PL172262B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny PL PL

Info

Publication number
PL172262B1
PL172262B1 PL91299674A PL29967491A PL172262B1 PL 172262 B1 PL172262 B1 PL 172262B1 PL 91299674 A PL91299674 A PL 91299674A PL 29967491 A PL29967491 A PL 29967491A PL 172262 B1 PL172262 B1 PL 172262B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
opt
group
formula
substd
Prior art date
Application number
PL91299674A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Losel
Otto Roos
Dietrich Arndts
Franz J Kuhn
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL172262B1 publication Critical patent/PL172262B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny o wzorze ogólnym przy czym X 1 oznacza grupe fenylowa mono- albo di-podstawiona przez trifluorometyl albo grupe etoksylowa, grupe fenylowa albo 2-metoksyfenylowa podstawiona przez grupe metoksy i atom fluoru X2 oznacza grupe -CH2-CH2- albo -CH2-CH(CH3) i X3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 3,6-dimetoksyfenyl, tienyl, fenyl mono- albo di-pod- stawiony prze grupe tnfluorometylowa albo etokylowa albo fenyl podstawiony przez grupe metoksylowa i atom fluoru albo ich farmaceu- tycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji cyklizacji diamid kwasu fenylomalonowego o wzorze III w obecnosci srodka kondensujacego i ewentualnie przeprowadza sie tak otrzymany zwiazek w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny.
Z powołaniem się na patent europejski EP-A 37 934 znana jest ogólnie grupa dihydroizochinolin ale o innym działaniu farmakologicznym. Wymienione tam związki są skuteczne kardiotonicznie i wykazują składniki czynne zwiększające kurczliwość i wywołujące wpływ na ciśnienie tętnicze tkwi. Proponowano je do poprawy zaopatrzenia tkanek w krew i zaopatrzenia tkanek w tlen. Te możliwości zastosowania polegają na naczyniowej skuteczności związków. W EP-A 251 194 opisano, że karbocyklicznie i heterocyklicznie skondensowane dihydropirydyny wykazują działanie osłaniające serce i stanowią całkowicie nowy typ związków antagonistycznych wobec Ca.
Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinolin, które dotychczas nigdzie nie zostały wytworzone, które wykazują działanie osłaniające mózg, szczególnie przy leczeniu pacjentów, którzy doznali udaru mózgu albo są zagrożeni doznaniem udaru mózgu. Poza tym nowe związki nadają się do leczenia przewlekłych procesów zapalnych (np. dychawicy oskrzelowej, zapalenia stawów) oraz do hamowania krzepnięcia krwi lub agregacji płytek krwi.
Wynalazek dotyczy zatem sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze ogólnym I
172 262 pod czym objęte są także ich tautomeryczne i enancjomeryczne odmiany przy czym X oznacza
-M xch2-ch(c6h5)2
CH.
- M-CH2 - C«2 OCHj
CH, 'oCH, C»2*l
albo /
-N \
X2X3
172 262 przy czym Xj oznacza grupę fenylową mono- albo di- podstawioną przez trifluorometyl albo grupę etoksylową, grupę fenylową albo 2-metoksyfenylową podstawioną przez grupę metoksy i atom fluoru, Χ2 oznacza grupę -CH2-CH2- albo
-CH2-CH(CH3) i
X3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 3,6-dimetoksyfenyl, tienyl, fenyl mono- albo di-podstawiony przez grupę trifluorometylową albo etoksylową albo fenyl podstawiony przez grupę metoksylową i atom fluoru albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki o wzorze ogólnym I wytwarza się przez cyklizację diamidu kwasu fenylomalonowego o wzorze III
HjCO
HjCO
HI w obecności środka kondensującego, i ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Korzystne jest wytwarzanie związku o wzorze
albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Jako środki kondensujące dla sposobu zgodnego z wynalazkiem nadają się liczne kwasy Lewissajak np. tlenochlorek fosforu,1 trifluorek boru, tetrachlorek cyny albo tetrachlorek tytanu, albo też silne kwasy mineralne jak kwas siarkowy, kwasy fluorosulfonowe, kwas fluorowodorowy labo kwas polifosforowy. Stosuje się je zazwyczaj w nadmiarze. Wyróżnia się tlenochlorek fosforu.
