FI65247C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI65247C FI65247C FI792046A FI792046A FI65247C FI 65247 C FI65247 C FI 65247C FI 792046 A FI792046 A FI 792046A FI 792046 A FI792046 A FI 792046A FI 65247 C FI65247 C FI 65247C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- mixture
- allyl
- therapeutic
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 6
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 11
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 11
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFICJPDIBDJAGL-UHFFFAOYSA-N (4-oxocyclohexyl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1CCC(=O)CC1 VFICJPDIBDJAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- SCVWCVDUCPPXST-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinolin-6-yl) benzoate Chemical compound CN1C(=O)CCC(C2)=C1CCC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 SCVWCVDUCPPXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRQLNUPVDJMLQN-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1h-quinolin-6-yl) benzoate Chemical compound C1CC(NC(=O)CC2)=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GRQLNUPVDJMLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRJMECJUZJQTNG-UHFFFAOYSA-N 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h-pyrazolo[3,4-g]quinoline Chemical class C1C2CCCNC2CC2=C1NN=C2 HRJMECJUZJQTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoline Chemical compound C1CCC2CCCNC2=C1 CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHDBXQGAZAFKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2h-quinolin-6-ol Chemical compound C1CC(O)CC2=C1N(C)CCC2 NEHDBXQGAZAFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical class N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical group [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
|**»Τ·| [ft] (11)KUULUTUSJULKAISU
JBgSj® ν 7 UTLÄGG N I NGSSKRI FT ΟθΖ4 / C (45) Pat.'ntti 5πr.: t ty 10 04 1904 Patent roeidelat * (51) Ky.ikP/int.a.3 c 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Petentans6knin( 7920^6 . (22) Hakamlspilvi— AnsSknlngsdag 28.06.79 (23) AlkuptM—Giltlghetsdig 28.06.79 (41) Tullut Julkbaksl — Blivlt offentllj 03 07 80
Patentti· ja rekisterihallitut _ . 1 . __ , (44) Nlhtlvtkslpanon ja kuuLJulkaisun pvm. — ^•tenfc- och regifterstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skrfften publkcrad 30.12.83 (32)(33)(31) Pyy·1*1»/ atuolkau* —Begird prloritat 22.01.79 19.04.79 USA(us) 5061, 316U1 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 46206, USA(US) (72) Edmund Carl Kornfeld, Indianapolis, Indiana, Nicholas James Bach, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-it,La,5,6,7, 8,8a,9“IH(ja 2H)-oktahydropyratsolo/3»U-g/kinoliinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara trans--U,l+a,5,6,7,8,8a,9-IH(oc4 2H)-oktahydropyrazolo/3,U-g^kinoliner
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyt-tökeipoisrcn kaavojen I a ja I b mukaisten trans-4,4a,5,6.7,8, ea/9-TH(ja 2H)-oktahydropyratsolc/3,4-g7kinoliinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, M 4 rt 1 /9\^\ /9'\8^/s\ A~1 ‘ 7* \ /H9a I 7" ^ I; I 7—-S -*k*, 'CH-. ,i r a i \ CH=. ,V Λ» 30 d-J 3a.\4.A£\y \ 1 R *
Ia Ib Τ'* 65247 joissa kaavoissa R on C^^-alkyyli tai allyyli.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
• VIIX
/ V-/ \ • * *
I i I
N/# (ch3)2nch * H |
R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hyd-ratsiinihydraatin kanssa orgaanisessa liuottimessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet, farmseuttisesti hyväksyttävine suoloineen, ovat käyttökelpoisia pääasiallisesti dopamiiniagonisteina.
Termin "C^-j-alkyyli" piiriin, kuuluu metyyli, etyyli, n-propyyli ja isopropyyli.
Kaavojen Ia - Ib mukaisten yhdisteiden farmaseutti-seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat käsittävät sellaisia, jotka on muodostettu epäorgaanisilla hapoilla, kuten kloorivetyhapolla, typpihapolla, fosforihapolla, rikkihapolla, bromivetyhapolla, jodivetyhapolla, typpihapokkeella tai fosfori-hapokkeella, ja sellaisia, jotka on muodostettu myrkyttömillä orgaanisilla hapoilla, kuten alifaattisilla mono- ja dikarbok-syylihapoilla, fenyylisubstituoiduilla alkaanihapoilla, hydrok-sialkaani- ja alkaanidihapoilla, aromaattisilla hapoilla, alifaattisilla ja aromaattisilla sulfonihapoilla. Tällaisia farma-seuttisisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi sulfaatti, pyrosulfaatti, vetysulfaatti, sulfiitti, vetysulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, divetyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bromidi, jodidi, fluoridi, asetaat-ti, propionaatti, dekanoaatti, kaprylaatti, akrylaatti, formiaat-ti, isobutyraatti, kapraatti, heptanoaatti, propiolaatti, oksa-laatti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, sebakaatti, fuma-raatti, maleaatti, mandelaatti, butiini-1,4-dioaatti, heksiini- 65247 1,6-dioaatti, betsoaatti, klooribentsoaatti, metyyli-bentsoaatti, dinitrobentsoaatti, hydroksibentsoaatti, metoksi-bentsoaatti, ftalaatti, tereftalaatti, bentseenisulfonaatti, to-lueenisulfonaatti, klooribentseenisulfonaatti, ksyleenisulfonaat-ti, fenyyliasetaatti, fenyylipropionaatti, fenyylibutyraatti, sit-raatti, laktaatti, /3-hydroksibutyraatti, glykollaatti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, propaanisulfonaatti, naftaleeni-1-sulfonaatti ja naftaleeni-2-sulfonaatti.
Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä nimitetään systemaattisesti 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyratsolo/3,4-g/kinoliineiksi ja kaavan Ib mukaisia yhdisteitä 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo/"3,4-g7kinoliineiksi. Nämä kaksi rakennetta edustavat tautomeeriparia ja kaavojen esittämät tautomeerit ovat dynaamisessa tasapainossa keskenään.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisissa yhdisteissä on lisäksi kaksi kiraalista keskusta hiiliatomien 8a ja 4a kohdalla. Täten yhdisteet voivat esiintyä kahtena rasemaattina, joista tavallisesti käytetään nimityksiä trans-dl-rasemaatti ja cis-dl-rasemaatti.
