NO166324B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte heteroalkylen-kinolinaminer. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte heteroalkylen-kinolinaminer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166324B NO166324B NO881775A NO881775A NO166324B NO 166324 B NO166324 B NO 166324B NO 881775 A NO881775 A NO 881775A NO 881775 A NO881775 A NO 881775A NO 166324 B NO166324 B NO 166324B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- preparation
- kinolinamines
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DSXFPRKPFJRPIB-UHFFFAOYSA-N thiolan-3-one Chemical compound O=C1CCSC1 DSXFPRKPFJRPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 C^-C^alkyl Inorganic materials 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIRNHIXDCZUCV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C#N IAIRNHIXDCZUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXKVIFVKCNVGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C#N CBXKVIFVKCNVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGNVAEIITHYWCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(N)=C1 LGNVAEIITHYWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pentane Chemical compound ClCCl.CCCCC USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DJCDVOGPLFYYIH-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-1h-thiopyrano[4,3-b]quinolin-10-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound C=12CSCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1N=CC1=CC=CC=C1 DJCDVOGPLFYYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvor n er 2, R er hydrogen, R^ er hydrogen eller benzyl, A er en direkte binding eller — CH2-, X er hydrogen, C^-C^alkyl, halogen eller CF3, R2 er hydrogen eller C^-C4~alkyl og Y er 0 eller S. Forbindelsene med formel I er nyttige for forbedring av hukommelse. Forbindelser av formel I hvori A er CH2, Y er NCH3, (CHR2)n er CH2CH2, X er H, CH3, Cl, Br eller N02, R er H og R^ er H, metyl, etyl, propyl, butyl eller benzyl er beskrevet i Khaldeeva og Konshin, Khim. Getrotskl Soedin. 1976. nr. 2, s. 263-265; de hvori A er -CH2- eller -CHR'-, Y er NB eller NR', (CHR2)n er -CH2CH2- eller -CH2CHR'- og -NRR^ er -NH2, -NHC6H5 eller dilaverealkylaminolaverealkylamino, hver R' er uavhengig av hverandre laverealkyl, er beskrevet i Wolf, U.S. patenter 3.580.915, 3.637.706, 3.647.800 og 3.674.790; de hvori A er CH2, Y er NH eller NR', (CHR2)n er -(CH2)3- eller -CHR'CH2CH2- og -NRRi er -NH2 og de hvori A er (CH2)2, Y er NH eller NR<*>, (CHR2)n er -CH2CH2- eller -CHR'CH2- og -NRR^ er -NH2 er beskrevet i Griss et al., U.S. patent nr. 3.987.047. ;Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av en forbindelse med formel VI med tetrahydro-4H-pyran-4-on, tetrahydrotiopyran-4-on eller tetrahydrotiofen-3-on, og eventuelt, ;omsetning av en forbindelse med formel I hvor R og R^ begge er hydrogen, først med benzaldehyd for å danne en forbindelse av formel I hvor R er hydrogen og Rj er =CH-C^H5, og reduksjon av den oppnådde forbindelsen for å oppnå en forbindelse av formel I hvor R^ er benzyl. ;Forbindelsen av formel I kan benyttes for behandling av forskjellige hukommelses-dysfunksjoner som er kjennetegnet ved nedsatt kolinerg funksjon, såsom Alzheimer's sykdom. ;Denne anvendeligheten kan fastslås ved å bestemme disse forbindelsenes evne til å inhibere aktiviteten av enzymet acetylkolinesterase og derved øke acetylkolin-nivåene i hjernen. ;Denne anvendeligheten kan også fastslås ved å bestemme disse forbindelsenes evne til å gjenopprette kolinergisk svekket hukommelse ved "Dark Avoidance Assay". I denne analysen undersøkes mus med henblikk på dens evne til å huske en ubehagelig stimulus i et tidsrom på 24 timer. En mus plasseres i et kammer som inneholder en mørk avdeling; et sterkt hvitglødende lys driver den til den mørke avdelingen hvor et elektrisk sjokk administreres gjennom metallplater på gulvet. Dyret fjernes fra forsøksapparaturen og undersøkes igjen, 24 timer senere, vedrørende evnen til å huske det elektriske sjokket. ;Dersom scopolamin, et antikolinergisk middel som er kjent for å forårsake hukommelsessvekkelse, administreres før et dyr først eksponeres i forsøkskammeret, vil dyret gjeninntre i den mørke avdelingen kort etter at det er plassert i forsøkskammeret 24 timer senere. Denne effekten av scopolamin blokkeres av en aktiv forsøksforbindelse hvilket resulterer i et lengere intervall før gjeninntreden i den mørke avdelingen. ;De følgende eksemplene er angitt for å illustrere oppfinnelsen. ;EKSEMPEL 1 ;10- amino- 3, 4- dihydro- lH- pyranr4. 3- b] kinolinfumarat Antranilonitril (5,91 g) ble blandet med tetrahydro-4H-pyran-4-on (10,0 g) og deretter ble nylig behandlet ZnCl2 (10,2 g) tilsatt. Reaksjonsblåndingen ble oppvarmet til 120°C i 3 timer og ble deretter fordelt mellom 10% NaOH-oppløsning og 2-butanon. Den organiske fasen ble separert, tørket og konsentrert og den resulterende resten ble triturert med EtOAc (etylenacetat) for å fjerne noe farge. Dette materialet ble videre renset ved flammekromatografi (CH2CI2, deretter 5% Et3N-EtOAc). Konsentrasjon av de produktholdige fraksjonene og rekrystallisering fra CH2Cl2-pentan ga 3,42 g faststoff, smeltepunkt 198-200°C. Fumaratet ble dannet i i-PrOH og rekrystallisert fra H2O slik at man fikk analytisk rent materiale, smeltepunkt 258°C (d.). ;;EKSEMPEL 2 ;9- amino- 2. 3- dihydrotienor3. 2- blkinolin ;Antranilonitril (4,80 g) og tetrahydrotiofen-3-on (8,17 g) ble omrørt inntil en homogen blanding var oppnådd og deretter ble nylig varmebehandlet ZnCl2 (8,0 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C. Etter 2 timer ble 30 ml 1,2-dikloretan tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Ved avslutningen av dette tidsrommet ble reaksjonsbl åndingen fordelt mellom 10% NaOH-oppløsning og 2-butanon, hvoretter den organiske fasen ble separert, tørket, konsentrert og renset ved flammekromatografi (556 i-PrOH/CH2Cl2). Kombinasjon av de produktholdige fraksjonene ga 2,61 g produkt som var rent i henhold til tynnsjiktkromatografi. Dette produktet ble kombinert med det som ble oppnådd i et annet forsøk og rekrystallisert fra EtOAc, slik at man fikk analytisk rent materiale, smeltepunkt 210-212"C. ;EKSEMPEL 3 ;9- amlno- l. 3- dlhvdrotlenor3. 4- b1kinolin ;Antranilonitril (4,80 g) og tetrahydrotiofen-3-on (8,17 g) ble omrørt inntil en homogen blanding ble oppnådd, og deretter ble nylig varmebehandlet ZnCl2 (8,0 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120"C.Etter 2 timer ble 30 ml 1,2-dikloretan tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Ved avslutningen av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 10% NaOH-oppløsning og 2-butanon, hvoretter den organiske fasen ble separert, tørket, konsentrert og renset ved flammekromatografi ( 5% i-PrOH/CH2Cl2). Kombinasjon av de produktholdige fraksjonene ga 1,19 g produkt som var rent i henhold til tynnsjiktkromatografi. Dette produkter ble blandet med det som ble oppnådd i et annet forsøk og rekrystallisert fra EtOAc-pentan, slik at man fikk analytisk rent materiale, smeltepunkt 220°C (d.). ;EKSEMPEL 4 ;10- amino- 3. 4- dihvdro- lH- tlopyranor4. 3- blkinolin ;Tetrahydrotiopyrano-4-on (10,0 g) ble blandet med antranilonitril (5,08 g) og blandingen ble oppvarmet til 60°C inntil en homogen oppløsning var oppnådd. Nylig varmebehandlet ZnCl2 (8,2 g) ble deretter tilsatt porsjqnsvis, og temperaturen av reaksjonsblandingen ble hevet til 120°C. Etter 2 timer ble den avkjølt og fordelt mellom 10% NaOH og 2-butanon. Den organiske fasen ble separert, tørket og konsentrert, og råproduktet ble triturert med EtOH og deretter ført over en silikagelkolonne ( 5% Et3N-etylacetat). De produktholdige fraksjonene ble konsentrert og produktet ble rekrystallisert fra toluen, slik at man fikk 3,66 g, smeltepunkt 214-216'C. ;EKSEMPEL 5 10- amlno- 3. 4- dihvdro- 7- metvl- lH- tiopyranor4. 3- blklnolln En blanding av 4-metylantranilonitril (4,46 g) og nylig varmebehandlet sinkklorid (6,8 g) i 20 ml nitrobenzen ble oppvarmet til 50° C i 1 time. Til dette ble det tilsatt tetrahydrotiopyrano-4-on (5,1 g) og blandingen ble oppvarmet til 130°C i 1,5 timer. Etter avkjøling ble sinkkomplekset filtrert, renset med etyleter og fordelt mellom 2-butanon (MEK) og NH4OH. Den vandige fasen ble ekstrahert med MEK og de organiske bestanddelen vasket med vann og tørket (mettet NaCl, MgS04). Dette ble konsentrert, slik at man fikk 4,76 g av et beigehvitt pulver, smeltepunkt 239-245<*>C (d.), som ble rekrystallisert fra etylacetat, slik at man fikk 2,95 g av et beigehvitt pulver, smeltepunkt 243-246°C (d.). EKSEMPEL 6 10- amino- 3. 4- dihvdro- 7- fluor- lH- tiopyranor4. 3- blklnolin En blanding av 4-fluorantranilonitril (4,47 g) og nylig varmebehandlet, pulverisert ZnCl£ (6,7 g) i 20 ml nitrobenzen ble oppvarmet til 50°C i 45 minutter. Til den resulterende suspensjonen ble det tilsatt tiopyrano-2-on (5,1 g). Dette ble oppvarmet til 130°C i 3 timer. Det resulterende bunnfallet ble filtrert, renset med eter og fordelt mellom 2-butanon og NI^OH-oppløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med 2-butanon, og de kombinerte organiske bestanddelene ble vasket med vann og tørket (MgSC^). Dette ga 4,8 g av et lysebrunt faststoff, smeltepunkt 234-237°C (d.), som ble rekrystallisert fra etylacetat slik at man fikk 3,0 g av et hvitt pulver, smeltepunkt 235-237°C (d.).
EKSEMPEL 7
10- amino- 3. 4- dihvdro- 7- trifluormetvl- lH- tiopyranor4.3-bl - kinolln
En oppløsning av 4-trifluormetyl-antranilonitril (12,2 g) i 50 ml nitrobenzen ble tilsatt nylig varmebehandlet og pulverisert sinkklorid (13,4 g). Dette ble omrørt ved 50°C i 1,5 timer, hvoretter det ble tilsatt tetrahydro-tiopyrano-4-on (9,9 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 130° C I 2 timer og fikk avkjøles, og det resulterende komplekset ble filtrert og renset med etyleter. Det faste stoffet ble fordelt mellom 2-butanon (MEK) og NH4OH, og den vandige fasen ble ekstrahert med MEK (2x). De organiske bestanddelen ble vasket med vann, tørket (mettet NaCl, MgS04) og konsentrert, slik at man fikk 10,2 g av et gult pulver, smeltepunkt 253-259°C (d.). En porsjon på 3,7 g ble rekrystallisert fra metanol/vann slik at man fikk 3,0 g av et beigehvitt pulver;
smeltepunkt 258-262°C (d.).
EKSEMPEL 8
A) N-( f envlmetvlen )- 3 . 4- dihvdrotiopyrano- lH- r4 . 3- blklnolin-10- amln
3,4-dihydrotiopyrano-lH-[4,3-b]kinolin-10-amin (8,64 g) ble suspendert i 300 ml toluen hvortil det deretter ble tilsatt morfolin (7,0 g) og benzaldehyd (8,50 g, nyvasket med vandig ^CC^-oppløsning). Denne reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp over natten med separasjon av ItøO (Dean-Stark felle) og ble deretter konsentrert og renset ved flammekromatografi ( 20% etylacetat/CH2Cl2). De produktholdige fraksjonene ble konsentrert slik at man fikk 7,30 g av kromatografisk rent produkt, smeltepunkt 171-173°C. Analytisk rent materiale ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra CB2Cl2/pentan, smeltepunkt 175-175'C.
B ) 10- benzvlamino- 3. 4- dihvdro- lH- tiopyrano f4. 3- blkinolin-hvdroklorid
N-( fenylmetylen )-3 , 4-dihydro-lH-tiopyrano[4 ,3-b]kinolin-10-amin (3,51 g) ble oppløst i 30 ml HOAc og 0,94 g NaCNBH3 ble tilsatt porsjonsvis. Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet avdampet og resten ble fordelt mellom 2-butanon og NaHC03~ oppløsning. Den organiske fasen ble separert, tørket og konsentrert, slik at man fikk råprodukt som deretter ble ristet med Et20 og 5% HC1. Det uoppløselige hydrokloridet ble filtrert og rekrystallisert fra EtOH/Et20 slik at man fikk 2,15 g, smeltepunkt 270°C (d.)«
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formel I hvor n er 2, R er hydrogen, R^ er hydrogen eller benzyl, A er en direkte binding eller -CH2—, X er hydrogen, Ci-C4-alkyl, halogen eller CF3, R2 er hydrogen eller C^-^-alkyl og Y er 0 eller S,karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formel VI med tetrahydro-4H-pyran-4-on, tetrahydrotiopyran-4-on eller tetrahydrotiofen-3-on, og eventuelt, omsetning av en forbindelse med formel I hvor R og R^ begge er hydrogen, først med benzaldehyd for å danne en forbindelse av formel I hvor R er hydrogen og R^ er "CE-C^Hs, og reduksjon av den oppnådde forbindelsen for å oppnå en forbindelse av formel I hvor R-^ er benzyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4156287A | 1987-04-23 | 1987-04-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881775D0 NO881775D0 (no) | 1988-04-22 |
| NO881775L NO881775L (no) | 1988-10-24 |
| NO166324B true NO166324B (no) | 1991-03-25 |
| NO166324C NO166324C (no) | 1991-07-03 |
Family
ID=21917178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881775A NO166324C (no) | 1987-04-23 | 1988-04-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte heteroalkylen-kinolinaminer. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0287977B1 (no) |
| JP (1) | JP2835050B2 (no) |
| KR (1) | KR960006392B1 (no) |
| AR (1) | AR246971A1 (no) |
| AT (1) | ATE107930T1 (no) |
| AU (1) | AU609122B2 (no) |
| CA (1) | CA1322368C (no) |
| DE (1) | DE3850436T2 (no) |
| DK (1) | DK174628B1 (no) |
| ES (1) | ES2056849T3 (no) |
| FI (1) | FI89801C (no) |
| IE (1) | IE64197B1 (no) |
| IL (1) | IL86158A (no) |
| NO (1) | NO166324C (no) |
| NZ (1) | NZ224313A (no) |
| PH (1) | PH24884A (no) |
| PT (1) | PT87287B (no) |
| ZA (1) | ZA882811B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| JP2720517B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 三菱化学株式会社 | ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
| ES2042384B1 (es) * | 1991-12-26 | 1994-06-01 | Boehringer Ingelheim Espana | Procedimiento para obtener derivados bis-piridinicos. |
| EP1604653A1 (en) | 1998-09-30 | 2005-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| GB8610980D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
| JPS63264485A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アミノキノリン誘導体 |
-
1988
- 1988-04-16 DE DE3850436T patent/DE3850436T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-16 EP EP88106095A patent/EP0287977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-16 AT AT88106095T patent/ATE107930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-16 ES ES88106095T patent/ES2056849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 PT PT87287A patent/PT87287B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 PH PH36825A patent/PH24884A/en unknown
- 1988-04-21 ZA ZA882811A patent/ZA882811B/xx unknown
- 1988-04-21 AR AR88310621A patent/AR246971A1/es active
- 1988-04-21 KR KR1019880004516A patent/KR960006392B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 FI FI881873A patent/FI89801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 NZ NZ224313A patent/NZ224313A/xx unknown
- 1988-04-22 IE IE121488A patent/IE64197B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 NO NO881775A patent/NO166324C/no unknown
- 1988-04-22 AU AU15099/88A patent/AU609122B2/en not_active Expired