Reakcję cyklizacji można przeprowadzić w obecności albo w nieobecności rozpuszczalnika. Odpowiednie są wszystkie obojętne rozpuszczalniki, o ile wykazują one wystarczającą rozpuszczalność dla składników reakcji i wystarczającą wysoką temperaturę wrzenia. Przykładami sąbenzen, alkilobenzeny, chlorobenzeny, dekalina, chloroform, chlorek metylenu, acetonitryl i podobne. Wariant sposobu polega na tym, że stosuje się środek kondensujący, na przykład tlenochlorek fosforu, sam jako rozpuszczalnik.
Nie ma specjalnych warunków odnośnie temperatury reakcji. Reakcję według wynalazku można przeprowadzać w obrębie dużego zakresu temperatur, korzystnie przy podgrzewaniu albo ogrzewaniu aż do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Związki o wzorze I są zasadami i mogą w zwykły sposób z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami oraz czynnikami solo- i kompleksotwórczymi być przeprowadzone w dowolne fizjologicznie nie budzące obawy addukty (sole).
Odpowiednimi kwasami do tworzenia soli są na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas kapronowy, kwas walerianowy,
172 262 kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfonowy i podobne.
Jak już na wstępie wspomniano nowe związki posiadają działanie osłaniające mózg. Związki są korzystne do leczenia zwyrodniających i martwiczych schorzeń mózgu. Możliwe jest również zapobiegawcze leczenie pacjentów zagrożonych takimi chorobami. Jak to jest wykazane dalej pod opisanymi doświadczeniami, działanie związków polega nie na poprawie przepływu krwi przez tkanki. Związki są zatem odpowiednie do nowego rodzaju leczenia padaczki i choroby Alzheimera, a szczególnie w przypadku leczenia pacjentów, którzy doznali udaru mózgu albo są zagrożeni doznaniem udaru mózgu.
Związki są poza tym odpowiednie, jak wspomniano na wstępie, do leczenia przewlekłych procesów zapalnych oraz do hamowania krzepnięcia krwi.
Wyniki następujących badań dowodzą niespodziewanego działania związków. Badania wykonano szczególnie ze związkiem A
jako przedstawicielem związków o wzorze ogólnym I.
Tolerancja niedokrwienia na gerbilu: (np. Suzuki, R, et al., Acta Neuropath (Beri.) 1983, 60:207-216,217-222; Yoshidomi, M. et al., J. Neurochem. 1989,53:1589-1594). Niedokrwienie przez zamknięcie tętnicy szyjnej na 10 minut przy anestezji eterm. Związek A stosowano w ilości 1i 10 mg)kg s.c. 4 x w ciągu 24 godzin, rozpoczynając 2 godziny po ponownym otwarciu tętnicy.
godziny po zamknięciu naczyń zwierzęta zabito i spreparowano mózgi dla badań histologicznych. Jako dowód szkody z niedokrwienia lub jej zredukowania oceniono uszkodzenie komórek w obrębie około CA1 hipokampu w określonym wycinku histologicznego preparatu. Badanie wykonano na grupach po 5 zwierząt.
W grupie, w której zwierzętom nie podano żadnego badanego związku, wszystkie zwierzęta wykazywały wyraźne uszkodzenie badanej okolicy CA1. W przeciwieństwie do tego przy stosowaniu związku A okazała się wyraźna, zależna od dawki, osłona wobec szkód wywołanych niedoborem tlenu. Przy stosowaniu 1 mg/kg związku A tylko 2 z 5 zwierząt wykazuje uszkodzenia okolicy CA1. Przy stosowaniu 10 mg/kg związku A żadne z 5 zwierząt nie wykazuje uszkodzenia.
Z tego wyniku można wnioskować, że związki o wzorze ogólnym I można stosować do leczniczego traktowania neurologicznych szkód, np. spowodowanych udarem mózgu.
Wynik tego badania wskazuje również na to, że związki przezwyciężają barierę krew-tkanka mózgowa, co jest istotną cechą związków otrzymanych sposobem według wynalazku.
Następujące badania na wyodrębnionych kulturach komórkowych dowodzą działania badanych związków. Poza tym z wyników tych badań można również (jak z wyników badań na gerbilu) wnioskować, że związki o wzorze ogólnym I można stosować do leczenia wyżej wymienionych chorób.
W wyodrębnionych kulturach komórkowych (np. obojętno-chłonne granulocyty, komórki HL 60, trombocyty i inne) związek A mógł hamować, zależnie od dawki, prowokowane przez
172 262 różnych antagonistów (np. PAF, leukotriene, Endothelin, FMLP albo izoprenalina) straty wapnia (Calciunwerload) i obumarcie komórek (wartości IC 50 w zakresie 1 μΜ).
Zmierzono półmaksymalne stężenia hamujące badanych substancji, które wstrzymają indukowane przez FMLP (l μΜ) przechodzenie wapnia na obciążonych przez FLUO 3 komórkach HL 60.
Związek nr Półmaksymalne stężenie hamujące (wartość przeciętna 106 komórek w zawiesinie)
związek A 5,4 10’6 M
Te wyżej wzmiankowane metody badań są opisane w W.K. Pollock, T.J. Rink, R.F. Irvine, Biochem. J. 235:869-877 (1986) lub J.E. Merritt, R. Jacob, T.J.Hallam, J. of Biol. Chem. 264:1522-1527(1989).
Na poszczególnych komórkach H1-60 mierzono za pomocą techniki patch clamp elektrofizjologicznie transmembranowy dopływ przez Unselective Cation Channels (nieselektywne kanały kationów) po stymulacji ATP. Ten dopływ jest wstrzymywany przez związek A (wartość IC5o:7 nM).
Te wyniki potwierdzają bezpośredni punkt działania na wyodrębnionych komórkach. W żywym organizmie specjalnie stosowane w dalszych badaniach granulocyty lub leukocyty po uszkodzeniu komórek mózgowych (np. przez udar) wędrują do uszkodzonego obszaru, gdzie zostają aktywowane przez procesy, którym pośredniczy wapń, rozpadają się i przy tym uwalniają uszkadzające tkanki, przez to także chemiotaktyczne mediatory (np. PAF, Leukotriene, prostaglandynę, FMLP i inne). Przyciągane przez chemiotaksję dodatkowe leukocyty powiększają uszkodzony obszar. Wyniki opisanych wyżej badań wskazują, że ten Circulus vitiosus można zablokować przez zastosowanie opisanych wyżej czynnych substancji. Przez to zostaje ograniczona neurologiczna szkoda.
Można było wykazać, że klasyczne czynniki antagonistyczne wobec wapnia (np. Verapamil, Nifedipine, Diltiazem) nie hamują aktywowania leukocytów.
Dalsze badania ze związkiem A potwierdzają powyższe ustalenia.
Na korowych i hipokampalnych komórkach neuronowych wyodrębnionych z mózgów płodowych szczurów (preparowanie według H.W. Muller i W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:1248-1252,1984; J. Neurosci. Res. 8:195-204, 1982; oraz Muller i Seifert w Methods for Serum Free Culture of Nauronal and Lymphoid Cells, str. 67-77, A.R. Liss Inc., 150 Fifth Ave., Nowy Jork, N.Y. 10011, 1984) wykazano bezpośredni neuronalny atak związku A. W obciążonych przez FURA2 poszczególnych komórkach rejestrowano krzywe stężenieczas (przejście wapnia) cytoplazmatycznego Ca2+ (metoda:modyfikowana według J.A. Connor, Proc. Natl. Acad. Sci. 83:6179-6183,1986) .Zarówno po mechanicznym uszkodzeniu jak też po podaniu pobudzających aminokwasów (E. A.A., Glutamat, Kainat, Quisqualat i NMDA) prowokowano silny wzrost stężeń cytoplatmatycznego wapnia, który to wzrost we wszystkich przypadkach mógł być hamowany przez związek A zależnie od dawki IC 50 przy 3 μM).
Mechanizm działania tego hamowania badano zarówno na kulturach neuronalnych komórekjak też na ludzkich obojętnochłonnych granulocytach oraz komórkach HL 60 i trombocytach. Można było wykazać, że związek A hamuje transmembranowy dopływ wapnia do komórek, który to dopływ jest stymulowany przez agonistów receptorów (np. EAA, FMLP, Leukotriene, PAF, Endothelin i inne). Ten dopływ określany przez T.J. Hallam i T.J. Rink ( Tips 10:8-10, 1989) jako receptor mediated Ca2+ entry (RMCE) nie daje się hamować przez klasyczne czynniki antagonistyczne wobec wapnia. Klasyczne czynniki antagonistyczne wobec wapnia nie mogą przeszkadzać aktywowaniu leukocytów i trombocytów, poniważ te komórki nie mają zależnych od napięcia kanałów Ca2+. Blokadę transmembranowego dopływu wapnia można było potwierdzić elektrofizjologicznie (technika Voltage clamp) na komórkach HL 60 i komórkach neuronowych.
Hamowanie krzepnięcia krwi lub agregach płytek krwi według wynalazku można wykazać standardowymi badaniami: na obciążonych przez QUIN 2 płytkach ludzkiej krwi, które stymu172 262 lowano za pomocą ADP, Vasopressin, PGF2a, trombiny albo serotoniny, można dowieść, że śródkomórkowe przejście Ca, które prowadzi do agregacji płytek, może być hamowane przez 3 μ-mole związku A.
W już wzmiankowanym zgłoszeniu patentowym EP-A-251 194 wspomniane jest to, ze w badaniach in vitro na gładkich mięśniach ( pasma aorty; C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, K. Meisheri, Chest 78:157S-165S (1980); R. Casteels i G. Droogman, J. Physic. 317:263-279 (1981) okazało się, że w przypadku związków o wzorze I chodzi o antagonistów wapnia o nowym mechanizmie działania. Dla wyjaśnienia podkreślone jest, że wymienione badania wykazują sercowo-naczyniowe działanie związków. Wyniki ówczesnych badańjednak w żaden sposób nie nasuwają, że związki o wzorze ogólnym I działają na zapalne albo neuronalne komórki.
Związki można podawać doustnie, pozajelitowo albo miejscowo. Odpowiednimi postaciami zastosowania są na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, soki, emulsje, aerozole albo dyspersyjne proszki. Odpowiednie tabletki można otrzymać na przykład przez zmieszanie substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przykład obojętnymi rozczeńczalnikami jak węglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, środkami rozsadzającymi jak skrobią kukurydzianą albo kwasem alginowym, środkami wiążącymi jak skrobią albo żelatyną, środkami smarowymi jak stearynianem magnezu albo talkiem, i/albo środkami służącymi do uzyskania przedłużonego działania jak karboksypolimetylenem, karboksymetyloceluloza, octanoftalanem celulozy albo polioctanem winylu. Tabletki mogą także składać się z kilku warstw.
Odpowiednio drażetki można wytwarzać przez powleczenie sporządzonych analogicznie do tabletekjąder stosowanymi zwykle w otoczkach drażetkowych środkami, naprzykład kolidon albo szelak, guma arabska, talk, ditlenek tytanu albo cukier. Dla uzyskania przedłużonego działania albo dla uniknięcia niezgodności jądro może składać się także z kilku warstw. Podobnie otoczka drażetkowa może także składać się z kilku warstw dla uzyskania przedłużonego działania, przy czym można stosować substancje pomocnicze wymienione wyżej przy tabletkach.
Środki zawierające jako substancję czynną związek otrzymany sposobem według wynalazku mogą zawierać dodatkowo jeszcze środek słodzący jak sacharynę, cyklaminian, glicerynę albo cukier oraz środek poprawiający smak, np. substancje zapachowe jak wanilinę albo ekstrakt pomarańczowy. Mogą one poza tym zawierać substancje pomocnicze do tworzenia zawiesin albo środki zagęszczające jak sól sodową karboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronne jak p-hydroksybenzoesowy.
Roztwory do wstrzykiwań wytwarza się w zwykły sposób, np. z dodatkiem środków konserwujących jak p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów jak soli alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego, i napełnia nimi butelki do wstrzykiwań albo ampułki.
Kapsułki zawierające jedną albo więcej substancji czynnych lub kombinacje substancji czynnych można wytwarzać na przykład tak, ze substancje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami jak cukrem mlekowym albo sorbitem i otoczkuje w kapsułkach żelatynowych.
Odpowiednie czopki można wytwarzać na przykład przez zmieszanie z przewidzianymi do tego nośnikami jak tłuszczami obojętnymi albo glikolem polietylenowym lub jego pochodnymi.
Związki można podawać dojelitowo, pozajelitowo albo miejscowo, korzystnie w ilości 0,05 do 500 mg na dawkę dla dorosłego człowieka. Korzystnie stosuje się przy podawaniu doustnym 0,1 do 500 mg na dawkę, a przy podawaniu i.v. 0,05 do 150 mg na dawkę.
Przyk ła d. Chlorowodorek 3,4-dihydro-1-benzylo-6,7-dimetoksy-a-[di-2-(2,3,4-trimetoksyfenylo)etylo]aminokarbonylo-izochinoliny
172 262
a) N,N-di-/2-(2,3,4-trimetyloksyfenyl)etylo/-amid kwasu 2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyloaminokarbonylo-fenylooctowego
Do roztworu 18,0 g (52,5 mmoli) 2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyloamidu estru monoetylowego kwasu fenylomalonowego w 150 ml bezwodnego dimetyloformamidu domieszkuje się w sposób porcjowany w temperaturze pokojowej 9,0 g (55,5 mmoli) N,N'-karbonylodiimidazolu. Po 30 minutach dodaje się 18,0 g (44,3 mmoli) di-[2-(2,3,4-trimetoksyfenylo) etylo]aminy i miesza przez 30 minut. Potem oddestylowuje się rozpuszczalnik w próżni, pozostałość przenosi do 1,5 l CH2Cl2 i wytrząsa kolejno każdorazowo 2 razy z 250 ml wody i 200 ml 1N HCl. Fazę organiczną po wysuszeniu nad Na2SO4 zatęża się i pozostałość po oczyszczeniu przez kolumnę żelu krzemionkowego (eluent: CH2Ch/MeOH 100:2) krystalizuje się z octanu etylu/eteru. Wydajność: 35,5 g.
b) 35,0 g (47,5 mmoli) amidu (z etapu a) i 15 ml (164 mmoli) tlenochlorku fosforu ogrzewa się w 150 ml bezwodnego acetonitrylu przez 30 minut do wrzenia. Po zakończonej reakcji (kontrola za pomocą chromatografii cienkowarstwowej) oddestylowuje się w próżni rozpuszczalnik i nie użyty tlenochlorek fosforu. Pozostałość zadaje się wodą z lodem, alkalizuje roztworem sody i ekstrahuje w sposób porcjowany stosując około 1 l CH2Cl2. Organiczną fazę przemywa się wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się dwukrotnie na kolumnie żelu krzemionkowego (1. eluent: CH2Ch:MeOH 100:2 — 100:4 wzrastający; 2. eluent: CH 2Cl2/octan etylu 1:1).
Z oczyszczonego produktu (6,5 g) wytwarza się chlorowodorek przez rozpuszczenie w około 50 ml etanolu i dodanie alkoholowego kwasu solnego. Po zatężeniu i wysuszeniu w wysokiej próżni przy 50°C pozostaje 11,5 g pożądanego produktu ( temperatura topnienia: 56-64°C, bezpostaciowy).
Analogicznie można wytworzyć inne związki o wzorze ogólnym I.
w którym X oznacza
wzór temp. topnienia
ZH CHO OCH, ’\ / 5 \h2-ch2^Uj^och, 176- 184
/H -N Xch2-ch(c6h5)2 166 - 168
albo
xc„2-ca2^C 102- 104
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny o wzorze ogólnym (I)
    Ń \h2-ch(c6h5)2
    CHf 3
    172 262
    -N
    -W-CI1,-CHL OCH, i Z u 3 och3
    -MH-CH-CH albo przy czym Xi oznacza grupę fenylową mono- albo di-podstawioną przez trifluorometyl albo grupę etoksylową, grupę fenylową albo 2-metoksyfenylową podstawioną przez grupę metoksy i atom fluoru
    X2 oznacza grupę -CH2-CH2- albo
    -CH2-CH(CH3) i
    X3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 3,6-dimetoksyfenyl, tienyl, fenyl mono- albo di-podstawiony prze grupę trifluorometylową albo etokylową albo fenyl podstawiony przez grupę metoksylową i atom fluoru albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji cyklizacji diamid kwasu fenylomalonowego o wzorze III ch2-ch2-nh-co-ch(c6h5)-CO-X n?
    w obecności środka kondensującego i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o poniższym wzorze
    H3C0
    OCH
    OCH,,
    ΗΧΟ OCHj
    172 262 poddaje się reakcji cyklizacji diamid kwasu fenylomalonowego o wzorze
    H^CO
    H^CO (ΙΠ)
    CHO-CH -NH-C0-CH(C H,)-CO-X i- Z o j w którym X oznacza
    OCHX OCH
    Λ z >
PL91299674A 1990-12-22 1991-12-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny PL PL PL172262B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4041482A DE4041482A1 (de) 1990-12-22 1990-12-22 Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
PCT/EP1991/002470 WO1992011010A1 (de) 1990-12-22 1991-12-20 Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172262B1 true PL172262B1 (pl) 1997-08-29

Family

ID=6421218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91299674A PL172262B1 (pl) 1990-12-22 1991-12-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny PL PL

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5686462A (pl)
EP (2) EP0781556A1 (pl)
JP (1) JP3283877B2 (pl)
KR (1) KR100227953B1 (pl)
AT (1) ATE177948T1 (pl)
AU (1) AU666107B2 (pl)
BR (1) BR1100520A (pl)
CA (1) CA2098917A1 (pl)
CZ (3) CZ289533B6 (pl)
DE (3) DE9017900U1 (pl)
DK (1) DK0563128T3 (pl)
ES (1) ES2129040T3 (pl)
FI (1) FI105026B (pl)
GR (1) GR3030341T3 (pl)
HK (1) HK1010683A1 (pl)
HR (1) HRP940721B1 (pl)
HU (1) HU217819B (pl)
ID (1) ID16001A (pl)
IE (3) IE914486A1 (pl)
IL (1) IL100450A (pl)
MX (1) MX9102765A (pl)
NO (1) NO179515C (pl)
NZ (1) NZ241140A (pl)
PL (1) PL172262B1 (pl)
PT (1) PT99901B (pl)
RU (2) RU2115647C1 (pl)
SG (1) SG43064A1 (pl)
SI (1) SI9111975B (pl)
SK (1) SK281017B6 (pl)
TW (1) TW283145B (pl)
WO (1) WO1992011010A1 (pl)
YU (1) YU48063B (pl)
ZA (1) ZA9110116B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2138788A1 (en) * 1992-06-22 1994-01-06 Dietrich Arndts Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
DE59409595D1 (de) * 1993-12-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
GB2341318A (en) * 1998-09-14 2000-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma A Dihydroisoquinoline (LOE 908) and Traumatic Brain Injury.
WO2003068047A2 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Gold - T Tech, Inc. Method for preventing thrombus formation
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP5148636B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2420237A1 (en) 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways
KR101645930B1 (ko) 2014-12-16 2016-08-05 (주) 우수 타월 거치대

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Also Published As

Publication number Publication date
SK281017B6 (sk) 2000-10-09
NO932279L (no) 1993-06-21
ES2129040T3 (es) 1999-06-01
AU9080291A (en) 1992-07-22
BR1100520A (pt) 2000-06-06
NO179515B (no) 1996-07-15
JP3283877B2 (ja) 2002-05-20
HK1010683A1 (en) 1999-06-25
SI9111975B (en) 2001-06-30
ZA9110116B (en) 1992-08-26
SK61793A3 (en) 1994-01-12
CZ289533B6 (cs) 2002-02-13
EP0563128B1 (de) 1999-03-24
ID16001A (id) 1997-08-21
HRP940721A2 (en) 1996-12-31
DE59109115D1 (de) 1999-04-29
HU9301820D0 (en) 1993-09-28
MX9102765A (es) 1994-03-31
TW283145B (pl) 1996-08-11
FI932709A (fi) 1993-06-14
IE990430A1 (en) 2000-11-15
EP0781556A1 (de) 1997-07-02
EP0563128A1 (de) 1993-10-06
FI105026B (fi) 2000-05-31
KR930702973A (ko) 1993-11-29
AU666107B2 (en) 1996-02-01
SI9111975A (en) 1997-06-30
US6034094A (en) 2000-03-07
GR3030341T3 (en) 1999-09-30
CZ284695A3 (en) 1997-07-16
CZ121393A3 (en) 1994-02-16
HRP940721B1 (en) 2000-02-29
PT99901A (pt) 1992-12-31
IE914486A1 (en) 1992-07-01
KR100227953B1 (ko) 1999-11-01
NZ241140A (en) 1997-06-24
PT99901B (pt) 1999-06-30
DE9017900U1 (de) 1993-01-28
JPH06504277A (ja) 1994-05-19
RU2115647C1 (ru) 1998-07-20
WO1992011010A1 (de) 1992-07-09
YU197591A (sh) 1994-06-24
HU217819B (hu) 2000-04-28
NO179515C (no) 1996-10-23
CZ282454B6 (cs) 1997-07-16
YU48063B (sh) 1996-10-18
US5686462A (en) 1997-11-11
DK0563128T3 (da) 1999-10-11
NO932279D0 (no) 1993-06-21
RU2149000C1 (ru) 2000-05-20
FI932709A0 (fi) 1993-06-14
IL100450A (en) 1997-01-10
US5665729A (en) 1997-09-09
DE4041482A1 (de) 1992-06-25
SG43064A1 (en) 1997-10-17
ATE177948T1 (de) 1999-04-15
CZ289685B6 (cs) 2002-03-13
IL100450A0 (en) 1992-09-06
IE20001043A1 (en) 2001-05-30
CA2098917A1 (en) 1992-06-23
HUT74639A (en) 1997-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013203252B2 (en) Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US6737424B2 (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
PL172262B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny PL PL
EP0682015B1 (en) Piperidine derivates and anti-platelet agents containing the same
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
JP2019501875A (ja) Ｃｎｓおよび他の障害の処置のためのベンゾフラン誘導体
PT736012E (pt) Di-hidropiridinas ciclizadas e sua utilizacao para a preparacao de composicoes farmaceuticas
KR930006639B1 (ko) 카보사이클계 및 헤테로사이클계 결합된 디하이드로피리딘 및 이의 제조방법
US5580877A (en) Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia
JP4216337B2 (ja) ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
JPS61204186A (ja) ピリダジノピロロイソキノリン誘導体
CN114149423B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20030002304A (ko) 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들
HU211159A9 (hu) 3,4-Dihidroizokinolin-származékok és kondenzált dihidropiridinek új gyógyászati alkalmazása Az átmeneti oltalom az 13., 14., 16., és 17. igénypontokra vonatkozik
JP2001048865A (ja) 経鼻剤
WO1998013364A1 (fr) Derives de 2-(3-piperidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ou compositions medicinales obtenues
JP2000302778A (ja) イソキノリノン誘導体又はその塩
JPH07116040B2 (ja) 心臓および神経保護剤
PT100223B (pt) Processo para a preparacao de imidazopiridinas antagonistas de paf/h1