^3C NMR-spektriarvot osoittavat kuitenkin, .että syaaniboorihyd-ridi-pelkitysprosessissa, jossa vedyt liittyvät kinoliini-silta-päähän, ja joka on synteesivaihe, kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, saadaan trans-fuusiotunutta deka- 13 hydrokinoliinia. Vaikkakin C NMR-spektriarvot jo ovat selvä todiste trans-rakenteesta on myös suoritettu röntgensäde-kris-tallograafinen tutkimus käyttämällä dekahydrokinoliinisarjassa (VIII, Rs^CH^) helposti kiteytyvää enamiinoketonia. Tämä röntgensäde-analyysi osoittaa selvästi, että kinoliiniosan rengaslii-tos vastaa trans-muotoa. Jatkotoimenpiteet pyratsolirenkaan kon-densoimiseksi dekahydrokinoliini-molekyyliin eivät muuta siItäpään vetyjen konfiguraatiota. Täten seuraavassa selostettavissa synteesimenetelmissä muodostuu ainoastaan trans-rasemaattia ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet esitetään lähinnä trans-dl-stereoisomeereina. 2H-tautomeerin kaksi trans-stereoisomeeria voidaan esittää seuraavasti r:: 4 65247 ! H_X\v\ / j j I ,N~* ♦ ·
! H\ I I I 1» < I ! I
i CH-· · · CH-i # J
i V^,/ \/'\N/
: J! · - N
! I H · ! ! Ila lib l
J
Ila ja Hb vastaavat raseemista paria, lll-tautomeeri voi- | daa esittää samanlaisena raseemisena parina.
! H
. .
\s 1 I I i* ,4 II I I
CH-· · XH-i *
• H n X/:Y
R H ·
R
lie Hd
Myöskin Ile ja lid vastaavat raseemista paria.
Näiden rasemaattien hajoittaminen optisiksi antopodeikseen voidaan suorittaa alan asiantuntijain tuntemin menetelmin, ja yk- j sityiset trans-d- ja trans-l-isomeerit kuuluvat myös keksinnön ! piiriin.
Yhdisteiden osalta kukin nimitys käsittää myös toisen tautomeerin koska läsnä on aina molempien tautomeerien tasapaino-seos. 2H-tautomeeri en ilmeisestikin vallitsevana useissa rauto-meeriseoksissa· .Lisäksi subst5tuenfctien orientaatiota ei ole . mainittu, ei myöskään 4a- ja 8a-vetyjen kondiguraatiota, mutta on selvää, että vedyt ovat toisiinsa nähden trans-asemassa.
Kaavojen la ja Ib mukaisia yhdisteitä valmistetaan seuraa-van reaktiokaavjossa T esitetyn menetelmän mukaisesti. Reaktio-kaaviossa on esitetty vain rasoemisen parin yksi stereoisomeeri, 4a , 8a /-isomeeri , mutta on muistettava, että kukin dekahydro-kinoliini ja kukin ok tuhydropyratsolo/TS, 4-g7kino3 iini esiintyy raseraaattina.
5 65247
Reaktiokaavio I
0
II
/*\ I f pyrrolidiini χ akryyliamidi^ happo-kata- / /
I lyytti A A
o-co-z ^-o-T : r T
VV\>
111 H
RX NaH
\ /
Z
CO
HO-jy '· / LiAIH4 0—·7 •'I7 '· VV* '' vv\>
V R - R
HCI
NaCNBH3
H ^ ^ . H
H0Y Y NT Cr03__X V Y Xr viv* H2S04 ' \y A VI1 i H A-A (CHa) aNCH(0Z' ') 2
Cl I I ^
CH Viv I T I
IXa H I (CHa)aNCH^
/\\ R £- H
\ / I X VIII
., NHzNHz^HsjO
Π «Π π CH=W* 65247
Edellä olevassa reaktiokaaviossa Z-CO on asyylisuojaryh-mä, jossa Z on C^_2-alkyyli, C2_3~alkenyyli, ^..^“alkinyyli, C^_g-sykloalkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin substituenttiryhmänä voi olla metyyli, metoksi, kloori tai näiden kaltainen substituentti missä tahansa fenyylirenkaan asemassa. Z-CO voi olla esim. asetyyli, propionyyli, butyryyli, propiolyyli, akrylyyli, bentsoyyli, p-toluyyli, o-klooribentso-yyli, m-metoksibentsoyyli. Reaktiokaavion I mukaisesti 4-asyy-lioksisykloheksanoni, jota on valmistettu E.R.H. Jones'in ja F. Sonderheimer'in 4-bentsoyylioksisykloheksanonin valmistusmenetelmällä, J. Chem. Soc., 615, (1949), saatetaan reagoimaan pyrrolidiinin kanssa happo-katalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan pyrrolidiinienamiinia. Tämän enamiinin annetaan vuorostaan reagoida akryyliamidin kanssa, jolloin saadaan dl-6-asyyli-oksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)kinoliinin ja dl-6-asyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)kinoliinin seosta, jota esittää kaava III, pisteviivojen osoittaessa kaksoissidoksen vaihtoehtoisia paikkoja.
Seuraavaksi alkyloidaan natriumhydridin läsnäollessa hapan typpi (hapan koska se on karbonyyliryhmään nähden alfa-asemassa) alkyylihalogenidilla RX, jossa R:llä on sama merkitys kuin edellä ja X on halogeeni kuten Cl, Br tai J, jolloin saadaan dl-l-C.^-alkyyli (tai allyyli tai bentsyyli)-6-asyylioksi-3,4,5, ^ .o 6.7.8- heksahydro-2(1H)kinoliftonin ja sen Δ -isomeerin (IV) seosta. Pelkistettäessä tätä amidia litiumaluminiumhydridillä tai muulla sopivalla metalliorganisella pelkistysaineella saadaan dl-l-C^_^-alkyyli (tai allyyli tai bentsyyli)-6-hydroksi-l,2,3,4, 5.6.7.8- oktahydrokinoliinin ja sen Δ8 -isomeerin seosta. Tässä reaktioseoksessa huomioidaan olosuhteet, jotka myöskin myötävaikuttavat asyylioksiryhmän hydrogenolysoitumiseen C-6 asemassa olevaksi hydroksyyliryhmäksi. Seuraavaksi tämä dl-l-C^ (tai allyyli tai bentsyyli)-6-hydroksioktahydrokinoliini muutetaan ammoniumsuolaksi käsittelemällä suolahapon kanssa, ja ammoniumsuo-la pelkistetään sitten natriumsyaaniboorihydridillä, jolloin saadaan trans-dl-l-C1_2_alkyyli (tai allyyli tai bentsyyli)-6-hydrok-sidekahydrokinoliinia (VI). Seuraavaksi trans-dl-l-C^^-alkyyli (allyyli tai bentsyyli)-6-hydroksidekahydrokinoliini (VI) hape- 7 65247 tetaan käyttämällä edullisesti, kromitrioksidia etikkahapossa, jolloin saadaan vastaavaa 6-okso-yhdistettä (VII). Tämän 6-ok-so-yhdisteen (VII) annetaan reagoida dimetyyliformamidi-dime-tyyliasetaalin kanssa, jolloin saadaan 7-dimetyyliaminometylee-ni-6-okso-johdannaista (VIII)· Tämän johdannaisen reagoidessa hydratsiinihydraatin kanssa saadaan trisyklisen johdannaisen tautomeeriseosta, pääasiallisesti trans-dl-5-/C^_.j“alkyyli / al-lyyli tai bentsyyli/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo /3,4-g/kinoliinia (IX) ja sen lH-tautomeeria (IXa) pienemmin määrin .