- 1988-04-22 DK DK198802228A patent/DK174628B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 IL IL8615888A patent/IL86158A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63098466A patent/JP2835050B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 CA CA000564915A patent/CA1322368C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0287977A2 (en) | 1988-10-26 |
| FI89801C (fi) | 1993-11-25 |
| IL86158A0 (en) | 1988-11-15 |
| EP0287977A3 (en) | 1989-09-06 |
| AU1509988A (en) | 1988-10-27 |
| NO166324C (no) | 1991-07-03 |
| DK222888A (da) | 1988-10-24 |
| IE881214L (en) | 1988-10-23 |
| EP0287977B1 (en) | 1994-06-29 |
| DK222888D0 (da) | 1988-04-22 |
| DE3850436T2 (de) | 1994-11-17 |
| NO881775D0 (no) | 1988-04-22 |
| ATE107930T1 (de) | 1994-07-15 |
| NZ224313A (en) | 1991-01-29 |
| CA1322368C (en) | 1993-09-21 |
| ES2056849T3 (es) | 1994-10-16 |
| AR246971A1 (es) | 1994-10-31 |
| IE64197B1 (en) | 1995-07-12 |
| FI881873A (fi) | 1988-10-24 |
| PT87287B (pt) | 1992-08-31 |
| DE3850436D1 (de) | 1994-08-04 |
| NO881775L (no) | 1988-10-24 |
| FI881873A0 (fi) | 1988-04-21 |
| KR880012606A (ko) | 1988-11-28 |
| KR960006392B1 (ko) | 1996-05-15 |
| JPS63284175A (ja) | 1988-11-21 |
| DK174628B1 (da) | 2003-07-28 |
| PH24884A (en) | 1990-12-26 |
| ZA882811B (en) | 1988-10-20 |
| FI89801B (fi) | 1993-08-13 |
| JP2835050B2 (ja) | 1998-12-14 |
| IL86158A (en) | 1994-08-26 |
| AU609122B2 (en) | 1991-04-26 |
| PT87287A (pt) | 1988-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172864B1 (da) | 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling | |
| CZ291217B6 (cs) | N-Substituované deriváty chinolinu, způsob jejich přípravy, tyto deriváty jako léčiva, farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiva | |
| CA2031079C (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI101297B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi | |
| US5821239A (en) | Substituted-4-amino-3-pyridinols | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| NO166324B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte heteroalkylen-kinolinaminer. | |
| EP0273659A1 (en) | Azaspiro compounds, their production and use | |
| JP3193717B2 (ja) | チアフィゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリンエステラーゼ阻害方法 | |
| KR19990037669A (ko) | 프롤릴엔도펩티다아제 억제제 | |
| Meyer et al. | Synthesis and In Vitro Evaluation of 2‐Aminoquinazolin‐4 (3H)‐one‐Based Inhibitors for tRNA‐Guanine Transglycosylase (TGT) | |
| US5401749A (en) | 9-amino-1,4ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds | |
| CA1175048A (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-acetic acid ester derivatives | |
| Hand et al. | A definitive synthesis of 2-[(5-methyl-s-triazolo [4, 3-c] quinazolin-3-yl) thio]-N-benzylacetanilide and other reactions of its precursors | |
| NO173783B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte heterodykliske derivater av 1,2,3,4-tetrahydroakridiner | |
| IL101560A (en) | Compressed diazepines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR0128975B1 (ko) | 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제 | |
| NO161494B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepiner. | |
| US5512577A (en) | Bicyclic hexahydroaporphine and 1-benzyloctahydroisoquinoline therapeutic compositions and processes for utilizing said compositions | |
| US5149813A (en) | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| JP2585086B2 (ja) | ジアザビシクロアルカン誘導体 | |
| AU609872B2 (en) | N-(substituted alkylidene)fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2224212A1 (en) | Novel spiro (2h-1-benzopyran-2,4'-piperidine)- 4(3h)-one derivatives, acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU594686B2 (en) | Process for the preparation of 2-halonicergoline derivatives and their acid addition salts and new 2-halonicergolines | |
| Pecherer et al. | Synthesis and biological properties of some dibenzazepines and dibenzazonines related to protostephanine |