FI65247C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI65247C FI65247C FI792046A FI792046A FI65247C FI 65247 C FI65247 C FI 65247C FI 792046 A FI792046 A FI 792046A FI 792046 A FI792046 A FI 792046A FI 65247 C FI65247 C FI 65247C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- mixture
- allyl
- therapeutic
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
|**»Τ·| [ft] (11)KUULUTUSJULKAISU
JBgSj® ν 7 UTLÄGG N I NGSSKRI FT ΟθΖ4 / C (45) Pat.'ntti 5πr.: t ty 10 04 1904 Patent roeidelat * (51) Ky.ikP/int.a.3 c 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Petentans6knin( 7920^6 . (22) Hakamlspilvi— AnsSknlngsdag 28.06.79 (23) AlkuptM—Giltlghetsdig 28.06.79 (41) Tullut Julkbaksl — Blivlt offentllj 03 07 80
Patentti· ja rekisterihallitut _ . 1 . __ , (44) Nlhtlvtkslpanon ja kuuLJulkaisun pvm. — ^•tenfc- och regifterstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skrfften publkcrad 30.12.83 (32)(33)(31) Pyy·1*1»/ atuolkau* —Begird prloritat 22.01.79 19.04.79 USA(us) 5061, 316U1 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 46206, USA(US) (72) Edmund Carl Kornfeld, Indianapolis, Indiana, Nicholas James Bach, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-it,La,5,6,7, 8,8a,9“IH(ja 2H)-oktahydropyratsolo/3»U-g/kinoliinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara trans--U,l+a,5,6,7,8,8a,9-IH(oc4 2H)-oktahydropyrazolo/3,U-g^kinoliner
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyt-tökeipoisrcn kaavojen I a ja I b mukaisten trans-4,4a,5,6.7,8, ea/9-TH(ja 2H)-oktahydropyratsolc/3,4-g7kinoliinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, M 4 rt 1 /9\^\ /9'\8^/s\ A~1 ‘ 7* \ /H9a I 7" ^ I; I 7—-S -*k*, 'CH-. ,i r a i \ CH=. ,V Λ» 30 d-J 3a.\4.A£\y \ 1 R *
Ia Ib Τ'* 65247 joissa kaavoissa R on C^^-alkyyli tai allyyli.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
• VIIX
/ V-/ \ • * *
I i I
N/# (ch3)2nch * H |
R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hyd-ratsiinihydraatin kanssa orgaanisessa liuottimessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet, farmseuttisesti hyväksyttävine suoloineen, ovat käyttökelpoisia pääasiallisesti dopamiiniagonisteina.
Termin "C^-j-alkyyli" piiriin, kuuluu metyyli, etyyli, n-propyyli ja isopropyyli.
Kaavojen Ia - Ib mukaisten yhdisteiden farmaseutti-seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat käsittävät sellaisia, jotka on muodostettu epäorgaanisilla hapoilla, kuten kloorivetyhapolla, typpihapolla, fosforihapolla, rikkihapolla, bromivetyhapolla, jodivetyhapolla, typpihapokkeella tai fosfori-hapokkeella, ja sellaisia, jotka on muodostettu myrkyttömillä orgaanisilla hapoilla, kuten alifaattisilla mono- ja dikarbok-syylihapoilla, fenyylisubstituoiduilla alkaanihapoilla, hydrok-sialkaani- ja alkaanidihapoilla, aromaattisilla hapoilla, alifaattisilla ja aromaattisilla sulfonihapoilla. Tällaisia farma-seuttisisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi sulfaatti, pyrosulfaatti, vetysulfaatti, sulfiitti, vetysulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, divetyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bromidi, jodidi, fluoridi, asetaat-ti, propionaatti, dekanoaatti, kaprylaatti, akrylaatti, formiaat-ti, isobutyraatti, kapraatti, heptanoaatti, propiolaatti, oksa-laatti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, sebakaatti, fuma-raatti, maleaatti, mandelaatti, butiini-1,4-dioaatti, heksiini- 65247 1,6-dioaatti, betsoaatti, klooribentsoaatti, metyyli-bentsoaatti, dinitrobentsoaatti, hydroksibentsoaatti, metoksi-bentsoaatti, ftalaatti, tereftalaatti, bentseenisulfonaatti, to-lueenisulfonaatti, klooribentseenisulfonaatti, ksyleenisulfonaat-ti, fenyyliasetaatti, fenyylipropionaatti, fenyylibutyraatti, sit-raatti, laktaatti, /3-hydroksibutyraatti, glykollaatti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, propaanisulfonaatti, naftaleeni-1-sulfonaatti ja naftaleeni-2-sulfonaatti.
Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä nimitetään systemaattisesti 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyratsolo/3,4-g/kinoliineiksi ja kaavan Ib mukaisia yhdisteitä 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo/"3,4-g7kinoliineiksi. Nämä kaksi rakennetta edustavat tautomeeriparia ja kaavojen esittämät tautomeerit ovat dynaamisessa tasapainossa keskenään.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisissa yhdisteissä on lisäksi kaksi kiraalista keskusta hiiliatomien 8a ja 4a kohdalla. Täten yhdisteet voivat esiintyä kahtena rasemaattina, joista tavallisesti käytetään nimityksiä trans-dl-rasemaatti ja cis-dl-rasemaatti.
^3C NMR-spektriarvot osoittavat kuitenkin, .että syaaniboorihyd-ridi-pelkitysprosessissa, jossa vedyt liittyvät kinoliini-silta-päähän, ja joka on synteesivaihe, kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, saadaan trans-fuusiotunutta deka- 13 hydrokinoliinia. Vaikkakin C NMR-spektriarvot jo ovat selvä todiste trans-rakenteesta on myös suoritettu röntgensäde-kris-tallograafinen tutkimus käyttämällä dekahydrokinoliinisarjassa (VIII, Rs^CH^) helposti kiteytyvää enamiinoketonia. Tämä röntgensäde-analyysi osoittaa selvästi, että kinoliiniosan rengaslii-tos vastaa trans-muotoa. Jatkotoimenpiteet pyratsolirenkaan kon-densoimiseksi dekahydrokinoliini-molekyyliin eivät muuta siItäpään vetyjen konfiguraatiota. Täten seuraavassa selostettavissa synteesimenetelmissä muodostuu ainoastaan trans-rasemaattia ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet esitetään lähinnä trans-dl-stereoisomeereina. 2H-tautomeerin kaksi trans-stereoisomeeria voidaan esittää seuraavasti r:: 4 65247 ! H_X\v\ / j j I ,N~* ♦ ·
! H\ I I I 1» < I ! I
i CH-· · · CH-i # J
i V^,/ \/'\N/
: J! · - N
! I H · ! ! Ila lib l
J
Ila ja Hb vastaavat raseemista paria, lll-tautomeeri voi- | daa esittää samanlaisena raseemisena parina.
! H
. .
\s 1 I I i* ,4 II I I
CH-· · XH-i *
• H n X/:Y
R H ·
R
lie Hd
Myöskin Ile ja lid vastaavat raseemista paria.
Näiden rasemaattien hajoittaminen optisiksi antopodeikseen voidaan suorittaa alan asiantuntijain tuntemin menetelmin, ja yk- j sityiset trans-d- ja trans-l-isomeerit kuuluvat myös keksinnön ! piiriin.
Yhdisteiden osalta kukin nimitys käsittää myös toisen tautomeerin koska läsnä on aina molempien tautomeerien tasapaino-seos. 2H-tautomeeri en ilmeisestikin vallitsevana useissa rauto-meeriseoksissa· .Lisäksi subst5tuenfctien orientaatiota ei ole . mainittu, ei myöskään 4a- ja 8a-vetyjen kondiguraatiota, mutta on selvää, että vedyt ovat toisiinsa nähden trans-asemassa.
Kaavojen la ja Ib mukaisia yhdisteitä valmistetaan seuraa-van reaktiokaavjossa T esitetyn menetelmän mukaisesti. Reaktio-kaaviossa on esitetty vain rasoemisen parin yksi stereoisomeeri, 4a , 8a /-isomeeri , mutta on muistettava, että kukin dekahydro-kinoliini ja kukin ok tuhydropyratsolo/TS, 4-g7kino3 iini esiintyy raseraaattina.
5 65247
Reaktiokaavio I
0
II
/*\ I f pyrrolidiini χ akryyliamidi^ happo-kata- / /
I lyytti A A
o-co-z ^-o-T : r T
VV\>
111 H
RX NaH
\ /
Z
CO
HO-jy '· / LiAIH4 0—·7 •'I7 '· VV* '' vv\>
V R - R
HCI
NaCNBH3
H ^ ^ . H
H0Y Y NT Cr03__X V Y Xr viv* H2S04 ' \y A VI1 i H A-A (CHa) aNCH(0Z' ') 2
Cl I I ^
CH Viv I T I
IXa H I (CHa)aNCH^
/\\ R £- H
\ / I X VIII
., NHzNHz^HsjO
Π «Π π CH=W* 65247
Edellä olevassa reaktiokaaviossa Z-CO on asyylisuojaryh-mä, jossa Z on C^_2-alkyyli, C2_3~alkenyyli, ^..^“alkinyyli, C^_g-sykloalkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin substituenttiryhmänä voi olla metyyli, metoksi, kloori tai näiden kaltainen substituentti missä tahansa fenyylirenkaan asemassa. Z-CO voi olla esim. asetyyli, propionyyli, butyryyli, propiolyyli, akrylyyli, bentsoyyli, p-toluyyli, o-klooribentso-yyli, m-metoksibentsoyyli. Reaktiokaavion I mukaisesti 4-asyy-lioksisykloheksanoni, jota on valmistettu E.R.H. Jones'in ja F. Sonderheimer'in 4-bentsoyylioksisykloheksanonin valmistusmenetelmällä, J. Chem. Soc., 615, (1949), saatetaan reagoimaan pyrrolidiinin kanssa happo-katalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan pyrrolidiinienamiinia. Tämän enamiinin annetaan vuorostaan reagoida akryyliamidin kanssa, jolloin saadaan dl-6-asyyli-oksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)kinoliinin ja dl-6-asyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)kinoliinin seosta, jota esittää kaava III, pisteviivojen osoittaessa kaksoissidoksen vaihtoehtoisia paikkoja.
Seuraavaksi alkyloidaan natriumhydridin läsnäollessa hapan typpi (hapan koska se on karbonyyliryhmään nähden alfa-asemassa) alkyylihalogenidilla RX, jossa R:llä on sama merkitys kuin edellä ja X on halogeeni kuten Cl, Br tai J, jolloin saadaan dl-l-C.^-alkyyli (tai allyyli tai bentsyyli)-6-asyylioksi-3,4,5, ^ .o 6.7.8- heksahydro-2(1H)kinoliftonin ja sen Δ -isomeerin (IV) seosta. Pelkistettäessä tätä amidia litiumaluminiumhydridillä tai muulla sopivalla metalliorganisella pelkistysaineella saadaan dl-l-C^_^-alkyyli (tai allyyli tai bentsyyli)-6-hydroksi-l,2,3,4, 5.6.7.8- oktahydrokinoliinin ja sen Δ8 -isomeerin seosta. Tässä reaktioseoksessa huomioidaan olosuhteet, jotka myöskin myötävaikuttavat asyylioksiryhmän hydrogenolysoitumiseen C-6 asemassa olevaksi hydroksyyliryhmäksi. Seuraavaksi tämä dl-l-C^ (tai allyyli tai bentsyyli)-6-hydroksioktahydrokinoliini muutetaan ammoniumsuolaksi käsittelemällä suolahapon kanssa, ja ammoniumsuo-la pelkistetään sitten natriumsyaaniboorihydridillä, jolloin saadaan trans-dl-l-C1_2_alkyyli (tai allyyli tai bentsyyli)-6-hydrok-sidekahydrokinoliinia (VI). Seuraavaksi trans-dl-l-C^^-alkyyli (allyyli tai bentsyyli)-6-hydroksidekahydrokinoliini (VI) hape- 7 65247 tetaan käyttämällä edullisesti, kromitrioksidia etikkahapossa, jolloin saadaan vastaavaa 6-okso-yhdistettä (VII). Tämän 6-ok-so-yhdisteen (VII) annetaan reagoida dimetyyliformamidi-dime-tyyliasetaalin kanssa, jolloin saadaan 7-dimetyyliaminometylee-ni-6-okso-johdannaista (VIII)· Tämän johdannaisen reagoidessa hydratsiinihydraatin kanssa saadaan trisyklisen johdannaisen tautomeeriseosta, pääasiallisesti trans-dl-5-/C^_.j“alkyyli / al-lyyli tai bentsyyli/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo /3,4-g/kinoliinia (IX) ja sen lH-tautomeeria (IXa) pienemmin määrin .
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä, joissa R on c1_3~ alkyyli tai allyyli (dopamiini-agonisteja) voidaan valmistaa myös yhdisteistä, joissa R on bent syylin. Tässä menetelmässä bentsyyliryhmä poistetaan lohkaisemalla pelkistävästä tai käsittelemällä syaanibromidin kanssa, jolloin saadaan kaavan IX tai IXa mukaista yhdistettä, jossa R on H, reaktion tapahtuessa välituotteen kautta käytettäessä syaanibromidia, jolloin R on CN.
Tämä debentsyloitu yhdiste voidaan sitten alkyloida alempi-alkyylihalogenidilla, tai vaihtoehtoisesti se voidaan alkyloida pelkistävästi käyttämällä asetaldehydiä, akroleiinia tai pro-pionialdehydiä, kussakin tapauksessa yhdessä metallihydridin kuten natriumsyaaniboorihydridin kanssa, jolloin saadaan haluttua N-alkyyli- tai allyyli-johdannaista. Tavallisissa N-bentsyy-liryhmän poistamisolosuhteissa käytetään vetyä palladium-hiili-katalyytin kanssa tai yhdisteen annetaan reagoida syaanibromidin kanssa, minkä jälkeen lohkaistaan pelkistämällä (Zn ja etikka-happo) .
Edellä olevasta reaktiokaaviosta, tarkasteltaessa dl-trans-1-substituoitu)-6-ketodekahydrokinoliinia (VII) ilmenee, että reaktio dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalin kanssa voisi tapahtua joko C-5:n tai C-7:n kohdalla, koska nämä molemmat hiiliatomit ovat ketoniryhmään nähden alfa-asemassa ja täten käytettävissä reaktiossa. Edellä käsitelty enamiinin (VIII) röntgensäde-krys-tallograafinen analyysi osoitti selvästi, että reaktio oli tapahtunut pikemminkin C-7:n kuin C-5:n kohdalla. Näin ollen lopulliset trisykliset yhdisteet, IX ja IXa, ovat pikemminkin lineaarisia pyratsolo /3,4-g7kinoliineja kuin ei-lineaarisia trisyklisiä yhdisteitä (joita olisi nimitettävä 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyratsolo/2,3-i/-kinoliineiksi.
65247
Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden on todettu vaikuttavan 6-hydroksidopamiinilla vammautettujen rottien kääntymiskäyttäytymiseen koemenetelmässä, jolla selvitetään Parkinsonin taudin hoitamiseen soveltuvia yhdisteitä. Tässä kokeessa käytetään nigroneostriataali-vammautettuja rottia, joita on preparoitu Ungerstedt'in ja Arbuthnott'in menetelmällä, Brain Res, 24, 485 (1970). Dopamiiniagonistivaiku-tusta omaava yhdiste saa rotat kääntymään kehässä vammautuneeseen puoleen nähden vastakkaiseen suuntaan. Latentin ajan kuluttua, joka vaihtelee yhdisteen mukaan, lasketaan kääntymisten lukumäärä 15 minuutin aikana.
Tulokset, jotka on saatu käyttämällä kaavojen Ia ja Ib mukaista yhdistettä rotilla suoritetussa kääntymiskokeessa, on esitetty seuraavassa taulukossa 1. Yhdiste oli liuotettu veteen ja vesiliuosta oli ruiskutettu rottiin vatsaontelon sisäisesti annoksin lmg/kg ja 100 mikrogrammaa/kg. Taulukon sarakkeessa 1 ilmoitetaan yhdisteen nimi, sarakkeessa 2 prosentteina koe-eläinten määrä, joilla esiintyi kääntymiskäyttäytyrnistä, ja sarakkeessa 3 havaittu kääntymisten keskimääräinen lukumäärä ensimmäisten 15 minuutin aikana latentin ajan päätyttyä.
9 65247 M tr,
•H C M
Sd) \
>i T3 (O
-μ s: ns co g
M M E
30 (0 a: io c <0 tn c -p o o -μ μ co a: •h p -h o
30 E
P :¾ :r0 p o
:<0 30 O
E »C ή •r\ £ a: 3 tn a: tn
0 c A
« Π \ tT< E ^
VO
i—I (—I
00
•H
- S, •o +> tn cc a: •h aa \ rl CU 30 (0 ••a: (0
o <*> E
a; i-4 S
M « >ι Λ (0
3 »0 +» 4-i P
ή μ c to tn
3 30 -H -H O
(0 30 -H g M
E-ι E tn >1 Ai o
CU -P -H
C >1 E
CU (0 30
•H rl 4J O
4J Ή 4J O
-P -H >i rl O O 30 K -n a;
Cn
A
\ en
E O
o
i—I | ι-C
<0 I p -P i A! (0 -H
i o p e
-Hl -H
1—4 OV pf -H >1 - I Ή
>i 10 K O
-H iH CO CN C -H
£3 1—I *rH r3
-H (0 00 (0 A H
C I * -r-ι Γν P
in i" tn o
C I - I I rH
cu ri vo k ^ a: CU t3 - rl - o
p I in I n M
en en - o n Ό -h C (0 P O >t
Ό (0 ^ T3 rl JC
-C P » >1 O -H
>< h ^ .e ω Ό Γ 10 65247
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös prolaktiini-inhibiittoreina ja sellaisina niitä voidaan käyttää hoidettaessa epäsuotavaa maidon erittymistä kuten synnytyksen jälkeistä maidon erittymistä ja maidon vuotoa. Todisteena niiden käyttökelpoisuudesta olosuhteissa, joissa niiden toivotaan alentavan prolaktiinimäärää, kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden on ositettu ehkäisevän prolaktiinin mudostumista seuraavaa menetelmää käytettäessä.
Täysikasvuisia Sprague-Dawley-urosrottia, joiden paino oli noin 200, pantiin ilmastoituun huoneeseen, jonka valaistus oli kontrolloitua (valaistu välillä klo 6,00 - 20,00) ja ne saivat vapaasti laboratorioruokaa ja vettä. Kukin rotta sai vatsaontelon sisäisenä ruiskeena 2,0 mg reserpiiniä vesisupensiona 18 tuntia ennen tutkittavan lääkkeen antoa. Reserpiinin tarkoituksena oli pitää prolaktiinimäärät tasaisen korkeina. Kokeiltava yhdiste liuotettiin 10-prosenttiseen etanoliin, ja niitä ruiskutettiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 50 mikrogrammaa/kg ja 0,5 ja 5mg/kg. Yhdistettä annettiin kunakin annosmääränä 10 rotan ryhmille, ja 10 käsittelemättömän uroksen muodostama kontrolliryhmä sai vastaavan määrän 10-prosenttista etanolia. Tunti käsittelyn jälkeen kaikki rotat tapettiin katkaisemalla kaula, ja prolaktiinin määrittämiseksi otettiin 150 pl:n tasaerin veri-^' näytteitä. . ' Käsiteltyjen rottien prolaktiinimäärän ja kontrol,Mrottien prolaktiinimäärän eroitus jaettuna kontrollirottien. prolaktiini-määrällä ilmoittaa kaavojen Ia ja Ib mukaisen yhdisteen aiheuttaman prolaktiinin erittymisen estymisprosentin. Nämä estymispro-sentit on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 2. Taulukon sarakkeessa 1 ilmoitetaan yhdisteen nimi; ja sarakkeissa 2, 3 ja 4 prolaktiinin erittymisen estymisprosentti annosten ollessa 50 mikrogrammaa/kg ja 0,5 ja 5mg/kg.
11 65247 c
•H
tn ,* o e e m e 3 CT -31 4-> X 00 •H \ e σ' •h is
(0 lD
e
•H
4J
4-> e Q) tn
O
M
a en σ>
-H X
fi 'σ’' «n 4J e -* tn m
<D
o
C
<u tn
-H
f,
4-1 CP
4J λ; fM -H \ U n) O <u «s X g
X G B
3 Ή (3 i-4 C 54 3 -h σι (0 -H o
B 4J M
a; i
(0 -H I
•h e o
M O
a. m o
r**H
I o 3 to 4-1 4-> X <d tout
-HI >1 -H
h σι ft Ό >1 * I -H
>1 (d K G
•H 4-> 00 (N -H
g CD * -h
-H g 00 fd i—I -H
e J * -m o Ό
m r~ C -H
C I I -H J-i
(U rH vo K Λί O
Q) rr3 i—I Ts^ i—I
4-) i tn i tjf x
to to ^ o I O
-H 3 «3 54 •'l' 14 Ό d ^ Ό > fl £ )4 - >, .ΓΟ >, >H B ·<τ Jd Vj x: 6 5247 , ettäessä kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä prolaktiinin erittymisen estämiseksi tai Parkinsonin taudin oireiden hoitamiseen tai muun farmakologisen vaikutuksen aiheuttamiseen, edellä esitetyn kaavan Ia ja Ib mukaista yhdistettä tai sen suolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa annetaan edullisesti suun kautta. Jos käytetään parenteraalista antotapaa, injektio annetaan edullisesti ihonalaisesti sopivaan farmaseuttista seosta käyttäen. Muut parenteraaliset antotavat kuten anto vatsaontelon sisäisesti, lihaksen sisäisesti, tai laskimonsisäisesti, ovat yhtä tehokkaita. Erityisesti annon tapahtuessa laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti käytetään vesiliukoista farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Suun kautta tapahtuvaa antoa varten yhdistettä voidaan myös sekoittaa joko vapaana emäksenä tai sen suolana tavanomaisten farmaseuttisten täyteaineiden kanssa ja panna tyhjiin sisäkkäin meneviin kapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta annettava annosmäärä on, rajoissa noin 0,01- 10 mg nisäkkään painon kiloa kohden ja parenteraalinen annosalue on noin 0,0025 - 2,5 mg/kg. Reaktiokaaviossa I esitetyn kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistuksessa käyttökelpoisten dimetyyliformamidi-asetaalien kaava on (CH3)2N-CH-(0Z'')2, jossa Z'' on esim. C^_g-alkyyli, C^_g-sykloalkyyli, C3_4~alkenyyli tai C3_4-alkynyyli. On edullista käyttää kaupallista dimetyyliformamidiasetaalia, kuten dimetyyli-,dietyyli-, di-isopropyyli-, dibutyyli-, disyklo-heksyyli-, dipropyyli- tai dineopentyyliasetaalia. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- (ja 2H)-pyratsolo/3,4-g/kinoliinin valmistus.
46,5 g isomeeriseosta, jossa oli noin 60 prosenttia 6-bentso-yylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onia ja 40%. 3,4,4a,5, 6,7-heksahydro-isomeeria, liuotettiin 400 ml:aan tetrahydrofuraania (THF). Lisätiin 80 ml metyylijodidia ja saatua seosta jäähdytettiin jäävesihauteessa. Lisättiin annoksittain 9,6 g natriumhydridiä (50-prosenttisena mineraaliöljysuspensiona). Kun koko natriumhydridi-suspensio oli lisätty, jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseos-ta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana noin 4 tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä ja ve-siseos uutettiin perusteellisesti kloroformilla. Kloroformiuut- i.
is 65247 teet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Kloroformi poistettiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa, jolloin jälelle jäi jäännöksenä oranssin väristä öljyä, joka painoi 47,3 g. Kiteyttämällä jäännös eetteri-heksaani-liuotinseoksesta saatiin 1-metyyli- 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja vastaavan 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-isomeerin kiteitä.
Analyysi, laskettu: C, 71,56; H, 6,71; N, 4,9.; saatu: C, 71,33; H, 6,90; N, 4,67.
Liuos, jossa oli 47,3 g edellä saatua l-metyyli-6-bentsoyy-lioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja vastaavan 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-isomeerin seosta, liuotettiin 800 ml:aan THF:a ja liuos jäähdytettiin noin 0°C:een. Siihen lisättiin annoksittain 20 g litiumaluminiumhydridiä, ja saatua seosta kiehutettiin neljä tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos jäähdytettin ja ylimääräinen litiumaluminiumhydridi hävitettiin lisäämällä etyyliasetaattia. Sitten lisättiin 10-prosenttista natriumhydroksi-dia ja seos laimennettiin vedellä läsnä olevien metallo-orgaanisten yhdisteiden hajoittamiseksi. Vesipitoinen seos uutettiin useaan kertaan kloroformi-isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöksenä edellä mainitussa reaktiossa muodostuneiden enamiinien, l-metyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinolii-nin ja l-metyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydrokinoliinin seosta. (Litiumaluminiumhydridi-pelkistyksen tarkoituksena oli poistaa C-6:ssa oleva bentsoyyliryhmä bentsyylialkoholi-ryhmänä siten, että tuohon paikkaan jää vapaa hydroksyyliryhmä). Edellä saatu jäännös liuotettiin, enempää puhdistamatta, noin 300 ml:aan eetteriä ja eetteriliuos kyllästettiin kloorivetykaasulla, muodostamalla täten enamiini-seoksen hydrokloridisuolaa. Eetteri poistettiin de-kantoimalla ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml THF:a ja 50 ml metanolia. Tämä liuos jäähdytettin jää-vesihauteessa. Jäähdyttäen ja sekoittaen lisättiin 12 g natriumsyaaniboorihydridiä. Kun kaikki syaaniboorihydridi oli lisätty, reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli jäitä ja 1-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta. Hapan vesiliuos uutettiin _ .. τ~ 14 65247 kloroformilla ja kloroformiuute heitettiin pois. Liuos tehtiin sitten emäksiseksi 14-normaalisella ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Edellä mainitussa reaktiossa muodostunut trans-dl-l-metyyli- 6-hydroksidekahydrokinoliini, ollen alkaliseen väliaineeseen liukenematon, eroittui ja uutettiin useaan kertaan kloroformi-iso-propanoliliuotinseoksella. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 15 g trans-dl-l-metyyli-6-hydroksidekahydro-kinoliinia.
Viisitoista grammaa trans-dl-l-metyyli-6-hydroksidekahydro-kinoliinia liuotettiin 250 ml:aan 6-norm. rikkihapon vesiliuosta. Liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisättiin sekoittaen tiputtamalla 10 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 9 g kromitriok-sidia 60 mlrssa 6-normaalista rikkihapon vesiliuosta. Jäähdytys-haude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Ylimääräinen hapetettava aine hajoitettiin lisäämällä reaktioseokseen isopropanolia. Reaktioseos kaadettiin sitten jäihin ja hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi 14-norm. ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Näin muodostunut trans-dl-1-metyyli-6-oksodekahydrokinoliini, ollen alkaliseen kerrokseen liukenematon, erottui ja uutettiin useaan kertaan kloroformin ja isopropanolin seoksella. Uutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin trans-dl-1-metyyli-6-oksodekahydrokinoliinia, joka kiehui välillä 105-116°C 6 torrin vakuumissa; saanto 7,7 g (45 %).
Valmistettiin reaktioseos, jossa oli 7,7 g trans-dl-l-metyyli- 6-oksodekahydrokinoliinia, 36 g dimetyyliformamidin dimetyyliase-taalia ja 250 ml bentseeniä. Bentseeniä poistettiin tislaamalla ilmakehän paineessa typen suojaamana kunnes jälellä oli suunnilleen puolet alkuperäisestä tilavuudesta (1,25 tuntia). Sitten lisättiin niin paljon bentseeniä, että tilavuus saatiin alkuperäiseksi ja menettely toistettiin (neljä kertaa). Lopuksi poistettiin koko bent- seenimäärä haihduttamalla vakuumissa ja saatu jäännös liuotettiin * 100 grammaan dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia. Tätä liuosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typen suojaamana 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa ja jäännöksen kloro- 15 65247 formiliuos kromatogradioitiin 150 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia, jossa oli enenevin määrin (1-5 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n perusteella sisältävän samoja aineita, yhdistettiin. Kolmas eluoitunut aine oli keltaista kiinteätä ainetta (paino 3 g). Kiinteätä ainetta lämmitettiin 100 ml:n kanssa eetteriä ja saatu liuos suodatettiin. Konsentroitaessa suodos noin 50 mltksi saatiin 590 mg trans-dl-1-metyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometyleenidekahydrokinoliini-kiteitä, jotka sulivat 107-109°C:ssa.
Analyysi; laskettu: C, 70,23; H, 9,97; N, 12,60; saatu: C, 70,17; H, 9,74; N, 12,87.
Valmistettiin liuos liuottamalla 175 mg trans-dl-l-metyyli- 6-okso-7-dimetyyliaminometyleenidekahydrokinoliinia 10 ml:aan metanolia. Lisättiin 0,05 ml hydratsiinihydraattia ja saatua reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana 4,5 päivää. Haihtuvat osat poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jäännöksen kloroformiliuos kromatografioitiin 25 grammalla Florisi'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (2-15 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n perusteella kulkeutuvan lähelle alkuperäistä ainetta ja lähtöaineesta poikkeavasti, yhdistettiin ja liuotin poistettiin yhdistetyistä fraktioista haihduttamalla kuiviin. Massaspektroskooppinen analyysi osoitti vapaan trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-lH- (ja 2H)-pyratsolo/3,4-g/kinoliiniemäksen molekyyli-ionin (M+) esiintyvän kohdalla 191.
Saatu jäännös liuotettiin etanoliin ja lisättiin 2 ml 1-norm. suolahappoa. Hapan liuos haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös etanolista saatiin tautomeerista seosta, joka sisälsi trans-dl- 5-metyyli— 4,4a ,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- (ja 2H)-pyratsolo/3,4-g/-kinoliini-dihydroklorideja, jotka sulivat 268-270°C:ssa hajoten; saanto 140 mg.
Analyysi; laskettu: C, 50,01; H, 7,25; N, 15,90; Cl, 26,84; saatu: C, 49,82; H, 7,08; N, 15,66; Cl, 26,80.
65247
If
Esimerkki 2
Trans-dl-5-allyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo/3,4-g/kinoliinin valmistus .
65 g 4-bentsoyylioksisykloheksanonia, 38 ml pyrrolidiinia ja muutama p-tolueenisulfonihappo-monohydraatti-kide liuotettiin 1000 ml:aan sykloheksaania. Saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen typpiatomosfäärin suojaamana noin 1/2 tuntia käyttämällä Dean-Stark'in vesiloukkua. Senjälkeen seos jäähdytettiin ja liuottimet poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös, joka sisälsi 4-bentsoyylioksisykloheksanonin pyrrolidiini-enamiinia, sekoitettiin 53 gramman kanssa akryyliamidia 1000 mlrssa dioksaania. Reaktio-seosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana noin päivän ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja haihtuvat osat poistettiin haihduttamalla kuiviin. Saatu jäännös laimennettiin vedellä ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattiuute eristettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahyd-ro-lH-kinolin-2-onin ja vastaavan 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-yhdis-teen seosta.
Edellä saatu seos liuotettiin yhdistelmään, jossa oli 250 ml tetrahydrofuraania ja 250 ml dimetyyliformamidia. Lisättiin 12 g natriumhydridiä 50-prosenttisena mineraaliöljysuspen-siona ja seosta sekoitettiin jotta saataisiin muodostumaan täydellisesti kinolin-2-onin natriurasuolaa. Seuraavaksi lisättiin 30 g allyylibromidia liuoksena 75 ml:ssa THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 24 tuntia. Reaktioseoksen lämpötila kohosi nopeasti ja sitä jäähdytettiin ulkopuolelta. Reaktion päätyttyä reaktioseos laimennettiin vedellä ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute eristettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 1-allyyli-6-bentsoyylioksi-3, 4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onin ja vastaavan 3,4,4a , 5,6,7 ,-heksahydro-yhdisteen seosta.
Näin valmistettu N-allyyli-johdannainen liuotettiin 750 ml: aan THF:a ja liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisättiin annoksittain 20 g litiumaluminiumhydridiä. Lisäyksen päätyttyä saatua seosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typpiatomosfäärin suojaa- i, ir 6 5 2 4 7 mana noin kolme tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jää-vesihauteessa ja ylimääräinen litiumaluminiumhydridi hajoitettiin lisäämällä etyyliasetaattia. Metallo-orgaanisten yhdisteiden hajoit-tamiseksi lisättiin 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja näin käsitelty seos laimennettiin vedellä. Sen jälkeen vesipitoinen seos uutettiin useaan kertaan kloroformilla ja kloroformiuut-teet yhdistettiin. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka sisälsi l-allyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja sen 1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydro-isomeerin seosta. Jäännös liuotettiin 750 ml:aan eetteriä ja eetteriliuos kyllästettiin vedettömällä kloorivetykaasulla. Oktahydrokinoliini-seoksen hydrokloridisuola, ollen eetteriin liukenematonta, saostui ja eetteri eroitettiin dekantoimalla. Hydrokloridi liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml metanolia ja 300 ml THF:a. Tämä liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessä. Siihen lisättiin annoksittain, reaktioseosta jäähdyttäen, 20 g natriumsyaaniboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude poistettiin. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa noin tunnin ajan, ja sen jälkeen laimennettiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Alkalinen kerros uutettiin useaan kertaan kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin noin 12,8 g trans-dl-l-allyyli-6-hydroksideka-hydrokinoliinia.
Näin valmistettu trans-dl-l-allyyli-6-hydroksi-dekahydrokino-liini liuotettiin 500 ml:aan metyleenidikloridia, johon oli lisätty 8,2 g natriumasetaattia. Seuraavaksi lisättiin 21,6 g pyridiini-hydrokloridi/kromitrioksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 7,5 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana ympäristön lämpötilassa, ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa. Kromatografioimalla suodos 150 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (1-5 %) metanolia, saatiin 3,2 g edellä esitetyssä reaktiossa muodostunutta trans-dl-l-allyyli-6-oksodekahydrokinoliinia. 6-okso-yhdiste liuotettiin tolueeniin ja lisättiin 25 ml dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana 24 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja liuotin poistettiin haih- 18 65247 duttamalla kuiviin. Saatu jäännös kromatografioitiin 150 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (2-20 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n perusteella sisältävän edellä esitetyssä reaktiossa muodostunutta haluttua trans-dl-l-allyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometyleeni-dekahydrokinoliinia, yhdistettiin, jolloin liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 1,3 g haluttua tuotetta. Tämä aine liuotettiin 75 ml:aan metanolia, johon oli lisätty 0,5 ml hydratisiinihydraat-tia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 20 tuntia, minkä jälkeen haihtuvat osat poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännöksen kloroformiliuos kromatografioitiin 35 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, joka sisälsi enenevin määrin (2-4 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n perusteella sisältävän haluttua trans-dl-5-allyyli-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo/3,4-cj/kinoliinia ja sen lH-tau-tomeeria, yhdistettiin ja liuotin poistettiin siitä haihduttamalla vakuumissa. Jäännöksen massaspektroskooppinen analyysi osoitti molekyyli-ionin kohdalla 217. Jäännös, joka paino 0,55 g, liuotettiin 75 ml:aan asetonia ja asetoniliuos lämmitettiin kiehuvaksi. Siihen lisättiin tiputtamalla 0,5 ml 12-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta. Reakcioseoksen annettiin jäähtyä. Näin valmistettu trans-dl-5-allyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-(ja 1H)-pyratso-lo/3,4-g/kinoliinidihydrokloridi suli noin 215°C:ssa hajoten* paino 495 mg.
Analyysi; laskettu C, 53,80; H, 7,29; N, 1,48; Cl, 24,43; saatu: C, 53,52; H, 7,13; N, 1,65; Cl, 24,17.
i ► I.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terpeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen Ia ja Ib mukaisten trans- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-IH, \ (ja 2H)-oktahydropyratsolo /*3,4-g/ kinoliinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , H tf N —· ; \ \ N= · » % li i i τ-' i i i H I · H . R R Ia Ih .joissa kaavoissa R on C-j^-alkyyli tai allyyli; tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on H ··# O v φ — « ^ / \*V \ • · · VIII | I I > « « (CH,),NCH · Ä « H | R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa orgaanisessa liuottimessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo /3,4-g/ kinoliinin valmistamiseksi tautomeereina, tunnettu siitä , että trans-dl-l-metyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometylee-nidekahydrokinoliinin saatetaan reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-dl-5-allyyli-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo /*3,4-g/* i I -, 20 65247 I kinoliinin, valmistamiseksi tautomeereina, tunnettu I siitä, että trans-dl-l-allyyli-6-okso-7-dimetyyliaminomety- j leenidekahydrokinoliinin saatetaan reagoimaan hydratsiinihyd- raatin kanssa. i ) \ $ II
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI830705A FI68052C (fi) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h)-pyrazolo(3,4--g)kinoliner |
| FI830707A FI74459C (fi) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | 6-oxodekahydrokinolinderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av tricykliska dopamin-agonister. |
| FI830706A FI830706L (fi) | 1979-01-22 | 1983-03-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h) pyrazolo/3,4-g/kinoliner |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US506179A | 1979-01-22 | 1979-01-22 | |
| US506179 | 1979-01-22 | ||
| US06/031,641 US4198415A (en) | 1979-01-22 | 1979-04-19 | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| US3164179 | 1979-04-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792046A FI792046A (fi) | 1980-07-23 |
| FI65247B FI65247B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65247C true FI65247C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=26673868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792046A FI65247C (fi) | 1979-01-22 | 1979-06-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4198415A (fi) |
| EP (2) | EP0050881B1 (fi) |
| AT (1) | AT371819B (fi) |
| AU (1) | AU528076B2 (fi) |
| CA (1) | CA1136140A (fi) |
| CH (3) | CH644377A5 (fi) |
| DD (5) | DD148517A5 (fi) |
| DE (2) | DE2966945D1 (fi) |
| DK (1) | DK268879A (fi) |
| EG (1) | EG14696A (fi) |
| ES (4) | ES482090A1 (fi) |
| FI (1) | FI65247C (fi) |
| FR (5) | FR2446832A1 (fi) |
| GB (4) | GB2092581A (fi) |
| GR (1) | GR72516B (fi) |
| IE (1) | IE48394B1 (fi) |
| IL (1) | IL57668A (fi) |
| LU (1) | LU81439A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500683A (fi) |
| NZ (2) | NZ201279A (fi) |
| PH (3) | PH14909A (fi) |
| PL (4) | PL120037B1 (fi) |
| PT (1) | PT69829A (fi) |
| RO (2) | RO82159A (fi) |
| ZA (1) | ZA793243B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65269A0 (en) * | 1981-03-24 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines |
| US4540787A (en) * | 1982-06-03 | 1985-09-10 | Eli Lilly And Company | Method of preparing trans-D1-1-alkyl-6-oxodecahydroquinolines |
| ES524452A0 (es) * | 1982-11-03 | 1985-04-16 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolo-quinolinas. |
| US4471121A (en) * | 1982-11-03 | 1984-09-11 | Eli Lilly And Company | Method of resolving trans-d alpha-1-n-propyl-6-oxodecahydroquinoline and di-p-toluoyltartaric acid salts thereof |
| US4647667A (en) * | 1982-11-03 | 1987-03-03 | Eli Lilly And Company | Octa- and deca-hydroquinoline intermediates |
| US4468401A (en) * | 1982-11-03 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | Method of blocking peripheral norepinephrine release |
| US4567266A (en) * | 1982-11-03 | 1986-01-28 | Eli Lilly And Company | Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| DE3373468D1 (de) * | 1983-06-03 | 1987-10-15 | Lilly Co Eli | Trans-dl-1-alkyl-6-alkoxyoctahydroquinolines |
| US4626591A (en) * | 1983-08-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Trans-dl-1-alkyl-6-alkoxy-1,2,3,4,4a,5,8,8a octa-hydroquinolines |
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| US4501890A (en) * | 1983-09-26 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
| IL73001A0 (en) * | 1983-09-26 | 1984-12-31 | Lilly Co Eli | Improvements in and relating to 6-oxodecahydroquinolines |
| IL72730A (en) * | 1983-09-26 | 1987-10-30 | Lilly Co Eli | Octahydro-2-pyrimido(4,5-g)quinolinamines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4528290A (en) * | 1984-01-30 | 1985-07-09 | Eli Lilly And Company | Stimulating dopamine D-1 receptors |
| CA1270488A (en) * | 1983-09-26 | 1990-06-19 | John M. Schaus | Pyrazole-ring alkylated pyrazoloquinolines and intermediates |
| US4507478A (en) * | 1983-09-26 | 1985-03-26 | Eli Lilly And Company | 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds |
| US4689415A (en) * | 1984-04-18 | 1987-08-25 | Eli Lilly And Company | Trans octahydroquinoline intermediate |
| US4587351A (en) * | 1984-04-18 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Synthesis of ketones with calcium hypochlorite |
| US4537893A (en) * | 1984-04-27 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors |
| US4600777A (en) * | 1984-08-02 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 1-alkyl-7-oxodecahydroquinolines, and cis(±) and tran(±)isomers so prepared |
| GR851895B (fi) * | 1984-08-02 | 1985-12-03 | Lilly Co Eli | |
| US4537964A (en) * | 1984-08-03 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Method of preparing permissibly-substituted 1H(and 2H)pyrazolo[3,4-g]quinolines; pyrimido[4,5,g]quinolines; thiazolo[4,5,g]quinolines and intermediates therefore |
| NZ212947A (en) * | 1984-08-03 | 1988-07-28 | Lilly Co Eli | Preparation of tricyclic quinoline derivatives |
| US4537965A (en) * | 1984-08-03 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 4aR,8aR-5-permissibly substituted-6-oxo-octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines, useful as intermediates |
| US4587336A (en) * | 1984-08-15 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Partially hydrogenated intermediate pyrazolo, pyrimido and thiazolo[1,4]benzoxazines |
| US4552956A (en) * | 1984-08-15 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Partially hydrogenated pyrazolo, pyrimido and thiazolo[1,4]benzoxazines |
| FR2578254B1 (fr) * | 1985-03-01 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la pyrazolobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant, et des intermediaires |
| US4595754A (en) * | 1985-03-04 | 1986-06-17 | Eli Lilly And Company | Process for preparing cis N-alkylperhydroquinolines |
| US4927828A (en) * | 1985-03-08 | 1990-05-22 | The Trustees Of Princeton University | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives |
| US4622398A (en) * | 1985-06-24 | 1986-11-11 | Eli Lilly And Company | Dialkylaminotetrahydroquinazoline |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US4977160A (en) * | 1986-06-16 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | BCD tricyclic ergoline part-structure analogues |
| US5134143A (en) * | 1986-06-16 | 1992-07-28 | Eli Lilly And Company | BCD tricyclic ergoline part-structure analogues |
| US4762843A (en) * | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
| US4939259A (en) * | 1989-07-24 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | 2-oxo-pyrido[2,3-g]quinoline derivatives |
| US5006525A (en) * | 1989-07-24 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Dopamine agonists method |
| US4977149A (en) * | 1989-07-24 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | Pyridoquinoline dopamine agonists, compositions and use |
| US5057515A (en) * | 1989-07-24 | 1991-10-15 | Eli Lilly And Company | Method for agonizing a dopamine receptor |
| HUT68667A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-28 | Pfizer | Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles |
| US5416090A (en) * | 1991-01-31 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Method of treating inflammation |
| US20030212085A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-11-13 | Mccall Robert B. | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| MY148644A (en) * | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3084165A (en) * | 1959-05-21 | 1963-04-02 | Bayer Ag | Quinone derivatives and processes for producing the same |
| US3600393A (en) * | 1969-03-03 | 1971-08-17 | Aldrich Chem Co Inc | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines |
| US3859291A (en) * | 1973-10-01 | 1975-01-07 | Morton Norwich Products Inc | 9-(p-anisidino)-7-methyl-(1h)-pyrazolo(3,4-f)quinoline |
| US4028381A (en) * | 1975-05-05 | 1977-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrazolobenzazepines |
-
1979
- 1979-04-19 US US06/031,641 patent/US4198415A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-26 IL IL57668A patent/IL57668A/xx unknown
- 1979-06-26 CA CA000330552A patent/CA1136140A/en not_active Expired
- 1979-06-26 NZ NZ201279A patent/NZ201279A/en unknown
- 1979-06-26 PT PT69829A patent/PT69829A/pt unknown
- 1979-06-26 NZ NZ190835A patent/NZ190835A/en unknown
- 1979-06-26 DK DK268879A patent/DK268879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-27 RO RO79104044A patent/RO82159A/ro unknown
- 1979-06-27 PH PH22704A patent/PH14909A/en unknown
- 1979-06-27 AU AU48445/79A patent/AU528076B2/en not_active Ceased
- 1979-06-27 LU LU81439A patent/LU81439A1/xx unknown
- 1979-06-27 RO RO7997973A patent/RO77563A/ro unknown
- 1979-06-27 FR FR7916571A patent/FR2446832A1/fr active Granted
- 1979-06-28 GB GB8203158A patent/GB2092581A/en not_active Withdrawn
- 1979-06-28 GB GB7922530A patent/GB2040915B/en not_active Expired
- 1979-06-28 GR GR59466A patent/GR72516B/el unknown
- 1979-06-28 DE DE8181110640T patent/DE2966945D1/de not_active Expired
- 1979-06-28 DE DE7979301250T patent/DE2966951D1/de not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB8203157A patent/GB2092580B/en not_active Expired
- 1979-06-28 AT AT0452479A patent/AT371819B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 CH CH606079A patent/CH644377A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 FI FI792046A patent/FI65247C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 EP EP81110640A patent/EP0050881B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 EP EP79301250A patent/EP0013787B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB8203156A patent/GB2092579A/en not_active Withdrawn
- 1979-06-29 DD DD79218310A patent/DD148517A5/de unknown
- 1979-06-29 DD DD79218313A patent/DD148340A5/de unknown
- 1979-06-29 ZA ZA793243A patent/ZA793243B/xx unknown
- 1979-06-29 ES ES482090A patent/ES482090A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 PL PL1979225532A patent/PL120037B1/pl unknown
- 1979-06-29 DD DD79218311A patent/DD148518A5/de unknown
- 1979-06-29 DD DD79218312A patent/DD148339A5/de unknown
- 1979-06-29 ES ES482087A patent/ES482087A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 PL PL1979225533A patent/PL119785B1/pl unknown
- 1979-06-29 ES ES482091A patent/ES482091A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 DD DD79213992A patent/DD144670A5/de unknown
- 1979-06-29 PL PL1979216719A patent/PL122153B1/pl unknown
- 1979-06-29 PL PL1979225531A patent/PL119715B1/pl unknown
- 1979-06-29 ES ES482089A patent/ES482089A1/es not_active Expired
- 1979-06-30 EG EG393/79A patent/EG14696A/xx active
- 1979-08-08 IE IE1209/79A patent/IE48394B1/en unknown
- 1979-11-06 FR FR7927310A patent/FR2446822A1/fr active Granted
- 1979-11-06 FR FR7927311A patent/FR2446820A1/fr active Pending
- 1979-11-06 FR FR7927309A patent/FR2446821A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-11-06 FR FR7927308A patent/FR2446834A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-03-12 PH PH23756A patent/PH14908A/en unknown
- 1980-03-12 PH PH23757A patent/PH14991A/en unknown
-
1983
- 1983-06-20 CH CH336883A patent/CH644365A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 CH CH336783A patent/CH644607A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY683/85A patent/MY8500683A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65247C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner | |
| US5614530A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| US5061795A (en) | Hexa-cyclic compound | |
| DE69831236T2 (de) | Trizyklische pyrol- oder pyrazolderivate | |
| WO1994004533A1 (en) | Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists | |
| KR870001072B1 (ko) | 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| FI65248C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-dl-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| KR880001430B1 (ko) | 옥타하이드로-옥사졸로[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| FI89801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| FI68052C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h)-pyrazolo(3,4--g)kinoliner | |
| FI78091C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom dopaminoagonister anvaendbara pyrimido/4,5-g/kinolinderivat. | |
| US4367231A (en) | Method of using octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| US20040072856A1 (en) | 4-ANILINO[2,3-b]QUINOLINE DERIVATIVES,THEIR PREPARATION PROCECC ANDPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME | |
| JP3354526B2 (ja) | トロバフロキサシン酸塩の製造方法 | |
| FI89601B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3H)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3H)-onderivat | |
| CA1133487A (en) | Octahydro pyrazolo (3,4-g) quinolines | |
| EP0013789B1 (en) | Amino-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h (or 2h)-indazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR830000273B1 (ko) | 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g]퀴놀린의 제조방법 | |
| EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals | |
| KR830000326B1 (ko) | 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g] 퀴놀린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |