CZ289533B6 - Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně - Google Patents
Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289533B6 CZ289533B6 CZ19931213A CZ121393A CZ289533B6 CZ 289533 B6 CZ289533 B6 CZ 289533B6 CZ 19931213 A CZ19931213 A CZ 19931213A CZ 121393 A CZ121393 A CZ 121393A CZ 289533 B6 CZ289533 B6 CZ 289533B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- group
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 title claims abstract description 17
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 title claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 cyano, hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical group COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 8
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 7
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O PAF Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical class CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical class C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
e en se t²k pou it dihydropyridinov²ch deriv t s anelovan²mi uhl kov²mi nebo heterocyklick²mi kruhy obecn ho vzorce I nebo tautomern ch forem obecn²ch vzorc II' nebo II'' pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk s neuroprotektivn m · inkem, zejm na k ochran mozkov tk n .\
Description
Vynález se týká použití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy k výrobě farmaceutických prostředků k ochraně mozkových buněk.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A 37 934 jsou známy dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce la. Uvedené sloučeniny mají kardiotonický účinek a mají také složku, zvyšující kontraktilitu svalů a působící na krevní tlak. Tyto látky je možno použít ke zlepšení prokrvení tkání a jejich zásobení kyslíkem. Tyto možnosti použití jsou založeny na účinku těchto látek na cévy. V EP-A 251 194 se popisuje, že heterocyklické anelované dihydropyridinové deriváty mají kardioprotektivní účinek, přičemž jde o zcela nový typ látek, antagonizujících účinky vápníku.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití sloučenin, které jsou známé z EP-A 251 194 jako látky pro ochranu mozkové tkáně, zejména při léčení nemocných po mozkové mrtvici nebo u pacientů, kteří jsou v nebezpečí, že by k ní mohlo dojít.
Vynález se tedy týká použití anelovaných dihydropyridinových derivátů s uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy, obecného vzorce I
(I) v němž jsou zahrnuty také tautomemí formy obecného vzorce Π, a to i formy cis- a transobecných vzorců ΙΓ a II
-1 CZ 289533 B6
kde
X znamená skupinu OR], NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části,
R2 znamená atom vodíku, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaný substituenty z následujících skupin
a) až c), přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé,
a) atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové části v dialkylaminoskupině mohou být stejné nebo různé nebo fenoxyskupina, v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován tak, jak je uvedeno v odstavci b),
b) fenyl, popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaný stejnými nebo různými substituenty ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina nebo alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, které mohou být stejné nebo různé, acylaminoskupina nebo acyloxyskupina vždy o 2 až atomech uhlíku nebo skupina -O-(CH2)n-O-, kde η - 1 nebo 2,
c) 5- nebo 6-členný nasycený nebo částečně nebo úplně nenasycený monocyklický heterocyklický zbytek o až 3 heteroatomech ze skupiny dusík, kyslík a síra abicyklický heterocyklický indolový zbytek, přičemž svrchu uvedené heterocyklické zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až atomech uhlíku, dále cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 nebo
-2CZ 289533 B6 atomech uhlíku, acyl o 2 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty tak, jak je uvedeno v odstavci b), nebo může R2 znamenat fenyl, popřípadě substituovaný tak, jak je uvedeno v odstavci b),
R3 a R4 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, který je popřípadě substituován stejně jako v odstavci b) nebo kyanopropyl nebo mohou tyto symboly spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvořit zcela nebo částečně nasycený heterocyklický 5- nebo 6-členný kruh, kteiý může mimoto obsahovat až 2 další heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a takto vzniklý heterocyklický zbytek je popřípadě dále substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou (CH2)P-R5, kde p = 0 nebo 1, kde
R5 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný způsobem, uvedeným v odstavci b),
A znamená někteiý z anelovaných kruhových systémů
kde
Rg znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
Re a R7, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu, nebo spolu tyto symboly tvoří skupinu -O-(CH2)n-O-, v níž η = 1 nebo 2,
-3CZ 289533 B6
R? znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rio znamená atom vodíku nebo 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetylovou skupinu, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami nebo bázemi, přijatelnými z fyziologického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
Zvláště vhodné je použití anelovaných dihydropyridinových derivátů s uhlíkovým nebo heterocyklickým řetězcem obecného vzorce I
(I), jakož i tautomemí formy těchto sloučenin, které je možno vyjádřit obecným vzorcem II ve formách cis- a trans-, obecných vzorců ΙΓ a II
kde
X znamená OR], NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená methyl nebo ethyl,
-4CZ 289533 B6
R-2 znamená nesubstituovaný alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, allyl, propargyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, 3-chlorfenyl, 2-methyl-3chlorfenyl nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný jedním substituentem z následujících skupin d) až f)
d) kyanoskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina nebo dimethylaminoskupina,
e) fenyl, 3,4-methyIendioxyfenyl, fenyl, substituovaný jednou, dvěma nebo třemi methoxyskupinami nebo 3-hydroxy-4-methoxyfenyl,
f) morfolinová skupina, pyridin-2-yl, indol-3-yl, furan-2-yl, thiofen-2-yl, pyridin— 3—yl, nebo pyridin-4-yl,
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě methyl, ethyl, 3-kyanopropyl, benzyl nebo 3,4,5—trimethoxyfenethyl nebo tvoří tyto symboly společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinovou, thiomorfolinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou, 4-methylpiperazinovou, 4-benzylpiperazinovou nebo 4-(2-methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, a
A znamená někteiý z anelovaných kruhových systémů
kde
Rg znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
Re znamená methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom vodíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu,
R7 znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,
-5CZ 289533 B6
Rg znamená methyl, a
R10 znamená 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetyl nebo atom vodíku, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnými z fyziologického hlediska.
Podstatu vynálezu tvoří také dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce Ia
(Ia), kde
Rý, R7, Rg a X mají svrchu uvedený význam, dihydrothieno/3,2-c/pyridinové deriváty obecného vzorce Ib
(Ib), kde X má svrchu uvedený význam, dihydropyrrolo/3,2-c/pyridinové deriváty obecného vzorce Ic
-6CZ 289533 B6
(Ic) f kde R9, R10 a X mají svrchu uvedený význam, a dihydropyrido/3,4-b/indolové deriváty obecného vzorce Id
(Id), kde R9 a X mají svrchu uvedený význam, jakož i tautomemí formy Ha', lib', líc', a lid', a E/Z-izomemí formy Ha, lib, líc a lid.
Sloučeniny obecných vzorců Ia až Id jsou chirální. Vynález zahrnuje také obě R- a S-enantiomemí formy sloučenin obecného vzorce I, v nichž jednotlivé symboly X, R«, R7, Rg, Rg, R9 a Rio mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 11 mají vždy některou z tautomemích forem I nebo II.
Výhodná tautomemí forma je uvedena ve sloupci, nadepsaném struktura pod označením I nebo II.
Zvláště výhodné jsou dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I v tautomemích formách I nebo II.
-7CZ 289533 B6
Tabulka 1
Typ struktury:
«3C0^ | ||
KA | V‘N | |
h3co | Ph·^ | |
0 |
č. | X | struktura | sůl |
1. | och3 | II | - |
2. | oc2h5 | II | - |
3. | NHCH3 | I | Cl |
4. | nhc2h5 | I | - |
5. | NH-(CH2)2-CH3 | I | Cl |
6. | NH-(CH2)3-CH3 | I | Cl |
7. | NH-(CH2)4-CH3 | I | Cl |
8. | NH-CH(CH3)2 | I | Cl |
9. | NH-CH2-CH(CH3)2 | I | Cl |
10. | NH-(CH2)2-CH(CH3)2 | I | Cl |
11. | NH-C(CH3)3 | I | Cl |
12. | NH-CH(CH3)-C2H5 | I | Cl |
13. | NH-CH2-CH=CH2 | I | Cl |
14. | NH-CH2-CsCH2 | I | Cl |
15. | NH-(CH2)2-OH | II | Cl |
16. | NH-CH2-CH(OH)-CH3 | I | Cl |
17- | NH-(CH2)2-OCH3 | II | Cl |
18. | nh4CH2)3-och3 | II | Cl |
19. | NH-(CH2)2-N(CH3)2 | I | C12 |
20. | NH-(CH2)3-N(CH3)2 | II | C12 |
21. | nh-(Ch_)_-m o Z i V Z | Π | |
22. | Nh-(ch2)2£} | I | Cl |
23. | >ΙΗ-(εΗ2)2Α}>-0 | I |
24 ; och3
-8CZ 289533 B6
ΗΗ-(εΗ2)2-γ^~00Η3 | I | - |
NH-(CH2 j2-och3 | II | |
0CH3 | ||
MH-fCH2)2-^2^ | II | Cl |
0CH3 | ||
,och3 | ||
nh-(ch2)2-/”A-oh | I | - |
nh-(ch2)2-Z~A | I | - |
H | II | - |
r~\ 11 u Μ Π | ||
ΝΠ-Ν U \—/ | 1 | |
!ΐΗ-€Η2-<θ> | II | - |
NH^J | I | Cl |
„.Δ | I | Cl |
hhO | II | - |
N(CH3)2 N(C2Hs)2 | I I | Cl Cl |
-9GZ 289533 B6
-10CZ 289533 B6
Tabulka 2
Typ struktury:
O
č. X | struktura | sůl |
45. OC2H5 | II | — |
46· | II | Cl |
II | - |
Tabulka 9
Typ struktury:
Cu H | r* | ||||
Ph | '^X-X u 0 | ||||
č. | X | struktura | sůl | ||
82. | OC2H5 | I Π | - | ||
83. | nh-(ch2)2- | < | 0CH3 0CH3 | II | - |
84. | mh-(ch2)2- | < | II | - |
-11 CZ 289533 B6
85.
86.
87.
88.
NH-CH2-CH(CH3)2
NH-(CH2)3-N(CH3)2
89.
I
II
I
II
II
II
Tabulka 10
Typ struktury:
_č.____________________X
90. OC2H5
91.
kh-(ch2)2
struktura sůl
- 12CZ 289533 B6
Tabulka 11
Typ struktury:
č._______________________________X____________________struktura__________________sůl_________
92. OC2H5 II
V definicích, které jsou v textu uvedeny, mohou být jednotlivé zbytky nebo skupiny vždy stejné nebo různé, to znamená, že v případě, že se některý se svrchu uvedených substituentů může v molekule vyskytovat vícekrát, je možno významy těchto substituentů v rámci svrchu uvedeného vymezení volně měnit.
Pod pojmem „alkyl“ se rozumí alkylové zbytky o 1 až 6 nebo 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být ještě dále substituovány nebo mohou tvořit část jiné funkční skupiny, například alkoxyskupiny nebo alkylthioskupiny. Jde zejména o methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, izobutyl, terc.butyl a různé izomery pentylového a hexylového zbytku, jako izopentyl, neopentyl, n-pentyl nebo n-hexyl.
Svrchu uvedené vymezení platí také v případě, že je alkyl dále substituován a/nebo je částí další skupiny, například alkoxyalkylové, alkoxykarbonylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, monoalkylaminoskupiny, alkylmethylové nebo alkylthiomethylové skupiny, dialkylaminoskupiny nebo v případě, že je alkyl substituentem na aromatickém uhlíkovém nebo heterocyklickém systému.
Pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor, chlor a brom a teprve ve druhé řadě jod.
Cykloalkylovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku může být cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan nebo cyklohexan.
Cykloalkenovým zbytkem o 5 až 6 atomech uhlíku může být cyklopentan, cyklohexan nebo cykloexadien.
Acylový zbytek o 2 až 3 atomech uhlíku je acetylový nebo propionylový zbytek.
Alkinové zbytky o 3 až 6 atomech uhlíku jsou izomery hexinu, pentinu, butinu a propinu, výhodným zbytkem je propargylový zbytek.
Alkenovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku může být izomer hexenu, pentenu, butenu nebo propenu, výhodný je zejména allylový zbytek.
-13CZ 289533 B6
Z nenasycených heterocyklů je možno mimo jiné uvést následující látky: furan, pyran, pyrrol, pyrazol, imidazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, thiofen, thiazol, oxazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazin nebo 1,3,5-triazin a indol.
Z pětičlenných nebo šestičlenných, zcela nebo částečně nasycených monocyklických heterocyklů je možno uvést: imidazolidin, pyrazolidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, 1,4-dioxan, imidazolin, pyrazolin, pyrrolin a podobně.
Sloučeniny obecných vzorců I nebo II jsou báze a je tedy možno tyto látky převést obvyklým způsobem při použití anorganických nebo organických kyselin nebo látek, schopných vytvářet soli a komplexy na libovolné, z fyziologického hlediska přijatelné adiční produkty nebo soli.
Kyselinami, vhodnými pro použití ke tvorbě těchto solí jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, dále kyseliny sírová, fosforečná, dusičná, octová, propionová, máselná, kapronová, valerová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová, jablečná, benzoová, p-hydroxybenzoová, fialová, skořicová, salicylová, askorbová, methansulfonová a podobně.
Většina sloučenin obecného vzorce I a také způsoby výroby těchto látek jsou známé ze svrchu uvedených patentových spisů č. EP-A37 934 a EP-A251 194. V těchto patentových spisech však nejsou uvedeny sloučeniny obecného vzorce Ie, které jsou nové.
Jak již bylo svrchu uvedeno, tvoří podstatu vynálezu použití sloučenin zEP-A251 194 a zejména použití nové sloučeniny z příkladu 38A jako látek, vhodných pro ochranu mozkové tkáně. Sloučeniny se s výhodou podávají k léčení degenerativních a nektorických onemocnění mozkové tkáně. Uvedené látky je možno užít také k prevenci těchto onemocnění u nemocných, u nichž je vysoká pravděpodobnost výskytu těchto chorob. Jak bude dále prokázáno na základě pokusů, nespočívá účinek uvedených látek pouze ve zlepšeném prokrvení tkáně. Uvedené látky jsou vhodné také pro léčení apilepsie a Alzheimerovy choroby a zvláště k léčení nemocných, u nichž došlo k mozkové mrtvici neboje nebezpečí, že k ní dojde.
Dále jsou uvedené látky, jak již bylo svrchu popsáno, vhodné k léčení chronických zánětlivých onemocnění a k zábraně srážení krve.
V následujících pokusech bude prokázána překvapující účinnost těchto sloučenin.
Tolerance ischemie u gerbila byla prováděna způsobem podle publikací Suzuki R. a další, Acta Neuropath (Berl.) 1983, 60:207-216 a 217-222, Yoskidomi M. a další, J. Neurochem. 1989, 53:1589-1594.
Ischemie byla provedena uzávěrem arteria carotis na 10 minut v etherové narkóze. Sloučenina A byla podávána podkožně v dávce 1 a 10 mg/kg celkem čtyřikrát v následujících 24 hodinách, poprvé byla podána 2 hodiny po opětném otevření tepny.
hodin po uzávěru tepny byla zvířata usmrcena a jejich mozková tkáň byla podrobena histologickému vyšetření. Ke sledování ischemického poškození a popřípadě snížení tohoto poškození byla zvolena tkáň v oblasti CAi hipokampu ve zcela určitém výřezu histologického preparátu. Bylo sledováno poškození buněk této části mozku. Vyšetření bylo provedeno vždy na skupině pěti zvířat.
Ve skupině, v níž nebyla pokusným zvířatům podána žádná zkoumaná látka, došlo u všech zvířat k výraznému poškození buněk ve sledované oblasti CA]. Na rozdíl od tohoto pozorování bylo možno pozorovat při podání sloučeniny A výrazný ochranný účinek proti poškození z nedostatečného zásobení kyslíkem, přičemž tento účinek byl závislý na velikosti dávky. Při
-14CZ 289533 B6 podání dávky 1 mg/kg sloučeniny A bylo možno pozorovat poškození sledované oblasti CAi pouze u dvou z pěti zvířat. Při podání dávky 10 mg/kg sloučeniny A nebylo možno pozorovat poškození mozkové tkáně u žádného z pěti zvířat.
Z těchto výsledků je možno uzavřít, že sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k léčení neurologických poškození, například takových, které mohou vzniknout na podkladě mozkové mrtvice.
Výsledky těchto pokusů také prokazují, že sloučeniny se dostávají do mozkové tkáně přes krevní zásobení, což je podstatnou výhodou sloučenin podle vynálezu.
Následující pokusy na izolovaných buněčných kulturách rovněž prokazují účinky zkoumaných sloučenin. Dále je možno z výsledků těchto pokusů, stejně jako z výsledků svrchu uvedených pokusů na gerbiíech uzavřít, že sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k léčení svrchu uvedených chorobných stavů.
Na izolovaných buněčných kulturách, například na kulturách neutrofilních granulocytů, na buňkách HL 60, na kulturách thrombocytů a podobně bylo možno prokázat, že sloučenina A může v závislosti na dávce působit inhibici „přetížení vápníkem“ a uhynutí buněk, vyvolané nejrůznějšími látkami, například PAF, leukotrieny, endothelinem, FMLP nebo izoprenalinem. IC50je 1 pmol.
Měřeny byly koncentrace IC50, to znamená koncentrace zkoumané látky, které mohou způsobit 50% inhibici transportu vápníku, vyvolanou působením 1 nM FMLP na buňkách HL60 po zatížení FLUO3. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce:
sloučenina č.__________________________IC50 (průměrně 106 buněk v suspenzi)___________ “43 5.10’^M
4,8.10_5M
38a (sloučenina A)5,4 . ÍO^M
Svrchu uvedené metody pro provádění popsaných zkoušek jsou zveřejněny v publikacích W. K. Pollock, T. J. Rink, R. F. Irvine, Biochem. J. 235:869-877 (1986) a J. E. Merritt, R. Jacob, T. J. Hallam, J. of Biol. Chem. 264:1522-1527, (1989).
Na jednotlivých buňkách HL60 byl sledován pomocí specifických svorek elektrofyziologickým způsobem průchod membránou, a to „neselektivními kationtovými kanály“ po stimulaci ATP.
Tyto výsledky prokazují přímé působení uvedených sloučenin na izolované buňky. U živých organismů dochází při následujících pokusech k průniku granulocytů, zvláště leukocytů po poškození mozkové tkáně, například po mozkové mrtvici do poškozené oblasti, kde jsou pak aktivovány pochody, jichž se účastní vápník, rozkládají se a tím dochází k uvolnění mediátorů, které dále poškozují tyto tkáně, jako jsou PAF, leukotrieny, prostaglandiny, FMLP a podobně. Chemotakticky přitahované leukocyty tímto způsobem zvětšují poškozenou oblast. Na základě svrchu popsaných pokusů je možno předpokládat, že tento bludný kruh, působící stále větší poškození je možno přerušit podáním svrchu popsaných účinných látek. Po jejich podání zůstává neurologické poškození ohraničeno na původní rozsah.
Je možno prokázat, že klasické látky, antagonizující působení vápníku, jako jsou Verapamil, Mifedipin nebo Diltiazen nepůsobí inhibici aktivace leukocytů.
Na izolovaných nervových buňkách mozkové kůry a hippokampu fetálních krys bylo sledováno přímé působení sloučeniny A způsobem podle publikací H. W. Můller a W. Seifert, Proč. Nati. Acid. Sci., USA, 81:1248-1252, 1984, J. Neurosci. Res. 8:195-204, 1982 a Můller a Seifert, „Methods for Sérum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells“, str. 67 - 77, A. R. Liss lne.,
-15CZ 289533 B6
150 Fifth Ave., New York, N. Y. 10011, 1984. Na jednotlivých buňkách po zatížení FURA2 byly registrovány křivky koncentrace v závislosti na čase pro koncentraci vápenatých iontů v cytoplasmě způsobem podle publikace J. A. Connor, Proč. Nati. Acad. Sci., 83:6179 až 6183, 1986. Jak po mechanickém poškození, tak také po podání excitačních aminokyselin, například E. A. A., glutamátu, kainátu, quisqualátu a NMDA bylo možno pozorovat silný vzestup koncentrace vápníku v cytoplasmě, tomuto vzestupu bylo ve všech případech možno zabránit podáním sloučenin, velikost inhibice byla závislá na velikosti dávky, IC50 je přibližně 3 pmol.
Mechanismus účinku této inhibice byl sledován jak ne buněčných kulturách nervových buněk, tak na neutrofilních granulocytech, v buňkách HL-60 a thrombocytech člověka. Je možno prokázat, že podáním sloučeniny A je možno zbrzdit průchod vápníku membránou do buněk, který byl stimulován agonisty receptorů, například působením EAA, FMLP, leukotrienu, PAF, endotheinu a podobně. Tento vliv, který se podle publikace T. J. Hallam a T. J. Rink, Tips 10:8-10, 1989, uvádí jako průnik vápenatých iontů, zprostředkovaný receptorem (RMCE) není možno zbrzdit podáním klasických antagonistů vápníku. Klasické látky, antagonizující vápník, nemohou zabránit aktivaci leukocytů a thrombocytů vzhledem k tomu, že v těchto buňkách se nenacházejí žádné kanály pro průnik vápenatých iontů, závislé na napětí. Blokádu transmembránového průniku vápníku bylo možno prokázat elektrofyziologicky při použití speciálních svorek, a to na buňkách HL-60 i na nervových buňkách.
Výsledky svrchu uvedených pokusů jsou shrnuty v následující tabulce. Použité sloučeniny byly uvedeny v tabulkách 1 až 11.
%H znamená inhibice transmembránového průniku vápenatých iontů do nervových buněk v procentech.
sloučenina č. | %H |
2 6 7 10 16 22 23 24 25 26 27 30 32 37 42 45 46 47 57 83 87 89 91 92 | 83.78 72,79 F 79.94 F 67,83 F 74,58 F 87.95 F 72,67 91,97 82,93 46,05 93,80 78,62 61,53 65,34 F 58.78 62.72 82.72 52.29 54,19 76,84 61,91 53.29 66,76 42,12 |
Ve svrchu uvedeném evropském patentovém spisu č. EP-A-251 194 se uvádí, že při pokusech in vitro na hladkém svalu, a to na proužcích aorty podle publikace C. van Breemen, P. Aarenson, R. Leutzenheiser, J. Meisheri, Chest 78:157S— 165S (1980) a R. Casteels a G. Droogman,
-16CZ 289533 B6
J. Physiol. 317:263-279 (1981) je možno prokázat, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty vápníku se zcela novým mechanismem účinku. K objasnění tohoto zjištění se uvádí, že svrchu uvedené látky mají účinek na srdeční a cévní systém. Nijak se však blíže neuvádí, že by tyto látky mohly mít protizánětlivý účinek nebo účinek na nervové buňky.
Pathofyziologické změny při chronickém bronchiálním astmatu vznikají na podkladě zánětlivých pochodů, k nimž dochází aktivací zánětlivých buněk, jak bylo popsáno v publikacích Bames, 1987 a Seifert a Schultz, 1991.
Aktivace těchto buněk, například neutrofílním granulocytů a tukových buněk nebo jejich permanentních buněčných linií HL-60 nebo RBL, řízená receptorem může být inhibována nezávisle na typu stimulačních agonistů, jako jsou endothelin, PAF, leukotrieny nebo chemotaktický peptid FMLP blokovány neselektivních kationtových kanálů UKK podle publikace RINK, 1990. Těmito kanály se dostává extracelulámí vápník do buněk, což je nezbytné pro přetrvávání receptory zprostředkované buněčné aktivace, jak bylo popsáno v publikaci Putney 1990. V případě, že je tento přívod vápenatých iontů přerušen, dochází k blokádě aktivace zánětlivých buněk. Klasické látky antagonizující působení vápníku, typu dihydropyridinu nebo fenylalkylaminu nepůsobí inhibici UKK ani zánětlivých pochodů podle publikace Wells a další, 1986.
Jako míra buněčné aktivace nebo její inhibice blokátory UKK se fluorometricky kvantitativně stanoví kinetika cytoplasmatické koncentrace vápenatých iontů v buňkách, zatížených FŮRA 2 způsobem podle publikace Grynkiewicz a další, 1985. Ukázalo se, že tento postup je velmi vhodnou metodou k vyhledávání UKK-blokátorů. Užívá se buď buněčná suspenze buněk HL-60 nebo jednotlivé, ke skleněným destičkám lnoucí buňky RBL-2H3 po stabilní transfekci lidským receptorem Mi, to znamená muskarinovým receptorem typu 1. Na základě této transfekce je uvedené buňky možno stimulovat působením karbacholu. V důsledku toho otevřené UKK je možno inhibovat UKK-blokátory.
Pokud byly sloučeniny podle vynálezu sledovány na obou buněčných systémech, je možno pozorovat souhlasný účinek, dochází k blokádě UKK. Buněčné suspenze je možno s ohledem na techniku měření použít pouze ke zkouškám sloučenin bez vlastní fluorescence, kdežto fluorescenční zkoumané látky je nutno sledovat při použití buněk RBL. Na lnoucích jednotlivých buňkách je možno stanovit vlastní fluorescenci. Kultivace, diferenciace, zavedení fura-2 do buněk HL-60 a fluorimetrické měření vápníku v těchto buňkách bylo prováděno způsobem, popsaným v publikaci Pittet a další 1990. Pro toto měření byl použit spektrofluorimetr LS5 (Perkin Elmer).
Kultivace a přilnutí buněk RBL-2H3 bylo prováděno způsobem, popsaným v publikaci Hide aBeaven (1991). Fluorimetrické měření vápníku v cytoplasmě jednotlivých adherujících buněk RBL-2H3 bylo prováděno způsobem, který byl v publikaci Kudo a Ogura (1986) popsán pro nervové buňky. Byl použit fluorescenční mikroskop AXIOVERT 35 (Zeiss) v kombinaci se systémem pro zobrazení (Hamamatsu), tvořený systémem ICMS pro zpracování obrazu, kamerou s řídicí jednotkou a zesilovačem obrazu DVS 3000.
Kinetika cytoplasmatické koncentrace vápenatých iontů byla znázorněna jako křivka koncentrace v průběhu času po aktivaci buněk působením receptorů. Plocha pod touto křivkou (AUC) byla integrována a registrována jako míra aktivace buněk. Intenzita účinku inhibice zkoumaného UKK-blokátoru byla vypočítána na základě následujícího vztahu:
AUCjnh x 100 % Η = 100 - ---------AUC kde
-17CZ 289533 B6 %H znamená inhibici proudu vápníku neselektivní kationtovými kanály v procentech po stimulaci karbacholem 30 pmol nebo FMLP 10 nM na buňkách RBL nebo HL-60 a po inhibici 10 pmol zkoumané látky
AUCjnh znamená plochu pod křivkou, naměřenou v přítomnosti stimulátoru a 10 pmol zkoumané látky jako inhibitoru a
AUC znamená plochu pod křivkou, měřenou po přidání stimulujícího agonisty, tj. 30 pmol karbacholu na buňkách RBL nebo lOnM FMLP na buňkách HL-60.
Sloučeniny, schopné způsobit inhibici proudu vápenatých iontů za popsaných pokusných podmínek na více než 50 % byly dále sledovány ke zjištění koncentrace IC50.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty % H pro některé zkoumané látky.
Tyto hodnoty jsou mírou intenzity účinku UKK-blokujících sloučenin.
Metody podle následujících publikací byly užity při svrchu vedených pokusech na účinnost zkoumaných látek.
Bames P. J., I. W. Rodger a N. C. Thomson,
Pathogenesisi of asthma, v „ASTHMA, basic mechanisms and clinical management“ Ed.: P. J. Bames, Academie Press, Londýn, 1988
Grynkiewicz G., M. Poenie a R. Y. Tsien,
A new generation of Ca2+-indicators with greatly improvede fluorescence properties J. Biol. Chem., 260: 3440 - 3450, 1985
Hide M. a M. A. Beaven,
Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line
J. Biol. Chem. 266 : 15221 - 15229,1991,
Kudo Y. a A. Ogura,
Glutamate-induced inerease in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippocampal neurones,
Br. J. Pharmacol., 89 : 191 - 198, 1986
Pittet D., F. Divirgilo, T. Pozzan, A. Monod a D. P. Lew, Correlation between plasma membrán potential and second messenger generation in the promyeloic cell line HL60, J. Biol. Chem. 265-14256-14263,1990
Putney J. W. jr.
Capacitative Calcium entry revised
Cell Calcium 11:611- 624,1990
RINK T. J.,
Receptor-mediated calcium entry
Febs Lett. 268 : 381 - 385,1990,
Seiferrt R. a G. Schultz,
The superoxide forming NADPH oxidase of phagocytes: An enzym systém regulated by multiple mechanism
Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., sv. 117, Springer Verl., 19 1991
-18CZ 289533 B6
Wells E., C. G. Jackson, S. T. Harper, J. Mann a R. P. Eaoy Characterization of primáte bronchoalveolar mast cells II, inhibition of histamin, LTC4 and PG2 release from primáte bronchoalveolar mast cells and a comparison with rat peritoneal mast cells
J. Immunol., 137 : 3941 -3945,1986.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky pro sloučeniny, dříve popsané v tabulkách 1 až 11.
sloučenina č. | %H (buňky RBL) |
2 6 7 10 16 22 23 24 25 26 27 30 32 37 39a=A 42 45 46 47 57 83 87 89 91 92 | 48,70 70,78 73.42 85.42 84,05 82,97 75,62 70.84 78,04 68,64 74,52 33,94 73,3 87,44 61,16 96,74 76,61 84,50 74,13 48.85 39,60 75,04 92,69 67,1 62,6 |
Z uvedených výsledků je možno uzavřít, že k léčení chronických zánětlivých onemocnění, zvláště chronického bronchiálního astmatu jsou vhodné zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
A znamená některou ze skupin
a/nebo
-19CZ 289533 B6
X znamená skupinu -NHR2, kde
R2 znamená alkyl, obsahující 3,4 nebo 5 atomů uhlíku nebo skupinu
(v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi methoxy· skupinami nebo skupinou -O-CHy-O-), nebo skupinu nebo
X znamená substituovanou skupinu
zvláště skupinu
Sloučeniny je možno podávat perorálně, parenterálně, nebo místně. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze, aerosoly nebo dispergovatelné prášky. Tablety je možno získat například tak, že se účinná látka nebo směs účinných látek smísí se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, plnivy, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivý, jako jsou škrob nebo želatina, kluznými látkami, jako jsou stearan hořečnatý nebo mastek a/nebo prostředky k dosažení depotního účinku, jako jsou karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou být tvořeny také větším počtem vrstev.
Odpovídajícím způsobem je možno připravit také dražé, která je možno získat povlékáním jader, připravených stejným způsobem jak tablety. Jako povlak se užije například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. K dosažení depotního účinku nebo k zábraně inkompatibility může být jádro tvořeno větším počtem vrstev. Také povlak může být pro dosažení depotního účinku tvořen větším počtem vrstev, přičemž je možno použít tytéž pomocné látky, které byly svrchu uvedeny při výrobě tablet.
Sirupy s obsahem účinných látek podle vynálezu nebo jejich směsí obvykle obsahují ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr, látky, upravující chuť, například aromatické látky, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Dále mohou sirupy obsahovat látky, napomáhající vzniku suspenze nebo zahušťující látky, jako jsou sodná sůl karboxymethylcelulózy, smáčedla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační látky, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například přidáním konzervačního činidla, jako p-hydroxybenzoátu nebo stabilizátoru, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctové a pak se plní do nádobek nebo do ampulí.
-20CZ 289533 B6
Kapsle s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek je možno získat tak, že se účinná látka mísí s inertním nosičem, například mléčným cukrem nebo sorbitem, načež se plní do želatinových kapslí.
Cípky je možno získat smísením účinné látky s příslušným nosičem, jako neutrálním tukem nebo polyethylenglykolem nebo jejich deriváty.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat enterálně, parenterálně nebo místně, s výhodou v dávce 0,05 až 500 mg v jednotlivé dávce pro dospělého. Při perorálním podání je výhodná dávka 0,1 až 500 mg, při nitrožilním podání 0,05 až 150 mg pro jednotlivou dávku.
Dále budou uvedeny příklady složení některých lékových forem.
Příklad 1
Tablety:
účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob koloidní oxid křemičitý stearan hořečnatý | 40,0 mg 100,0 mg 50,0 mg 2,0 mg 3,0 mg 200,0 mg |
Výroba: Účinná látka se smísí s částí pomocných látek a granuluje roztokem rozpustného škrobu ve vodě. Po usušení granulátu se přidá zbytek pomocných látek a směs se lisuje na tablety.
Příklad 2
Dražé
účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob koloidní oxid křemičitý rozpustný škrob stearan hořečnatý | 20,0 mg 100,0 mg 65,0 mg 2,0 mg 5,0 mg 3,0 mg 195,0 mg |
Výroba:
Účinná látka a pomocné látky se způsobem, popsaným v příkladu 1 lisují na jádra dražé, která se povlékají cukrem, mastkem a arabskou gumou běžným způsobem.
Příklad 3
Čípky
účinná látka mléčný cukr základní hmota pro výrobu čípků | 50,0 mg 250,0 mg do 1,7 g -21 - |
Výroba:
Účinná látka a mléčný cukr se smísí a směs se uvede do suspenze v roztavené základní hmotě pro výrobu čípků až do vzniku homogenní suspenze, která se pak vlije do předchlazených forem pro čípky s hmotností 1,7 g.
Příklad 4
Ampule
účinná látka chlorid sodný Bi-destilovaná voda | 20,0 mg 5,0 mg do 2,0 ml |
Výroba:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v bi-destilované vodě a roztok se za sterilních podmínek plní do ampulí.
Příklad 5
Ampule
účinná látka chlorid sodný bi-destilovaná voda | 10,0 mg 7,0 mg do 1,0 ml |
Výroba:
Ampule tohoto složení je možno získat obdobným způsobem jako ampule z příkladu 4.
Příklad 6
Kapky
účinná látka methylester kyseliny p-hydroxybenzoové propylester kyseliny p-hydroxybenzoové de-mineralizovaná voda | 0,70 g 0,07 g 0,03 g do 100,00 ml |
Výroba:
Účinná látka a konzervační prostředky se rozpustí v demineralizované vodě, roztok se zfíltruje a plní do lahviček s objemem 100 ml.
Claims (9)
1. Použití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy obecného vzorce I (I), v němž jsou zahrnuty také tautomemí formy obecného vzorce II, a to i formy cis- a transobecných vzorců ΙΓ a II kde
X znamená skupinu ORb NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části,
R2 znamená atom vodíku, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
-23CZ 289533 B6 popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaný substituenty z následujících skupin
a) až c), přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé,
a) atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové části v dialkylaminoskupině mohou být stejné nebo různé nebo fenoxyskupina, v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován tak, jak je uvedeno v odstavci b),
b) fenyl, popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaný stejnými nebo různými substituenty ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina nebo alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, které mohou být stejné nebo různé, acylaminoskupina nebo acyloxyskupina vždy o 2 až
3 atomech uhlíku nebo skupina -O-(CH2)n-O-, kde η = 1 nebo 2,
c) 5- nebo 6-členný nasycený nebo částečně nebo úplně nenasycený monocyklický heterocyklický zbytek o až 3 heteroatomech ze skupiny dusík, kyslík a síra abicyklický heterocyklický indolový zbytek, přičemž svrchu uvedené heterocyklické zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až
4 atomech uhlíku, dále cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, acyl o 2 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty tak, jak je uvedeno v odstavci b), nebo může R2 znamenat fenyl, popřípadě substituovaný tak, jak je uvedeno v odstavci b),
R3 a R4 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, který je popřípadě substituován stejně jako v odstavci b) nebo kyanopropyl nebo mohou tyto symboly spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvořit zcela nebo částečně nasycený heterocyklický 5- nebo 6-členný kruh, který může mimoto obsahovat až 2 další heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra a takto vzniklý heterocyklický zbytek je popřípadě dále substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou (CH2)P-R5, kde p = 0 nebo 1, kde
R5 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný způsobem, uvedeným v odstavci b),
A znamená některý z anelovaných kruhových systémů
-24CZ 289533 B6 kde
Rg znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
Ré a R7, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu, nebo spolu tyto symboly tvoří skupinu -O-(CH2)n-O-, v níž η = 1 nebo 2,
R9 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
R10 znamená atom vodíku nebo 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetylovou skupinu, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami nebo bázemi, přijatelnými z fyziologického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
2. Použití dihydropyridinových derivátů uvedených v nároku 1 obecných vzorců I nebo II, v nichž
X znamená ORj, NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená methyl nebo ethyl,
R2 znamená nesubstituovaný alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, allyl, propargyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, 3-chlorfenyl, 2-methyl-3chlorfenyl nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný jedním substituentem z následujících skupin d) až f)
-25CZ 289533 B6
d) kyanoskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina nebo dimethylaminoskupina,
e) fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, fenyl, substituovaný jednou, dvěma nebo třemi methoxyskupinami nebo 3-hydroxy-4-methoxyfenyl,
f) morfolinová skupina, pyridin-2-yl, indol-3-yl, furan-2-yl, thiofen-2-yl, pyridin3—yl, nebo pyridin-4-yl,
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě methyl, ethyl, 3-kyanopropyl, benzyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenethyl nebo tvoří tyto symboly společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinovou, thiomorfolinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou, 4-methylpiperazinovou, 4-benzylpiperazinovou nebo 4-{2-methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, a
A znamená některý z anelovaných kruhových systémů kde
Rg znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
Rí znamená methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom vodíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu,
R7 znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,
R9 znamená methyl, a
R10 znamená 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetyl nebo atom vodíku,
-26CZ 289533 B6 jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
3. Použití dihydropyridinových derivátů podle nároku 1 nebo 2 obecných vzorců I nebo II, v nichž A znamená některou ze skupin
4. Použití dihydropyridinových derivátů podle kteréhokoliv z nároku 1 až 3 obecných vzorců I nebo II, v nichž Rg znamená atom vodíku a R« a R? nezávisle znamenají hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu nebo společně tvoří skupinu -O-CHj-O-, s výhodou znamenají methoxyskupinu, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
5. Použití dihydropyridinových derivátů obecných vzorců I nebo II, v nichž X znamená skupinu -NHR2 nebo -NR3R4, kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1 nebo 2, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
6. Použití dihydropyridinových derivátů obecných vzorců I nebo II, v nichž X znamená skupinu NHR2, v níž R2 znamená alkyl, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
7. Použití dihydropyridinových derivátů obecných vzorců I nebo II, v nichž R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným skupinou vybranou z hydroxyskupiny, methoxyskupiny nebo skupiny -O-CHr-Ό-, nebo morfolinovou skupinou, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
8. Použití derivátů vzorce kde 0 znamená fenyl, nebo soli této sloučeniny, přijatelné z farmaceutického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
-27CZ 289533 B6
9. Použití derivátů vzorce
SjCO QCHj jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19961523A CZ289685B6 (cs) | 1990-12-22 | 1996-05-27 | Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4041482A DE4041482A1 (de) | 1990-12-22 | 1990-12-22 | Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine |
PCT/EP1991/002470 WO1992011010A1 (de) | 1990-12-22 | 1991-12-20 | Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ121393A3 CZ121393A3 (en) | 1994-02-16 |
CZ289533B6 true CZ289533B6 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=6421218
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19931213A CZ289533B6 (cs) | 1990-12-22 | 1991-12-20 | Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně |
CZ952846A CZ282454B6 (cs) | 1990-12-22 | 1991-12-20 | 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
CZ19961523A CZ289685B6 (cs) | 1990-12-22 | 1996-05-27 | Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ952846A CZ282454B6 (cs) | 1990-12-22 | 1991-12-20 | 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
CZ19961523A CZ289685B6 (cs) | 1990-12-22 | 1996-05-27 | Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5686462A (cs) |
EP (2) | EP0781556A1 (cs) |
JP (1) | JP3283877B2 (cs) |
KR (1) | KR100227953B1 (cs) |
AT (1) | ATE177948T1 (cs) |
AU (1) | AU666107B2 (cs) |
BR (1) | BR1100520A (cs) |
CA (1) | CA2098917A1 (cs) |
CZ (3) | CZ289533B6 (cs) |
DE (3) | DE9017900U1 (cs) |
DK (1) | DK0563128T3 (cs) |
ES (1) | ES2129040T3 (cs) |
FI (1) | FI105026B (cs) |
GR (1) | GR3030341T3 (cs) |
HK (1) | HK1010683A1 (cs) |
HR (1) | HRP940721B1 (cs) |
HU (1) | HU217819B (cs) |
ID (1) | ID16001A (cs) |
IE (3) | IE914486A1 (cs) |
IL (1) | IL100450A (cs) |
MX (1) | MX9102765A (cs) |
NO (1) | NO179515C (cs) |
NZ (1) | NZ241140A (cs) |
PL (1) | PL172262B1 (cs) |
PT (1) | PT99901B (cs) |
RU (2) | RU2115647C1 (cs) |
SG (1) | SG43064A1 (cs) |
SI (1) | SI9111975B (cs) |
SK (1) | SK281017B6 (cs) |
TW (1) | TW283145B (cs) |
WO (1) | WO1992011010A1 (cs) |
YU (1) | YU48063B (cs) |
ZA (1) | ZA9110116B (cs) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2138788A1 (en) * | 1992-06-22 | 1994-01-06 | Dietrich Arndts | Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions |
DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
DE59409595D1 (de) * | 1993-12-21 | 2000-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen |
GB2341318A (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | A Dihydroisoquinoline (LOE 908) and Traumatic Brain Injury. |
WO2003068047A2 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Gold - T Tech, Inc. | Method for preventing thrombus formation |
DE102004055633A1 (de) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Schering Ag | 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
JP5148636B2 (ja) * | 2007-03-15 | 2013-02-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド |
CZ302637B6 (cs) * | 2010-01-05 | 2011-08-10 | Zentiva, K. S | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
EP2420237A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-22 | Ville Takio | Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways |
KR101645930B1 (ko) | 2014-12-16 | 2016-08-05 | (주) 우수 | 타월 거치대 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3013906A1 (de) * | 1980-04-11 | 1981-10-15 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE3621413A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
IL86131A0 (en) * | 1987-04-24 | 1988-11-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3827727A1 (de) * | 1988-08-16 | 1990-02-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
-
1990
- 1990-12-22 DE DE9017900U patent/DE9017900U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-22 DE DE4041482A patent/DE4041482A1/de not_active Ceased
-
1991
- 1991-12-20 SG SG1996003170A patent/SG43064A1/en unknown
- 1991-12-20 JP JP50207392A patent/JP3283877B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-20 IL IL10045091A patent/IL100450A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 KR KR1019930701908A patent/KR100227953B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 RU RU93046319A patent/RU2115647C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 AU AU90802/91A patent/AU666107B2/en not_active Ceased
- 1991-12-20 IE IE448691A patent/IE914486A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-20 IE IE19990430A patent/IE990430A1/en unknown
- 1991-12-20 WO PCT/EP1991/002470 patent/WO1992011010A1/de active IP Right Grant
- 1991-12-20 EP EP96119881A patent/EP0781556A1/de not_active Withdrawn
- 1991-12-20 CZ CZ19931213A patent/CZ289533B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 PT PT99901A patent/PT99901B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 EP EP92901178A patent/EP0563128B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-20 CA CA002098917A patent/CA2098917A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-20 IE IE20001043A patent/IE20001043A1/en unknown
- 1991-12-20 ES ES92901178T patent/ES2129040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-20 RU RU94046320/14A patent/RU2149000C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 HU HU9301820A patent/HU217819B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 SK SK617-93A patent/SK281017B6/sk unknown
- 1991-12-20 DE DE59109115T patent/DE59109115D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-20 AT AT92901178T patent/ATE177948T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 DK DK92901178T patent/DK0563128T3/da active
- 1991-12-20 CZ CZ952846A patent/CZ282454B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 PL PL91299674A patent/PL172262B1/pl unknown
- 1991-12-23 MX MX9102765A patent/MX9102765A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 YU YU197591A patent/YU48063B/sh unknown
- 1991-12-23 NZ NZ241140A patent/NZ241140A/en unknown
- 1991-12-23 ZA ZA9110116A patent/ZA9110116B/xx unknown
- 1991-12-23 TW TW080110028A patent/TW283145B/zh active
- 1991-12-23 SI SI9111975A patent/SI9111975B/sl unknown
-
1993
- 1993-06-14 FI FI932709A patent/FI105026B/fi active
- 1993-06-21 NO NO932279A patent/NO179515C/no unknown
-
1994
- 1994-10-21 HR HRP-1975/91A patent/HRP940721B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-01 US US08/456,889 patent/US5686462A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 US US08/456,357 patent/US5665729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 US US08/458,069 patent/US6034094A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-27 CZ CZ19961523A patent/CZ289685B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100520-3A patent/BR1100520A/pt active IP Right Grant
- 1997-06-13 ID IDP972024A patent/ID16001A/id unknown
-
1998
- 1998-10-21 HK HK98111437A patent/HK1010683A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401430T patent/GR3030341T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2013203252B2 (en) | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers | |
CN109475539B (zh) | 帕金森氏病的治疗 | |
JP5411393B2 (ja) | ピラゾロキノリン類 | |
KR101992621B1 (ko) | 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
BR112020021569A2 (pt) | Inibidor da interação proteína-proteína mll1-wdr5 de fenil triazol | |
JP2013530951A (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物 | |
EP3106459B1 (en) | Pyrrole-substituted indolone derivative, preparation method therefor, composition comprising same and use thereof | |
CZ289533B6 (cs) | Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně | |
SA109300394B1 (ar) | ثيازوليل- وأوكسازوليل- أيزوكوينولينونات وطرق لاستخدامها | |
WO2014059314A1 (en) | Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof | |
KR20090023621A (ko) | 9-하이드록시 엘립티신 유도체를 이용한 악성 표현형의 복구 | |
WO2021098715A1 (zh) | 一种吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法和用途 | |
CN112638382A (zh) | 作为epac抑制剂的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其药物用途 | |
AU2021392700A1 (en) | Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof | |
JP4223237B2 (ja) | 3−フェニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1]ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
OA19279A (en) | Treatment for Parkinson's disease. | |
JPH07116040B2 (ja) | 心臓および神経保護剤 | |
HU211159A9 (hu) | 3,4-Dihidroizokinolin-származékok és kondenzált dihidropiridinek új gyógyászati alkalmazása Az átmeneti oltalom az 13., 14., 16., és 17. igénypontokra vonatkozik |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031220 |