FI89801C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89801C FI89801C FI881873A FI881873A FI89801C FI 89801 C FI89801 C FI 89801C FI 881873 A FI881873 A FI 881873A FI 881873 A FI881873 A FI 881873A FI 89801 C FI89801 C FI 89801C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- quinoline
- amino
- formula
- compound
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
/ , Λ f \ Ί *- J (Uj i
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoliinijohdan-naisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti-5 sesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) NHR^ 10 x—D~ I Y 1 15 jossa R1 on vety tai fenyylialempialkyyli; X on vety, alempialkyyli, halogeeni tai trifluorimetyyli; ja Y on O, A on CH2 ja n on 2, tai Y on S, A on suora sidos ja n on 2 tai 3, tai Y on S, A on CH2 ja n on 1 tai 2; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen val-20 mistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia muistin lisäämiseksi. Kuvataan myös farmaseuttisia yhdistelmiä, jotka sisältävät tehokkaan muistia lisäävän määrän tällaista yhdistettä.
25 Selityksessä ja patenttivaatimuksissa tietyn ke miallisen kaavan tai nimen piiriin sisältyvät kaikki niiden stereo-, optiset ja geometriset isomeerit ja tautomeerit milloin sellaisia isomeerejä tai tautomeereja on olemassa, samoin kuin niiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävät happoadditiosuolat ja niiden solvaatit kuten esimerkiksi hydraatit.
Vastaavan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A on CH2, Y on NCHj, (CHR2)n on CH2CH2, X on H, CH3> Cl, Br tai N02, R on H ja R, on H, metyyli, etyyli, propyyli, 35 butyyli, tai bentsyyli, on esitetty julkaisussa Khaldeeva 2 8 9 301
Konshin, Khin. Getrotsikl Soedin, 1976, nro 2, siv. 263 -265; yhdisteitä, joissa A on -CH2- tai -CHR'-, Y on NH tai NR', (CHR2)0 on -CH2CH2- tai -CH2CHR'- ja -NRR, on -NH2, -NHCeHs tai dialempialkyyliaminoalempialkyyliamino, kunkin R':n ollessa itsenäisesti alempialkyyli, on esitetty US-patenteissa 3 580 915, 3 637 706, 3 647 800 ja 3 674 790 Wolf, yhdisteitä, joissa A on CH2, Y on NH tai NR', (CHR'2)„ on - (CH2) j- tax -CHR'CH2CH2- ja -NRR, on -NH2, ja yhdisteitä, joissa A on (CH2)2, Y on NH tai NR', (CHR2)„ on -CH2CH2- tai -CHR'CH2- ja -NRR, on -NH2, on esitetty US-patentissa 3 987 047 Criss ym.
Seuraavia määritelmiä sovelletaan selityksessä ja patenttivaatimuksissa.
Ellei toisin ole mainittu tai esitetty, termi alem-. 3 pialkyyli merkitsee suoraa tai haarautunutta alkyyliryh-mää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkejä mainitusta alkyylistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli, pentyyli ja heksyyli.
Ellei toisin ole mainittu tai esitetty, termi halo-. ) geeni merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jolla on kaava (VI) 5
r-£X
nh2 0 jossa X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan tetra-hydrotiofen-3-onin, tetrahydro-4H-pyran-4-onin tai tetra-hydro-4H-tiopyran-3- tai -4-onin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X, A, Y ja n ovat edellä määritellyt ja R, on vety, ja 5 b) haluttaessa kondensoidaan kaavan I mukainen yh- 3 >'9 801 diste, jossa R, on vety, fenyylialempialkyyliryhmää R, vastaavan fenyylialempialkanaali kanssa ja pelkistetään saatu yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R, on fenyy-lialempialkyyli.
5 Esimerkisksi seuraavassa annetun kaavan Ib mukaista yhdistettä voidaan valmistaa antamalla kaavan VI mukaisen antranilonitriilin reagoida tetrahydro-4H-pyran-4-onin kanssa. Mainittu reaktio voidaan suorittaa Lewis-hapon kuten sinkkikloridin läsnä ollessa, ilman liuotinta lämpö-10 tilan ollessa noin 80 - 150 °C, tai lisäliuottimessa kuten 1,2-dikloorietaanissa tai nitrobentseenissä, jälleen lämpötilan ollessa noin 80 - 150 °C.
nh2 '-CC, JO - -oio VI Ib 20
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisten muistin toimintahäiriöiden hoitamiseen, joille on tyypillistä alentunut kolinerginen toiminta, kuten 25 Alzheimer'in taudin hoitamiseen.
Yhdisteiden käyttökelpoisuus voidaan todeta määrittämällä yhdisteiden kyky ehkäistä asetyylikoliiniesteraa-si-entsyymin aktiivisuutta ja lisätä siten asetyylikolii-nitasoa aivoissa.
30 Yhdisteiden kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraa- sia määritettiin fotometrisellä menetelmällä, jonka ovat esittäneet Ellmann et ai. julkaisussa Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty eräille tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille täs-35 sä kokeessa saadut tulokset.
4 H (J 8 01
Taulukko 1
Koliiniesteraasi-inhibitio
Yhdiste IC50 (molaa- risuus 9-amino-l, 3-dihydrotieno-[3,4-b] 4,7 x 10'8 kinoliini 9- amino-l, 3-dihyrotieno-[ 3,2-b] 4,4 x 10'7 kinoliini 10- amino-3,4-dihydro-lH-pyrano-[4,3-b] 2 x 10‘7 kinoliinifumaraatti 10-amino-3,4-dihydro-lH-tiopyrano-[4,3-b] 9,7 x 10~7 kinoliini 10-amino-3,4-dihydro-7-f luori-lH-tiopyra- 1,5 x 10"7 no[4,3-b]kinoliini 10-bentsyyliamino-3,4-dihydro-lH-tiopyra- 3,9 x IO-6 no[3,4-b]kinoliinihydrokloridi 10-amino-3,4-dihydro-7-metyyli-lH-tiopy- 1,9 x 107 rano[4,3-b]kinoliini 10-amino-3,4-dihydro-7-trifluori-metyyli- 6,4 x 107 > lH-tiopyrano[3,4-b]kinoliini
Yhdisteiden käyttökelpoisuus voidaan varmentaa myös määrittämällä niiden kyky parantaa kolinergisesti puutteellista muistia Dark Avoidance Assay-kokeessa. Tässä ko-5 keessa testataan hiirien kyky muistaa epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin ajan. Hiiri pannaan kammioon, jossa on pimeä osasto; voimakas hehkuva valo ajaa sen pimeään osastoon, jossa sille annetaan sähköisku lattiassa olevien metallilevyjen läpi. Eläin poistetaan koelaitteesta ja 24 3 tunnin kuluttua testataan uudelleen sen kyky muistaa sähköisku .
Jos skopolamiinia, antikolinergistä ainetta, jonka tiedetään aiheuttavan muistin huonontumista, annetaan eläimelle ennen sen altistusta koekammiossa, eläin palaa 5 24 tuntia myöhemmin uudelleen pimeään osastoon pian sen jälkeen kun se on pantu koekammioon. Tätä skopolamiinin vaikutusta ehkäisee aktiivinen koeyhdiste, mikä saa aikaan pidemmän väliajan ennen eläimen palaamista uudelleen pi- " 9 8 01 5 meään osastoon.
Tietyn aktiivisen yhdisteen aktiivisuustulokset ilmaistaan eläinryhmän sellaisten eläinten prosentuaalisena osuutena, joissa skopolamiinin vaikutus on estynyt, 5 mikä ilmenee sen ajan pitenemisenä, joka kuluu eläimen panemisesta koekammioon sen palaamiseen pimeään osastoon. Seuraavassa taulukossa 2 on esitetty eräille tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille tässä kokeessa saadut tulokset.
10 Taulukko 2
Dark Avoidance Assay -koe
Yhdiste Annos, Niiden eläinten mg/kg osuus, joilla skoplamiinin heikentämä muisti on palautunut 15 lO-amino-3,4-dihydro-7- fluori-lH-tiopyranof4,3- 0,31 67 % b]kinoliini 10-amino-3,4-dihydro-lH- 0,16 27 % tiopyrano[3,4-b]kinolii- 20 ni 10-amino-l,3-dihydrotie- 0,31 14 % no-[3,4-b]kinoliini 25 Tehokkaita määriä kaavan I mukaisia yhdisteitä voi daan antaa potilaalle millä tahansa menetelmällä, esimerkiksi suun kautta kapseleissa tai tableteissa, parenteraa-lisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa, ja eräissä tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten 30 muodossa. Lopputuotteet, joissa on vapaa emäs, ovat itsekin tehokkaita, mutta ne voidaan myös formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa muodossa stabiilisuus-,kiteytyksen mukavuus-, liukoisuus-ja tämän kaltaisista syistä.
35 Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseuttises- ^ 8 o 1 6 ti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti, ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja per-kloorihapot, samoin kuin orgaaniset hapot kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihapot.
Kaavan I mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa, tai ne voivat olla suljettuna gelatiinikapseleihin, tai ne voivat olla puristettuina tableteiksi. Suun kautta tapahtuvaa terapeuttista antoa varten aktiivisia yhdisteitä voidaan sekoittaa täyteaineiden joukkoon ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohve-leiden, purukumien ja näiden kaltaisten valmisteiden muodossa. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella riippuen tietystä muodosta, ja sitä voi olla sopivasti välillä 4 % - noin 70 paino-% yksikön painosta. Aktiivisen ) yhdisteen määrä näissä seoksissa on sellainen, että annos saadaan sopivaksi. Ensisijaisesti yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan siten, että suun kautta annettava an-nosyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 milligrammaa aktiivista yhdistettä.
5 Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, tra-gantti-kumia tai liivatetta, täyteainetta, kuten tärkkelystä tai maitosokeria, hajaantumista edistävää ainetta 0 kuten algiinihappoa, Primogel'iä, maissitärkkelystä ja näiden kaltaisia aineita, luistoainetta, kuten magnesium-stearaattia tai Sterotex'iä, liukuainetta, kuten kolloidaalista piidioksidia, ja makeutusainetta, kuten ruokosokeria tai sakariinia tai mausteainetta, kuten piparmint-5 tua, metyylisalisylaattia tai appelsiinimaustetta voidaan i 7 - :) 3 01 lisätä. Kun annosyksikkömuotona on kapseli, se voi sisältää edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa kuten rasvaöljyä. Toiset annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat 5 annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi pinnoitteita. Täten tabletit tai pillerit voivat olla pinnoitettuja sokerilla, sellakalla tai muilla syötäväksi kelpaavilla pinnoitusaineilla. Siirappi voi sisältää, aktiivisten yhdisteiden lisäksi, ruokosokeria makeutusaineena ja tietty-10 jä säilytysaineita, väriaineita, värjääviä aineita ja mausteaineita. Aineiden, joita on käytetty valmistettaessa näitä erilaisia yhdistelmiä, on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja käytettävin määrin toksittomia.
Parenteraalista terapeuttista antoa varten kaavan I 15 mukaisia yhdisteitä voidaan sekoittaa liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella siten, että se on välillä 0,5 ja noin 30 % valmisteiden painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä yhdistelmissä on sellai-20 nen, että annos saadaan sopivaksi. Ensisijaisesti yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan siten, että parenteraa-linen annosyksikkö sisältää 0,5 - 100 milligrammaa aktiivista yhdistettä.
Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seu-25 raavia komponentteja: steriiliä laimenninta, kuten injektioon soveltuvaa vettä, suolaliuosta, rasvaöljyä, polyety-leeniglykoleja, glyserolia, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteerien vastaisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeneja; antioksi-30 dantteja kuten askorbiinihappoa tai natriumvetysulfiittia, kelatinoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikka-happoa, puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, ja aineita osmoottisen paineen säätämiseksi, kuten natriumkloridia tai glukoosia. Parenteraaliset val-35 misteet voivat olla suljettuna kertakäyttöruiskuihin tai 8 89801 moniannoksisiin pieniin lasista tai muovista valmistettuihin lääkepulloihin.
Esimerkkejä tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 9-bentsyyliamino-2,3-dihydrotieno[3,2-b]kinoliini; 9-amino-l, 3-dihydro-6-trif luorimetyylitieno [ 3,4-b]kinolii-ni; 9-amino-2,3-dihydrotieno[3,2-b]kinoliini; 9- amino-l,3-dihydrotieno[3,4-b]kinoliini; 10- amino-3,4-dihydro-lH-pyrano[4,3-b]kinoliini; 10-amino-3,4-dihydro-lH-tiopyrano[4,3-b]kinoliini;
Seuraavat esimerkit on esitetty tämän keksinnön valaisemiseksi.
Esimerkki 1 10-amino-3.4-dihvdro-lH-PvranoΓ4.3-blkinoliini-fu-maraatti
Antraniilonitriiliä (5,91 g) sekoitettiin tetrahyd-ro-4H-pyran-4-onin (10,0 g) kanssa ja sitten lisättiin vastavalmistettua sulatettua ZnCl2:a (10,2 g). Reaktioseos-) ta lämmitettiin 120°:ssa 3 tuntia ja sitten se jaettiin 10-%:iseen NaOH-liuokseen ja 2-butanoniin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja saatua jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatin kanssa vähäisen värin poistamiseksi. Ainetta 5 puhdistettiin edelleen flash-kromatografioimalla (CH2C12, sitten seos, jossa 5 % trietyyliamiinia etyyliasetaatissa) . Haihduttamalla kuiviin tuotetta sisältävät fraktiot ja kiteyttämällä uudelleen CH2Cl2-pentaani-seoksesta saatiin 3,42 g kiinteätä ainetta, sp. 198 - 200 °C. Fumaraatti 0 muodostettiin isopropanolissa ja kiteytettiin uudelleen H20:sta, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta ainetta, sp. 248° (haj .) .
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C12H,2N20·C4H404: 5 60,75 % C 5,10 % H 8,86 % N; 9 :; 9 0 01 saatu: 60,42 % C 5,09 % H 8,88 % N.
Esimerkki 2 9-amino-23-dihvdrotieno Γ3.2-blkinoliini Antraniilonitriiliä (4,80 g) ja tetrahydrotiofen-3-5 onia (8,17 g) sekoitettiin kunnes oli saatu homogeeninen seos ja sitten lisättiin vastavalmistettu ZnCl2:a (8,0 g) ja reaktioseosta lämmitettiin 120°: ssa. 2 tunnin kuluttua lisättiin 30 ml 1,2-dikloorietaania ja reaktio-seosta kiehutettiin vielä 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua 10 reaktioseos jaettiin 10-%:iseen NaOH-liuokseen ja 2-buta-noniin liukeneviin osiin, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin flash-kromatografioimalla (5 % isopropanolia/ CH2C12) . Yhdistämällä tuotetta sisältävät fraktiot saatiin 15 2,61 g tuotetta, joka oli ohutkerroskromatografisesti puh dasta. Tämä tuote yhdistettiin toisessa ajossa saadun tuotteen kanssa ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta ainetta, sp. 210 - 212°.
20 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CnH10N2S: 65,31 % C 5,98 % H 13,85 % N; saatu: 65,28 % C 4,98 % H 13 ,79 % N.