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä, joissa R on c1_3~ alkyyli tai allyyli (dopamiini-agonisteja) voidaan valmistaa myös yhdisteistä, joissa R on bent syylin. Tässä menetelmässä bentsyyliryhmä poistetaan lohkaisemalla pelkistävästä tai käsittelemällä syaanibromidin kanssa, jolloin saadaan kaavan IX tai IXa mukaista yhdistettä, jossa R on H, reaktion tapahtuessa välituotteen kautta käytettäessä syaanibromidia, jolloin R on CN.
Tämä debentsyloitu yhdiste voidaan sitten alkyloida alempi-alkyylihalogenidilla, tai vaihtoehtoisesti se voidaan alkyloida pelkistävästi käyttämällä asetaldehydiä, akroleiinia tai pro-pionialdehydiä, kussakin tapauksessa yhdessä metallihydridin kuten natriumsyaaniboorihydridin kanssa, jolloin saadaan haluttua N-alkyyli- tai allyyli-johdannaista. Tavallisissa N-bentsyy-liryhmän poistamisolosuhteissa käytetään vetyä palladium-hiili-katalyytin kanssa tai yhdisteen annetaan reagoida syaanibromidin kanssa, minkä jälkeen lohkaistaan pelkistämällä (Zn ja etikka-happo) .
Edellä olevasta reaktiokaaviosta, tarkasteltaessa dl-trans-1-substituoitu)-6-ketodekahydrokinoliinia (VII) ilmenee, että reaktio dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalin kanssa voisi tapahtua joko C-5:n tai C-7:n kohdalla, koska nämä molemmat hiiliatomit ovat ketoniryhmään nähden alfa-asemassa ja täten käytettävissä reaktiossa. Edellä käsitelty enamiinin (VIII) röntgensäde-krys-tallograafinen analyysi osoitti selvästi, että reaktio oli tapahtunut pikemminkin C-7:n kuin C-5:n kohdalla. Näin ollen lopulliset trisykliset yhdisteet, IX ja IXa, ovat pikemminkin lineaarisia pyratsolo /3,4-g7kinoliineja kuin ei-lineaarisia trisyklisiä yhdisteitä (joita olisi nimitettävä 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyratsolo/2,3-i/-kinoliineiksi.
65247
Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden on todettu vaikuttavan 6-hydroksidopamiinilla vammautettujen rottien kääntymiskäyttäytymiseen koemenetelmässä, jolla selvitetään Parkinsonin taudin hoitamiseen soveltuvia yhdisteitä. Tässä kokeessa käytetään nigroneostriataali-vammautettuja rottia, joita on preparoitu Ungerstedt'in ja Arbuthnott'in menetelmällä, Brain Res, 24, 485 (1970). Dopamiiniagonistivaiku-tusta omaava yhdiste saa rotat kääntymään kehässä vammautuneeseen puoleen nähden vastakkaiseen suuntaan. Latentin ajan kuluttua, joka vaihtelee yhdisteen mukaan, lasketaan kääntymisten lukumäärä 15 minuutin aikana.
Tulokset, jotka on saatu käyttämällä kaavojen Ia ja Ib mukaista yhdistettä rotilla suoritetussa kääntymiskokeessa, on esitetty seuraavassa taulukossa 1. Yhdiste oli liuotettu veteen ja vesiliuosta oli ruiskutettu rottiin vatsaontelon sisäisesti annoksin lmg/kg ja 100 mikrogrammaa/kg. Taulukon sarakkeessa 1 ilmoitetaan yhdisteen nimi, sarakkeessa 2 prosentteina koe-eläinten määrä, joilla esiintyi kääntymiskäyttäytyrnistä, ja sarakkeessa 3 havaittu kääntymisten keskimääräinen lukumäärä ensimmäisten 15 minuutin aikana latentin ajan päätyttyä.
9 65247 M tr,
•H C M
Sd) \
>i T3 (O
-μ s: ns co g
M M E
30 (0 a: io c <0 tn c -p o o -μ μ co a: •h p -h o
30 E
P :¾ :r0 p o
:<0 30 O
E »C ή •r\ £ a: 3 tn a: tn
0 c A
« Π \ tT< E ^
VO
i—I (—I
00
•H
- S, •o +> tn cc a: •h aa \ rl CU 30 (0 ••a: (0
o <*> E
a; i-4 S
M « >ι Λ (0
3 »0 +» 4-i P
ή μ c to tn
3 30 -H -H O
(0 30 -H g M
E-ι E tn >1 Ai o
CU -P -H
C >1 E
CU (0 30
•H rl 4J O
4J Ή 4J O
-P -H >i rl O O 30 K -n a;
Cn
A
\ en
E O
o
i—I | ι-C
<0 I p -P i A! (0 -H
i o p e
-Hl -H
1—4 OV pf -H >1 - I Ή
>i 10 K O
-H iH CO CN C -H
£3 1—I *rH r3
-H (0 00 (0 A H
C I * -r-ι Γν P
in i" tn o
C I - I I rH
cu ri vo k ^ a: CU t3 - rl - o
p I in I n M
en en - o n Ό -h C (0 P O >t
Ό (0 ^ T3 rl JC
-C P » >1 O -H
>< h ^ .e ω Ό Γ 10 65247
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös prolaktiini-inhibiittoreina ja sellaisina niitä voidaan käyttää hoidettaessa epäsuotavaa maidon erittymistä kuten synnytyksen jälkeistä maidon erittymistä ja maidon vuotoa. Todisteena niiden käyttökelpoisuudesta olosuhteissa, joissa niiden toivotaan alentavan prolaktiinimäärää, kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden on ositettu ehkäisevän prolaktiinin mudostumista seuraavaa menetelmää käytettäessä.
