CZ289533B6 - Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně - Google Patents

Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně Download PDF

Info

Publication number
CZ289533B6
CZ289533B6 CZ19931213A CZ121393A CZ289533B6 CZ 289533 B6 CZ289533 B6 CZ 289533B6 CZ 19931213 A CZ19931213 A CZ 19931213A CZ 121393 A CZ121393 A CZ 121393A CZ 289533 B6 CZ289533 B6 CZ 289533B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
phenyl
group
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ19931213A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ121393A3 (en
Inventor
Walter Lösel
Otto Roos
Dietrich Arndts
Franz Josef Kuhn
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ121393A3 publication Critical patent/CZ121393A3/cs
Priority to CZ19961523A priority Critical patent/CZ289685B6/cs
Publication of CZ289533B6 publication Critical patent/CZ289533B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18Aralkyl radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

e en se t²k pou it dihydropyridinov²ch deriv t s anelovan²mi uhl kov²mi nebo heterocyklick²mi kruhy obecn ho vzorce I nebo tautomern ch forem obecn²ch vzorc II' nebo II'' pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk s neuroprotektivn m · inkem, zejm na k ochran mozkov tk n .\

Description

Vynález se týká použití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy k výrobě farmaceutických prostředků k ochraně mozkových buněk.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A 37 934 jsou známy dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce la. Uvedené sloučeniny mají kardiotonický účinek a mají také složku, zvyšující kontraktilitu svalů a působící na krevní tlak. Tyto látky je možno použít ke zlepšení prokrvení tkání a jejich zásobení kyslíkem. Tyto možnosti použití jsou založeny na účinku těchto látek na cévy. V EP-A 251 194 se popisuje, že heterocyklické anelované dihydropyridinové deriváty mají kardioprotektivní účinek, přičemž jde o zcela nový typ látek, antagonizujících účinky vápníku.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití sloučenin, které jsou známé z EP-A 251 194 jako látky pro ochranu mozkové tkáně, zejména při léčení nemocných po mozkové mrtvici nebo u pacientů, kteří jsou v nebezpečí, že by k ní mohlo dojít.
Vynález se tedy týká použití anelovaných dihydropyridinových derivátů s uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy, obecného vzorce I
(I) v němž jsou zahrnuty také tautomemí formy obecného vzorce Π, a to i formy cis- a transobecných vzorců ΙΓ a II
-1 CZ 289533 B6
kde
X znamená skupinu OR], NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části,
R2 znamená atom vodíku, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaný substituenty z následujících skupin
a) až c), přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé,
a) atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové části v dialkylaminoskupině mohou být stejné nebo různé nebo fenoxyskupina, v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován tak, jak je uvedeno v odstavci b),
b) fenyl, popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaný stejnými nebo různými substituenty ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina nebo alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, které mohou být stejné nebo různé, acylaminoskupina nebo acyloxyskupina vždy o 2 až atomech uhlíku nebo skupina -O-(CH2)n-O-, kde η - 1 nebo 2,
c) 5- nebo 6-členný nasycený nebo částečně nebo úplně nenasycený monocyklický heterocyklický zbytek o až 3 heteroatomech ze skupiny dusík, kyslík a síra abicyklický heterocyklický indolový zbytek, přičemž svrchu uvedené heterocyklické zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až atomech uhlíku, dále cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 nebo
-2CZ 289533 B6 atomech uhlíku, acyl o 2 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty tak, jak je uvedeno v odstavci b), nebo může R2 znamenat fenyl, popřípadě substituovaný tak, jak je uvedeno v odstavci b),
R3 a R4 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, který je popřípadě substituován stejně jako v odstavci b) nebo kyanopropyl nebo mohou tyto symboly spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvořit zcela nebo částečně nasycený heterocyklický 5- nebo 6-členný kruh, kteiý může mimoto obsahovat až 2 další heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a takto vzniklý heterocyklický zbytek je popřípadě dále substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou (CH2)P-R5, kde p = 0 nebo 1, kde
R5 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný způsobem, uvedeným v odstavci b),
A znamená někteiý z anelovaných kruhových systémů
kde
Rg znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
Re a R7, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu, nebo spolu tyto symboly tvoří skupinu -O-(CH2)n-O-, v níž η = 1 nebo 2,
-3CZ 289533 B6
R? znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rio znamená atom vodíku nebo 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetylovou skupinu, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami nebo bázemi, přijatelnými z fyziologického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
Zvláště vhodné je použití anelovaných dihydropyridinových derivátů s uhlíkovým nebo heterocyklickým řetězcem obecného vzorce I
(I), jakož i tautomemí formy těchto sloučenin, které je možno vyjádřit obecným vzorcem II ve formách cis- a trans-, obecných vzorců ΙΓ a II
kde
X znamená OR], NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená methyl nebo ethyl,
-4CZ 289533 B6
R-2 znamená nesubstituovaný alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, allyl, propargyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, 3-chlorfenyl, 2-methyl-3chlorfenyl nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný jedním substituentem z následujících skupin d) až f)
d) kyanoskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina nebo dimethylaminoskupina,
e) fenyl, 3,4-methyIendioxyfenyl, fenyl, substituovaný jednou, dvěma nebo třemi methoxyskupinami nebo 3-hydroxy-4-methoxyfenyl,
f) morfolinová skupina, pyridin-2-yl, indol-3-yl, furan-2-yl, thiofen-2-yl, pyridin— 3—yl, nebo pyridin-4-yl,
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě methyl, ethyl, 3-kyanopropyl, benzyl nebo 3,4,5—trimethoxyfenethyl nebo tvoří tyto symboly společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinovou, thiomorfolinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou, 4-methylpiperazinovou, 4-benzylpiperazinovou nebo 4-(2-methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, a
A znamená někteiý z anelovaných kruhových systémů
kde
Rg znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
Re znamená methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom vodíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu,
R7 znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,
-5CZ 289533 B6
Rg znamená methyl, a
R10 znamená 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetyl nebo atom vodíku, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnými z fyziologického hlediska.
Podstatu vynálezu tvoří také dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce Ia
(Ia), kde
Rý, R7, Rg a X mají svrchu uvedený význam, dihydrothieno/3,2-c/pyridinové deriváty obecného vzorce Ib
(Ib), kde X má svrchu uvedený význam, dihydropyrrolo/3,2-c/pyridinové deriváty obecného vzorce Ic
-6CZ 289533 B6
(Ic) f kde R9, R10 a X mají svrchu uvedený význam, a dihydropyrido/3,4-b/indolové deriváty obecného vzorce Id
(Id), kde R9 a X mají svrchu uvedený význam, jakož i tautomemí formy Ha', lib', líc', a lid', a E/Z-izomemí formy Ha, lib, líc a lid.
Sloučeniny obecných vzorců Ia až Id jsou chirální. Vynález zahrnuje také obě R- a S-enantiomemí formy sloučenin obecného vzorce I, v nichž jednotlivé symboly X, R«, R7, Rg, Rg, R9 a Rio mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 11 mají vždy některou z tautomemích forem I nebo II.
Výhodná tautomemí forma je uvedena ve sloupci, nadepsaném struktura pod označením I nebo II.
Zvláště výhodné jsou dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I v tautomemích formách I nebo II.
-7CZ 289533 B6
Tabulka 1
Typ struktury:
«3C0^
KA V‘N
h3co Ph·^
0
č. X struktura sůl
1. och3 II -
2. oc2h5 II -
3. NHCH3 I Cl
4. nhc2h5 I -
5. NH-(CH2)2-CH3 I Cl
6. NH-(CH2)3-CH3 I Cl
7. NH-(CH2)4-CH3 I Cl
8. NH-CH(CH3)2 I Cl
9. NH-CH2-CH(CH3)2 I Cl
10. NH-(CH2)2-CH(CH3)2 I Cl
11. NH-C(CH3)3 I Cl
12. NH-CH(CH3)-C2H5 I Cl
13. NH-CH2-CH=CH2 I Cl
14. NH-CH2-CsCH2 I Cl
15. NH-(CH2)2-OH II Cl
16. NH-CH2-CH(OH)-CH3 I Cl
17- NH-(CH2)2-OCH3 II Cl
18. nh4CH2)3-och3 II Cl
19. NH-(CH2)2-N(CH3)2 I C12
20. NH-(CH2)3-N(CH3)2 II C12
21. nh-(Ch_)_-m o Z i V Z Π
22. Nh-(ch2)2£} I Cl
23. >ΙΗ-(εΗ2)2Α}>-0 I
24 ; och3
-8CZ 289533 B6
ΗΗ-(εΗ2)2-γ^~00Η3 I -
NH-(CH2 j2-och3 II
0CH3
MH-fCH2)2-^2^ II Cl
0CH3
,och3
nh-(ch2)2-/”A-oh I -
nh-(ch2)2-Z~A I -
H II -
r~\ 11 u Μ Π
ΝΠ-Ν U \—/ 1
!ΐΗ-€Η2-<θ> II -
NH^J I Cl
„.Δ I Cl
hhO II -
N(CH3)2 N(C2Hs)2 I I Cl Cl
-9GZ 289533 B6
-10CZ 289533 B6
Tabulka 2
Typ struktury:
O
č. X struktura sůl
45. OC2H5 II
46· II Cl
II -
Tabulka 9
Typ struktury:
Cu H r*
Ph '^X-X u 0
č. X struktura sůl
82. OC2H5 I Π -
83. nh-(ch2)2- < 0CH3 0CH3 II -
84. mh-(ch2)2- < II -
-11 CZ 289533 B6
85.
86.
87.
88.
NH-CH2-CH(CH3)2
NH-(CH2)3-N(CH3)2
89.
I
II
I
II
II
II
Tabulka 10
Typ struktury:
_č.____________________X
90. OC2H5
91.
kh-(ch2)2
struktura sůl
- 12CZ 289533 B6
Tabulka 11
Typ struktury:
č._______________________________X____________________struktura__________________sůl_________
92. OC2H5 II
V definicích, které jsou v textu uvedeny, mohou být jednotlivé zbytky nebo skupiny vždy stejné nebo různé, to znamená, že v případě, že se některý se svrchu uvedených substituentů může v molekule vyskytovat vícekrát, je možno významy těchto substituentů v rámci svrchu uvedeného vymezení volně měnit.
Pod pojmem „alkyl“ se rozumí alkylové zbytky o 1 až 6 nebo 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být ještě dále substituovány nebo mohou tvořit část jiné funkční skupiny, například alkoxyskupiny nebo alkylthioskupiny. Jde zejména o methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, izobutyl, terc.butyl a různé izomery pentylového a hexylového zbytku, jako izopentyl, neopentyl, n-pentyl nebo n-hexyl.
Svrchu uvedené vymezení platí také v případě, že je alkyl dále substituován a/nebo je částí další skupiny, například alkoxyalkylové, alkoxykarbonylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, monoalkylaminoskupiny, alkylmethylové nebo alkylthiomethylové skupiny, dialkylaminoskupiny nebo v případě, že je alkyl substituentem na aromatickém uhlíkovém nebo heterocyklickém systému.
Pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor, chlor a brom a teprve ve druhé řadě jod.
Cykloalkylovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku může být cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan nebo cyklohexan.
Cykloalkenovým zbytkem o 5 až 6 atomech uhlíku může být cyklopentan, cyklohexan nebo cykloexadien.
Acylový zbytek o 2 až 3 atomech uhlíku je acetylový nebo propionylový zbytek.
Alkinové zbytky o 3 až 6 atomech uhlíku jsou izomery hexinu, pentinu, butinu a propinu, výhodným zbytkem je propargylový zbytek.
Alkenovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku může být izomer hexenu, pentenu, butenu nebo propenu, výhodný je zejména allylový zbytek.
-13CZ 289533 B6
Z nenasycených heterocyklů je možno mimo jiné uvést následující látky: furan, pyran, pyrrol, pyrazol, imidazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, thiofen, thiazol, oxazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazin nebo 1,3,5-triazin a indol.
Z pětičlenných nebo šestičlenných, zcela nebo částečně nasycených monocyklických heterocyklů je možno uvést: imidazolidin, pyrazolidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, 1,4-dioxan, imidazolin, pyrazolin, pyrrolin a podobně.
Sloučeniny obecných vzorců I nebo II jsou báze a je tedy možno tyto látky převést obvyklým způsobem při použití anorganických nebo organických kyselin nebo látek, schopných vytvářet soli a komplexy na libovolné, z fyziologického hlediska přijatelné adiční produkty nebo soli.
Kyselinami, vhodnými pro použití ke tvorbě těchto solí jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, dále kyseliny sírová, fosforečná, dusičná, octová, propionová, máselná, kapronová, valerová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová, jablečná, benzoová, p-hydroxybenzoová, fialová, skořicová, salicylová, askorbová, methansulfonová a podobně.
Většina sloučenin obecného vzorce I a také způsoby výroby těchto látek jsou známé ze svrchu uvedených patentových spisů č. EP-A37 934 a EP-A251 194. V těchto patentových spisech však nejsou uvedeny sloučeniny obecného vzorce Ie, které jsou nové.
Jak již bylo svrchu uvedeno, tvoří podstatu vynálezu použití sloučenin zEP-A251 194 a zejména použití nové sloučeniny z příkladu 38A jako látek, vhodných pro ochranu mozkové tkáně. Sloučeniny se s výhodou podávají k léčení degenerativních a nektorických onemocnění mozkové tkáně. Uvedené látky je možno užít také k prevenci těchto onemocnění u nemocných, u nichž je vysoká pravděpodobnost výskytu těchto chorob. Jak bude dále prokázáno na základě pokusů, nespočívá účinek uvedených látek pouze ve zlepšeném prokrvení tkáně. Uvedené látky jsou vhodné také pro léčení apilepsie a Alzheimerovy choroby a zvláště k léčení nemocných, u nichž došlo k mozkové mrtvici neboje nebezpečí, že k ní dojde.
Dále jsou uvedené látky, jak již bylo svrchu popsáno, vhodné k léčení chronických zánětlivých onemocnění a k zábraně srážení krve.
V následujících pokusech bude prokázána překvapující účinnost těchto sloučenin.
Tolerance ischemie u gerbila byla prováděna způsobem podle publikací Suzuki R. a další, Acta Neuropath (Berl.) 1983, 60:207-216 a 217-222, Yoskidomi M. a další, J. Neurochem. 1989, 53:1589-1594.
Ischemie byla provedena uzávěrem arteria carotis na 10 minut v etherové narkóze. Sloučenina A byla podávána podkožně v dávce 1 a 10 mg/kg celkem čtyřikrát v následujících 24 hodinách, poprvé byla podána 2 hodiny po opětném otevření tepny.
hodin po uzávěru tepny byla zvířata usmrcena a jejich mozková tkáň byla podrobena histologickému vyšetření. Ke sledování ischemického poškození a popřípadě snížení tohoto poškození byla zvolena tkáň v oblasti CAi hipokampu ve zcela určitém výřezu histologického preparátu. Bylo sledováno poškození buněk této části mozku. Vyšetření bylo provedeno vždy na skupině pěti zvířat.
Ve skupině, v níž nebyla pokusným zvířatům podána žádná zkoumaná látka, došlo u všech zvířat k výraznému poškození buněk ve sledované oblasti CA]. Na rozdíl od tohoto pozorování bylo možno pozorovat při podání sloučeniny A výrazný ochranný účinek proti poškození z nedostatečného zásobení kyslíkem, přičemž tento účinek byl závislý na velikosti dávky. Při
-14CZ 289533 B6 podání dávky 1 mg/kg sloučeniny A bylo možno pozorovat poškození sledované oblasti CAi pouze u dvou z pěti zvířat. Při podání dávky 10 mg/kg sloučeniny A nebylo možno pozorovat poškození mozkové tkáně u žádného z pěti zvířat.
Z těchto výsledků je možno uzavřít, že sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k léčení neurologických poškození, například takových, které mohou vzniknout na podkladě mozkové mrtvice.
Výsledky těchto pokusů také prokazují, že sloučeniny se dostávají do mozkové tkáně přes krevní zásobení, což je podstatnou výhodou sloučenin podle vynálezu.
Následující pokusy na izolovaných buněčných kulturách rovněž prokazují účinky zkoumaných sloučenin. Dále je možno z výsledků těchto pokusů, stejně jako z výsledků svrchu uvedených pokusů na gerbiíech uzavřít, že sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k léčení svrchu uvedených chorobných stavů.
Na izolovaných buněčných kulturách, například na kulturách neutrofilních granulocytů, na buňkách HL 60, na kulturách thrombocytů a podobně bylo možno prokázat, že sloučenina A může v závislosti na dávce působit inhibici „přetížení vápníkem“ a uhynutí buněk, vyvolané nejrůznějšími látkami, například PAF, leukotrieny, endothelinem, FMLP nebo izoprenalinem. IC50je 1 pmol.
Měřeny byly koncentrace IC50, to znamená koncentrace zkoumané látky, které mohou způsobit 50% inhibici transportu vápníku, vyvolanou působením 1 nM FMLP na buňkách HL60 po zatížení FLUO3. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce:
sloučenina č.__________________________IC50 (průměrně 106 buněk v suspenzi)___________ “43 5.10’^M
4,8.10_5M
38a (sloučenina A)5,4 . ÍO^M
Svrchu uvedené metody pro provádění popsaných zkoušek jsou zveřejněny v publikacích W. K. Pollock, T. J. Rink, R. F. Irvine, Biochem. J. 235:869-877 (1986) a J. E. Merritt, R. Jacob, T. J. Hallam, J. of Biol. Chem. 264:1522-1527, (1989).
Na jednotlivých buňkách HL60 byl sledován pomocí specifických svorek elektrofyziologickým způsobem průchod membránou, a to „neselektivními kationtovými kanály“ po stimulaci ATP.
Tyto výsledky prokazují přímé působení uvedených sloučenin na izolované buňky. U živých organismů dochází při následujících pokusech k průniku granulocytů, zvláště leukocytů po poškození mozkové tkáně, například po mozkové mrtvici do poškozené oblasti, kde jsou pak aktivovány pochody, jichž se účastní vápník, rozkládají se a tím dochází k uvolnění mediátorů, které dále poškozují tyto tkáně, jako jsou PAF, leukotrieny, prostaglandiny, FMLP a podobně. Chemotakticky přitahované leukocyty tímto způsobem zvětšují poškozenou oblast. Na základě svrchu popsaných pokusů je možno předpokládat, že tento bludný kruh, působící stále větší poškození je možno přerušit podáním svrchu popsaných účinných látek. Po jejich podání zůstává neurologické poškození ohraničeno na původní rozsah.
Je možno prokázat, že klasické látky, antagonizující působení vápníku, jako jsou Verapamil, Mifedipin nebo Diltiazen nepůsobí inhibici aktivace leukocytů.
Na izolovaných nervových buňkách mozkové kůry a hippokampu fetálních krys bylo sledováno přímé působení sloučeniny A způsobem podle publikací H. W. Můller a W. Seifert, Proč. Nati. Acid. Sci., USA, 81:1248-1252, 1984, J. Neurosci. Res. 8:195-204, 1982 a Můller a Seifert, „Methods for Sérum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells“, str. 67 - 77, A. R. Liss lne.,
-15CZ 289533 B6
150 Fifth Ave., New York, N. Y. 10011, 1984. Na jednotlivých buňkách po zatížení FURA2 byly registrovány křivky koncentrace v závislosti na čase pro koncentraci vápenatých iontů v cytoplasmě způsobem podle publikace J. A. Connor, Proč. Nati. Acad. Sci., 83:6179 až 6183, 1986. Jak po mechanickém poškození, tak také po podání excitačních aminokyselin, například E. A. A., glutamátu, kainátu, quisqualátu a NMDA bylo možno pozorovat silný vzestup koncentrace vápníku v cytoplasmě, tomuto vzestupu bylo ve všech případech možno zabránit podáním sloučenin, velikost inhibice byla závislá na velikosti dávky, IC50 je přibližně 3 pmol.
Mechanismus účinku této inhibice byl sledován jak ne buněčných kulturách nervových buněk, tak na neutrofilních granulocytech, v buňkách HL-60 a thrombocytech člověka. Je možno prokázat, že podáním sloučeniny A je možno zbrzdit průchod vápníku membránou do buněk, který byl stimulován agonisty receptorů, například působením EAA, FMLP, leukotrienu, PAF, endotheinu a podobně. Tento vliv, který se podle publikace T. J. Hallam a T. J. Rink, Tips 10:8-10, 1989, uvádí jako průnik vápenatých iontů, zprostředkovaný receptorem (RMCE) není možno zbrzdit podáním klasických antagonistů vápníku. Klasické látky, antagonizující vápník, nemohou zabránit aktivaci leukocytů a thrombocytů vzhledem k tomu, že v těchto buňkách se nenacházejí žádné kanály pro průnik vápenatých iontů, závislé na napětí. Blokádu transmembránového průniku vápníku bylo možno prokázat elektrofyziologicky při použití speciálních svorek, a to na buňkách HL-60 i na nervových buňkách.
Výsledky svrchu uvedených pokusů jsou shrnuty v následující tabulce. Použité sloučeniny byly uvedeny v tabulkách 1 až 11.
%H znamená inhibice transmembránového průniku vápenatých iontů do nervových buněk v procentech.
sloučenina č. %H
2 6 7 10 16 22 23 24 25 26 27 30 32 37 42 45 46 47 57 83 87 89 91 92 83.78 72,79 F 79.94 F 67,83 F 74,58 F 87.95 F 72,67 91,97 82,93 46,05 93,80 78,62 61,53 65,34 F 58.78 62.72 82.72 52.29 54,19 76,84 61,91 53.29 66,76 42,12
Ve svrchu uvedeném evropském patentovém spisu č. EP-A-251 194 se uvádí, že při pokusech in vitro na hladkém svalu, a to na proužcích aorty podle publikace C. van Breemen, P. Aarenson, R. Leutzenheiser, J. Meisheri, Chest 78:157S— 165S (1980) a R. Casteels a G. Droogman,
-16CZ 289533 B6
J. Physiol. 317:263-279 (1981) je možno prokázat, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty vápníku se zcela novým mechanismem účinku. K objasnění tohoto zjištění se uvádí, že svrchu uvedené látky mají účinek na srdeční a cévní systém. Nijak se však blíže neuvádí, že by tyto látky mohly mít protizánětlivý účinek nebo účinek na nervové buňky.
Pathofyziologické změny při chronickém bronchiálním astmatu vznikají na podkladě zánětlivých pochodů, k nimž dochází aktivací zánětlivých buněk, jak bylo popsáno v publikacích Bames, 1987 a Seifert a Schultz, 1991.
Aktivace těchto buněk, například neutrofílním granulocytů a tukových buněk nebo jejich permanentních buněčných linií HL-60 nebo RBL, řízená receptorem může být inhibována nezávisle na typu stimulačních agonistů, jako jsou endothelin, PAF, leukotrieny nebo chemotaktický peptid FMLP blokovány neselektivních kationtových kanálů UKK podle publikace RINK, 1990. Těmito kanály se dostává extracelulámí vápník do buněk, což je nezbytné pro přetrvávání receptory zprostředkované buněčné aktivace, jak bylo popsáno v publikaci Putney 1990. V případě, že je tento přívod vápenatých iontů přerušen, dochází k blokádě aktivace zánětlivých buněk. Klasické látky antagonizující působení vápníku, typu dihydropyridinu nebo fenylalkylaminu nepůsobí inhibici UKK ani zánětlivých pochodů podle publikace Wells a další, 1986.
Jako míra buněčné aktivace nebo její inhibice blokátory UKK se fluorometricky kvantitativně stanoví kinetika cytoplasmatické koncentrace vápenatých iontů v buňkách, zatížených FŮRA 2 způsobem podle publikace Grynkiewicz a další, 1985. Ukázalo se, že tento postup je velmi vhodnou metodou k vyhledávání UKK-blokátorů. Užívá se buď buněčná suspenze buněk HL-60 nebo jednotlivé, ke skleněným destičkám lnoucí buňky RBL-2H3 po stabilní transfekci lidským receptorem Mi, to znamená muskarinovým receptorem typu 1. Na základě této transfekce je uvedené buňky možno stimulovat působením karbacholu. V důsledku toho otevřené UKK je možno inhibovat UKK-blokátory.
Pokud byly sloučeniny podle vynálezu sledovány na obou buněčných systémech, je možno pozorovat souhlasný účinek, dochází k blokádě UKK. Buněčné suspenze je možno s ohledem na techniku měření použít pouze ke zkouškám sloučenin bez vlastní fluorescence, kdežto fluorescenční zkoumané látky je nutno sledovat při použití buněk RBL. Na lnoucích jednotlivých buňkách je možno stanovit vlastní fluorescenci. Kultivace, diferenciace, zavedení fura-2 do buněk HL-60 a fluorimetrické měření vápníku v těchto buňkách bylo prováděno způsobem, popsaným v publikaci Pittet a další 1990. Pro toto měření byl použit spektrofluorimetr LS5 (Perkin Elmer).
Kultivace a přilnutí buněk RBL-2H3 bylo prováděno způsobem, popsaným v publikaci Hide aBeaven (1991). Fluorimetrické měření vápníku v cytoplasmě jednotlivých adherujících buněk RBL-2H3 bylo prováděno způsobem, který byl v publikaci Kudo a Ogura (1986) popsán pro nervové buňky. Byl použit fluorescenční mikroskop AXIOVERT 35 (Zeiss) v kombinaci se systémem pro zobrazení (Hamamatsu), tvořený systémem ICMS pro zpracování obrazu, kamerou s řídicí jednotkou a zesilovačem obrazu DVS 3000.
Kinetika cytoplasmatické koncentrace vápenatých iontů byla znázorněna jako křivka koncentrace v průběhu času po aktivaci buněk působením receptorů. Plocha pod touto křivkou (AUC) byla integrována a registrována jako míra aktivace buněk. Intenzita účinku inhibice zkoumaného UKK-blokátoru byla vypočítána na základě následujícího vztahu:
AUCjnh x 100 % Η = 100 - ---------AUC kde
-17CZ 289533 B6 %H znamená inhibici proudu vápníku neselektivní kationtovými kanály v procentech po stimulaci karbacholem 30 pmol nebo FMLP 10 nM na buňkách RBL nebo HL-60 a po inhibici 10 pmol zkoumané látky
AUCjnh znamená plochu pod křivkou, naměřenou v přítomnosti stimulátoru a 10 pmol zkoumané látky jako inhibitoru a
AUC znamená plochu pod křivkou, měřenou po přidání stimulujícího agonisty, tj. 30 pmol karbacholu na buňkách RBL nebo lOnM FMLP na buňkách HL-60.
Sloučeniny, schopné způsobit inhibici proudu vápenatých iontů za popsaných pokusných podmínek na více než 50 % byly dále sledovány ke zjištění koncentrace IC50.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty % H pro některé zkoumané látky.
Tyto hodnoty jsou mírou intenzity účinku UKK-blokujících sloučenin.
Metody podle následujících publikací byly užity při svrchu vedených pokusech na účinnost zkoumaných látek.
Bames P. J., I. W. Rodger a N. C. Thomson,
Pathogenesisi of asthma, v „ASTHMA, basic mechanisms and clinical management“ Ed.: P. J. Bames, Academie Press, Londýn, 1988
Grynkiewicz G., M. Poenie a R. Y. Tsien,
A new generation of Ca2+-indicators with greatly improvede fluorescence properties J. Biol. Chem., 260: 3440 - 3450, 1985
Hide M. a M. A. Beaven,
Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line
J. Biol. Chem. 266 : 15221 - 15229,1991,
Kudo Y. a A. Ogura,
Glutamate-induced inerease in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippocampal neurones,
Br. J. Pharmacol., 89 : 191 - 198, 1986
Pittet D., F. Divirgilo, T. Pozzan, A. Monod a D. P. Lew, Correlation between plasma membrán potential and second messenger generation in the promyeloic cell line HL60, J. Biol. Chem. 265-14256-14263,1990
Putney J. W. jr.
Capacitative Calcium entry revised
Cell Calcium 11:611- 624,1990
RINK T. J.,
Receptor-mediated calcium entry
Febs Lett. 268 : 381 - 385,1990,
Seiferrt R. a G. Schultz,
The superoxide forming NADPH oxidase of phagocytes: An enzym systém regulated by multiple mechanism
Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., sv. 117, Springer Verl., 19 1991
-18CZ 289533 B6
Wells E., C. G. Jackson, S. T. Harper, J. Mann a R. P. Eaoy Characterization of primáte bronchoalveolar mast cells II, inhibition of histamin, LTC4 and PG2 release from primáte bronchoalveolar mast cells and a comparison with rat peritoneal mast cells
J. Immunol., 137 : 3941 -3945,1986.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky pro sloučeniny, dříve popsané v tabulkách 1 až 11.
sloučenina č. %H (buňky RBL)
2 6 7 10 16 22 23 24 25 26 27 30 32 37 39a=A 42 45 46 47 57 83 87 89 91 92 48,70 70,78 73.42 85.42 84,05 82,97 75,62 70.84 78,04 68,64 74,52 33,94 73,3 87,44 61,16 96,74 76,61 84,50 74,13 48.85 39,60 75,04 92,69 67,1 62,6
Z uvedených výsledků je možno uzavřít, že k léčení chronických zánětlivých onemocnění, zvláště chronického bronchiálního astmatu jsou vhodné zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
A znamená některou ze skupin
a/nebo
-19CZ 289533 B6
X znamená skupinu -NHR2, kde
R2 znamená alkyl, obsahující 3,4 nebo 5 atomů uhlíku nebo skupinu
(v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi methoxy· skupinami nebo skupinou -O-CHy-O-), nebo skupinu nebo
X znamená substituovanou skupinu
zvláště skupinu
Sloučeniny je možno podávat perorálně, parenterálně, nebo místně. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze, aerosoly nebo dispergovatelné prášky. Tablety je možno získat například tak, že se účinná látka nebo směs účinných látek smísí se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, plnivy, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivý, jako jsou škrob nebo želatina, kluznými látkami, jako jsou stearan hořečnatý nebo mastek a/nebo prostředky k dosažení depotního účinku, jako jsou karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou být tvořeny také větším počtem vrstev.
Odpovídajícím způsobem je možno připravit také dražé, která je možno získat povlékáním jader, připravených stejným způsobem jak tablety. Jako povlak se užije například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. K dosažení depotního účinku nebo k zábraně inkompatibility může být jádro tvořeno větším počtem vrstev. Také povlak může být pro dosažení depotního účinku tvořen větším počtem vrstev, přičemž je možno použít tytéž pomocné látky, které byly svrchu uvedeny při výrobě tablet.
Sirupy s obsahem účinných látek podle vynálezu nebo jejich směsí obvykle obsahují ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr, látky, upravující chuť, například aromatické látky, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Dále mohou sirupy obsahovat látky, napomáhající vzniku suspenze nebo zahušťující látky, jako jsou sodná sůl karboxymethylcelulózy, smáčedla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační látky, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například přidáním konzervačního činidla, jako p-hydroxybenzoátu nebo stabilizátoru, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctové a pak se plní do nádobek nebo do ampulí.
-20CZ 289533 B6
Kapsle s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek je možno získat tak, že se účinná látka mísí s inertním nosičem, například mléčným cukrem nebo sorbitem, načež se plní do želatinových kapslí.
Cípky je možno získat smísením účinné látky s příslušným nosičem, jako neutrálním tukem nebo polyethylenglykolem nebo jejich deriváty.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat enterálně, parenterálně nebo místně, s výhodou v dávce 0,05 až 500 mg v jednotlivé dávce pro dospělého. Při perorálním podání je výhodná dávka 0,1 až 500 mg, při nitrožilním podání 0,05 až 150 mg pro jednotlivou dávku.
Dále budou uvedeny příklady složení některých lékových forem.
Příklad 1
Tablety:
účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob koloidní oxid křemičitý stearan hořečnatý 40,0 mg 100,0 mg 50,0 mg 2,0 mg 3,0 mg 200,0 mg
Výroba: Účinná látka se smísí s částí pomocných látek a granuluje roztokem rozpustného škrobu ve vodě. Po usušení granulátu se přidá zbytek pomocných látek a směs se lisuje na tablety.
Příklad 2
Dražé
účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob koloidní oxid křemičitý rozpustný škrob stearan hořečnatý 20,0 mg 100,0 mg 65,0 mg 2,0 mg 5,0 mg 3,0 mg 195,0 mg
Výroba:
Účinná látka a pomocné látky se způsobem, popsaným v příkladu 1 lisují na jádra dražé, která se povlékají cukrem, mastkem a arabskou gumou běžným způsobem.
Příklad 3
Čípky
účinná látka mléčný cukr základní hmota pro výrobu čípků 50,0 mg 250,0 mg do 1,7 g -21 -
Výroba:
Účinná látka a mléčný cukr se smísí a směs se uvede do suspenze v roztavené základní hmotě pro výrobu čípků až do vzniku homogenní suspenze, která se pak vlije do předchlazených forem pro čípky s hmotností 1,7 g.
Příklad 4
Ampule
účinná látka chlorid sodný Bi-destilovaná voda 20,0 mg 5,0 mg do 2,0 ml
Výroba:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v bi-destilované vodě a roztok se za sterilních podmínek plní do ampulí.
Příklad 5
Ampule
účinná látka chlorid sodný bi-destilovaná voda 10,0 mg 7,0 mg do 1,0 ml
Výroba:
Ampule tohoto složení je možno získat obdobným způsobem jako ampule z příkladu 4.
Příklad 6
Kapky
účinná látka methylester kyseliny p-hydroxybenzoové propylester kyseliny p-hydroxybenzoové de-mineralizovaná voda 0,70 g 0,07 g 0,03 g do 100,00 ml
Výroba:
Účinná látka a konzervační prostředky se rozpustí v demineralizované vodě, roztok se zfíltruje a plní do lahviček s objemem 100 ml.

Claims (9)

1. Použití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy obecného vzorce I (I), v němž jsou zahrnuty také tautomemí formy obecného vzorce II, a to i formy cis- a transobecných vzorců ΙΓ a II kde
X znamená skupinu ORb NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části,
R2 znamená atom vodíku, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
-23CZ 289533 B6 popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaný substituenty z následujících skupin
a) až c), přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé,
a) atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové části v dialkylaminoskupině mohou být stejné nebo různé nebo fenoxyskupina, v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován tak, jak je uvedeno v odstavci b),
b) fenyl, popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaný stejnými nebo různými substituenty ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina nebo alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, které mohou být stejné nebo různé, acylaminoskupina nebo acyloxyskupina vždy o 2 až
3 atomech uhlíku nebo skupina -O-(CH2)n-O-, kde η = 1 nebo 2,
c) 5- nebo 6-členný nasycený nebo částečně nebo úplně nenasycený monocyklický heterocyklický zbytek o až 3 heteroatomech ze skupiny dusík, kyslík a síra abicyklický heterocyklický indolový zbytek, přičemž svrchu uvedené heterocyklické zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až
4 atomech uhlíku, dále cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, acyl o 2 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty tak, jak je uvedeno v odstavci b), nebo může R2 znamenat fenyl, popřípadě substituovaný tak, jak je uvedeno v odstavci b),
R3 a R4 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, který je popřípadě substituován stejně jako v odstavci b) nebo kyanopropyl nebo mohou tyto symboly spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvořit zcela nebo částečně nasycený heterocyklický 5- nebo 6-členný kruh, který může mimoto obsahovat až 2 další heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a takto vzniklý heterocyklický zbytek je popřípadě dále substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou (CH2)P-R5, kde p = 0 nebo 1, kde
R5 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný způsobem, uvedeným v odstavci b),
A znamená některý z anelovaných kruhových systémů
-24CZ 289533 B6 kde
Rg znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
Ré a R7, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu, nebo spolu tyto symboly tvoří skupinu -O-(CH2)n-O-, v níž η = 1 nebo 2,
R9 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
R10 znamená atom vodíku nebo 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetylovou skupinu, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami nebo bázemi, přijatelnými z fyziologického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
2. Použití dihydropyridinových derivátů uvedených v nároku 1 obecných vzorců I nebo II, v nichž
X znamená ORj, NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená methyl nebo ethyl,
R2 znamená nesubstituovaný alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, allyl, propargyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, 3-chlorfenyl, 2-methyl-3chlorfenyl nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný jedním substituentem z následujících skupin d) až f)
-25CZ 289533 B6
d) kyanoskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina nebo dimethylaminoskupina,
e) fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, fenyl, substituovaný jednou, dvěma nebo třemi methoxyskupinami nebo 3-hydroxy-4-methoxyfenyl,
f) morfolinová skupina, pyridin-2-yl, indol-3-yl, furan-2-yl, thiofen-2-yl, pyridin3—yl, nebo pyridin-4-yl,
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě methyl, ethyl, 3-kyanopropyl, benzyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenethyl nebo tvoří tyto symboly společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinovou, thiomorfolinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou, 4-methylpiperazinovou, 4-benzylpiperazinovou nebo 4-{2-methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, a
A znamená některý z anelovaných kruhových systémů kde
Rg znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
Rí znamená methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom vodíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu,
R7 znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,
R9 znamená methyl, a
R10 znamená 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetyl nebo atom vodíku,
-26CZ 289533 B6 jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
3. Použití dihydropyridinových derivátů podle nároku 1 nebo 2 obecných vzorců I nebo II, v nichž A znamená některou ze skupin
4. Použití dihydropyridinových derivátů podle kteréhokoliv z nároku 1 až 3 obecných vzorců I nebo II, v nichž Rg znamená atom vodíku a R« a R? nezávisle znamenají hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu nebo společně tvoří skupinu -O-CHj-O-, s výhodou znamenají methoxyskupinu, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
5. Použití dihydropyridinových derivátů obecných vzorců I nebo II, v nichž X znamená skupinu -NHR2 nebo -NR3R4, kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1 nebo 2, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
6. Použití dihydropyridinových derivátů obecných vzorců I nebo II, v nichž X znamená skupinu NHR2, v níž R2 znamená alkyl, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
7. Použití dihydropyridinových derivátů obecných vzorců I nebo II, v nichž R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným skupinou vybranou z hydroxyskupiny, methoxyskupiny nebo skupiny -O-CHr-Ό-, nebo morfolinovou skupinou, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
8. Použití derivátů vzorce kde 0 znamená fenyl, nebo soli této sloučeniny, přijatelné z farmaceutického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
-27CZ 289533 B6
9. Použití derivátů vzorce
SjCO QCHj jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
CZ19931213A 1990-12-22 1991-12-20 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně CZ289533B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19961523A CZ289685B6 (cs) 1990-12-22 1996-05-27 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4041482A DE4041482A1 (de) 1990-12-22 1990-12-22 Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
PCT/EP1991/002470 WO1992011010A1 (de) 1990-12-22 1991-12-20 Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ121393A3 CZ121393A3 (en) 1994-02-16
CZ289533B6 true CZ289533B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=6421218

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931213A CZ289533B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně
CZ952846A CZ282454B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ19961523A CZ289685B6 (cs) 1990-12-22 1996-05-27 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952846A CZ282454B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ19961523A CZ289685B6 (cs) 1990-12-22 1996-05-27 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5686462A (cs)
EP (2) EP0781556A1 (cs)
JP (1) JP3283877B2 (cs)
KR (1) KR100227953B1 (cs)
AT (1) ATE177948T1 (cs)
AU (1) AU666107B2 (cs)
BR (1) BR1100520A (cs)
CA (1) CA2098917A1 (cs)
CZ (3) CZ289533B6 (cs)
DE (3) DE9017900U1 (cs)
DK (1) DK0563128T3 (cs)
ES (1) ES2129040T3 (cs)
FI (1) FI105026B (cs)
GR (1) GR3030341T3 (cs)
HK (1) HK1010683A1 (cs)
HR (1) HRP940721B1 (cs)
HU (1) HU217819B (cs)
ID (1) ID16001A (cs)
IE (3) IE914486A1 (cs)
IL (1) IL100450A (cs)
MX (1) MX9102765A (cs)
NO (1) NO179515C (cs)
NZ (1) NZ241140A (cs)
PL (1) PL172262B1 (cs)
PT (1) PT99901B (cs)
RU (2) RU2115647C1 (cs)
SG (1) SG43064A1 (cs)
SI (1) SI9111975B (cs)
SK (1) SK281017B6 (cs)
TW (1) TW283145B (cs)
WO (1) WO1992011010A1 (cs)
YU (1) YU48063B (cs)
ZA (1) ZA9110116B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2138788A1 (en) * 1992-06-22 1994-01-06 Dietrich Arndts Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
DE59409595D1 (de) * 1993-12-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
GB2341318A (en) * 1998-09-14 2000-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma A Dihydroisoquinoline (LOE 908) and Traumatic Brain Injury.
WO2003068047A2 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Gold - T Tech, Inc. Method for preventing thrombus formation
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP5148636B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2420237A1 (en) 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways
KR101645930B1 (ko) 2014-12-16 2016-08-05 (주) 우수 타월 거치대

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Also Published As

Publication number Publication date
SK281017B6 (sk) 2000-10-09
NO932279L (no) 1993-06-21
ES2129040T3 (es) 1999-06-01
AU9080291A (en) 1992-07-22
BR1100520A (pt) 2000-06-06
NO179515B (no) 1996-07-15
JP3283877B2 (ja) 2002-05-20
HK1010683A1 (en) 1999-06-25
SI9111975B (en) 2001-06-30
ZA9110116B (en) 1992-08-26
SK61793A3 (en) 1994-01-12
EP0563128B1 (de) 1999-03-24
ID16001A (id) 1997-08-21
HRP940721A2 (en) 1996-12-31
DE59109115D1 (de) 1999-04-29
HU9301820D0 (en) 1993-09-28
MX9102765A (es) 1994-03-31
TW283145B (cs) 1996-08-11
FI932709A (fi) 1993-06-14
IE990430A1 (en) 2000-11-15
EP0781556A1 (de) 1997-07-02
EP0563128A1 (de) 1993-10-06
FI105026B (fi) 2000-05-31
KR930702973A (ko) 1993-11-29
AU666107B2 (en) 1996-02-01
SI9111975A (en) 1997-06-30
US6034094A (en) 2000-03-07
GR3030341T3 (en) 1999-09-30
CZ284695A3 (en) 1997-07-16
CZ121393A3 (en) 1994-02-16
HRP940721B1 (en) 2000-02-29
PT99901A (pt) 1992-12-31
IE914486A1 (en) 1992-07-01
KR100227953B1 (ko) 1999-11-01
NZ241140A (en) 1997-06-24
PL172262B1 (pl) 1997-08-29
PT99901B (pt) 1999-06-30
DE9017900U1 (de) 1993-01-28
JPH06504277A (ja) 1994-05-19
RU2115647C1 (ru) 1998-07-20
WO1992011010A1 (de) 1992-07-09
YU197591A (sh) 1994-06-24
HU217819B (hu) 2000-04-28
NO179515C (no) 1996-10-23
CZ282454B6 (cs) 1997-07-16
YU48063B (sh) 1996-10-18
US5686462A (en) 1997-11-11
DK0563128T3 (da) 1999-10-11
NO932279D0 (no) 1993-06-21
RU2149000C1 (ru) 2000-05-20
FI932709A0 (fi) 1993-06-14
IL100450A (en) 1997-01-10
US5665729A (en) 1997-09-09
DE4041482A1 (de) 1992-06-25
SG43064A1 (en) 1997-10-17
ATE177948T1 (de) 1999-04-15
CZ289685B6 (cs) 2002-03-13
IL100450A0 (en) 1992-09-06
IE20001043A1 (en) 2001-05-30
CA2098917A1 (en) 1992-06-23
HUT74639A (en) 1997-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013203252B2 (en) Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
CN109475539B (zh) 帕金森氏病的治疗
JP5411393B2 (ja) ピラゾロキノリン類
KR101992621B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
BR112020021569A2 (pt) Inibidor da interação proteína-proteína mll1-wdr5 de fenil triazol
JP2013530951A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物
EP3106459B1 (en) Pyrrole-substituted indolone derivative, preparation method therefor, composition comprising same and use thereof
CZ289533B6 (cs) Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně
SA109300394B1 (ar) ثيازوليل- وأوكسازوليل- أيزوكوينولينونات وطرق لاستخدامها
WO2014059314A1 (en) Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof
KR20090023621A (ko) 9-하이드록시 엘립티신 유도체를 이용한 악성 표현형의 복구
WO2021098715A1 (zh) 一种吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法和用途
CN112638382A (zh) 作为epac抑制剂的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其药物用途
AU2021392700A1 (en) Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof
JP4223237B2 (ja) 3−フェニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1]ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法
OA19279A (en) Treatment for Parkinson&#39;s disease.
JPH07116040B2 (ja) 心臓および神経保護剤
HU211159A9 (hu) 3,4-Dihidroizokinolin-származékok és kondenzált dihidropiridinek új gyógyászati alkalmazása Az átmeneti oltalom az 13., 14., 16., és 17. igénypontokra vonatkozik

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031220