Esimerkki 3 25 9-amino-l.3-dihvdrotienoΓ 3.4-blkinoliini
Antraniilonitriiliä (4,80 g) ja tetrahydrotiofen-3-onia (8,17 g) sekoitettiin kunnes saatiin homogeeninen seos ja sitten lisättiin vastavalmistettua ZnCl2:a (8,0 g) ja reaktioseosta lämmitettiin 120°:ssa. 2 tunnin kuluttua 30 lisättiin 30 ml 1,2-dikloorietaania ja reaktioseosta kie hutettiin vielä 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos jaettiin 10-%:iseen NaOH-liuokseen ja 2-butanoniin liukeneviin osiin, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin flash-35 kromatografioimalla (5 % isopropanolia/CH2Cl2). Yhdistämäl- 10 μ9 801 lä tuotetta sisältävät fraktiot saatiin 1,19 g tuotetta, joka oli ohutkerroskromatograafisesti puhdasta. Tämä tuote yhdistettiin toisessa ajossa saadun tuotteen kanssa ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-pentaani-seoksesta, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta ainetta, sp. 220° (haj .) .
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C|,H10N2S: 65,31 % C 4,98 % H 13,85 % N; saatu: 65,45 % C 4,95 % H 13,90 % N.
Esimerkki 4 10-amino-3.4-dihvdro-lH-tiopvranor 4.3-b1kinoliini Tetrahydrotiopyran-4-onia (10,0 g) sekoitettiin antraniilonitriilin (5,08 g) kanssa ja seosta lämmitettiin 60°:ssa kunnes oli saatu homogeeninen liuos. Sitten lisättiin annoksittain vastavalmistettua ZnCl2:a (8,2 g) ja rea-ktioseoksen lämpötila nostettiin 120°:seen. 2 tunnin kuluttua se jäähdytettiin ja jaettiin 10-%:iseen NaOH-liuokseen ja 2-butanoniin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi ero-) tettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja raakaa tuotetta trituroitiin etyylieetterin kanssa ja laskettiin silikageeli-kolonnin läpi (5 % trietyyliamiinia etyy liasetaatissa) . Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin ja tuote kiteytettiin uudelleen tolueenista, jol-3 loin saatiin 3,66 g tuotetta, sp. 214 - 216 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C12H12N2S: 66,63 % C 4,59 % H 12,95 % N; saatu: 66,74 % C 5,71 % H 12,79 % N.
3 Esimerkki 5 10-amino-3.4-dihvdro-7-metvvli-lH-tiopvrano-Γ4.3-blkinoliini
Seosta, jossa oli 4-metyyliantraniilonitriiliä (4,46 g) ja vastavalmistettua sinkkikloridia (6,8 g) 5 20 ml:ssa nitrobentseeniä, lämmitettiin 50 °C:ssa tunnin ( 11 ’ · J S 01 ajan. Tähän lisättiin tetrahydrotiopyran-4-onia (5,1 g) ja seosta lämmitettiin 130 °C:ssa 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sinkkikompleksi suodatettiin erilleen, huuhdeltiin etyylieetterillä ja jaettiin 2-butanoniin (MEK) ja 5 NH4OH:iin liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin MEK:11a ja orgaaniset osat pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetyllä NaClrlla, MgS04:lla). Tämä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,76 g harmahtavaa jauhetta, sp. 239 -245 °C hajoten, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaa-10 tista, jolloin saatiin 2,95 g harmahtavaa jauhetta, sp. 243 - 246 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C13H14N2S: 67,79 % C 6,13 % H 12,16 % N; 15 saatu: 67,67 % C 6,12 % H 12,14 % N.