Täysikasvuisia Sprague-Dawley-urosrottia, joiden paino oli noin 200, pantiin ilmastoituun huoneeseen, jonka valaistus oli kontrolloitua (valaistu välillä klo 6,00 - 20,00) ja ne saivat vapaasti laboratorioruokaa ja vettä. Kukin rotta sai vatsaontelon sisäisenä ruiskeena 2,0 mg reserpiiniä vesisupensiona 18 tuntia ennen tutkittavan lääkkeen antoa. Reserpiinin tarkoituksena oli pitää prolaktiinimäärät tasaisen korkeina. Kokeiltava yhdiste liuotettiin 10-prosenttiseen etanoliin, ja niitä ruiskutettiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 50 mikrogrammaa/kg ja 0,5 ja 5mg/kg. Yhdistettä annettiin kunakin annosmääränä 10 rotan ryhmille, ja 10 käsittelemättömän uroksen muodostama kontrolliryhmä sai vastaavan määrän 10-prosenttista etanolia. Tunti käsittelyn jälkeen kaikki rotat tapettiin katkaisemalla kaula, ja prolaktiinin määrittämiseksi otettiin 150 pl:n tasaerin veri-^' näytteitä. . ' Käsiteltyjen rottien prolaktiinimäärän ja kontrol,Mrottien prolaktiinimäärän eroitus jaettuna kontrollirottien. prolaktiini-määrällä ilmoittaa kaavojen Ia ja Ib mukaisen yhdisteen aiheuttaman prolaktiinin erittymisen estymisprosentin. Nämä estymispro-sentit on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 2. Taulukon sarakkeessa 1 ilmoitetaan yhdisteen nimi; ja sarakkeissa 2, 3 ja 4 prolaktiinin erittymisen estymisprosentti annosten ollessa 50 mikrogrammaa/kg ja 0,5 ja 5mg/kg.
11 65247 c
•H
tn ,* o e e m e 3 CT -31 4-> X 00 •H \ e σ' •h is
(0 lD
e
•H
4J
4-> e Q) tn
O
M
a en σ>
-H X
fi 'σ’' «n 4J e -* tn m
<D
o
C
<u tn
-H
f,
4-1 CP
4J λ; fM -H \ U n) O <u «s X g
X G B
3 Ή (3 i-4 C 54 3 -h σι (0 -H o
B 4J M
a; i
(0 -H I
•h e o
M O
a. m o
r**H
I o 3 to 4-1 4-> X <d tout
-HI >1 -H
h σι ft Ό >1 * I -H
>1 (d K G
•H 4-> 00 (N -H
g CD * -h
-H g 00 fd i—I -H
e J * -m o Ό
m r~ C -H
C I I -H J-i
(U rH vo K Λί O
Q) rr3 i—I Ts^ i—I
4-) i tn i tjf x
to to ^ o I O
-H 3 «3 54 •'l' 14 Ό d ^ Ό > fl £ )4 - >, .ΓΟ >, >H B ·<τ Jd Vj x: 6 5247 , ettäessä kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä prolaktiinin erittymisen estämiseksi tai Parkinsonin taudin oireiden hoitamiseen tai muun farmakologisen vaikutuksen aiheuttamiseen, edellä esitetyn kaavan Ia ja Ib mukaista yhdistettä tai sen suolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa annetaan edullisesti suun kautta. Jos käytetään parenteraalista antotapaa, injektio annetaan edullisesti ihonalaisesti sopivaan farmaseuttista seosta käyttäen. Muut parenteraaliset antotavat kuten anto vatsaontelon sisäisesti, lihaksen sisäisesti, tai laskimonsisäisesti, ovat yhtä tehokkaita. Erityisesti annon tapahtuessa laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti käytetään vesiliukoista farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Suun kautta tapahtuvaa antoa varten yhdistettä voidaan myös sekoittaa joko vapaana emäksenä tai sen suolana tavanomaisten farmaseuttisten täyteaineiden kanssa ja panna tyhjiin sisäkkäin meneviin kapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta annettava annosmäärä on, rajoissa noin 0,01- 10 mg nisäkkään painon kiloa kohden ja parenteraalinen annosalue on noin 0,0025 - 2,5 mg/kg. Reaktiokaaviossa I esitetyn kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistuksessa käyttökelpoisten dimetyyliformamidi-asetaalien kaava on (CH3)2N-CH-(0Z'')2, jossa Z'' on esim. C^_g-alkyyli, C^_g-sykloalkyyli, C3_4~alkenyyli tai C3_4-alkynyyli. On edullista käyttää kaupallista dimetyyliformamidiasetaalia, kuten dimetyyli-,dietyyli-, di-isopropyyli-, dibutyyli-, disyklo-heksyyli-, dipropyyli- tai dineopentyyliasetaalia. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- (ja 2H)-pyratsolo/3,4-g/kinoliinin valmistus.
46,5 g isomeeriseosta, jossa oli noin 60 prosenttia 6-bentso-yylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onia ja 40%. 3,4,4a,5, 6,7-heksahydro-isomeeria, liuotettiin 400 ml:aan tetrahydrofuraania (THF). Lisätiin 80 ml metyylijodidia ja saatua seosta jäähdytettiin jäävesihauteessa. Lisättiin annoksittain 9,6 g natriumhydridiä (50-prosenttisena mineraaliöljysuspensiona). Kun koko natriumhydridi-suspensio oli lisätty, jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseos-ta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana noin 4 tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä ja ve-siseos uutettiin perusteellisesti kloroformilla. Kloroformiuut- i.
is 65247 teet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Kloroformi poistettiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa, jolloin jälelle jäi jäännöksenä oranssin väristä öljyä, joka painoi 47,3 g. Kiteyttämällä jäännös eetteri-heksaani-liuotinseoksesta saatiin 1-metyyli- 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja vastaavan 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-isomeerin kiteitä.
Analyysi, laskettu: C, 71,56; H, 6,71; N, 4,9.; saatu: C, 71,33; H, 6,90; N, 4,67.
Liuos, jossa oli 47,3 g edellä saatua l-metyyli-6-bentsoyy-lioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja vastaavan 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-isomeerin seosta, liuotettiin 800 ml:aan THF:a ja liuos jäähdytettiin noin 0°C:een. Siihen lisättiin annoksittain 20 g litiumaluminiumhydridiä, ja saatua seosta kiehutettiin neljä tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos jäähdytettin ja ylimääräinen litiumaluminiumhydridi hävitettiin lisäämällä etyyliasetaattia. Sitten lisättiin 10-prosenttista natriumhydroksi-dia ja seos laimennettiin vedellä läsnä olevien metallo-orgaanisten yhdisteiden hajoittamiseksi. Vesipitoinen seos uutettiin useaan kertaan kloroformi-isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöksenä edellä mainitussa reaktiossa muodostuneiden enamiinien, l-metyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinolii-nin ja l-metyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydrokinoliinin seosta. (Litiumaluminiumhydridi-pelkistyksen tarkoituksena oli poistaa C-6:ssa oleva bentsoyyliryhmä bentsyylialkoholi-ryhmänä siten, että tuohon paikkaan jää vapaa hydroksyyliryhmä). Edellä saatu jäännös liuotettiin, enempää puhdistamatta, noin 300 ml:aan eetteriä ja eetteriliuos kyllästettiin kloorivetykaasulla, muodostamalla täten enamiini-seoksen hydrokloridisuolaa. Eetteri poistettiin de-kantoimalla ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml THF:a ja 50 ml metanolia. Tämä liuos jäähdytettin jää-vesihauteessa. Jäähdyttäen ja sekoittaen lisättiin 12 g natriumsyaaniboorihydridiä. Kun kaikki syaaniboorihydridi oli lisätty, reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli jäitä ja 1-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta. Hapan vesiliuos uutettiin _ .. τ~ 14 65247 kloroformilla ja kloroformiuute heitettiin pois. Liuos tehtiin sitten emäksiseksi 14-normaalisella ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Edellä mainitussa reaktiossa muodostunut trans-dl-l-metyyli- 6-hydroksidekahydrokinoliini, ollen alkaliseen väliaineeseen liukenematon, eroittui ja uutettiin useaan kertaan kloroformi-iso-propanoliliuotinseoksella. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 15 g trans-dl-l-metyyli-6-hydroksidekahydro-kinoliinia.
Viisitoista grammaa trans-dl-l-metyyli-6-hydroksidekahydro-kinoliinia liuotettiin 250 ml:aan 6-norm. rikkihapon vesiliuosta. Liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisättiin sekoittaen tiputtamalla 10 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 9 g kromitriok-sidia 60 mlrssa 6-normaalista rikkihapon vesiliuosta. Jäähdytys-haude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Ylimääräinen hapetettava aine hajoitettiin lisäämällä reaktioseokseen isopropanolia. Reaktioseos kaadettiin sitten jäihin ja hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi 14-norm. ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Näin muodostunut trans-dl-1-metyyli-6-oksodekahydrokinoliini, ollen alkaliseen kerrokseen liukenematon, erottui ja uutettiin useaan kertaan kloroformin ja isopropanolin seoksella. Uutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin trans-dl-1-metyyli-6-oksodekahydrokinoliinia, joka kiehui välillä 105-116°C 6 torrin vakuumissa; saanto 7,7 g (45 %).
Valmistettiin reaktioseos, jossa oli 7,7 g trans-dl-l-metyyli- 6-oksodekahydrokinoliinia, 36 g dimetyyliformamidin dimetyyliase-taalia ja 250 ml bentseeniä. Bentseeniä poistettiin tislaamalla ilmakehän paineessa typen suojaamana kunnes jälellä oli suunnilleen puolet alkuperäisestä tilavuudesta (1,25 tuntia). Sitten lisättiin niin paljon bentseeniä, että tilavuus saatiin alkuperäiseksi ja menettely toistettiin (neljä kertaa). Lopuksi poistettiin koko bent- seenimäärä haihduttamalla vakuumissa ja saatu jäännös liuotettiin * 100 grammaan dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia. Tätä liuosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typen suojaamana 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa ja jäännöksen kloro- 15 65247 formiliuos kromatogradioitiin 150 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia, jossa oli enenevin määrin (1-5 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n perusteella sisältävän samoja aineita, yhdistettiin. Kolmas eluoitunut aine oli keltaista kiinteätä ainetta (paino 3 g). Kiinteätä ainetta lämmitettiin 100 ml:n kanssa eetteriä ja saatu liuos suodatettiin. Konsentroitaessa suodos noin 50 mltksi saatiin 590 mg trans-dl-1-metyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometyleenidekahydrokinoliini-kiteitä, jotka sulivat 107-109°C:ssa.
Analyysi; laskettu: C, 70,23; H, 9,97; N, 12,60; saatu: C, 70,17; H, 9,74; N, 12,87.
Valmistettiin liuos liuottamalla 175 mg trans-dl-l-metyyli- 6-okso-7-dimetyyliaminometyleenidekahydrokinoliinia 10 ml:aan metanolia. Lisättiin 0,05 ml hydratsiinihydraattia ja saatua reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana 4,5 päivää. Haihtuvat osat poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jäännöksen kloroformiliuos kromatografioitiin 25 grammalla Florisi'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (2-15 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n perusteella kulkeutuvan lähelle alkuperäistä ainetta ja lähtöaineesta poikkeavasti, yhdistettiin ja liuotin poistettiin yhdistetyistä fraktioista haihduttamalla kuiviin. Massaspektroskooppinen analyysi osoitti vapaan trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-lH- (ja 2H)-pyratsolo/3,4-g/kinoliiniemäksen molekyyli-ionin (M+) esiintyvän kohdalla 191.
Saatu jäännös liuotettiin etanoliin ja lisättiin 2 ml 1-norm. suolahappoa. Hapan liuos haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös etanolista saatiin tautomeerista seosta, joka sisälsi trans-dl- 5-metyyli— 4,4a ,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- (ja 2H)-pyratsolo/3,4-g/-kinoliini-dihydroklorideja, jotka sulivat 268-270°C:ssa hajoten; saanto 140 mg.
Analyysi; laskettu: C, 50,01; H, 7,25; N, 15,90; Cl, 26,84; saatu: C, 49,82; H, 7,08; N, 15,66; Cl, 26,80.
65247
If
Esimerkki 2
Trans-dl-5-allyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo/3,4-g/kinoliinin valmistus .
65 g 4-bentsoyylioksisykloheksanonia, 38 ml pyrrolidiinia ja muutama p-tolueenisulfonihappo-monohydraatti-kide liuotettiin 1000 ml:aan sykloheksaania. Saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen typpiatomosfäärin suojaamana noin 1/2 tuntia käyttämällä Dean-Stark'in vesiloukkua. Senjälkeen seos jäähdytettiin ja liuottimet poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös, joka sisälsi 4-bentsoyylioksisykloheksanonin pyrrolidiini-enamiinia, sekoitettiin 53 gramman kanssa akryyliamidia 1000 mlrssa dioksaania. Reaktio-seosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana noin päivän ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja haihtuvat osat poistettiin haihduttamalla kuiviin. Saatu jäännös laimennettiin vedellä ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattiuute eristettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahyd-ro-lH-kinolin-2-onin ja vastaavan 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-yhdis-teen seosta.
Edellä saatu seos liuotettiin yhdistelmään, jossa oli 250 ml tetrahydrofuraania ja 250 ml dimetyyliformamidia. Lisättiin 12 g natriumhydridiä 50-prosenttisena mineraaliöljysuspen-siona ja seosta sekoitettiin jotta saataisiin muodostumaan täydellisesti kinolin-2-onin natriurasuolaa. Seuraavaksi lisättiin 30 g allyylibromidia liuoksena 75 ml:ssa THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 24 tuntia. Reaktioseoksen lämpötila kohosi nopeasti ja sitä jäähdytettiin ulkopuolelta. Reaktion päätyttyä reaktioseos laimennettiin vedellä ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute eristettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 1-allyyli-6-bentsoyylioksi-3, 4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onin ja vastaavan 3,4,4a , 5,6,7 ,-heksahydro-yhdisteen seosta.
Näin valmistettu N-allyyli-johdannainen liuotettiin 750 ml: aan THF:a ja liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisättiin annoksittain 20 g litiumaluminiumhydridiä. Lisäyksen päätyttyä saatua seosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typpiatomosfäärin suojaa- i, ir 6 5 2 4 7 mana noin kolme tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jää-vesihauteessa ja ylimääräinen litiumaluminiumhydridi hajoitettiin lisäämällä etyyliasetaattia. Metallo-orgaanisten yhdisteiden hajoit-tamiseksi lisättiin 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja näin käsitelty seos laimennettiin vedellä. Sen jälkeen vesipitoinen seos uutettiin useaan kertaan kloroformilla ja kloroformiuut-teet yhdistettiin. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka sisälsi l-allyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja sen 1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydro-isomeerin seosta. Jäännös liuotettiin 750 ml:aan eetteriä ja eetteriliuos kyllästettiin vedettömällä kloorivetykaasulla. Oktahydrokinoliini-seoksen hydrokloridisuola, ollen eetteriin liukenematonta, saostui ja eetteri eroitettiin dekantoimalla. Hydrokloridi liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml metanolia ja 300 ml THF:a. Tämä liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessä. Siihen lisättiin annoksittain, reaktioseosta jäähdyttäen, 20 g natriumsyaaniboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude poistettiin. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa noin tunnin ajan, ja sen jälkeen laimennettiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Alkalinen kerros uutettiin useaan kertaan kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin noin 12,8 g trans-dl-l-allyyli-6-hydroksideka-hydrokinoliinia.
Näin valmistettu trans-dl-l-allyyli-6-hydroksi-dekahydrokino-liini liuotettiin 500 ml:aan metyleenidikloridia, johon oli lisätty 8,2 g natriumasetaattia. Seuraavaksi lisättiin 21,6 g pyridiini-hydrokloridi/kromitrioksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 7,5 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana ympäristön lämpötilassa, ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa. Kromatografioimalla suodos 150 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (1-5 %) metanolia, saatiin 3,2 g edellä esitetyssä reaktiossa muodostunutta trans-dl-l-allyyli-6-oksodekahydrokinoliinia. 6-okso-yhdiste liuotettiin tolueeniin ja lisättiin 25 ml dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana 24 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja liuotin poistettiin haih- 18 65247 duttamalla kuiviin. Saatu jäännös kromatografioitiin 150 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (2-20 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n perusteella sisältävän edellä esitetyssä reaktiossa muodostunutta haluttua trans-dl-l-allyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometyleeni-dekahydrokinoliinia, yhdistettiin, jolloin liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 1,3 g haluttua tuotetta. Tämä aine liuotettiin 75 ml:aan metanolia, johon oli lisätty 0,5 ml hydratisiinihydraat-tia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 20 tuntia, minkä jälkeen haihtuvat osat poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännöksen kloroformiliuos kromatografioitiin 35 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, joka sisälsi enenevin määrin (2-4 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n perusteella sisältävän haluttua trans-dl-5-allyyli-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo/3,4-cj/kinoliinia ja sen lH-tau-tomeeria, yhdistettiin ja liuotin poistettiin siitä haihduttamalla vakuumissa. Jäännöksen massaspektroskooppinen analyysi osoitti molekyyli-ionin kohdalla 217. Jäännös, joka paino 0,55 g, liuotettiin 75 ml:aan asetonia ja asetoniliuos lämmitettiin kiehuvaksi. Siihen lisättiin tiputtamalla 0,5 ml 12-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta. Reakcioseoksen annettiin jäähtyä. Näin valmistettu trans-dl-5-allyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-(ja 1H)-pyratso-lo/3,4-g/kinoliinidihydrokloridi suli noin 215°C:ssa hajoten* paino 495 mg.
Analyysi; laskettu C, 53,80; H, 7,29; N, 1,48; Cl, 24,43; saatu: C, 53,52; H, 7,13; N, 1,65; Cl, 24,17.
i ► I.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terpeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen Ia ja Ib mukaisten trans- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-IH, \ (ja 2H)-oktahydropyratsolo /*3,4-g/ kinoliinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , H tf N —· ; \ \ N= · » % li i i τ-' i i i H I · H . R R Ia Ih .joissa kaavoissa R on C-j^-alkyyli tai allyyli; tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on H ··# O v φ — « ^ / \*V \ • · · VIII | I I > « « (CH,),NCH · Ä « H | R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa orgaanisessa liuottimessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo /3,4-g/ kinoliinin valmistamiseksi tautomeereina, tunnettu siitä , että trans-dl-l-metyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometylee-nidekahydrokinoliinin saatetaan reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-dl-5-allyyli-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo /*3,4-g/* i I -, 20 65247 I kinoliinin, valmistamiseksi tautomeereina, tunnettu I siitä, että trans-dl-l-allyyli-6-okso-7-dimetyyliaminomety- j leenidekahydrokinoliinin saatetaan reagoimaan hydratsiinihyd- raatin kanssa. i ) \ $ II
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI830706A FI830706L (fi) | 1979-01-22 | 1979-06-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h) pyrazolo/3,4-g/kinoliner |
| FI830707A FI74459C (fi) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | 6-oxodekahydrokinolinderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av tricykliska dopamin-agonister. |
| FI830705A FI68052C (fi) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h)-pyrazolo(3,4--g)kinoliner |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US506179A | 1979-01-22 | 1979-01-22 | |
| US506179 | 1979-01-22 | ||
| US3164179 | 1979-04-19 | ||
| US06/031,641 US4198415A (en) | 1979-01-22 | 1979-04-19 | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792046A7 FI792046A7 (fi) | 1980-07-23 |
| FI65247B FI65247B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65247C true FI65247C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=26673868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792046A FI65247C (fi) | 1979-01-22 | 1979-06-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4198415A (fi) |
| EP (2) | EP0050881B1 (fi) |
| AT (1) | AT371819B (fi) |
| AU (1) | AU528076B2 (fi) |
| CA (1) | CA1136140A (fi) |
| CH (3) | CH644377A5 (fi) |
| DD (5) | DD148517A5 (fi) |
| DE (2) | DE2966951D1 (fi) |
| DK (1) | DK268879A (fi) |
| EG (1) | EG14696A (fi) |
| ES (4) | ES482087A1 (fi) |
| FI (1) | FI65247C (fi) |
| FR (5) | FR2446832A1 (fi) |
| GB (4) | GB2092579A (fi) |
| GR (1) | GR72516B (fi) |
| IE (1) | IE48394B1 (fi) |
| IL (1) | IL57668A (fi) |
| LU (1) | LU81439A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500683A (fi) |
| NZ (2) | NZ190835A (fi) |
| PH (3) | PH14909A (fi) |
| PL (4) | PL122153B1 (fi) |
| PT (1) | PT69829A (fi) |
| RO (2) | RO77563A (fi) |
| ZA (1) | ZA793243B (fi) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65269A0 (en) * | 1981-03-24 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines |
| US4540787A (en) * | 1982-06-03 | 1985-09-10 | Eli Lilly And Company | Method of preparing trans-D1-1-alkyl-6-oxodecahydroquinolines |
| US4567266A (en) * | 1982-11-03 | 1986-01-28 | Eli Lilly And Company | Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| US4647667A (en) * | 1982-11-03 | 1987-03-03 | Eli Lilly And Company | Octa- and deca-hydroquinoline intermediates |
| US4468401A (en) * | 1982-11-03 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | Method of blocking peripheral norepinephrine release |
| US4471121A (en) * | 1982-11-03 | 1984-09-11 | Eli Lilly And Company | Method of resolving trans-d alpha-1-n-propyl-6-oxodecahydroquinoline and di-p-toluoyltartaric acid salts thereof |
| ES8504174A1 (es) * | 1982-11-03 | 1985-04-16 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolo-quinolinas. |
| DE3373468D1 (de) * | 1983-06-03 | 1987-10-15 | Lilly Co Eli | Trans-dl-1-alkyl-6-alkoxyoctahydroquinolines |
| US4626591A (en) * | 1983-08-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Trans-dl-1-alkyl-6-alkoxy-1,2,3,4,4a,5,8,8a octa-hydroquinolines |
| US4528290A (en) * | 1984-01-30 | 1985-07-09 | Eli Lilly And Company | Stimulating dopamine D-1 receptors |
| US4507478A (en) * | 1983-09-26 | 1985-03-26 | Eli Lilly And Company | 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds |
| US4501890A (en) * | 1983-09-26 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| IL72729A (en) * | 1983-09-26 | 1988-02-29 | Lilly Co Eli | Trans(+_)octahydropyrazole-ring alkylated pyrazoloquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL73001A0 (en) * | 1983-09-26 | 1984-12-31 | Lilly Co Eli | Improvements in and relating to 6-oxodecahydroquinolines |
| RO89126A (ro) * | 1983-09-26 | 1986-04-30 | Eli Lilly And Co,Us | Procedeu de preparare a unor derivati de chinolina |
| US4689415A (en) * | 1984-04-18 | 1987-08-25 | Eli Lilly And Company | Trans octahydroquinoline intermediate |
| US4587351A (en) * | 1984-04-18 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Synthesis of ketones with calcium hypochlorite |
| US4537893A (en) * | 1984-04-27 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors |
| PT80899B (pt) * | 1984-08-02 | 1987-12-30 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de octa-hidro-oxazolo {4,5-g} quinolinas |
| US4600777A (en) * | 1984-08-02 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 1-alkyl-7-oxodecahydroquinolines, and cis(±) and tran(±)isomers so prepared |
| FI852975L (fi) * | 1984-08-03 | 1986-02-04 | Lilly Co Eli | Tricykliska kinolinderivat. |
| US4537965A (en) * | 1984-08-03 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 4aR,8aR-5-permissibly substituted-6-oxo-octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines, useful as intermediates |
| US4537964A (en) * | 1984-08-03 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Method of preparing permissibly-substituted 1H(and 2H)pyrazolo[3,4-g]quinolines; pyrimido[4,5,g]quinolines; thiazolo[4,5,g]quinolines and intermediates therefore |
| US4587336A (en) * | 1984-08-15 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Partially hydrogenated intermediate pyrazolo, pyrimido and thiazolo[1,4]benzoxazines |
| US4552956A (en) * | 1984-08-15 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Partially hydrogenated pyrazolo, pyrimido and thiazolo[1,4]benzoxazines |
| FR2578254B1 (fr) * | 1985-03-01 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la pyrazolobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant, et des intermediaires |
| US4595754A (en) * | 1985-03-04 | 1986-06-17 | Eli Lilly And Company | Process for preparing cis N-alkylperhydroquinolines |
| US4927828A (en) * | 1985-03-08 | 1990-05-22 | The Trustees Of Princeton University | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives |
| US4622398A (en) * | 1985-06-24 | 1986-11-11 | Eli Lilly And Company | Dialkylaminotetrahydroquinazoline |
| US5134143A (en) * | 1986-06-16 | 1992-07-28 | Eli Lilly And Company | BCD tricyclic ergoline part-structure analogues |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US4977160A (en) * | 1986-06-16 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | BCD tricyclic ergoline part-structure analogues |
| US4762843A (en) * | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
| US5006525A (en) * | 1989-07-24 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Dopamine agonists method |
| US4939259A (en) * | 1989-07-24 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | 2-oxo-pyrido[2,3-g]quinoline derivatives |
| US4977149A (en) * | 1989-07-24 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | Pyridoquinoline dopamine agonists, compositions and use |
| US5057515A (en) * | 1989-07-24 | 1991-10-15 | Eli Lilly And Company | Method for agonizing a dopamine receptor |
| AU651145B2 (en) * | 1990-09-28 | 1994-07-14 | Pfizer Inc. | Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles |
| US5416090A (en) * | 1991-01-31 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Method of treating inflammation |
| US20030212085A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-11-13 | Mccall Robert B. | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| MY148644A (en) * | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| US11884672B2 (en) | 2019-05-14 | 2024-01-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of alpha-1 antitrypsin |
| JP7732999B2 (ja) | 2020-04-03 | 2025-09-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3084165A (en) * | 1959-05-21 | 1963-04-02 | Bayer Ag | Quinone derivatives and processes for producing the same |
| US3600393A (en) * | 1969-03-03 | 1971-08-17 | Aldrich Chem Co Inc | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines |
| US3859291A (en) * | 1973-10-01 | 1975-01-07 | Morton Norwich Products Inc | 9-(p-anisidino)-7-methyl-(1h)-pyrazolo(3,4-f)quinoline |
| US4028381A (en) * | 1975-05-05 | 1977-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrazolobenzazepines |
-
1979
- 1979-04-19 US US06/031,641 patent/US4198415A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-26 PT PT69829A patent/PT69829A/pt unknown
- 1979-06-26 DK DK268879A patent/DK268879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 CA CA000330552A patent/CA1136140A/en not_active Expired
- 1979-06-26 NZ NZ190835A patent/NZ190835A/en unknown
- 1979-06-26 NZ NZ201279A patent/NZ201279A/en unknown
- 1979-06-26 IL IL57668A patent/IL57668A/xx unknown
- 1979-06-27 RO RO7997973A patent/RO77563A/ro unknown
- 1979-06-27 AU AU48445/79A patent/AU528076B2/en not_active Ceased
- 1979-06-27 PH PH22704A patent/PH14909A/en unknown
- 1979-06-27 RO RO79104044A patent/RO82159A/ro unknown
- 1979-06-27 FR FR7916571A patent/FR2446832A1/fr active Granted
- 1979-06-27 LU LU81439A patent/LU81439A1/xx unknown
- 1979-06-28 AT AT0452479A patent/AT371819B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 EP EP81110640A patent/EP0050881B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB8203156A patent/GB2092579A/en not_active Withdrawn
- 1979-06-28 CH CH606079A patent/CH644377A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 GB GB7922530A patent/GB2040915B/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB8203158A patent/GB2092581A/en not_active Withdrawn
- 1979-06-28 GR GR59466A patent/GR72516B/el unknown
- 1979-06-28 FI FI792046A patent/FI65247C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 DE DE7979301250T patent/DE2966951D1/de not_active Expired
- 1979-06-28 EP EP79301250A patent/EP0013787B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 DE DE8181110640T patent/DE2966945D1/de not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB8203157A patent/GB2092580B/en not_active Expired
- 1979-06-29 PL PL1979216719A patent/PL122153B1/pl unknown
- 1979-06-29 ES ES482087A patent/ES482087A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 ES ES482089A patent/ES482089A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 PL PL1979225531A patent/PL119715B1/pl unknown
- 1979-06-29 DD DD79218310A patent/DD148517A5/de unknown
- 1979-06-29 PL PL1979225532A patent/PL120037B1/pl unknown
- 1979-06-29 PL PL1979225533A patent/PL119785B1/pl unknown
- 1979-06-29 DD DD79218311A patent/DD148518A5/de unknown
- 1979-06-29 DD DD79218312A patent/DD148339A5/de unknown
- 1979-06-29 DD DD79218313A patent/DD148340A5/de unknown
- 1979-06-29 ES ES482090A patent/ES482090A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 ZA ZA793243A patent/ZA793243B/xx unknown
- 1979-06-29 ES ES482091A patent/ES482091A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 DD DD79213992A patent/DD144670A5/de unknown
- 1979-06-30 EG EG393/79A patent/EG14696A/xx active
- 1979-08-08 IE IE1209/79A patent/IE48394B1/en unknown
- 1979-11-06 FR FR7927311A patent/FR2446820A1/fr active Pending
- 1979-11-06 FR FR7927310A patent/FR2446822A1/fr active Granted
- 1979-11-06 FR FR7927308A patent/FR2446834A1/fr active Granted
- 1979-11-06 FR FR7927309A patent/FR2446821A1/fr not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-03-12 PH PH23757A patent/PH14991A/en unknown
- 1980-03-12 PH PH23756A patent/PH14908A/en unknown
-
1983
- 1983-06-20 CH CH336883A patent/CH644365A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 CH CH336783A patent/CH644607A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY683/85A patent/MY8500683A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65247C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner | |
| US5614530A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| US5061795A (en) | Hexa-cyclic compound | |
| WO1994004533A1 (en) | Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists | |
| PL149434B1 (en) | The method of manufacture of new derivatives of 1-pyro/2-c/thiazole | |
| KR870001072B1 (ko) | 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| FI65248C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-dl-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| KR880001430B1 (ko) | 옥타하이드로-옥사졸로[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| FI89801B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| FI68052C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h)-pyrazolo(3,4--g)kinoliner | |
| FI78091C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom dopaminoagonister anvaendbara pyrimido/4,5-g/kinolinderivat. | |
| US4367231A (en) | Method of using octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| US20040072856A1 (en) | 4-ANILINO[2,3-b]QUINOLINE DERIVATIVES,THEIR PREPARATION PROCECC ANDPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME | |
| HUT74173A (en) | Pyrido(1,2,3-de)quinoxaline derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3354526B2 (ja) | トロバフロキサシン酸塩の製造方法 | |
| CA1133487A (en) | Octahydro pyrazolo (3,4-g) quinolines | |
| EP0013789B1 (en) | Amino-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h (or 2h)-indazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI89601B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3H)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3H)-onderivat | |
| KR830000273B1 (ko) | 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g]퀴놀린의 제조방법 | |
| EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |