JPH06504277A

JPH06504277A - 新規な３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体並びに炭素環式及び複素環式の縮合ジヒドロピリジンの新規な医薬としての使用

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Publication number: JPH06504277A
Application number: JP4502073A
Authority: JP
Inventors: レーゼル　ヴァルター; ロース　オットー; アルントス　ディートリッヒ; クーン　フランツ　ヨゼフ; シュトレーレル　イルゼ
Original assignee: ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 1990-12-22
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2017-05-20
Also published as: IE20001043A1; DK0563128T3; ZA9110116B; HK1010683A1; BR1100520A; EP0563128A1; CZ284695A3; YU197591A; DE4041482A1; US5665729A; DE59109115D1; HU217819B; ID16001A; NZ241140A; CZ121393A3; HRP940721A2; HUT74639A; TW283145B; RU2115647C1; SG43064A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規な３．４−ジヒドロイソキノリン誘導体並びに炭素環式及び複素環式の縮合ジヒドロピリジンの新規な医薬としての使用一般式１ａのジヒドロイソキノリンは欧州特許出願第３７．９３４号明細書により知られている。そこに記載された化合物は強心効果を有し、かつ収縮性を増大し、また血圧に影響を及ぼすという効果を有する。それらは、組織中の血流を改善し、また組織への酸素供給を改善することにつき提案されていた。これらの潜在的な用途は、これらの化合物の血管活性に基いている。欧州特許出願第２５１．１９４号明細書は、炭素環式及び複素環式の縮合ジヒドロピリジンが心臓保護効果を有し、そして全く新規な型のＣａ拮抗化合物を構成することを記載している。

本発明は、脳保護剤として、特に卒中を患っている患者または卒中を患うおそれのある患者を治療するための脳保護剤としての上記の欧州特許出願第２５１．１９４号明細書により知られている化合物の使用に関する。更に、本発明は、慢性の炎症プロセス（例えば、気管支喘息、関節炎）を治療し、また血液凝固または血小板凝集を抑制するためのこれらの化合物の使用に関する。更に、本発明は、一群の新規な縮合ジヒドロピリジン、即ち、以下に特定されるような一般式１ｅの新規な３．４−ジヒドロイソキノリン誘導体に関する。

こうして、本発明は、脳保護、慢性炎症プロセスの治療、そして血液凝固または血小板凝集の抑制のための式：により表される炭素環式及び複素環式の縮合ジヒドロピリジン（式Ｅｌのこれらの互変異性体を含む）及び生理学上片される酸、塩基または錯生成剤とのその塩の使用に関するっこの用語はシス体ＩＩ’及びトランス体■１”を−緒に含む。

（式中、ＸはＯＲ１，ＮＨＲｔ　、ＮＲＩ　Ｒ４を表し、かつＲ，は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ９−４アルコキシアルキルを表し、Ｒ２は水素、Ｃ３−。アルケニル、Ｃｓ−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−、シクロアルケニル、直鎖または分枝Ｃ１−５アルキル（これらは所望により下記の群ａ）〜Ｃ）の置換基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により−置換または多置換されていてもよい）を表し、ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ５−４アルコキシ、Ｃ３−４アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジーＣｌ−４アルキルアミノ（この場合、アルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、フェノキシ（この場合、フェニル基は下記のｂ）の場合のように置換されていてもよい）、ｂ）必要によりハロゲン基、トリフルオロメチル基、Ｃｌ−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、Ｃ５−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキル基、アミノ基、モノーＣＩ−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（この場合、アルキル基は同じであってもよ（、また異なっていてもよい）　、Ｃ，、アシルアミノ基、Ｃｔ−Ｓアシルオキシ基及びフェニル系に隣接して結合された〜０−（Ｃ）Ｉ、）、、− ０基（式中、ｎは１または２である）により一置換または同種もしくは異種の置換基により多置換されていてもよいフェニル、Ｃ）群Ｎ、０、Ｓから選ばれた３個までのへテロ原子を有する５員または６員の飽和または完全もしくは部分不飽和−環式複素環基、及び二環式複素環インドール（上記の複素環はＣ３−４アルキルにより一置換または多置換されていてもよい）として、ｃ、−６シクロアルキル、Ｃ６もしくはｃｌｌシクロアルケニル、Ｃ２−、アシル、ｃｌ−４アルキルスルホニル、またはフェニル（これらは順にｂ）に記載されたように３回まで置換されていてもよい）、またはＲ７はフェニル（これは上記のｂ）に記載されたように置換されていてもよい）を表し、Ｒ１及びＲ４は互いに独立に０１−４アルキル基を表し、これは所望によりフェニル置換されていてもよ（、そのフェニル置換基は順に前記のｂ）のように置換されていてもよく、またはＲ５及びＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、完全または部分飽和５員もしくは６員複素環（これらはまた群Ｎ、０、Ｓからの２個までの更に別のへテロ原子を含んでいてもよい）を表し、こうして得られた複素環基はＣｌ− ４アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ１，）　、−Ｒ１（式中、ｐは０またはＩである）により置換されていてもよく、かつＲ５はフェニル基（これは必要により前記のｂ）のように置換されていてもよい）（式中、Ｒ８は水素、Ｃ５−、アルキルまたはＣ１−４アルコキシを表し、Ｒ６及びＲ４（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルコキシ、アミノ、メタンスルホニルアミノを表し、またはＲ６及びＲ７は一緒に一叶（ＣＨ２）、−０−（式中、ｎは１または２である）を表し、Ｒ９は水素、Ｃ３−、アルキルを表し、Ｒｈｏは水素または２−フェニル−２−エトキシカルボニル−アセチルを表す）を表す１一般式１ｅの新規な３．４−７ヒトロイソキノリン誘導体及びそれらの医薬上杆される塩が一般式Ｉに含まれる。

［式中、Ｘは下記の式により表される基を表すＨ２ＣＯＱＣ）＋３（式中、Ｘ、はトリフルオロメチル基またはエトキシ基により一置換もしくは二置換されたフェニル基、フェニル基またはフッ素原子及びメトキシ基により置換された２ −メトキシフェニル基を表し、Ｘ、は基−Ｃ１（、−ＣＩ（、−またバーＣＩ（２−ＣＨ（ＣＩ（３）−ヲ表し、カッＸ、は２．　３．　４−）リメトキシフェニル基、２，３−ンメトキシフェニル基、２．６−ンメトキシフエニル基、３，６−シメトキシフエニル基もしくはチェニル基；トリフルオロメチル基もしくはエトキシ基により一置換もしくは二置換されたフェニル基、またはメトキシ基及びフッ素原子により置換されたフェニル基を表す）コＸが下記の基を表す一般式１ｅの化合物が好ましい。

）１３Ｃｏ　ＯＣＨ３（式中、Ｘｌは必要によりフン素原子により更に置換されていてもよい２−メトキシフェニル基を表し、Ｘ、は−ＣＨｔ−ＣＨｔ−基を表し、かつＸ、は２，３．４−１−リメトキシフェニル基、２．３−ンメドキンフエニＪし基、２．６−シメトキシフエニル基、３．６−シメトキシフエニル基、２−もしり；マク−チェニルトリトリフルオロメチル基もしくはエトキシ基１こより置換されｔこフェニル基、またはメトキシ基及びフン素原子により置換されたフェニル基を表す）また、これらの新規化合物は前記の使用に適する。

式の炭素環式及び複素環式の縮合ジヒドロピリジン及び式のその互変異性体並びに生理学上杆される酸とのこれらの塩を使用すること力く好ましい。

［式中、ＸはＯＲ＋　、ＮＨＲｔ　−ＮＲｓ　Ｒ−を表し、Ｒ１はメチルまたはエチルを表し、Ｒ７は水素、直鎖もしくは分枝の未置換Ｃ＋−ｓ７″＋−キル、ア１」ル、プロノ々ルギル；Ｃ５−６シクロアルキル：３−クロロフェニル；２−メチル−３− クロロフェニル：またはＣ＋−Ｓアルキル（これは下記の基ｄ）〜ｆ）の置換基の一つで一置換されている）を表し、ｄ）シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノｅ）フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、メトキシにより一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、ｆ）モルホリノ、ピリジン −２−イル、インドール−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルＲ１及びＲ６は互いに独立にメチル、エチル、３−シアノプロピル、ベンジル、または３，４．５−トリメトキシフェネチルを表し、またはＲ５及びＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、または４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを表し、かつＡは下記の式により表される縮合環系を表す（式中、Ｒ６は水素またはメトキシを表し、Ｒ８はメトキシ、ヒドロキシ、水素、アミ人またはメタンスルホニルアミノを表し、Ｒ７は水素、メトキシ、またはヒドロキシを表し、Ｒ８はメチルを表し、Ｒ１ｏは２−フェニル−２−エトキシカルボニルアセチルまたは水素を表す）］こうして、本発明は、式・のジヒドロイソキノリン、式のジヒドロ−チェノ［３，２−ｃ］　ビレッジ、式・のジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃｌピＩノジン、及び式のンヒトロービリト［３，４−ｂ］インドール、並び（ここれらの互変異性体１１ａ’、１１ｂ’、Ｉ　Ｉｃ’及びＩ　ｌｄ’、並びにこれらのε／Ｚ異性体である形態Ｉｌａ”、ｌｌｂ”、ｌｌｃ”及びｌｉｄ ”に関する。

式１ａ−Ｉｄの化合物はキラルである。また、本発明（ま、式Ｉの化合物（式中、基Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ，及びＲＩＧの意味（ま先（＝定義されてＬＮる）の二種のＲ鏡像体及びＳ鏡像体を含む。

好ましい互変異性体は“構造”の欄でＩまたはＩＩと表示される。

互変異性体■または１１の式■の下記の化合物が名称により列記される。

表１２中で、一般式ｒｅの新規化合物が列記される。

構造の型Ｎｏ、　Ｘ　構造　塩形態Ｎｏ、　Ｘ　構造　塩形態Ｎｏ、　Ｘ　構造　塩形態構造の型Ｎｏ、　Ｘ　構造　塩形態構造の型５２、　ＮＨ−（ＣＨ２１３−ＣＨ３エ　−５３、　ＮＨ−（ＣＨ２１４−ＣＨ３工５４　、　ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２　工　Ｃ１５５、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２　工５６、　Ｎ）ｌ−ＣＨ２−ＣＨ藁ＣＨ２エＮｏ、　Ｘ　構造　塩形態６９、　’　（０２Ｈ５＋　２　１７４、　Ｎ（ＣＨ３）Ｃ，，８５Ｘ表６Ｈ２ＣＯＯＣＨ３８０、　ＯＣ，Ｈ，ｉＩ　− ８＋、　０Ｃ２Ｈ，ＩＩ　Ｃ１表９８７、　ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）、Ｉ工ａｓ、　Ｎ＋＋−（ｃＨ２）３− ｎ（ｃＨ，）２　Ｉ丁ｇ□、　ＯＣ２）（。

９２、　０ＣｔＨｓ　ＩＩ　− 構造の型■ 構造の型１１化合物　Ｘ　構造　融点（０Ｃ）化合物　Ｘ　構造　融点（℃）明細書に使用される定義中、基及び群は同じであってもよ（、また異なっていてもよく、即ち、上記の置換基の一つが特別な分子中で数回現れる場合、その意味は、示された定義の範囲内で自由に選択し得る。

アルキルという用語は、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−ａアルキル基を意味し、これらは置換されていてもよく、または、アルキル基として、アルコキシまたはアルキルチオの如き官能基の一部である。アルキル基として、メチル基、エチル基、。

−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｅ−ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ、ブチル基が挙げられるだけでな（、種々の異性体のペンチル基及びヘキシル基、例えば、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基が挙げられる。

こうしてまた、上記の定義は、アルキル基それ自体が置換されており、かつ／またはそれ自体でアルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキン基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノアルキノげミノ基、アルキルメチル基、アルキルチオメチル基またはシアルキノげミノ基の一部であり、またはアルキル基が置換基として芳香族の複素環系または炭素環系に結合されている場合でさえも当てはまる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素及び臭素であり、ヨウ素はそれ程好ましくない。

Ｃ１−６シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンクン及びシクロヘキサンを示す。

（４−ａシクロアルケンは、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン及びシクロへキサジエンを表す。

Ｃ，アシル基及びＣ，アシル基は、アセチル基及びプロピオニル基を表す。

１４−＠アルキンは、異性体のヘキシン、ペンチン、ブチン及びプロピン、好ましくはプロパルギルである。

Ｃ３−。アルケンは、異性体のヘキセン、ペンテン、ブテン及びプロペン、好ましくはアリルである。

不飽和複素環基の例として、とりわけ、フラン、ピラン、ピロール、ビラ・／− ル、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、チアゾール、オキサソール、ｌ、２．　４−トリアゾール、１．　２．　３− トリアゾール、ｌ、２．　４−１リアジン、ｌ、３．　５−トリアジン、インドールが挙げられる。

５員または６員の完全もしくは部分飽和単環式複素環の例として、とりわけ、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、１．　４ −ノオキサン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ビロリン、等が挙げられる。

式■または１１の化合物は塩基であり、常法で無機または有機の酸及び塩及び錯生成剤により所望の生理学上杵される付加体（塩）に変換し得る。

塩生成に適した酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フ・ソ化水素酸、硫酸、１ル酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コ１１り酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。

一般式Ｉの化合物の大部分及びその調製法は、上記の欧州特許出願第３７９３４号及び同第２５１１９４号明細書により知られている。これらの刊行物は式１ｅの化合物を記載していない。

既に前記したように、本発明の主題は、脳保護剤としての上記の欧州特許出願第２５１１９４号明細書により知られている化合物及び特に実施例３８Ａの新規化合物の使用である。これらの化合物は、脳の退化性疾患及び壊死性疾患の治療に有益である。また、このような疾患のおそれのある患者の予防措置を施すことが可能である。下記の実験により示されるように、これらの化合物の効果は組織中の血流の改善に基いていない。それ故、これらの化合物は癲痴及びアル゛ソ／％イマー病の新しい型の治療、及びとくに卒中を患っている患者または卒中を患うおそれのある色者の治療に適している。更に先に記載しＩこように、これらの化合物（ま↑畳性炎症プロセスの治療及び血液凝固の抑制に適して（Ａる。

下記の試験結果は、これらの化合物の驚くべき効力を示す。これらの試験（よ、特に、一般式Ｉの化合物の代表例として化合物Ａ（実施例３８Ａ）につｔ＼て行われｔ二。

アレチネズミの虚血寛容性・（例えば、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ、　Ｒ，）らＡｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ（Ｂｅｒｌ、　）１９８３．６０：２０？−２１６，２１７−２２２：ヨシトミ（Ｙｏｓｈｉｄｏｍｉ、　Ｍ、　）らＪ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　１９８９．５３：１５８９−１５９４）エーテル麻酔のもとに１０分間の頚動脈の閉塞により虚血を引き起こした。頚動脈の再開放の２時間後に開始して、化合物Ａをｌ　ｍｇ／ｋｇ　ｓ、　ｃ、及びＩＯ■／ｋｇｓ、ｃ、の投薬量で２４時間以内に投与した。

頚動脈の閉塞の７２時間後に、動物を殺し、脳を組織検査のために解剖した。その虚血性損傷または減少の証明として、組織調製物の特定部分中の海馬のＣＡ＋領域付近の細胞の損傷を評価した。その試験を５匹の動物の群について行った。

動物に試験化合物を投与しなかった群では、全ての動物が試験したＣＡ、領域のかなりの損傷を示した。対照的に、化合物Ａを投与した場合、低酸素の損傷に対して明らかに投薬量依存性の保護があった。化合物Ａ１■／ｋｇを投与した場合、５匹の動物のうちの２匹だけがＣＡ、領域の何らかの損傷を有していた。化合物Ａ１０■／ｋｇを投与した場合、５匹の動物のいずれもが損傷を示さなかった。

これらの結果は、一般式■の化合物が、例えば、卒中により引き起こされるような神経系の損傷の治療に使用し得ることを示す。

また、この試験の結果は、これらの化合物が血液脳関門を突破することを示し、これは本発明の主要な特徴である。

単離した細胞培養物に関する下記の試験は試験化合物の活性の機構を示す。これらの試験結果から（アレチネズミに関する試験の結果からと同様に）、一般式Ｉの化合物はこの特許出願に記載された治療に使用し得ると結論し得る。

単離した細胞培養物（例えば、中性親和性顆粒球、ＨＬ６０細胞、血小板、等）において、化合物Ａは投薬量の関数（ｌμＭ付近のＩＣ，。値）として種々の作用物質（例えば、ＰＡＦ　、ロイコトリエン、エンドセリン、ＦＭＬＰまたはイソプレナリン）により誘発された細胞死滅及び“カルシウム過負荷”を抑制できた。

ＦＬＵＯ３を入れたＨＬ６０細胞におけるＦＭＬＰ（ｌｎＭ）誘発カルシウム移行を抑制する試験物質の最大抑制濃度の半分を測定した。

化合物　最大抑制濃度の半分Ｎｏ、　（懸濁液中の１０＠個の細胞の平均値）４３　５　ｘ　ＩＯ”Ｍ４７　４．８１１０−’Ｍ３８ａ（化合物Ａ）　５．４　ｘ　ｌＯ＝Ｍ上記の試験方法は、ポロツク（ｔ　Ｋ、　Ｐｏｌ　１ｏｃｋ）、リンク（Ｔ、　Ｊ、　Ｒｉｎｋ）、イルビン（Ｒ。

Ｆ、　Ｉｒｖｉｎｅ）著、Ｂｉｏｃｈｅａ　Ｊ、　２３５：８６９−８７７（１９８６）及びメリット（Ｊ、Ｅ、Ｍｅｒｒｉｔｔ）　、ジャコブ（Ｒ，Ｊａｃｏｂ）　、　バーラム（Ｔ、　Ｊ、　Ｈａｌｌａｍ）著、Ｊ、　ｏｆ　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　２６４：１５２２−１T２７（＋９８９）に記載されている。

個々のＨＬ６０細胞に関して、ＡＴＰ刺激後の“非選択的カチオンチャンネル” 中の膜内外の内向きフラックスをパッチ・クランプ技術により電気生理学的に測定した。この内向きフラックスは化合物Ａにより抑制される（ＩＣ，。ニアｎＭ）。

これらの知見は、単離細胞に対する侵食の直接点の証拠である。特に、生物において、その他の試験に使用された顆粒細胞または白血球は、脳細胞の損傷（例えば、卒中により引き起こされる）後に、損傷領域に移行し、そこでそれらはカルシウム媒介プロセスにより活性化され、分解し、そしてそれにより組織損傷媒介物質［幾つかの走化性の組織損傷媒介物質（例えば、ＰＡＦ　、ロイコトリエン、プロスタグランジン、ＦＭＬＰ等）を含む］を放出する。走化性により誘因された更に別の白血球が損傷領域のサイズを増大する。上記の試験結果は、この悪循環が上記の活性物質の投与により停止し得ることを示す。その結果として、神経系の損傷が制限される。

通常のカルシウム拮抗物質（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム）は白血球の活性化を抑制しないことが実証された。

化合物Ａによる更に別の試験が上記の知見を支持する。

化合物Ａの直接の神経侵食が、胎児ラットの脳から単離された皮質及び海鳥の神経細胞［ミュラー（Ｈ，Ｗ、　Ｍｕ　ｌ　ｌｅｒ　）及びザイフエルト（Ｗ、　５ｅｉｆｅｒｔ）著、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８１　：１２４８−１２５２．１９８４　；Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｒｅｓ、　８　：１９５−２０４D１９８２　；並びにミュラー及びザイフエルト著、”Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　Ｓｅｒｕｍ　Ｆｒｅｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｎａｌ　ａｎｄＬｙｍｐｈｏｉｄ　Ｃｅ１ｌｓ”、　６フ一７７頁、　Ａ、　Ｒ，Ｌｉ５ｓ　Ｉｎｃ、　、　１５０　Ｆｉｆｔｈ　Ａｖｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏ窒求A　Ｎ、　Ｙ、　１００１１゜１９８４に従って調製した〕で実証された。ＦＵＲＡｆを入れた単細胞において、細胞質Ｃａ”の濃度一時間曲線（カルシウム移行）を記録した（方法：コナー（Ｊ、　Ａ、　Ｃｏｎｎ−０「）著、Ｐｒａｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　８３：６１７９−６１８３．１９８６から改良した）。機械的外傷後及び興奮性アミノ酸（Ｅ、　Ａ、　Ａ、、グルタメート、カイネート、キスカレート及びＮＭＤＡ）の投与後の両方で、細胞質カルシウム濃度の急激な増加が誘発され、これを夫々の場合に投薬量の関数（３μＷにおけるＩＣ１ｏ）として化合物Ａにより抑制することができた。

この抑制の活性の機構が、神経細胞培養物と、またヒトの中性親和性顆粒細胞及び）ｌＬ６０細胞及び血小板の両方について調べられた。化合物Ａはレセプター作用物質（例えば、ＥＭ　、　ＦＭＬＰ、ロイコトリエン、ＰＡＦ　、エンドセリン等）により刺激された細胞中へのカルシウムの膜内外の流れを抑制することが示された。バーラム（Ｔ、　Ｊ、　Ｈａｌ　ｌａｍ）及びリンク（Ｔ、　Ｊ、　ＲｉｎｋＸＴｉｌ）ｓ　１０：８−１０．１９８９）により“レセプター媒介Ｃａ”エントリー（ＲＭＣＥ）”と称されるこの内向きフラックスは、通常のカルシウム拮抗物質により抑制し得ない。通常のカルシウム拮抗物質は白血球及び血小板の活性化を抑制できない。何となれば、これらの細胞は電圧依存性Ｃａ” ＋チャンネルを有しないからである。膜内外のカルシウム内向きフラックスの遮断が、ＨＬ６０細胞及び神経細胞に関する電気生理学的手段（電圧クランプ技術）により確認された。

これらの結果が下記の表に纏められる。これらの化合物は表１−１２に特定されている。

％Ｈ＝膜内外のＣａ”　（神経細胞）の抑制率（この場合、そのフェニル基は１個、２個もしくは３個のメトキシ基、−０−ＣＨ２−０−１ＣＦｓ　、Ｆ、　０ＣｔｔｌｓＲ，−ＣＩ（２−Ｃ）ｌ（Ｃ，Ｈ５）２を表し、またはＸがＮＲｓ　Ｒ４を表し、更に特別にはＸがＮ（ＣｚＨｓ）またはを表す式Ｉの化合物が有利であることを示す。

本発明の血液凝固または血小板凝集の抑制が通常の試験により実証し得る。

ＡＤＰ　、パップレシン、ＰＧＦ２α、トロンビンまたはセロトニンで刺激されたＱＵＩＮ２を入れたヒト血小板に関して、血小板凝集を生じる細胞内のＣａ移行が３μモルの化合物Ａにより抑制されることが実証し得る。

前記の欧州特許出願第２５１１９４号明細書には、平滑筋に関する生体外試験（大動脈の片：パン・ブレーメン（Ｃ，ｖａｎ　Ｂｒｅｅｍｅｎ）　、アアレンソン（Ｐ、　Ａａｒｅｎｓｏｎ　）、ラウソエンハイサ−（Ｒ，Ｌａｕｔｚｅｎｈｅｉｓｅｒ）　、フイシエ慎に、　Ｍｅｉｓｈｅｒｉ）著、Ｃｈｅｓｔ　７８：１５７ｓ−１６５ｓ（１９８０）　；力ステイールズ（Ｒ，Ｃａ５ｔｅｅｌｓ）及びドローグマン（Ｇ、　Ｄｒｏｏｇｍａｎ　）著、Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏ、　３１７：２６３−２７９（１９８１））は、式Ｉの化合物力噺規な活性の機構を有するカルシウム拮抗物質であることを示したことが、記載されている。これらのことを明らかにするために、試験がこれらの化合物の心血管効果を実証すること（こ関するものであったことが強調される。しかしながら、彼らにより得られた試験結果は、一般式Ｉの化合物が炎症細胞または神経細胞に対する効果を有することを何ら明らかにしない。

慢性気管支端、密の病因は、炎症細胞の活性化により媒介される炎症プロセス１こ基いている（Ｂａｒｎｅｓ、　１９８７．５ＥＩＦＥＲＴ及び５Ｃ）ＩＵＬＴ２．１９９＋）。

これらの細胞（例えば、中性親和性顆粒細胞及びマスト細胞またはその永久細胞系であるＨＬ６０細胞もしくはＲＢＬ細胞）のレセプターにより調節される活性化が、刺激作用物質（例えば、エンドセリン、ＰＡＦロイコトリエンまたは走化性ペプチドｆＭＬＰ）の種類にもかかわらず非選択的力千オンチャンネル（ｔｌｃｃ）のブロッカにより抑制される。これらのチャンネルにより、細胞は、レセプターにより媒介される細胞活性化の持続性に必要である特別の細胞カルシウムを受ける（パットニイ（ＰＵＴＮＥＹ）１９９０）。このＣａ”の供給が中断される場合、その結果が炎症細胞の活性化の遮断である。ンヒトロピリジン及びフェニルアルキルアミン型の通常のカルシウム拮抗物質はＵＣＣまたは炎症プロセスを抑制しない（ウェルズ（ｎＬＬｓ）ら１９８６）。

細胞活性化の目安として、またはＵＣＣブロッカによるその抑制の目安として、ＦＵＲＡＺ入りの細胞中の細胞質Ｃａ”濃度の速度論が、グリンキーウィッッ（ＧＲＹＦＪＫＩ−ＥＷＩＣＺ）らにより１９８５年に記載された方法を使用して蛍光測定により定量化される。

この操作が本発明の範囲内のＵＣＣブロッカを検出するのに信頼できるスクリーニング方法と判明した。ガラススライドに付着し、ヒトＭ、　（ムスカリン型ｌレセプター）で安定に形質移入されたＨＬ６０細胞または個々のＲＢＬ−２８３細胞のいずれかの細胞懸濁液が使用される。形質移入の結果として、細胞がカルバコールで刺激し得る。連続して開放されたＵＣＣがＵＣＣブロッカにより抑制し得る。

本発明の化合物が両方の細胞系で調べられた時はいつも、それらは同様のＵＣＣ遮断効果を示した。技術上の理由のために、細胞懸濁液は固有の蛍光を有しない試験化合物にのみ使用し得るので、蛍光性試験物質はＲＢＬ細胞について試験される。個々の細胞に付着する固有の蛍光は無視し得る。ＨＬ６０細胞の培養、分化、ＦＵＲＡ２導入及びこれらの細胞における蛍光カルシウム測定はピテット（Ｐ［ＴｒＥＴ）らｌ９９０に従って行った。パーキン・エルマー（ＰＥＲＫＬＩＮ　ＥＬＭＥＲ）ＬＳ５分光蛍光計を、その測定に使用した。

ＲＢＬ−２８３細胞の培養及び付着は、ハイデ（ＨＩＤＥ）及ヒヒーヘン（ＢＥＡＶＥＮ）（１９９１）ｉ：：より記載された方法を使用して行った。個々の付着ＲＢＬ−２８３細胞の細胞質中の蛍光カルシウム測定は、クトウ（ＫＵＤＯ）及びオグラ（ＯＧＵＲＡＸ１９８６）により神経細胞に関して記載された方法と同様にして行った。サイス・アキオバート（ＺＥＩＳＳ　ＡＸＩＯ−ＶＥＲｎ３５蛍光顕微鏡を、コントロール・ユニット及び画像増強装置ＤＶＳ３０００を備えたＩｃＭｓプロセブログ系残光カメラからなる／飄ママツ（ＨＡＭＡＭＡ刊）画像形成装置と組み合わせて使用した。

細胞’ｉｃａ”濃度の速度論を、レセプターにより媒介される細胞活性化後に濃度一時間曲線として連続的に記録する。この曲線の下の面積（ＡＵＧ）を積分し、細胞活性化の目安として記録する。ＵＣＣブロッカの抑制効力を、下記の式を使用してめる。

％Ｈは、非選択的カチオンチャンネルによるカルシウム導入の抑制率であり、このカルシウム導入はＲＢＬ細胞またはＨＬ６０細胞に関してカルバコール３０μ Ｍ＊りＩ；！ｆＭ１．ＰＩｏｎＭにより刺激され、試験物質ｌＯμＭにより抑制される。

ＡＬＩＣ＋−ｂは、刺激因子＋抑制試験物質ＩＯμＭの存在下で記録される曲線の下の面積である。ＡＵＧは、刺激作用物質侃６０細胞に関してカルｌくコール３０μＭまたはｆＭＬＰｌｏｎＭ）の添加のもとに記録された曲線の下の面積である。更に、活性物質の半濃度（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）をめるために、特定の試験条件下でＣａ”４人を５０％より太き（抑制する化合物を調べる。

単投薬試験で調べた試験物質の％Ｈの値が以下に列記される。

明記された値はＵＣＣ遮断の効力の目安である。

上記の説明に関連する文献。

バーンズ（ＢＡＲＮＥＳ　Ｐ、　Ｊ、　）　、ロジャー（１，Ｗ、　ＲＯＤＧＥＲ）及びトムソン（Ｎ、　Ｃ，ＴＨＯＭＳＯＮ　）著喘慝の病因、−ＡＳＴ迅Ｗｂａｓｉｃ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｃｌ　１ｎｉｃａｌ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”バーンズにより編集、　ＡＣＡＤＥＭＩＣＰＲＥＳＳ、　ＬＯＮＤＯＮ、　１９８８クリンキーウイノツ（ＧＲＹＮＫＩＥＷＩＣＺＧ、　）、ポエニイ（Ｍ、　ＰＯＥＮＩＥ）及び゛ツエン（Ｒ，Ｙ、　ＴＳ−ＩＥＮ）著大幅に改善された蛍光性を有するＣａ７゛指示薬の新規な生成Ｊ、　ＢＩＯＬ、　ＣＨＥＭ、　２６０　：３４４０−３４５０．１９８５ハイド（ＨＩＤＥ、　Ｍ、　）及びビーヘン（Ｍ、　Ａ、　ＢＥＡＶＥＮ　）著ラットのマスト細胞（ＲＢＬ−２８３）系におけるカルシウム内向きブラックスＪ、　ＢＩＯＬ、　ＣＨＥん１．２６６：１５２２１−１５２２９．１９９１クトウ（ＫＵＤＯ，Ｙ、　）及びオグラ（Ａ、０ＧＵＲＡ）著単離された海鳥神経中の細胞内Ｃａ”″″ 濃度グルタメートにより誘発された増大ＢＲ，Ｊ、　ＰＨＡ隠ＣＯＬ、　８９：１９１−１９８．１９８６ピｙ　ソ）　（ＰＩＴＴＢＴ、　Ｄ、　）　、ディビルギオＣＦ、　ＤＩＶＩＲＧＩＯ）、ポザン（Ｔ、　ＰＯＺＺＡＮ　）、モノト（Ａ、　ＭＯＮＯＤ　）及びレウ（Ｄ、　Ｐ、　ＬＥＷ）著前骨髄（ｐｒｏｍｙｌｅｌｏｉｃ）細胞系ＨＬ６０における血漿膜電位と第二メツセンジャー発生の間の相関関係Ｊ、　ＢＩＯ，ＣＨＥＭ、　２６５：１４２５６−１４２６３．１９９０プツト＝　イ（ＰｔｌＴＮＥＹ、　ｊ、　Ｗ、　、　ｊｒ、　）著改善された容量性（Ｃａｐａｃｉｔａｔｉｖｅ）カルシウム導入ＣＥＬＬ　ＣＡＬＣＩＵｌ＋１１１：６１１−６２４．１９９０リンク（ＲＩＮＫ、　Ｔ、　Ｊ、　）著レセプターにより媒介されるカルシウム導入ＦＥＢＳ　ＬＥＴＴ、　２６８：３８１−３８５．１９９０ザイフエルト（ＳＥＩＦＥＲＴ、　Ｒ，）及びシュルツ（Ｇ、　５ＣＨＵＬＴＺ）著食細胞のスーパーオキサイド生成ＮＡＤＰＨオキシダーゼ：多重機構により調節された酵素系ＲＥＶ、　Ｐ）！ＹＳ　［ＯＬ、　Ｂ　ＩＯＣＨＥＭ、　ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ、　、　１１７巻、５ＰＲＩＮＧＥＲＶＥＲＬ、、　１９９１つ、　ルス（ＷＥＬＬＳ、　Ｅ、　）、ノ＋り７：ｚ（Ｃ，ＧｊＡＣＫＳＯＮ）　、ハーバ−（Ｓ、　Ｔ、　ＨＡＲＰＥＲ）、マン（Ｊ、ＭＡＮＮ）及びイーオイ（Ｒ，Ｐ、　ＥＡＯＹ）著霊長類の気管支肺胞マスト細胞ＩＩの特性決定、ヒスタミンの抑制、霊長類の気管支肺胞マスト細胞からのＬＴＣ，及びＰＧ、の放出並びにラットの腹膜マスト細胞との比較Ｊ、　ＩＩＭＩＮＯＬ、　１３７：３９４１−３９４５．１９８６下記の表に記載された化合物は表１−１２に現れる。

化合ｑｊＩ　％ＨＮｏ、　（ＲＢＬ細胞）２　４８、７０１０　８５、４２１８　８４、０５２２　８２、９７２３　７５、６２２４　Ｔｏ、　８４２５　７８、０４２６　６８、６４２７　７４、５２３０　３３、９４３８ａ＝＾　６１．＋６４２　９６、７４４５　７６．６１４６　８４、　Ｓ。

８３　３９、６０８７　７５、０４８９　９２、６９９１　６７、１９２　６２、　にれらの結果から、慢性炎症プロセス、特に気管支喘息を治療するのに特に適する化合物は、ＡがＸが基−■、（式中、Ｒ７は３個、４個もしくは５個の炭素原子を有するアルキル、個のメトキシ基または−０−ＣＨｒＯ−により置換されていてもよい）またはである）であり、またはＸが置換−Ｎ　Ｎ−、であり、特にＸが−Ｎ　Ｎ−ＣＨ２−である一般式Ｉの化合物であることが明らがである。

これらの化合物は経口投与、非経口投与または局所投与し得る。好適な形態として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、シロップ、エマルション、エーロゾルまたは分散性粉末が挙げられる。錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉またはゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク及び／または遅延放出を得るための薬剤、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートもしくはポリ酢酸ビニルと混合することにより製造し得る。また、これらの錠剤は幾つかの層からなっていてもよい。

同様にして、被覆錠剤は、錠剤と同様にしてつくられたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリトンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖で被覆することにより製造し得る。遅延放出を得、または不適合性を避けるために、コアーはまた幾つかの層からなっていてもよい。

同様に、錠剤被覆物は遅延放出を得るために幾つかの層からなっていてもよく、その際に、錠剤につき記載された賦形剤が使用し得る。

本発明の活性物質または活性物質の組み合わせを含むシロップは、甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖を更に含むだけでなく、香味強化剤、例えば、バニリンまたはオレンジエキスの如き香辛料を含む。また、それらは懸濁助剤または増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物または防腐剤、例えば、ｐ−ヒト泊キシベンゾエートを含んでいてもよい。

注射液は、常法で、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤またはエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の如き安定剤を添加することにより製造され、次いで注射バイアルまたはアンプルに移される。

一種以上の活性物質または活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質をラクトースまたはソルビトールの如き不活性担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに封入することにより製造し得る。

好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体と混合することにより製造し得る。

これらの化合物は、本発明によれば、有利には成人用に投薬当たり０．０５〜５００■の量で、腸内経路、非経口経路または局所経路により投与し得る。経口投与のために投薬当たり０．１〜５００■が使用されることが好ましく、また静脈内投与のために投薬当たり０．０５〜１５０■が使用されることが好ましい。

本発明の活性物＠　４０．０■ ラクトース　１００．０ｍｇトウモロコシ澱粉　５０．０ｍｇコロイドシリカ　２．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　３．０■ 方法。

活性物質を賦形剤の一部と混合し、水中の可溶性澱粉の溶液でグラニユールにする。グラニユールが乾燥した後、残りの賦形剤を添加し、その混合物を圧縮して錠剤を形成する。

実施例２：被覆錠剤本発明の活性物質　２０．０■ ラクトース　ｉｏｏ、　ｏ■ トウモロコシ澱粉　６５．０■ コロイドシリカ　２．０■ 可溶性澱粉　５．０■ 方法；活性物質及び賦形剤を、実施例１に記載したようにして圧縮して錠剤コアーを形成し、次いでこれらを常法で糖、タルク及びアラビアゴムで被覆する。

実施例３：座薬本発明の活性物質　５０．０■ ラクトース　２５０．０■ 座薬物＠　１．７ｇまで充分に添加方法活性物質及びラクトースを一緒に混合し、その混合物を溶融座薬物質中に均一に懸濁させる。懸濁物を冷却金型に注入して１．７ｇの重量の座薬を形成する。

実施例４　アンプル本発明の活性物質　２０．０■ 塩化ナトリウム　５．０■ ２回蒸留水　２．０ｍｌまで充分に添加方法：活性物質及び塩化ナトリウムを２回蒸留水に溶解し、その溶液を滅菌条件下でアンプルに濾過して入れる。

実施例５：アンプル本発明の活性物＠　１０．０■ 塩化ナトリウム　７．０■ ２回蒸留水　１．０ｍｌまで充分に添加実施例６　ドロップ本発明の活性物質　０．７０ｇメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート　０．０７ｇプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート０．０３ｇ脱イオン水　１００．００　ｍｌまで充分に添加方法。

活性物質及び防腐側を脱イオン水に溶解し、その溶液を濾過し、夫々１００　ｍｌを保持するバイアルに移す。

既に上記したように、式１ｅの化合物は新規である。それらは欧州特許出願第００３７９３４号及び同第２５１１９４号明細書に記載された方法と同様にしてのフェニルマロン酸ジアミドを縮合剤の存在下で環化することにより、またはｂ）式ＩＶのカルボン酸またはカルボン酸ハライド（式中、ＹはＯＨまたは）＼ロゲンを表す）から出発して、適当な縮合剤の存在下で一般式Ｖｌのアミンと反応させることにより調製し得る。

上記の式ＩＩＩ及びＩＶにおいて、基Ｘは式１ｅに関して定義されたとおりである。

本発明の方法ａ）に適した縮合剤として、多数のルイス酸、例えば、オキシ塩化リン、三フッ化ホウ素、四塩化スズまたは四塩化チタンが挙げられるだけでなく、無機強酸、例えば、硫酸、フルオロスルホン酸、フッ化水素酸またはポリリン酸が挙げられる。それらは一般に過剰に使用される。オキシ塩化リンが好ましい。

環化の反応は溶媒の存在または不在下で行われてもよい。全ての不活性溶媒は、それらが反応体に対して充分な溶解性を有し、かつ充分に高い沸点を有することを条件として好適である。これらの例として、ベンゼン、アルキルベンゼン、クロロベンゼン、デカリン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル等が挙げられる。別法において、オキシ塩化リンの如き縮合剤それ自体が溶媒として使用される。

特別な条件は反応温度に適用しない。本発明の反応は広い温度範囲内で行うことができ、溶媒のほぼ沸点まで温め、または加熱することが好ましい。

アミド化ｂ）の反応は、理論的には反応４）と同じ条件下で行うことができる。

縮合剤の例として、更に、シクロへキシルカルボジイミドの如きカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールが挙げられる。

実施例３．４−ジヒドロ−１−ベンジル−６，７−シメトキシーα−［ジー２−（２゜３．４−トリメトキシフェニル）エチル］アミンカルボニルーイソキノリン塩酸塩ａ）２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノカルボニル−フェニル酢酸−Ｎ、　Ｎ−ン［２［（２，３，４−トリメトキシフェニル）−エチル］アミド周囲温度で、Ｎ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール９．０ｇ（５５，５ミリモル）を、数回に分けて、無水ジメチルホルムアミド１５０　ｍｌ中のモノエチル−フェニルマロネート−１（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミド１８．　Ｏｇ（５２，４ミリモル）の溶液中で攪拌する。３０分後、ノー［２− ［（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチルアミン１８．０ｇ（４４，３ミリモル）を添加し、その混合物を３０分間攪拌する。

次いで溶媒を減圧で蒸留し、残渣をＣＴｏＣｌｔ　１．ｓリットルに吸収させ、水２５０　ｍｌ及びＩＮのＨＣｌ　２００　ｍｌで連続して２回抽出する。有機相をＮａ、Ｓｏ、で乾燥し、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶離剤：　ＣＨｔＣＩ、／ＭｅＯＨ１００・２）で精製し、酢酸エチル／エーテルで結晶化する。収量：　３５．５ｇｂ）工程ａ）からのアミド３５．　Ｏｇ（４７，５ミリモル）及びオキシ塩化リン１５ｍ１（１６４ミリモル）を無水アセトニトリル１５０　ｍｌ中で３０分間にわたって沸騰まで加熱する。反応が終了した後（薄層クロマトグラフィーにより監視）、溶媒及び未使用のオキシ塩化リンを減圧で蒸留して除く。残渣を氷水と混合し、ソーダ溶液でアルカリ性にし、ＣＨ，Ｃ１ｔ約１リツトルで数回に分けて抽出する。有機相を水洗し、ＮａｔＳＯ４で乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（第一溶離剤　ＣＨ，ＣＩ、・ＭｅＯＨ１００：２−１００：４まで上昇：第二溶離剤：　ＣＨｔＣ１ｔ／酢酸エチｚＭ：ｌ）テ２回精製する。

精製した生成物（６，５ｇ）から、エタノール約５０ｍ１に溶解し、アルコール性塩酸を添加することにより塩酸塩を生成する。高真空下で５０℃で蒸発、乾燥した後、所望の生成物１１．５ｇが残っている。融点５６〜６４°Ｃ１無定形。

実施例と同様にして、表１２の化合物を調製することができる。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ　６１　Ｋ　３１１５３５　９３６０−４Ｃ３１１５４９３６０−４Ｃ（７２）発明者　アルントス　ディートリッヒドイツ連邦共和国　デー６５３１　アッペンハイム　ミュールシュトラーセ　７Ｉ（７２）発明者　クーツ　フランツ　ヨゼフドイツ連邦共和国　デー６５３５　ガラ　アルゲスハイム　ベートーヴエンシュトラーセ（７２）発明者　シュトレーレル　イルゼドイツ連邦共和国　デー６５３４　シュトロムベルク　ヴアルトシュトラーセ　１６

Claims

【特許請求の範囲】１．脳保護剤、慢性炎症プロセスの治療薬及び血液凝固の抑制剤の調製のための式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉにより表される炭素環式及び複素環式の縮合ジヒドロピリジン並びに式：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ′または▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ′′■ＩＩにより表されるこれらの互変異性体、及び生理学上許される酸、塩基または錯生成剤とのその塩の使用。［式中、ＸはＯＲ１、ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｒ４を表し、かつＲ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアルキルを表し、Ｒ７は水素、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３ −６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、直鎖または分枝Ｃ１−６アルキル（これらは所望により下記の群ａ）〜ｃ）の置換基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により一置換または多置換されていてもよい）を表し、ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（この場合、アルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、フェノキシ（この場合、フェニル環は下記のｂ）の場合のように置換されていてもよい）、ｂ）必要によりハロゲン基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（この場合、アルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、Ｃ２−３アシルアミノ基、Ｃ１−３アシルオキシ基及びフェニル系に隣接して待合された−Ｏ−（１−４２）ｎ−Ｏ基（式中、ｎは１または２である）により一置換または同種もしくは異種の置換基により多置換されていてもよいフェニル、ｃ）群Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた３個までのヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または完全もしくは部分不飽和一環式複素環基；及び二環式複素環インドール（上記の複素環はＣ１−４アルキルにより一置換または多置換されていてもよい）として、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５もしくはＣ６シクロアルケニル、Ｃ２−３アシル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、またはフェニル（これらは順にｂ）に記載されたように３回まで置換されていてもよい）、またはＲ２はフェニル（これは上記のｂ）に記載されたように置換されていてもよい）を表し、Ｒ３及びＲ４は互いに独立にＣ１−４アルキル基を表し、これは所望によりフェニル置換されていてもよく、そのフェニル置換基は順に前記のｂ）のように置換されていてもよく、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、完全または部分飽和５員もしくは６員複素環（これらはまた群Ｎ、Ｏ、Ｓからの２個までの更に別のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、こうして得られた後素環基はＣ１− ４アルキル、ヒドロキシまたは（１−４２）ｐ−Ｒ５（式中、ｐは０または１である）により置換されていてもよく、かつＲ５はフェニル基（これは必要により前記のｂ）のように置換されていてもよい）を表し、Ａは縮合環系： ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを表し、Ｒ６及びＲ７（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、メタンスルホニルアミノを表し、またはＲ６及びＲ７は一緒に−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１または２である）を表し、Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキルを表し、Ｒ１０は水素または２−フェニル−２−エトキシカルボニル−アセチルを表す）を表す］２．ＸがＯＲ１、ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｒ４を表し、かつＲ１がメチルまたはエチルを表し、Ｒ２が水素、未置換の直鎖または分枝Ｃ１−５アルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−６シクロアルキル、３−クロロフェニル、２−メチル−３−クロロフェニル、またはＣ１−３アルキル（これは下記の群ｄ）〜ｆ）の置換基の一つにより一置換されている）を表し、ｄ）シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノｅ）フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、メトキシにより一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、ｆ）モルホリノ、ピリジン −２−イル、インドール−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルＲ３及びＲ４が互いに独立にメチル、エチル、３−シアノプロピル、ベンジル、または３，４，５−トリメトキシフェネチルを表し、またはＲ３及びＲ１が、それらが結合されている窒素原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、または４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを表し、かつＡが縮合環系 ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５は水素またはメトキシを表し、Ｒ６はメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメタンスルホニルアミノを表し、Ｒ７は水素、メトキシ、またはヒドロキシを表し、Ｒ９はメチルを表し、Ｒ１０は２−フェニル−２−エトキシカルボニルアセチルを表す）を表す請求の範囲第１項に記載の式ＩまたはＩＩの炭素環式及び複素環式の縮合ジヒドロピリジンの使用。３、Ａが基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である請求の範囲第１項または第２項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。４．Ｒ８が水素であり、かつＲ６及びＲ７か互いに独立にヒドロキシもしくはメトキシを表し、または一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表し、好ましくはＲ６及びＲ７がメトキシを表す請求の範囲第１項〜第３項の一項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。５．Ｘが−ＮＨＲ２または−ＮＲ３Ｒ４である請求の範囲第１項〜第４項の一項に記載の化合物の使用。６．ＸがＮＨＲ２であり、Ｒ２がＣ１−６アルキルを表す請求の範囲第５項に記載の化合物の使用。７．Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、これは置換されていないか、またはヒドロキシ、フェニル（これはヒドロキシ、メトキシまたは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により置換されていてもよい）またはモルホリノにより置換されている請求の範囲第６項に記載の化合物の使用。８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその医薬上許される塩の請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその医薬上許される塩の請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。１０．一般式Ｉｅ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）の３，４−ジヒドロイソキノリンまたはそれらの医薬上許される塩、好ましくは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。［式中、Ｘは下記の式により表される基を表す ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ１はトリフルオロメチル基またはエトキシ基により一置換もしくは二置換されたフェニル基、フェニル基またはフッ素原子及びメトキシ基により置換された２ −メトキシフェニル基を表し、Ｘ２は基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、かつＸ３は２，３，４−トリメトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，６−ジメトキシフェニル基もしくはチエニル基；トリフルオロメチル基もしくはエトキシ基により一置換もしくは二置換されたフェニル基；またはメトキシ基及びフッ素原子により置換されたフェニル基を表す）］ＩＩ．ａ）式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩのフェニルマロン酸ジアミドを縮合剤の存在下で環化し、またはｂ）式１Ｖのカルボン酸またはカルボン酸ハライド（式中、ＹはＯＨまたはハロゲンを表す）から出発して、適当な縮合剤の存在下で式ＶＩのアミンと反応させ、▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（上記の式において、Ｘは式Ｉｅについて定義されたとおりである）そして、所望により、こうして得られた化合物をその医薬上許される塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の化合物の調製法。１２．請求の範囲第１０項に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬製剤。