PT87287B - Processo para a preparacao de heteroalquileno-quinolinaminas fundidas e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de heteroalquileno-quinolinaminas fundidas e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT87287B
PT87287B PT87287A PT8728788A PT87287B PT 87287 B PT87287 B PT 87287B PT 87287 A PT87287 A PT 87287A PT 8728788 A PT8728788 A PT 8728788A PT 87287 B PT87287 B PT 87287B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
compound
lower alkyl
formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PT87287A
Other languages
English (en)
Other versions
PT87287A (pt
Inventor
Richard Charles Effland
Gregory Michael
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PT87287A publication Critical patent/PT87287A/pt
Publication of PT87287B publication Critical patent/PT87287B/pt

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A presente invenção refere-se a compostos com a fórmu la
na qual n representa um número inteiro de 1 a 4; R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alquil inferior-carbonilo; R^ representa um átomo de hidrogénio, num grupo alquilo inferior, alquil inferior-carbonilo, arilo, dialquil inferior-amino-alquilo inferior, arilalquilo inferior, diarilalquilo inferior, arilalquilo inferior ligado por um átomo de oxigénio ou diarilalilo inferior ligado por um átomo de oxigénio; _A representa uma ligação directa ou um grupo (CHR2)m, na2
sendo m um número inteiro de 1 a 3; representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, nitro, trifluora metilo, formilo, alquil inferior-carbonilo, arilcarbonilo, -SH, alquil inferior-tio, -NHCOR^ ou um grupo -NRj-Rg, sendo R^ um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e sendo R^ e Rg independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo in- i ferior, cada um ou um grupo cicloalquilo; Y representa 0,S ou NR^; e de entre R£, R^ θ R? representam independentemente um áhidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou tomados dois tomo de de uma vez formam um grupo metileno ou um grupo etileno constituindo a dição de quando A representar um grupo CH po NCH^, ou NC>2 e R representa H, R^ pilo, butilo ou benzilo, que quando A representa -CH2Y representa NH ou NR1 e (CHR2)n o grupo -NRR^ não representa -NH2, -aminoalquil inferior-amina, sendo grupo alquilo inferior, que quando ta NH ou NR' e (CHRO) n não representa -NH2 e (CHR„) parte de um anel de pelo menos cinco átomos; com a con2, Y representa um gru(CHR2)n representa Cí^Cí^, X representa H, CH^, Cl, Br não representa H, metilo, etilo, proou -CHR'-, representa -CH^CH^- ou -CH^CHR'-NHCgHj. ou dialquil inferior i cada R' independentemente, um A representa CH^, Y represen- | representa ou -CHR'CH2CH2-, ο I grupo -NRR1 não representa -NH2 e que quando _A representa -CH2CH2/, Y representa NH ou NR1 e (CHR2)n representa -CH2CH2- ou -CHR'CH2 o grupo -NRR^ não representa -NH2; a um ser estereaisómero, isómero óptico ou um seu isómero geométrico, que são úteis para aumentar a capacidade da memória, aos processos para a sua síntese e às composições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz de um composto referido para aumentar a capacidade da memória.
A presente invenção refere-se ainda, aos compostos com as fórmulas
II
I
nas quais A, X, R2 e n têm as significações anteriores, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e Z representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi ou um grupo i alcoxi inferior, que são úteis como compostos intermediários pa- ;
! ra a síntese dos compostos com a fórmula I. ;
I
No decorrer da presente memória e reivindicações ane- | xas , uma dada fórmula ou nome químico deve abranger todos os seus estereoisómeros, isómeros ópticos e isómetros geométricos e tantómeros se tais isómeros ou tantómeros existirem, assim como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e ; os seus derivados solúveis tal como por exemplo os hidratos.
Na presente memória não estão compreendidos os compos- I tos com a fórmula I em que A representa CH2, Y representa NCH^, (CHR2)n representa CH^H^ _X representa H, CHg, Cl, Br ou NC>2, R representa H e R^ representa H, metilo, etilo, propilo, butilo ou benzilo, que são divulgados em Khaldeeva e Konshin, Khim. Getrotsikl Soedin. 1976, No.2, págs. 263 a 265; os compostos em que; A representa -CH2~ ou -CHR'-, Y representa NH ou NR1, (CHR2)n re— presenta -CH2CH2- ou -Cf^CHR'- e -NRR^ representa -NH2, -ΝΗΟθΗ^ ou dialquil inferior -aminoalquil inferior-amina, sendo cada R' independentemente um grupo alquilo inferior, que são divulgados i em Wolf, Patentes Norte-Americanas Nos. 3.580.915, 3.637.706, 3.647.800 e 3.674.790; os compostos em que A representa CH2, Y representa NH ou NR',(CHR2)n representa -(CH^g- ou -CHR'CH2CH2- e -NRR-l representa -NH2 e os compostos em que A representa (CH2)2 Y representa NH ou NR', (CHR2)n representa -CH2CH2~ ou -CHR'CH2e -NRR^ representa -NH2 os quais são divulgados em Griss et al. Patente Norte-Americana No. 3.987.047.
I
No decorrer da Presente memória e das reivindicações ;
• anexas devem aplicar-se as definições seguintes.
termo alquilo inferior designa um grupo alquilo de ; cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, salvo se estabelecido ou indicado em contrário. Exemplos dos referidos grupos alquilo compreendem os grupos metilo, etilo, n- : -propilo, iso-butilo, pentilo e hexilo.
termo cicloalquilo designa, salvo se estabelecido ou indicado de outro modo, um anel saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos dos referidos grupos cicloalquilo ί compreendem os grupos ciclopropilo, ciclo-hexilo e ciclo-hepti- i lo. í termo alcoxi inferior designa, salvo se estabelecido ou indicado de outro modo, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos referidos grupos alcoxi inferior compreendem os grupos metoxi, etoxi, iso-propoxi, sec-butoxi e hexiloxi de cadeia linear ou ra^ mificada. :
termo halogéneo deve significar, a menos que seja ; de outro modo estabelecido ou indicado, num átomo de flúor, de !
i cloro, de bromo ou de iodo. ;
termo arilo deve significar, salvo se estabelecido ; ou indicado em contrário, um grupo fenilo não substituído ou um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes sendo cada ’ um dos quais independentemente um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, trifluorometilo, fenoxi ou um grupo benziloxi. ‘
A designação ligado por um atomo de oxigénio deve significar, a não ser que seja estabelecido ou indicado de outro;
modo, o facto de estar presente um átomo de oxigénio entre o grupo arilo e o grupo alquilo inferior e/ou um átomo de oxigénio, ter substituído um grupo metileno do grupo alquilo inferior, com i a condição de que o referido grupo metileno não esteja na posição: alfa em relação ao amino-azoto que transporta os grupos R e R^.
Assim, por exemplo, compreendem os exemplos de grupos arilalqui- ; lo inferior ligado por um átomo de oxigénio, os grupos 3-fenoxi- j propilo e 4-fenoxibutilo e os exemplos de grupos diarilalquilo j inferior ligado por um átomo de oxigénio compreendem os grupos !
* »
2-{bis(4-fluorofenil)metoxijetilo e 2-£bis(3-fluorofenil)metoxi| etilo.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por utilização de um ou mais passos a seguir descritos.
Com o fim de simplificar a descrição dos esquemas de' síntese, a descrição é apresentada coma referência específica à situação em que A representa CH?, Y representa um átomo de oxi-i génio, representa um átomo de hidrogénio e n representa 2 ,i mas deve entender-se que os esquemas de síntese podem também ser aplicados a outras situações, fazendo as modificações óbvias on- ; de forem necessárias.
No decorrer da descrição dos passos de síntese, as de- ; finições de X, R, R^ e Rg têm as significações anteriores, salvo se estabelecido ou indicado de outro modo.
Passo A
Um composto com a fórmula lia pode ser preparado sujeitando à reacção um composto com a fórmula IV com tetra-hidro-4H-piran-4-ona. A referida reacção pode ser conduzida num solvente adequado tal como o benzeno, tolueno ou xileno, a temperatura i de cerca de 80 a 150°C na presença de um ácido catalisador tal como o ácido p-toluenosulfónico, o ácido benzenosulfónico ou o ácido metanosulfónico.
Passo B
Um composto com a fórmula lia pode ser preparado sujeitando à reacção um composto lia com pentóxido de fósforo na presença de uma amina terciária de elevado ponto de ebulição tal co5 i
mo a Ν,Ν-dimetilciclo-hexilamina. A referida reacção pode ser conduzida sem um solvente adicional a temperatura de cerca de 170 a 220°C.
lia
Passo C
Um composto com a fórmula Illb pode ser preparado sujeitando à reacção um composto Illa com oxicloreto de fósforo e pentacloreto de fósforo. A referida reacção pode ser conduzida a temperatura de cerca de 100 a 150°C.
Illa
composto Illb pode ser preparado de uma maneira semelhante, nomeadamente, por exemplo sujeitando à reacção um composto Illa com oxibrometo de fósforo e pentabrometo de fósforo. Os compostos análogos de flúor e de iodo do composto Illa podem ser preparados por substituição do átomo de cloro do composto Illa pelo átomo de flúor ou de iodo de acordo com os métodos de composto análogo de bromo do rotina conhecidos da técnica.
Passo D fórmula Ia pode ser preparado sujei-i
Illb com uma amina com a fórmula V. í !
conduzida à temperatura de 120 a 220àc,
Um composto com a tando à reacção um composto A referida reacção pode ser na presença de um composto aromático hidroxilado tal como o fenal ou cresol.
Illb + HNRR1 (V)
Os passos de A a D podem ser reunidos num passo único. Assim, o composto Ia pode ser obtido por aquecimento conjunto de uma mistura de pentóxido de fósforo, de N, N-dimetilciclo-hexilamina e de cloridrato da amina V e adicionando depois o composto IV, seguido de tetra-hidro-4H-piran-4-ona. A referida reacção pode ser efectuada à temperatura de 150 a 250SC.
Passo E
Um composto com a fórmula Ib pode ser preparado sujeitando à reacção um antranilonitrilo com a fórmula III com tetra-hidro-4H-piran-4-ona. A referida reacção pode ser conduzida na presença de um ácido de Lewis tal como o cloreto de zinco, sem solvente à temperatura de cerca de 80 a 1502C ou num co-solvente tal como o 1,2-dicloroetano ou nitrobenzeno, também à temperatura de cerca de 80 a 150QC.
Ib
Os compostos com a fórmula I de acordo com a presente invenção, podem ser utilizados no tratamento de várias perturbaI ções da memória caracterizadas pela diminuição da função colinér-+ gica, tal como na doença de Alzheimer.
Pode ser verificada a referida utilidade, determinan- ; do a capacidade dos compostos de acordo com a invenção, de inibirem a actividade da enzima acetilcolinesterase e aumentar desse modo, os níveis de acetilcolina no cérebro.
A referida utilidade, pode também ser verificada, determinando a capacidade dos compostos de acordo com a invenção, de restabelecer colinergicamente a memória deficiente, no ensaio de evitar o escuro. No referido ensaio os ratinhos são testados para a sua capacidade de recordar um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. É colocado um ratinho numa câmara que ί contém um compartimento escuro; uma forte luz incandescente obriga-o a ir para o compartimento escuro, onde é administrado um choque eléctrico através das placas metálicas colocadas no chão. 0 animal é retirado do aparelho de ensaio e testado novamente passado 24 horas, para a sua capacidade de recordar o choque e- i ! léctrico.
Se for administrada escopolamina, um anticolinérgico que está reconhecido causar enfraquecimento da memória, a um animal antes da exposição inicial à câmara de ensaio, o animal re- í -entra no compartimento escuro pouco tempo depois de ser coloca- !
I do na câmara de teste passado 24 horas. 0 efeito referido da í escopolamina é bloqueado por um composto de ensaio activo, resultando num maior intervalo de tempo antes da entrada novamente no ! compartimento escuro. ί
As quantidades eficazes dos compostos de acordo com a invenção, podem ser administradas a um doente por qualquer dos ) vários métodos de administração, por exemplo, por via oral em j i cápsulas ou comprimidos, por via parentérica na forma de soluções· ou suspensões estéreias e em alguns casos por via intravenosa na i forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, embora eficazes por si só, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, para fins de estabilidade, comodidade de cristalização, aumento de solubilidade e análogos.
Os ácidos úteis para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção, com8
preendem os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido azOtico, o ácido fosfórico e o ácido perclórico, bem como os ácidos orgânicos tais como o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido ácético, o ácido succínico, o ácido maleico, o ácido fumárico e o ácido oxálico.
Os compostos activos de acordo com a presente invenção : podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo alimentar, ou podem ser incorporados em cápsulas de gelatina, ou podem ser comprimidos na forma ' de comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, os compostos activos de acordo com a invenção podem ser incorpora- I dos com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, de pastilhas, de cápsulas, de elixires, de suspensões, de xaropes, de hóstias, de gomas de mascar e análogos. As preparações re- ί feridas devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas pode ser variável dependendo da forma particular e pode convenien- i ι temente estar entre 4% a cerca de 70% do peso por unidade. A ! quantidade do composto activo nas referidas composiçoes e tal ί que seja obtida uma dosagem adequada. As composições e prepa- I rações preferidas de acordo com a presente invenção, são prepa- I radas de forma que uma unidade de administração oral contenha entre 1,0 a 300 miligrama do composto activo. j i i
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e análo- I i gos podem também conter os seguintes ingredientes: um agluti- l i nante tal como a celulose microcristalina, a gama adraganta ou a gelatina; um excipiente tal como o amido ou a lactose, um a- !
gente desagregante tal como o ácido algénico, Primogel, amido de : milho e análogos; um lubrificante tal como o estearato de magné- : sio ou sterotex; um deslizante tal como o dióxido de silicone coloidal; e pode ser adicionado um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como aro- , ma de hortela-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma da unidade de dosagem é uma cápsula, pode conter, adicionalmente aos materiais do tipo atrás referido, um veículo liquido tal como um oleo gordo, sagem podem conter vários outros ma física da unidade de dosagem,
Outras formas de unidade de domateriais que modifiquem a forpor exemplo, como revestimentos.!
Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidas com a- j çúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entéricos. ; Um xarope pode conter, adicionalmente aos compostos activos de ' acordo com a invenção, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromas. Os materiais utilizados i na preparação das várias composições referidas devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para fins de administração terapêutica parentérica, os I compostos activos de acordo com a invenção, podem ser incorpora-! dos numa solução ou numa suspensão. As referidas preparações de-p vem conter pelo menos 0,1% do composto activo de acordo com a invenção, mas pode ser variável entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso. A quantidade do composto activo nas referidas composições é tal que seja obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são pre-t paradas de forma que a unidade de dosagem parentérica contenha |
I entre 0,5 a 100 miligrama do composto activo.
As soluções ou suspensões podem também compreender os componentes seguintes: um diluente estéril tal como a água para injectáveis, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como o álcool benzílico ou metilparabenos; antioxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como o ácido etilenodiaminotetra-acético; soluções tampão tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tomicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. As preparações parentéricas podem ser encerradas em seringas descartáveis ou frascos-ampola de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.
Exemplos dos compostos de acordo com a presente invenção compreendem:
9-amino-2,3-di-hidrofuro [3,2-b) quinolina;[
2,3-di-hidro-9-metilaminofuro quinolina;j
9-benzilamino-2,3-di-hidrotieno (3,2-bjquinolina;'
9-(4-cloroanilino)-2,3-di-hidrotieno (3,2-b] quinolina;!
9-amino-l,3-di-hidro-6-trifluorometiltieno [3,4-b] quinolina;i
9-anilino-l,3-di-hidrotieno ^3,4-tj quinolina;
10-amino-3,4-di-hidro-2H-pirano |3,2-b] quinolina;
9-amino-2,3-di-hidrotieno [3,2-bj quinolina;
9-amino-l,3-di-hidrotieno [3,4-b) quinolina;
3.4- di-hidro-10-(4-fluorobenzilamino)-2H-pirano [3,2-b] -quinolina 10-amino-3,4-di-hidro-lH-pirano ^,3-b| quinolina;
3.4- di-hidro-10-propilamino-lH-pirano [4,3-bjquinolina;
5-amino-7-cloro-3,4-di-hidro-lH-pirano (3,4-b| quinolina;
10-amino-3,4-di-hidro-8-metoxi-lH-tiopirano [3,2-bj quinolina;
10-(4-clorobenzilamino)-3,4-di-hidro-2H-tiopirano Í3,2-^ quinoli na;
10-amino-3,4-di-hidro-lH-tiopirano [4,3-bjquinolina;
10-anilino-3,4-di-hidro-lH-tiopirano (4,3-bj quinolina;
5-amino-3,4-di-hidro-8-trifluorometil-lH-tiopirano [3,4-b| quino- lina;
5-anilino-3,4-di-hidro-lH-tiopirano [3,4-^ quinolina; 10-amino-l, 3-di-hidro-l, 3-etanofuro {3,4-Joj quinolina; 10-benzilamino-l,3-di-hidro-l,3-etanotieno [3,4-3 quinolina; 9-amino-2,3-di-hidro-lH-pirrolo 3,2-bj quinolina;
9- amino-l,3-di-hidro-2H-pirrolo 3,4-b] quinolina;
10- amino-l,2,3,4-tetra-hidrobenzo naftiridina;
5- amino-l ,2,3,4-tetra-hidrobenzo [bj[1,3] naf tiridina;
11- amino-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-azepino [3,2-b] quinolina;
6- amino-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-azepino [3,4-b] quinolina;
10-amino-l,4-etano-l,2,3,4-tetra-hidrobenzo (bj{l,5j naftiridina;
10-amino-l,4-metano-l,2,3,4-tetra-hidrobenzo KM naftiridina; 10-amino-l, 3-etano-l, 2,3,4-tetra-hidrobenzo [b] l,6j naftiridina;
10-amino-l,4-etano-l,2,3,4-tetra-hidrobenzo KM naftiridina; 5-amino-l,3-etano-l,2,3,4-tetra-hidrobenzo [bj1,3jnaftiridina; e 5-amino-l, 4-etano-l,2,3,4-tetra-hidrobenzo [b] l,3j naftiridina.
Os exemplos que se seguem não têm carácter limitativo e têm por objectivo ilustrar a presente invenção.
Exemplo 1
Fumarato de 10-amino-3,4-di-hidro-lH-pirano (4,3-bjquinolina
Misturou-se antranilonitrilo (5,91 g) com tetra-hidro-4H-piran-4-ona (10,0 g) e foi adicionado depois ZnC^ (10,2 g)
recentemente fundido. A mistura reaccional foi aquecida a 1202C durante 3 horas e depois disso, foi distribuída entre uma solução de NaOH 10% e 2-butanona. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada e o resíduo resultante foi triturado com EtOAc (acetato de etilo) para remover qualquer caloração. 0 material referido, foi ainda purificado por rápida cromatografia (CF^C^, depois Et^N-EtOAc 5%). Da concentração das fracções contendo o produto e recristalização em Cf^C^-pentano, obteve-se 3,42 g
de um sólido, p. f. 198-2002C. e recristalizado em H2O para se camente, p.f. 2502(d) 0 fumarato foi formado em i-PrOH obter um material puro analiti-
Análise:
Calculado para 0 60.75%C 5.10%H 8.86%N
Encontrado: 60.42%C 5.09%H 8.88%N
Exemplo 2
9-Amino-2,3-di-hidrotieno f3,2-bJ quinolina
Foram sujeitos à agitação antranilonitrilo (4,80 g) e tetra-hidrotiofen-3-ona (8,17 g), até ser obtida uma mistura homogénea, depois foi adicionado ZnC^ (8,0 g) recentemente fundido e a mistura reaccional foi aquecida a 1202C. Após 2 horas foi adicionado 30 ml de 1,2-dicloroetano e a mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante mais 2 horas. Ao fim desse tempo foi distribuída, a mistura reaccional entre a solução de NaOH 10% e 2-butanona, após o que foi separada a fase orgânica, foi seca, concentrada e purificada por rápida cromatografia (i-PrOH/ 5%). Da combinação das fracções contendo o produto obteve-se 2,61 g do produto que estava puro pela cromatografia de
camada fina. 0 referido produto foi combinado da mesma maneira e foi recristalizado em EtOAc material puro analiticamente, p.f. 210-2122. com outro obtido para se obter 0
Análise:
Calculado para CllH10N2S: 65.31%C 4.98%H 13.85%N
Encontrado: 65.28%C 4.98%H 13.79%N
Exemplo 3
9-Amino-l,3-di-hidrotieno|3,4-b] quinolina
Foram sujeitos à agitação antranilonitrilo (4,80 g) e tetra-hidrotiofen-3-ona (8,17 g) até ser obtida uma mistura homogénea, foi adicionado depois, ZnCl2recentemente fundido (8,0 g)i e a mistura reaccional foi aquecida a 120°C. Após 2 horas, foi adicionado 30 ml de 1,2-dicloroetano e a mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante mais 2 horas. Ao fim desse tempo, a mistura reaccional foi distribuída entre a solução de NaOH 10% ;
e 2-butanona, após o que a fase orgânica foi separada, seca, con4 centrada e purificada por rápida cromatografia (i-PrOH/CH2Cl2). Da combinação das fracções contendo o produto obteve-se 1,19 g do produto que estava puro pela cromatografia de camada fina. | O referido produto foi combinado com outro obtido da mesma manei-i
ra e foi recristalizado em EtOAc-pentano para se obter um composto puro analiticamente, p.f. 2209 (d). Análise:
Calculado para : 65.31%C 4.98%H 13.85%N
Encontrado: 65.45%C 4.95%H 13.90%N
Exemplo 4 <
10-Amino-3,4-di-hidro-lH-tiopirano |4,3-b^ quinolina
Foi misturado tetra-hidrotiopiran-4-ona (10,0 g) com antranilonitrilo (5,08 g) e a mistura foi aquecida a 60° até se obter uma solução homogénea. Foi depois adicionado pouco a pou- : co ZnCl2 (8,2 g) recentemente fundido e a temperatura da mistura reaccional foi elevada até 120°. Após 2 horas, a mistura reaccional foi arrefecida e distribuída entre NaOH 10% e 2-butanona.
i Foi separada a fase orgânica, foi seca, concentrada, o produto bruto foi triturado em Et2O e passado depois, sobre uma coluna| de sílica gel (Et_N-acetato de etilo 5%). Foram concentradas| 3I as fracções contendo o produto e o produto foi recristalizado em ; tolueno para se obter 3,66 g, p.f. 214-216Q.j
I Análise:j , 9
Calculado para C-^H^^S:
Encontrado:
66.74%C 5.71%H 12.79%N
Exemplo 5
10-Amino-3,4-di-hidro-7-metil-lH-tiopirano [4,3-b) quinolina
A mistura de 4-metilantranilonitrilo (4,46 g) e de cloreto de zinco (6,8 g) recentemente fundido em 20 ml de nitroben- zeno foi aquecida a 502C durante 1 hora. Foi adicionado tetra-hidrotiopiran-4-ona (5,1 g) e a mistura foi aquecida até 1302C i durante 1,5 hora. Depois de arrefecida, o complexo de zinco foi i filtrado, foi lavado com éter etílico e distribuído entre 2-butanona (MEK) e NH^OH. A fase aquosa foi extraída com MEK e as fases orgânicas foram lavadas com água e secas (NaCl saturado, MgSO^). Foram concentradas, para se obter 4,76 g de um pó quase branco, p.f. 239-2452C d., que foi recristalizado em acetato de etilo para se obter 2,95 g de um pó quase branco, p.f. 243-246°C d.
Análise:
Calculado para C13H14N2S: 67.79%C 6.13%H 12.16%N Encontrado: 67.67%C 6.12%H 12.14%N
Exemplo 6
10-Amino-3,4-di-hidro-7-fluoro-lH-tiopirano^4,3-bj quinolina
A mistura de 4-fluoroantranilonitrilo (4,47 g) e de ZnCl2 pulverizado recentemente fundido (6,7 g) em 20 ml de nitrobenzeno foi aquecida a 502C durante 45 minutos. Foi adicionado à suspensão resultante tiopiran-2-ona (5,1 g). A suspensão referida, foi aquecida a 1302C durante 3 horas. Foi filtrado o precipitado resultante, foi lavado com éter e distribuído entre 2-butanona e solução de NH^OH. A camada aquosa foi extraída com 2-butanona e as fases orgânicas foram reunidas, lavadas com água e secas (MgSO^) do que resultou em 4,8 g de um sólido castanho-amarelado, p.f. 234-2372C d., o qual foi recristalizado em acetato de etilo para se obter 3,0 g de um pó branco, p.f. 235-2372C d.'
- 14 Análise:
Calculado para cj2HllFN2'S: 61.51%C 4.73%H 11.96%N ·
Encontrado: 61.48%C 4.70%H 11.93%N !
Exemplo 7
10-Amino-3,4-di-hidro-7-trifluorometil-lH-tiopirano- [~4,3-b| quinolina
----------------------------------------- ι A uma solução de 4-trifluorometil-antranilonitrilo | i (12,2 g) em 50 ml de nitrobenzeno foi adicionado cloreto de zin- I co pulverizado (13,4 g) recentemente fundido. A mistura foi agitada a 502C durante 1,5 hora após o que foi adicionado tetra-hidrotiopiran-4-ona (9,9 g). A mistura reaccional foi ainda agitada a 1302C durante 2 horas, deixada a arrefecer e o complexo resultante foi filtrado e lavado com éter etílico. O sólido foi distribuído entre 2-butanona (MEK) e NH^OH e a fase aquosa foi extraída com MEK (2x). As fases orgânicas foram lavadas com água, secas (NaCl saturado, MgSO^) e concentradas para se obter 10,2 g de um pó amarelo p.f. 253-2592C d. Foi recristalizada uma porção de 3,7 g em metanol/água para se obter 3,0 g de um pó quase branco; p.f. 258-2622C d.
Análise:| ι Calculado para 54.92%C 3.90%H 9.85%N
Encontrado: 54.91%C 4.06%H 9.82%N) ί
Exemplo 8 N-(Fenilmetileno)-3,4-di-hidrotiopirano-lH {4,3-b] -quinolino-10-amina!
i
Foi colocado em suspensão 3,4-di-hidrotiopirano-lH-^,3-b) quinolino-10-amina (8,64 g) em 300 ml de tolueno ao qual foram depois adicionados morfolina (7,0 g) e benzaldeído (8,50 g, lavado recentemente com solução aquosa de . A mistura reaccional foi depois sujeita a refluxo durante toda a noite com a separação da água (sifão de Dean-Stark), foi depois concentrada e purificada por cromatografia rápida (acetato de etilo/CE^Clz
20%). Foram concentradas as fracções contendo o produto para se obter 7,30 g do produto puro pela cromatografia, p.f. 171-1732C. O material puro analiticamente foi obtido por recristalizaçãoj em CH2Cl2/pentano, p.f. 175-1762C.j
I Análise:j
Calculado para C19H16N 2 S: 74.96%C 5.30%H 9.20%Ní
Encontrado: 74.97%C 5.25%H 9.18%Nj
I
Exemplo 9!
!
Cloridrato de 10-benzilamino-3,4-di-hidro-lH-tiopirano [4,3-b] - j -quinolina
Foi dissolvido N-(fenilmetileno)-3,4-di-hidrotiopirano-1H- [4,3-bJ - quinolino-10-amina (3,51 g) em 30 ml de HOAc e foi adicionado pouco a pouco 0,94 g de NaCNBHg. Após 30 minutos foi evaporado o solvente e o resíduo foi distribuído entre a 2-butanona e a solução de NaHCO^. Foi separada a fase orgânica, foi seca e concentrada para se obter o produto bruto que foi depois agitado com Et2O e HC1 5%. O cloridrato insolúvel foi filtrado e recristalizado em EtOH/Et2O para se obter 2,15 g, p.f. 270QC (d).
Análise:
Calculado para CigH18N2S.HCl: 66.55%C 5.59%H 8.17%N
Encontrado: 66.13%C 5.57%H 8.03%N

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lê Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) na qual n representa os n°s. inteiros de 1 a 4 ; R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alquil inferior-carbonilo; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alquil inferior-carbonilo, arilo, dialquil inferior-aminoalquilo inferior, arilalquilo inferior, diarilalquilo inferior, arilalquilo inferior ligado por oxigénio ou diarilalquilo ligado por oxigénio; A representa uma ligação directa ou um grupo (CHRg)^, sendo m um nQ. inteiro de 1 a 3; X representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, nitro, trifluorometilo, formilo, alquil inferior-carbonilo, arilcarbonilo, -SH, alquil inferior-tio, -NHCOR^ ou -NRj-Rg, sendo R^ um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e sendo Rc e Rr independentemente um átomo de hidrogénio, □ O i um grupo alquilo inferior ou um grupo cicloalquilo; Y representa 0, S ou NR7; e R^, R3 e representam independentemente um ί átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou tomados do- I i is de cada vez formam um grupo metileno ou etileno constituindo j uma parte do anel de pelo menos cinco átomos; com a condição de | quando A representar um grupo CH2, Y representa NCH , (CHR^)]^ j representa X representa H, CH^, Cl, Br ou N02 e R repre- i senta H, R^ não representa H, metilo, etilo, propilo, butilo ou j
    I benzilo, que quando A representa -CH2~ ou -CHR’-, Y representa NH ou NR' e (CHR2)n representa -CH2CH2~ ou -CH^HR'-, o grupo -NRR^ não representa -NH2, -NHCgH^ ou dialquil inferior-aminoalquil inferior-amina, sendo R' independentemente um grupo alquilo inferior, que quando A representa CH2, Y representa NH ou NR' e (CHR2)n representa -(CH^^- ou -CHR 1CH2CH2, o grupo -NRR^ não representa -NH2 e que quando A representa -CH2CH2-, Y representa
    NH ou NR* e (CHR2)n representa -CH2CH2~ ou -CHR'CH2-, o grupo -NRR^ não representa -NH2; de um seu estereoisómero, isómero óptico ou isómero geométrico ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:
    a) fazer-se reagir um composto com a fórmula III
    III na qual A, Y, R2 e n têm as significações anteriores e 2^ representa um átomo de halogéneo, com uma amina com a fórmula V
    HNRRX V na qual R e tem as significações anteriores, para se obter um composto com a fórmula I, ou
    b) aquecer-se um composto com a fórmula IV
    IV na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, com uma mistura de pentóxido de fósforo, N,N-dimetilciclo-hexilamina e cloridrato de uma amina com a fórmula NHRR^, em que R e R^ têm as significações anteriores e adicionar-se tetra-hidro-4H-piran-4-ona para se obter um composto com a fórmula Ia, na qual R e têm as c) fazer-se reagir um significações anteriores, ou composto com a fórmula VI
    VI na qual .X tem as significações anteriores, -piran-4-ona para se obter um composto com com tetra-hidro-4Ha fórmula Ib
    Ib
  2. 2*
    Processo para composto com a fórmula II
    II na qual n representa os n2s. inteiros de 1 a 4; A representa uma ligação directa ou um grupo (CHR^)^ sendo m de 1 a 3; X representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, cicloal quilo, alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, nitro, trifluorometilo, formilo, alquil inferior-carbonilo, aril· carbonilo, -SH, alquil inferior-tio, NHCOR4 ou -NR^R^, em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R e Rç. representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo; Y representa 0, S ou NR^; Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e Rg, Rg e R^ representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou tomados dois de cada vez formam um grupo metileno ou etileno constituindo uma parte de um anel de pelo menos cinco átomos, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a fórmula IV
    IV na qual X e Rg têm as significações anteriores, com um composto com a fórmula VII
    VII na qual A, Y, e n têm as significações anteriores.
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula III na qual n representa os números inteiros de 1 a 4; A representa uma ligação directa ou um grupo (CHRg) , em que m representa os números inteiros de 1 a 3; X representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, nitro, trifluorometilo, formilo, alquil inferior-carbonilo, arilcarbonilo, -SH, alquil inferior-tio, -NHCOR^ ou -NRj-Rg, sendo um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e sendo R^ e R^ independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo; Y representa 0, S ou NR?; Z representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi ou alcoxi inferior; e í?2, e R? representam independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou tomados dois de cada vez formam um grupo metileno ou etileno constituindo uma parte de um anel de pelo menos cinco átomos com a condição que quando _A representa CH2, Y representa NCH^, (CHR2)n representa θ X. rePresenta H, CH^, Cl, Br ou
    NC>2, Z não representa Cl, caracterizado por compreender:
    a) ciclizar-se um composto com a fórmula II na qual A, Y, X, R2, Rg e n têm as significações anteriores, na presença de pentóxido de fósforo para se obter um composto com a fórmula III em que Z representa um grupo hidroxi, e
    b) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula III em que Z representa um grupo hidroxi, com uma mistura de POCl^ e PClj. ou com POBr^ e PBr^ Para se obter um composto com a fórmula III em que Z representa Cl e Br respectivamente, e
    c) opcionalmente converter-se um composto com a fórmula m em que Z representa cloro, num composto com a fórmula III em que Z representa flúor ou iodo.
    - 4a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por A ser CH , Y ser 0 ou S, R ser hidrogénio, R1 ser hidrogénio ou um grupo arilalquilo inferior, R2 ser hidrogénio e n ser 2.
    - 5a Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por X. representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo trifluormetilo.
    - 6a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o composto 9-amino-2,3-di-hidrotieno [3,2-b] guinolina.
    - 7a -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o composto 9-amino-l,3-di-hidrotieno [3,4-b| quinolina.
    - 8a -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o composto 10-amino-3,4-di-hidro-lH-pirano (4,3-17 quinolina.
    «
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o composto 10-amino-3,4-di-hidro-lH-tiopirano |4,3-3 quinolina.
    - 10a Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.
PT87287A 1987-04-23 1988-04-21 Processo para a preparacao de heteroalquileno-quinolinaminas fundidas e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem PT87287B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4156287A 1987-04-23 1987-04-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT87287A PT87287A (pt) 1988-05-01
PT87287B true PT87287B (pt) 1992-08-31

Family

ID=21917178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT87287A PT87287B (pt) 1987-04-23 1988-04-21 Processo para a preparacao de heteroalquileno-quinolinaminas fundidas e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0287977B1 (pt)
JP (1) JP2835050B2 (pt)
KR (1) KR960006392B1 (pt)
AR (1) AR246971A1 (pt)
AT (1) ATE107930T1 (pt)
AU (1) AU609122B2 (pt)
CA (1) CA1322368C (pt)
DE (1) DE3850436T2 (pt)
DK (1) DK174628B1 (pt)
ES (1) ES2056849T3 (pt)
FI (1) FI89801C (pt)
IE (1) IE64197B1 (pt)
IL (1) IL86158A (pt)
NO (1) NO166324C (pt)
NZ (1) NZ224313A (pt)
PH (1) PH24884A (pt)
PT (1) PT87287B (pt)
ZA (1) ZA882811B (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
US5202440A (en) * 1987-10-05 1993-04-13 Pfizer Inc. Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
JP2720517B2 (ja) * 1989-05-31 1998-03-04 三菱化学株式会社 9―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤
ES2042384B1 (es) * 1991-12-26 1994-06-01 Boehringer Ingelheim Espana Procedimiento para obtener derivados bis-piridinicos.
KR100639543B1 (ko) 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674790A (en) * 1970-05-01 1972-07-04 American Home Prod 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants
ES431307A1 (es) * 1973-11-16 1976-09-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina.
GB8610980D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Heterocyclic fused tricyclic compounds
JPS63264485A (ja) * 1986-12-29 1988-11-01 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アミノキノリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI89801C (fi) 1993-11-25
ATE107930T1 (de) 1994-07-15
DK174628B1 (da) 2003-07-28
ZA882811B (en) 1988-10-20
FI881873A (fi) 1988-10-24
DK222888A (da) 1988-10-24
PH24884A (en) 1990-12-26
EP0287977A2 (en) 1988-10-26
IE881214L (en) 1988-10-23
IL86158A (en) 1994-08-26
DE3850436T2 (de) 1994-11-17
PT87287A (pt) 1988-05-01
AU609122B2 (en) 1991-04-26
FI881873A0 (fi) 1988-04-21
JPS63284175A (ja) 1988-11-21
NO166324B (no) 1991-03-25
KR880012606A (ko) 1988-11-28
DE3850436D1 (de) 1994-08-04
IE64197B1 (en) 1995-07-12
NO881775D0 (no) 1988-04-22
CA1322368C (en) 1993-09-21
EP0287977A3 (en) 1989-09-06
FI89801B (fi) 1993-08-13
NZ224313A (en) 1991-01-29
NO881775L (no) 1988-10-24
AR246971A1 (es) 1994-10-31
DK222888D0 (da) 1988-04-22
KR960006392B1 (ko) 1996-05-15
ES2056849T3 (es) 1994-10-16
JP2835050B2 (ja) 1998-12-14
AU1509988A (en) 1988-10-27
NO166324C (no) 1991-07-03
EP0287977B1 (en) 1994-06-29
IL86158A0 (en) 1988-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU635370B2 (en) Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPS6034967A (ja) ナフチリジノン,ピリドンおよびキノロンの融合三環式誘導体ならびに対応するチオン類
JP2011513309A (ja) 置換キサンチン誘導体
KR20030076717A (ko) 인지 장애의 치료를 위한 니코틴 수용체 부분 아고니스트,에스트로겐, 선택적 에스트로겐 조정자 또는 비타민 e와함께, gabaa 역아고니스트의 용도
US5837705A (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
KR900002245B1 (ko) 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법
US5002955A (en) Fused heteroalkylene quinolinamines and use as cholinergic agents
CN112771039A (zh) Kv7通道激活剂组合物和使用方法
PT87287B (pt) Processo para a preparacao de heteroalquileno-quinolinaminas fundidas e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem
CS238624B2 (en) Production method of chinoline derivatives
EP0871447A1 (en) Water soluble camptothecin analogs
EA010831B1 (ru) ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА D ГИДРОБРОМИДА МЕТИЛ-(+)-(S)-α-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-C]ПИРИДИН-5(4H)-АЦЕТАТА
JP2736254B2 (ja) 9‐アミノ‐1,4‐エタノ‐1,2,3,4‐テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物
JPS6230191B2 (pt)
PL172262B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny PL PL
US4843079A (en) Fused heteroalkylene quinolinamines
HU203098B (en) Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US20020099069A1 (en) Bridged nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
US5208330A (en) Fused heteroalkylene quinolinamines
EP0285018B1 (en) Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1&#39;cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US5112830A (en) Fused heteroalkylene quinolinamines
PT88443B (pt) Processo para a preparacao de n-(alquilideno substituido)-biciclo-alquilideno fundido e hetero-alquilideno-quinolinaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem
US5206387A (en) Fused heteroalkylene quinolinamines
NL8801597A (nl) 8alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
CZ286092B6 (cs) Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19920206

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20080421