalente Menge 10-prozentiges Ethanol erhält. Eine Stunde nach erfolgter Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden der Köpfe getötet, wobei man jeweils Teilmengen von 150 μΐ Serum bezüglich des Prolaktingehalts untersucht.

Der Unterschied zwischen dem Prolaktingehalt der behandelten Ratten und dem Prolaktingehalt der Kontrollratten dividiert durch den Prolatingehalt der Kontrollratten ergibt einen entsprechenden Wert für die prozentuale Hemmung der Prolaktinabscheidung, die auf die Verabreichung der

Verbindungen der Formeln Ia und Ib zurückzuführen ist. Diese Werte für die prozentuale Prolaktinhemmung gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. In Spalte 1 ist dabei der jeweilige Wirkstoff angegeben, während aus den Spalten 2,3 und 4 die prozentuale Prolaktinhemmung bei Wirkstoffdosen von 50 mcg/kg sowie von O,5 und 5 mg/kg hervorgeht.

T ab e 1 I' e Il

Wirkstoff

Prozentuale Prolaktinheinmung bei einer vorgegebenen

Wirkstoffdosis

meg/kg

0,5 mg/kg

mg/kg

trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5-6,7,8,8a,9-octahydro-iH-(und 2H)-pyrazolo23,4-£/chinolin-dihydrochlorid

61

trans-dl-5-Methyl-4,4a,5,6-7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo/3,4-£/chinolin-dihydrochlorid

42

trans-dl-S-n-PropylrT-methylmercaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH-(und 2H)-pyrazolo-/3,4-c[/chinolin

48

Zum Einsatz der. Verbindungen der Formeln Ia und Ib zur Hemmung einer Prolaktinabscheidung oder zur Behandlung von Barkinson-Syndrom oder zur Erzielung sonstiger pharmakologischer Wirkungen verabfolgt man eine entsprechende Verbindung der Formel Ia oder der Formel Ib oder ein Salz hiervon mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure einem entsprechenden Patienten, der an Parkinson-Krankheit leidet oder bei dem der Prolaktinspiegel erniedrigt werden soll, in einer solchen Menge, daß sich hierdurch eine gewisse Erleichterung der Symptome der Parkinson-Krankheit oder eine Erniedrigung eines erhöhten Prolaktinspiegels ergibt. Eine orale Verabreichung wird hierbei bevorzugt. Bei Anwendung einer parenteralen Verabreichung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Einsatz einer entsprechenden pharmazeutischen Formulierung. Andere Verabreichungsarten, wie intraperitoneale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungen, sind genauso wirksam. Für intravenöse oder intramuskuläre Verabreichungen werden insbesondere wasserlösliche pharmazeutisch unbedenkliche Salze verwendet. Für eine orale Verabfolgung setzt man die jeweilige Verbindung der Formel Ia oder Ib zweckmäßigerweise entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes hiervon im Gemisch mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Exzipiens ein, das entweder in leere Teleskopgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt ist. Die orale Dosis sollte, etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen, währen die parenterale Dosis zweckmäßigerweise zwischen etwa 0,0025 und 2,5 mg/kg Körpergewicht liegen soll.

Intraperitoneale Dosen von 1O und 1OO mg/kg Körpergewicht von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo/3,4-g/chinolin-dihydrochlorid sind nicht tödlich. Tödlich ist jedoch eine Wirkstoffdosis von 300 mg/kg Körpergewicht, so daß sich LD₅ -Werte von etwa 100 bis 300 mg Wirkstoff pro kg ergeben.

Claims

X-4988A-2 - 21 3992- - 49- Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo/3,4-g_/chinolinen der allgemeinen Formel Ia und Ib

VV.

la ^R

worin

R für (C-.J-C₃-)Alkyl oder Allyl steht, und 1

für H oder CH₃X steht, wobei X für OCH₃, SCH₃, GN,

SO₂CH₃ oder CONH₂ steht,

und den pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Villa

-SO-

Villa -_y

,für H, CN, (C₁-C₃)AIkYl oder Allyl steht, und

O O .

R¹ . für H, -COOH, -C-O(C₁-C₂)AIkYl, -C-O-Substituiertes-

(C₁-C₂)alkyiphenyl steht,
mit Hydrazinhydrat umsetzt,

die hierdurch eventuell erhaltenen Verbindungen, bei denen R für CN. steht,, durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure inVerbindungen überführt, bei denen R für-H steht,

die hierbei erhaltenen Verbindungen, bei denen R für H steht, durch Umsetzen mit Alkyl- oder Allylhalogenid oder, durch reduktive Alkylierung mit einem geeigneten Aldehyd und einem Metallhydrid in Verbindungen der Formeln Ia und Ib überführt, worin R für (C₁-C₃)Al¹KyI oder Allyl steht,

213992- -si-

erhaltenen Verbindungen anschließend durch Umsetzung mit einem nukleophilen Reagenz zu Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln Ia und Ib umsetzt, worin R für CH-Y steht, wobei Y für Cl, Br, OSC^-Phenyl, O-Tosyl oder OSO₂(C₁-C )-Alkyl steht, und die so erhaltenen Verbindungen, hierauf durch Umsetzen mit Natriummethylat, Methylmercaptannatrium, Natriumcyanid oder Natriummethansulfinat in Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib überführt, worin R für CH-X steht, wobei X für CN, SCH₃, SO₂CH₃ oder OCH₃ steht, und

diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, bei denen R für CH₃CN steht, gegebenenfalls durch Hydration in Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib überführt, worin R¹ für CH₂CONH₂ steht.

2. Verfahren zur Herstellung eines Tautomers nach Punkt 1, worin R für H steht.

3. Verfahren nach Punkt 1. ·. zur Herstellung von trans-dl-5~n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H(und 2H) -pyrazolo^/3, 4-g_/chinolin in Form der Tautomeren, dadurchgekennzeichnet,. daß man trans-dl-1-Cyano-G-oxo-T-dimethylaminomethylendecahydrochinolin mit Hydrazin umsetzt, sodann durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure die 5-Cyanogruppe abspaltet und schließlich das Ganze mit Propionaldehyd und Natriumcyanoborhydrid zur Reaktion bringt.

4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-(und 2H)-pyrazolo/3,4-2/chinolin in Form der Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man trans-dl-i-Cyano-e-oxo^-dimethylaminomethylendecahydrochinolin mit Hydrazin umsetzt, durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure dann die 5—Cyanogruppe abspaltet und das Ganze schließlich mit n-Propyliodid zur Reaktion bringt.

5. Verfahren nach Punkt 1- zur Herstellung von transdl-5-n~Propyl-7-methylmercaptomethyl-4,43,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H(und 2H)-pyfazolo/3,4-g_/chinolin in Form der Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man trans-dl-i-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-e-oxo-?- dimethylaminomethylendecahydrochinolin mit Hydrazinhydrat umsetzt, das Ganze dann zur Bildung von Verbindungen, bei denen R¹ für CH₂OH steht, mit LiAlH. zur. Reaktion bringt, sodann mit Methansulfonylchlorid umsetzt und schließlich .mit Methy!mercaptan zur Reaktion bringt.

6·. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von transdl-5-Methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H(und 2H)-pyrazolo/3,4-g_/chinolin in Form der Tautomeren,- dadurch gekennzeichnet , daß man trans-dl-1-Methyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylendecahydrochinolin mit Hydrazinhydrat umsetzt.

7. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von trans-dl-5-Allyl-4, 4a, 5,6,7,,8, 8a, 9-octahydro-1 H- (und 2H) pyrazolo/3,4-c[/chinolin in Form der Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man trans-dl-i-Allyl-e-oxo^-dimethylaminomethylendecahydrochinolin mit Hydrazinhydrat umsetzt.