Esimerkki 6 10-amino-3.4-dihvdro-7-fluori-lH-tiopvranor4.3-bl-kinoliini
Seosta, jossa oli 4-fluoriantraniilonitriiliä 20 (4,47 g) ja vastavalmistettua, jauhettua ZnCl2:a (6,7 g) 20 mlrssa nitrobentseeniä, lämmitettiin 50 °C:ssa 45 minuuttia. Saatuun suspensioon lisättiin tetrahydrotiopyran- 4-onia (5,1 g). Tätä lämmitettiin 130 °C:ssa 3 tuntia. Saatu sakka suodatettiin erilleen, puhdistettiin eetterillä 25 ja jaettiin 2-butanoniin ja NH40H-liuokseen liukeneviin osiin. Vesikerros uutettiin 2-butanonilla ja yhdistetyt orgaaniset osat pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Näin saatiin 4,8 g kullanruskeata kiinteätä ainetta, sp. 234 -237 °C hajoten, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaa-30 tista, jolloin saatiin 3,0 g valkeata jauhetta, sp. 235 -2 37 °C hajoten.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C|2H,,FN2S: 61,51 % C 4,73 % H 11,96 % N; 35 saatu: 61,48 % C 4,70 % H 11,93 % N.
12 >‘9801
Esimerkki 7 lQ-amino-3,4-dihvdro-7-trifluorimetvvli-lH-tiopyra- nof4.3-blkinoliini
Liuokseen, jossa oli 4-trifluorimetyyli-antraniilo-nitriiliä (12,2 g) 50 ml:ssa nitrobentseeniä, lisättiin vastavalmistettua ja jauhettua sinkkikloridia (13,4 g). Tätä sekoitettiin 50 °C:ssa 1,5 tuntia, minkä jälkeen lisättiin tetrahydrotiopyran-4-onia (9,9 g). Reaktioseosta sekoitettiin 130 °C:ssa 2 tuntia ja annettiin jäähtyä, ja saatu kompleksi suodatettiin erilleen ja huuhdeltiin etyy-lieetterillä. Kiinteä aine jaettiin 2-butanoniin (MEK) ja NH4OH:iin liukeneviin osiin ja vesifaasi uutettiin MEK:11a (2 x) . Orgaaniset osat pestiin vedellä, kuivattiin (kyllästetyllä NaCl:lla, MgS04:lla) ja haihdutettiin kuiviin, • jolloin saatiin 10,2 g keltaista jauhetta, sp. 253 - 259 °C hajoten, 3,7 g:n erä kiteytettiin uudelleen metanoli/vesi-seoksesta, jolloin saatiin 3,0 g harmahtavaa jauhetta; sp. 258 - 262 °C hajoten.
Analyysi ) Laskettu yhdisteelle C13HnF3N2S: 54,92 % C 3,90 % H 9,85 % N; saatu: 54,91 % C 4,06 % H 9,82 % N.
Esimerkki 8 N-(fenvvlimetvleenii-3.4-dihvdrotiopvrano-lH-5 Γ4.3-b1kinoliini-10-amiini 3,4-dihydrotiopyrano-lH-[4,3-b]kinoliini-10-amiinia (8,64 g) suspendoitiin 300 ml:aan tolueenia, johon lisättiin sitten morfoliinia (7,0 g) ja bentsaldehydiä (8,50 g, pesty juuri K2CO,:n vesiliuoksella). Tätä reaktioseosta 0 kiehutettiin sitten yön yli erottamalla H20 (Dean-Stark-loukku) ja sitten seos haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin flash-kromatografioimalla (20 % etyyliasetaattia/ CH2C12) . Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7,30 g kromatograafisesti puhdasta 5 tuotetta, sp. 171 - 173 °C. Analyyttisesti puhdasta ainetta 13 Γ; 9 8 G1 saatiin kiteyttämällä uudelleen CH2Cl2/pentaani-seoksesta, sp. 175 - 176 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C19H|6N2S:
5 74,96 % C 5,30 % H 9,20 % N
saatu: 74,97 % C 5,25 % H 9,18 % N.
Esimerkki 9 10-bentsvvliamino-3,4-dihvdro-lH-tiopvrano-Γ 4.3-blkinoliini-hvdrokloridi 10 N-(fenyylimetyleeni)-3,4-dihydrotiopyrano-lH- [4,3-b]kinoliini-10-amiinia (3,51 g) liuotettiin 30 ml:aan HOAc:tä ja lisättiin annoksittain 0,94 g NaCNBH3:a. 30 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin 2-butanoniin ja NaHC03-liuokseen liukeneviin 15 osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin raakaa tuotetta, jota ravisteltiin sitten etyylieetterin ja 5-prosenttisen HCl:n kanssa. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin 20 saatiin 2,15 g tuotetta, sp. 270 °C (hajoten).
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C19H18S-HC1: 66,55 % C 5,59 % H 8,17 % N; saatu: 66,13 % C 5,57 % H 8,03 % N.
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) S NHRX Y 1 N^«?H2)n 3 n jossa R, on vety tai fenyylialempialkyyli; X on vety, alempialkyyli, halogeeni tai trifluorimetyyli; ja Y on O, 5. on CH2 ja n on 2, tai Y on S, A on suora sidos ja n on 2 tai 3, tai Y on S, A on CH2 ja n on 1 tai 2; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (VI) 0 -cr NH2 .5 jossa X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan tetra-hydrotiofen-3-onin, tetrahydro-4H-pyran-4-onin tai tetra-hydro-4H-tiopyran-3- tai -4-onin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X, A, Y ja n ovat edellä 30 määritellyt ja R1 on vety, ja b) haluttaessa kondensoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, on vety, fenyylialempialkyyliryhmää R1 vastaavan fenyylialempialkanaalin kanssa ja pelkistetään saatu yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi jossa R1 on 35 fenyylialempialkyyli.
15. V υ Ί
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on CH2, Y on O tai S ja n on 2.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että X on vety, alempialkyyli tai trifluorimetyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-amino-2,3-di-hydrotieno[3,2-b]kinoliini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-amino-l,3-di-hydrotieno[3,4-b]kinoliini.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-amino-3,4- 15 dihydro-lH-pyrano[3,4-b]kinoliini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-amino-3,4-dihydro-lH-tiopyrano[4,3-b]kinoliini. ie 39301
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4156287A | 1987-04-23 | 1987-04-23 | |
| US4156287 | 1987-04-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881873A0 FI881873A0 (fi) | 1988-04-21 |
| FI881873A FI881873A (fi) | 1988-10-24 |
| FI89801B FI89801B (fi) | 1993-08-13 |
| FI89801C true FI89801C (fi) | 1993-11-25 |
Family
ID=21917178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881873A FI89801C (fi) | 1987-04-23 | 1988-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0287977B1 (fi) |
| JP (1) | JP2835050B2 (fi) |
| KR (1) | KR960006392B1 (fi) |
| AR (1) | AR246971A1 (fi) |
| AT (1) | ATE107930T1 (fi) |
| AU (1) | AU609122B2 (fi) |
| CA (1) | CA1322368C (fi) |
| DE (1) | DE3850436T2 (fi) |
| DK (1) | DK174628B1 (fi) |
| ES (1) | ES2056849T3 (fi) |
| FI (1) | FI89801C (fi) |
| IE (1) | IE64197B1 (fi) |
| IL (1) | IL86158A (fi) |
| NO (1) | NO166324C (fi) |
| NZ (1) | NZ224313A (fi) |
| PH (1) | PH24884A (fi) |
| PT (1) | PT87287B (fi) |
| ZA (1) | ZA882811B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| JP2720517B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 三菱化学株式会社 | ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
| ES2042384B1 (es) * | 1991-12-26 | 1994-06-01 | Boehringer Ingelheim Espana | Procedimiento para obtener derivados bis-piridinicos. |
| CN1572299A (zh) | 1998-09-30 | 2005-02-02 | 武田药品工业株式会社 | 改善膀胱排泄能力的药物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| GB8610980D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
| JPS63264485A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アミノキノリン誘導体 |
-
1988
- 1988-04-16 ES ES88106095T patent/ES2056849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-16 DE DE3850436T patent/DE3850436T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-16 EP EP88106095A patent/EP0287977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-16 AT AT88106095T patent/ATE107930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 PT PT87287A patent/PT87287B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 PH PH36825A patent/PH24884A/en unknown
- 1988-04-21 AR AR88310621A patent/AR246971A1/es active
- 1988-04-21 ZA ZA882811A patent/ZA882811B/xx unknown
- 1988-04-21 KR KR1019880004516A patent/KR960006392B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 FI FI881873A patent/FI89801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 NZ NZ224313A patent/NZ224313A/xx unknown
- 1988-04-22 AU AU15099/88A patent/AU609122B2/en not_active Expired
- 1988-04-22 NO NO881775A patent/NO166324C/no unknown
- 1988-04-22 IE IE121488A patent/IE64197B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63098466A patent/JP2835050B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 IL IL8615888A patent/IL86158A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 DK DK198802228A patent/DK174628B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 CA CA000564915A patent/CA1322368C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK222888D0 (da) | 1988-04-22 |
| IL86158A (en) | 1994-08-26 |
| DK222888A (da) | 1988-10-24 |
| PH24884A (en) | 1990-12-26 |
| FI881873A0 (fi) | 1988-04-21 |
| EP0287977A3 (en) | 1989-09-06 |
| FI89801B (fi) | 1993-08-13 |
| PT87287B (pt) | 1992-08-31 |
| KR880012606A (ko) | 1988-11-28 |
| PT87287A (pt) | 1988-05-01 |
| NO881775L (no) | 1988-10-24 |
| NO166324C (no) | 1991-07-03 |
| AU1509988A (en) | 1988-10-27 |
| IL86158A0 (en) | 1988-11-15 |
| KR960006392B1 (ko) | 1996-05-15 |
| AU609122B2 (en) | 1991-04-26 |
| ATE107930T1 (de) | 1994-07-15 |
| JP2835050B2 (ja) | 1998-12-14 |
| EP0287977B1 (en) | 1994-06-29 |
| DK174628B1 (da) | 2003-07-28 |
| JPS63284175A (ja) | 1988-11-21 |
| EP0287977A2 (en) | 1988-10-26 |
| NO881775D0 (no) | 1988-04-22 |
| AR246971A1 (es) | 1994-10-31 |
| DE3850436T2 (de) | 1994-11-17 |
| IE64197B1 (en) | 1995-07-12 |
| NO166324B (no) | 1991-03-25 |
| ES2056849T3 (es) | 1994-10-16 |
| NZ224313A (en) | 1991-01-29 |
| ZA882811B (en) | 1988-10-20 |
| FI881873A (fi) | 1988-10-24 |
| IE881214L (en) | 1988-10-23 |
| DE3850436D1 (de) | 1994-08-04 |
| CA1322368C (en) | 1993-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| FI86299B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -alkyl-4-amino-3-kinolinmetanoler. | |
| US5389629A (en) | Fused heteroalkylene quinolinamines | |
| FI102174B (fi) | Menetelmä 1,2,3,4-tetrahydro- ja 1,2,3,3a,4,8b-heksahydrosyklopent£b|i ndolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ284591B6 (cs) | /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití | |
| FI89801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| EP0376155B1 (en) | N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI90416B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi | |
| FI89478C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-/substituerad alkyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminer | |
| US4940704A (en) | Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines | |
| FI97056B (fi) | 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenyyli)bentsisoksatsol-4(5H)-oneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| US4843079A (en) | Fused heteroalkylene quinolinamines | |
| KR102381002B1 (ko) | 벤조산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US5208330A (en) | Fused heteroalkylene quinolinamines | |
| US5037833A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal | |
| AU609872B2 (en) | N-(substituted alkylidene)fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5232927A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines | |
| US6248750B1 (en) | 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds | |
| AU634004B2 (en) | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU633382B2 (en) | Hexahydro-1h-quino(4,3,2-ef)(1,4)benzoxazepines and related compounds, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US5112830A (en) | Fused heteroalkylene quinolinamines | |
| US5206387A (en) | Fused heteroalkylene quinolinamines | |
| HU206115B (en) | Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |