JP2021529159A - N−置換テトラヒドロチエノピリジン誘導体及びその使用 - Google Patents
N−置換テトラヒドロチエノピリジン誘導体及びその使用 Download PDFInfo
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
本願は、2018年6月19日に出願された米国特許出願第62/687,068号に対する優先権の利益を主張し、その内容は参照により本明細書中に援用される。
(式中、
Aは、フェニル又は3〜6員環シクロアルキルであり;それらの各々は、任意選択的には、−C1〜6アルキル、シアノ、−C1〜4アミノアルキル、−C1〜4アルコキシル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシル、及びハロで置換され;
Lは、−C1〜6アルキレン−であり;
各R1は、−C1〜6アルキル、シアノ、−C1〜4アミノアルキル、−C1〜4アルコキシル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシル、及びハロから独立して選択され;
各R2は、H又は−C1〜6アルキルであり;
R3は、−C1〜6アルキル、−CN、−C1〜4アルコキシル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシル、ハロゲン、−C(O)R3a、−C(O)OR3b、−C(O)NR3cR3d、−P(O)R3eR3f、−P(O)(OR3g)(OR3h)、−P(O)(OR3i)(R3j)、−S(O)2R3k、−S(O)2NR3lR3m、−S(O)R3n、−NR3oR3p、−NR3qC(O)R3r、−N(R3s)C(O)OR3t、及び−NR3uS(O)2R3vから選択され、ここで−C1〜6アルキル、−C1〜4アルコキシル、−C1〜6ハロアルキル、及び−C1〜4ハロアルコキシルの各々は、独立して、任意選択的には、ヒドロキシル、−NR3wR3x、−C1〜4アルコキシル、−S(O)2NR3yR3z、又は−S(O)2R3a2により置換され;ここでR3w、R3x、R3y、及びR3zの各々は、独立して、H、−C1〜4アルキル若しくは−C1〜6ハロアルキルであり、且つR3a2は、−C1〜4アルキル若しくは−C1〜6ハロアルキルであるか、又は
いずれか2つのR3は、5〜6員環融合ヘテロシクロアルキルを形成するため、1個の原子と結合させてもよく、ここでヘテロシクロアルキルは、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を含み、且つヘテロシクロアルキルは、独立して、任意選択的には、−C1〜6アルキル、−C1〜4アミノアルキル−CN、−C1〜4アルコキシル、ハロゲン、−C1〜6ハロアルキル及び−C1〜4ハロアルコキシルから選択される1又は2の基で置換され;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3n、R3o、R3p、R3q、R3r、R3s、R3t、R3u、R3vの各々は、H、−C1〜6アルキル及び−C1〜6ハロアルキルから独立して選択され;
R3l及びR3mの各々は、H、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−アミノアルキル、及び−ヒドロキシアルキルから独立して選択され、ここで−C1〜6アルキルは、任意選択的には、3〜6員環シクロアルキルによりさらに置換され、且つ3〜6員環シクロアルキル置換基は、任意選択的には、1〜2ハロによりさらに置換され;又はR23及びR24は、5〜6員環ヘテロシクロアルキルを形成するため、Nと結合させてもよく、ここで5〜6員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択的には、S及びNから選択される1個のヘテロ原子をさらに含み;
pは、1、2又は3であり;qは、0又は1であり;且つn及びmの各々は、0、1及び2から独立して選択される)
を提供する。
以上及び以下に使用する一般用語は、別に示されていない限り、本発明に関して、好ましくは下記の意味を有し、その場合、より一般的な用語は、それがどこで使用されていても、互いに対して独立して、より具体的な定義に置き換えても、又はそのままであってもよく、従って、本発明のより具体的な実施形態を定義し得る。
などが挙げられる。
を形成する分子及び/又はイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。本発明の化合物は、非結晶性固体又は結晶性固体として提供することができる。本発明の化合物を固体として提供するために、凍結乾燥を使用することができる。
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載される。さらなる実施形態を提供するため、各実施形態中で明示される特徴が他の明示される特徴と組み合わされてもよいことは理解されるであろう。以下の列挙される実施形態は、本発明の代表例である。
から選択され;且つこれらの基の各々は、任意選択的には、独立して、ハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、及び−C1〜4アルコキシルから選択される1〜3基で置換される)。
から選択される。これらの基の各々は、任意選択的には、独立して、ハロ、−C1〜4アルキル、及び−C1〜4ハロアルキルから選択される1〜2基で置換される)。
から選択される。RAの各々は、各々の出現時、ハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、及び−C1〜4アルコキシルから独立して選択される。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;錠剤用、加えて
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び/又はポリビニルピロリドン;必要に応じて
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡混合物;並びに
e)吸収剤、着色剤、香料及び甘味料
の1以上と一緒に含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
特に指定がない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む、すべてのかかる可能な異性体を含むことを意味する。光学活性(R)−及び(S)−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製される、又は通常の技術を用いて分離されてもよい。すべての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
本発明の化合物は、本明細書に提供される方法、反応スキーム及び実施例の観点で、有機合成技術分野における当業者に公知のいくつかの方法において調製され得る。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野にて公知の合成方法と併せた下記の方法を用いて、又は当業者によって理解されるようなそれらに対するバリエーションにより、合成可能である。好ましい方法として、限定はされないが、下記の方法が挙げられる。反応は、用いられる試薬及び材料にとって適切であり、且つ形質転換の実効に適した溶媒又は溶媒混合物中で実施される。分子上に存在する官能性が提示される形質転換に合致する必要があることは、有機合成技術の当業者によって理解されるであろう。これには時として、合成ステップの順序を変更する、又はある特定の、他を上回るプロセススキームを選択することで、所望される本発明の化合物を取得するための判断が必要となる。
質量スペクトルは、島津製作所製LCMS−2020、Agilent 1200LC/G1956A MSD及びAgilent 1200¥G6110A、Agilent 1200 LC&Agilent 6110 MSD質量分析計の配置での種々の機器から、エレクトロスプレー、化学及び電子衝撃イオン化法を用いて、LC−MSシステム上で取得され、[M+H]+は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
LC−MS法:島津製作所製LCMS−2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSD及びAgilent 1200¥G6110A、Agilent 1200 LC&Agilent 6110 MSDを使用。
方法1:5−95CD_R_220&254
カラム Kinetex EVO C18 2.1×30mm,5um
カラム温度 40℃
溶離剤 A:水中0.05%NH3・H2O(v/v),B:アセトニトリル
流速 1.5ml/分
勾配 0.8分で5%〜95%B、0.4分で95%B、0.01分で95%〜5%B、0.29分で5%B
イオン化源 ESI
乾燥ガス N2
乾燥ガス流 15(L/分)
DL電圧 120(V)
Qarray DC電圧 20(V)
MS極性 正
MSモード スキャン
質量範囲 100〜1000
方法2:10〜80CD_4MIN_220&254
カラム XBridge C18 2.1*50mm,5um
カラム温度 40℃
溶離剤 A:水中0.05%NH3・H2O(v/v),B:アセトニトリル
流速 0.8ml/分
勾配 3分で10%〜80%B、0.5分で80%B、0.01分で80%〜10%B、0.49分で10%B
イオン化源 ESI
乾燥ガス N2
乾燥ガス流 10(L/分)
噴霧器圧力 35(psig)
乾燥ガス温度 350(℃)
キャピラリー電圧 2500(V)
MS極性 正
MSモード スキャン
質量範囲 100〜1000
方法3:5−95AB_R_220&254
カラム Chromolith Flash RP−18e 25*2mm
カラム温度 50℃
溶離剤 A:水中0.0375%TFA(v/v),B:アセトニトリル中0.01875%TFA(v/v)
流速 1.5ml/分
勾配 0.01分で5%B;0.79分で5%〜95%B、0.4分で95%B、0.01分で95%〜5%B、0.29分で5%B
イオン化源 ESI
乾燥ガス N2
乾燥ガス流 10(L/分)
噴霧器圧力 60(psig)
乾燥ガス温度 350(℃)
キャピラリー電圧 3500(V)
MS極性 正
MSモード スキャン
質量範囲 100〜1000
方法4:5−95AB_4MIN_220&254
カラム Chromolith Flash RP−18e 25*2mm
カラム温度 50℃
溶離剤 A:水中0.0375%TFA(v/v),B:アセトニトリル中0.01875%TFA(v/v)
流速 0.8ml/分
勾配 0.01分で5%B;2.99分で5%〜95%B、0.5分で95%B、0.01分で95%〜5%B、0.49分で5%B
イオン化源 ESI
乾燥ガス N2
乾燥ガス流 11(L/分)
噴霧器圧力 60(psig)
乾燥ガス温度 350(℃)
キャピラリー電圧 3500(V)
MS極性 正
MSモード スキャン
質量範囲 100〜1000
方法5:WATERS Acquity HSSを備えたWATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys(A−I)を使用
カラム Acquity HSS T3,1.8μm,2.1mm×50mm
カラム温度 60℃
溶離剤 A:水中0.05%ギ酸(v/v),B:アセトニトリル中0.04%ギ酸(v/v)
流速 1.0ml/分
勾配 1.4分で5〜98%B
イオン化源 ESI
乾燥ガス N2
MS極性 正
MSモード スキャン
質量範囲 100〜1200
方法6:10−80CD_2MIN_220&254_POS.M
カラム XBridge C18 2.1*50mm,5um
カラム温度 40℃
溶離剤 A:水中0.05%NH3・H2O(v/v),B:アセトニトリル
流速 1.2ml/分
勾配 1.2分で10%〜80%B、0.4分で80%B、0.01分で80%〜10%B、0.39分で10%B
イオン化源 ESI
乾燥ガス N2
乾燥ガス流 10(L/分)
噴霧器圧力 35(psig)
乾燥ガス温度 350(℃)
キャピラリー電圧 2500(V)
MS極性 正
MSモード スキャン
質量範囲 100〜1000
方法7:WATERS Acquity CSHを備えたWATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys(A−I)を使用
カラム Acquity CSH C18,1.7μm,2.1mm×50mm
カラム温度 60℃
溶離剤 A:水中0.05%ギ酸(v/v),B:アセトニトリル中0.04%ギ酸(v/v)
流速 1.0ml/分
勾配 1.4分で5〜98%B
イオン化源 ESI
乾燥ガス N2
MS極性 正
MSモード スキャン
質量範囲 100〜1200
略称:
AcOH 酢酸
Boc tert−ブトキシカルボニル
Boc2O 二炭酸ジtert−ブチル
Bn ベンジル
D 二重線
Dd 二重線の二重線
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
TFA トリフルオロ酢酸
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMP Dess−Martin Periodinane(1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン)
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー及び質量分析
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
Ms メタンスルホニル
MS 質量分析
m 多重線
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
m/z 質量対変化比
NMR 核磁気共鳴
ppm 百万分率
PE 石油エーテル
Rt 保持時間
s 一重線
t 三重線
TEA トリエチルアミン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Ts(Tos) p−トルエンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
T3P 2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド
中間体Core−1a_A:
2−アミノ−5−(3−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリル
ステップ1:2−アミノ−3−シアノ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
DMF(300.0mL)中、3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1a_A1(30.00g、150mmol)及びCH2(CN)2(19.89g、300mmol)の溶液に、イオウ(7.24g、225mmol)及びL−プロリン(3.47g、30mmol)を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ込み、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(1000mL)、次いで塩水(1000mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc(50mL)で洗浄し、2−アミノ−3−シアノ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1a_A2(20.50g、収率49%)を得た;LC−MS Rt 0.92;MS m/z[M+H]+223.9、方法1。
DCM(45.0mL)中、2−アミノ−3−シアノ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1a_A2(5.00g、17.90mmol)の溶液に、0℃でTFA(5.0mL)を添加した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に溶解し、DCM(50mL×2)で抽出した。水層を飽和水性Na2CO3によりpH8〜9に酸性化し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_A3(3.20g、収率99%)を得て、次のステップにおいてそのまま用いた。LC−MS Rt 0.43分;MS m/z[M+H]+179.9、方法1。
DMF(20.0mL)中、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_A3(2.50g、13.95mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンCore−1a_A4(2.64g、13.95mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(3.61g、27.90mmol)を添加した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に溶解し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を、塩水溶液(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、PE/EtOAcで20/1から5/1に溶離させ、2−アミノ−5−(3−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_A(1.10g、収率39%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26−7.20(m,1H),7.10−6.98(m,2H),6.95−6.82(m,1H),4.59(s,2H),3.62(s,2H),3.38(t,J=1.8Hz,2H),2.72−2.65(m,2H),2.59−2.51(m,2H);LC−MS Rt 1.40分;MS m/z[M+H]+ 288.1,方法1.
2−アミノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリル
ステップ1:2−アミノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリル
DMF(70mL)中、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_A3(7.0g、39.5mmol)の溶液に、(ブロモメチル)シクロヘキサンCore−1a_B1(4.2g、23.7mmol)及びDIPEA(10.1g、79mmol)を添加し、次に反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(350mL)に注ぎ込み、水層をEtOAc(350mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(PE中、9〜33%EtOAc)で精製し、白色の固体として2−アミノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−2a_B(2.1g、収率19%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.03(s,2H),3.33(s,3H),2.66−2.58(m,2H),2.50−2.44(m,2H),2.51−2.44(m,2H),1.80−1.46(m,6H),1.32−1.06(m,3H),0.95−0.78(m,2H);LC−MS Rt 1.03分;MS m/z[M+H]+ 276.0;方法1.
2−アミノ−5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリル
ステップ1:3,3−ジフルオロシクロブタンカルバルデヒド
DCM(40mL)中、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタノールCore−1a_C1(0.477g、3.9mmol)の溶液に、DMP(1.98g、4.68mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を次のステップにおいてそのまま用いた。
MeOH(1mL)中、3,3−ジフルオロシクロブタンカルバルデヒドCore−1a_C2(3.9mmol、粗製)、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_A3(1.1g、6.5mmol)の混合物を20℃で4時間撹拌した。4時間後、混合物をNaBH3CN(0.5g、7.8mmol)に添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応物を固体に濃縮し、H2O(50mL)及びEtOAc(100mL)により希釈し、有機層を固体に濃縮した。粗製物を逆転カラムで精製し、赤色油として、2−アミノ−5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_C(0.4g、収率35%)、及び副生成物5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−2−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_C−副生成物(0.2g、収率11.5%)を得た。LC−MS Rt 0.89分;MS m/z[M+H]+284.0;方法1。
3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルバルデヒド
ステップ1:(3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メタノール
THF(1mL)中、3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸Core−1a_D1(40mg、0.3mmol)の溶液に、0℃でLiAlH4(17mg、0.45mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次に20℃まで加温し、さらに50分間撹拌した。TLCは、出発物質が消費され、新しいスポットが形成されることを示した。反応物をMeOH(1mL)でクエンチングした。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、所望されるCore−1a_D2(45mg、粗製)を得た。粗生成物Core−1a_D2は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。TLC Rf0.40(PE中、33%EtOAc)。
DCM(5mL)中、(3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メタノールCore−1a_D2(35mg、0.3mmol)の溶液に、DMP(191mg、0.45mmol)を添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、溶媒の大部分を除去した。結果溶液は、次のステップにおいてそのまま用いた。TLC Rf0.70(PE中、33%EtOAc)。
2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸
ステップ1:2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)酢酸
DCM(50mL)中、2−(3−メトキシフェニル)酢酸Core−1a_E1(7.0g、42.12mmol)の溶液に、0℃でBr2(8.08g、50.55mmol)を添加した。反応混合物を20℃まで加温し、4時間撹拌した。TLC(DCM:MeOH(10:1)、Rf0.30)は、反応の完了を示した。反応物を、DCM(200mL)で希釈し、水性Na2SO3(100mL)で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、Core−1a_E2(9.0g、収率87.2%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=8.8Hz,1H),6.87(d,J=3.0Hz,1H),6.75(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),3.82(s,2H),3.81(s,3H).
MeOH(50mL)中、2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)酢酸Core−1a_E2(9.0g、36.72mmol)の溶液に、SOCl2(26.2g、220.35mmol)を添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、塩水で洗浄し、濃縮し、粗製Core−1a_E3(8.0g、収率84.0%)を得た。残渣は、さらに精製せずに次のステップでそのまま使用した。
CH2Cl2(40mL)中、2−((5−メトキシ−2−メチルフェニル)(2−オキソプロピル)アミノ)酢酸メチルCore−1a_E3(3.00g、11.6mmol)の撹拌溶液に、ClSO3H(8.11g、69.6mmol)を添加し、0℃で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(500mL)に注ぎ込み、EtOAc(160mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(300mL)、次いで塩水(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、2−(2−ブロモ−4−(クロロスルホニル)−5−メトキシフェニル)酢酸メチルCore−1a_E4(3.06g、収率72.3%)を得て、次のステップにおいてそのまま用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.11(s,1H),4.06(s,3H),3.87(s,2H),3.77(s,3H).
NH3(気体)を、THF(30mL)中、2−(2−ブロモ−4−(クロロスルホニル)−5−メトキシフェニル)酢酸メチルCore−1a_E4(3.00g、8.4mmol)の溶液に0℃で0.5時間通気した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAc(10mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、2−(2−ブロモ−5−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸メチルCore−1a_E5(1.60g、収率55.9%)を得て、次のステップにおいてそのまま用いた。LC−MS Rt 0.76分;MS m/z[M+H]+356.9;方法1。
MeOH(30.0mL)中、2−(2−ブロモ−5−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸メチルCore−1a_E5(1.57g、4.6mmol)の溶液に、乾燥Pd/C(0.15g)を添加した。懸濁液を真空下でガス抜きし、H2で数回パージした。反応混合物を、H2下(50psi)、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを30.0mLのMeOHで洗浄した。濾液を真空中で乾燥させ、2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸メチルCore−1a_E6(1.10g、収率92.2%)を得て、次のステップにおいてそのまま用いた。TLC DCM:MeOH(10:1),Rf 0.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.66−7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.13(m,3H),6.96−6.94(d,J=8.0Hz,1H),3.77(s,2H),3.62(s,3H).
MeOH(5mL)、THF(10.0mL)及び水(1.4mL)中、2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸メチルCore−1a_E6(1.07g、4.13mmol)の溶液に、NaOH(0.50g、12.5mmol)を添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を、2N HClによりpH3〜4に酸性化し、次に濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(NH3・H2O)で精製し、白色の固体として、2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸Core−1a_E1(0.22g、収率21.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.49(s,1H),7.67−7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(s,2H),6.96−6.93(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.66(s,2H);LC−MS Rt 0.57分;MS m/z[M+Na]+ 268.0.
N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド
ステップ1:3−シアノ−2−(2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
DMF(10.0mL)中、2−アミノ−3−シアノ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1a_A2(0.50g、1.79mmol)及び2−(4−スルファモイルフェニル)酢酸Core−1a_F3(0.58g、2.68mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.46g、3.58mmol)及びT3P(EtOAc中50%、2.28g、3.58mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内、120℃で45分間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ込み、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)、次いで塩水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中、5〜33%EtOAc)で精製し、3−シアノ−2−(2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1a_F3(0.53g、収率62%)を得た。LC−MS Rt 0.84分;MS m/z[M+H−100]+376.9;方法1。
乾燥DCM(4.5mL)中、3−シアノ−2−(2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1a_F3(0.53g、1.11mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に添加し、DCM(50mL×2)で抽出した。水層を、飽和水性Na2CO3によりpH8〜9に酸性化し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドCore−1a_F(0.31g、収率76%)を得た。粗生成物を次のステップにおいてそのまま用いた。
ステップ1:2−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル
AcOH(150mL)中、2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルCore−1a_G1(20.0g、0.12モル)の溶液を、温度が0℃になるまで冷却した。次に、AcOH(50mL)中のBr2の混合物を滴下した。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させた。H2O(200mL)及びEtOAc(200mL)を添加した。有機相を分離し、水性相をEtOAc(200mL×3)でさらに抽出した。合わせた有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、2−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルCore−1a_G2(23.0g、収率78%)を得た。LC−MS Rt 0.70分;MS m/z[M+H]+246.9;方法1。
アセトン(50mL)中、2−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルCore−1a_G2(4.0g、16.32mmol)の溶液に、K2CO3(2.7g、19.59mmol)及びEtI(3.1g、19.59mmol)を添加した。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE中、2%EtOAc)で精製し、2−(2−ブロモ−5−エトキシフェニル)酢酸メチルCore−1a_G3(4.0g、収率89.7%)を得た。
ClSO3H(30mL)に、2−(2−ブロモ−5−エトキシフェニル)酢酸メチルCore−1a_G3(4.0g、14.62mmol)を0℃で添加した。反応混合物を30℃まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を、氷水(150mL)に注ぎ込み、DCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(80mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、2−(2−ブロモ−4−(クロロスルホニル)−5−エトキシフェニル)酢酸メチルCore−1a_G4(3.0g、収率55.1%)を得た。残渣を次のステップにおいてそのまま用いた。
Core−1a_G5は、Core−1a_E5の場合と同様の方法により調製した(1.1g、収率38.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.83(s,1H),7.36(s,1H),7.17(s,2H),4.20(q,J=6.9Hz,2H),3.89(s,2H),3.65(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);LC−MS Rt 0.95分;MS m/z[M+H]+ 375.6;方法3.
Core−1a_G6は、Core−1a_E6の場合と同様の方法により調製した(700.0mg、収率90.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(d,J=7.9Hz,1H),7.02−6.90(m,2H),5.08(s,2H),4.26(q,J=7.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.66(s,2H),1.52(t,J=7.0Hz,3H);LC−MS Rt 0.67分;MS m/z[M+Na]+ 295.6;方法3.
Core−1a_Gは、Core−1a_Eの場合と同様の方法により調製した(350.0mg、収率40.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.45(br s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.89(s,2H),4.20(q,J=6.9Hz,2H),3.65(s,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);LC−MS Rt 0.64分;MS m/z[M+Na]+ 282.0;方法3.
ステップ1:(E)−N−(3−シアノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ホルムイミド酸メチル
フラスコに、トリメトキシメタン(1.5mL)中、2−アミノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_B(100mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。残留トリメトキシメタンを真空下で除去した。粗製Core−1a_H1(115.0mg)を次のステップにそのまま用いた。LC−MS Rt 1.17分;MS m/z[M+H]+282.0;方法1。
MeOH(1.5mL)中、(E)−N−(3−シアノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ホルムイミド酸メチルCore−1a_H1(115.0mg、0.36mmol)の溶液に、NaBH4(16mg、0.084mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)に注ぎ込み、EtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、5−(シクロヘキシルメチル)−2−(メチルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_H(60.0mg、収率57.5%)を得た。LC−MS Rt 1.13分;MS m/z[M+H]+290.0;方法1。
ステップ1:2−(ベンジルアミノ)−2−メチルプロパン酸エチル
フェニルメタンアミンCore−1a_I1(6.6g、61.4mmol)、2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチルCore−1a_I2(10g、51.2mmol)、K2CO3(8.5g、61.4mmol)及びKI(100mg、0.6mmol)の混合物を90℃で16時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE中、10%EtOAc)で精製し、淡黄色油としてCore−1a_I3(1.9g、収率17%)を得た。
2−(ベンジルアミノ)−2−メチルプロパン酸エチルCore−1a_I3(1.9g、8.6mmol)、4−ブロモブタン酸エチルCore−1a_I4(1.9g、9.5mmol)及びKI(71mg、0.43mmol)の混合物を130℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に溶解し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE中、5%〜6%EtOAc)で精製し、黄色油として、4−(ベンジル(1−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ブタン酸エチルCore−1a_I5(700mg、収率24%)を得た。
THF(30mL)中、4−(ベンジル(1−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ブタン酸エチルCore−1a_I5(700mg、2.1mmol)の溶液に、NaH(168mg、4.2mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を飽和NH4Cl(30mL)中に溶解し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油として、1−ベンジル−2,2−ジメチル−3−オキソピペリジン−4−カルボン酸エチルCore−1a_I6(550mg、収率90%)を得た。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
6N HCl(15mL)中、1−ベンジル−2,2−ジメチル−3−オキソピペリジン−4−カルボン酸エチルCore−1a_I6(550mg、1.9mmol)の混合物を100℃で3時間撹拌した。反応溶液を20℃まで冷却し、NaHCO3固体を用いてpHを7〜7.5に調節した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(PE中、9%EtOAc)で精製し、黄色油として、1−ベンジル−2,2−ジメチルピペリジン−3−オンCore−1a_I7(390mg、収率94%)を得た。
DMF(1mL)中、1−ベンジル−2,2−ジメチルピペリジン−3−オンCore−1a_I7(150mg、0.69mmol)及びCH2(CN)2(50mg、0.76mmol)の溶液に、イオウ(37mg、1.14mmol)及びL−プロリン(8mg、0.07mmol)を20℃で添加した。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで60℃で15.5時間加熱した。反応溶液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(PE中、33%EtOAc)で精製し、黄色の固体として、2−アミノ−5−ベンジル−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_I(70mg、収率33%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34−7.17(m,5H),4.59(s,2H),3.60(s,2H),2.62(t,J=5.4Hz,2H),2.37(t,J=5.4Hz,2H),1.48(s,6H);LC−MS Rt 0.54分;MS m/z[M+H]+ 298.0;方法1.
ステップ1:6−メチルピペリジン−3−オール酢酸塩
MeOH(50.0mL)及びAcOH(50.0mL)中、6−メチルピリジン−3−オールCore−1b_A1(5.00g、45.8mmol)の溶液に、PtO2(0.50g)を添加した。懸濁液を真空下でガス抜きし、H2で数回パージした。反応混合物をH2下(50psi)、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物6−メチルピペリジン−3−オール酢酸塩Core−1b_A2(6.78g、粗製)を、次のステップにおいてそのまま用いた。
THF(50.0mL)中、6−メチルピペリジン−3−オール酢酸塩Core−1b_A2(6.00g、34.2mmol)の溶液に、TEA(10.38g、102.6mmol)、Boc2O(11.20g、51.3mmol)を添加し、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ込み、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中、9〜33%EtOAc)で精製し、5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_A3(3.82g、収率52%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.92−4.49(m,1H),4.23−4.18(m,1H),3.75−3.71(m,1H),3.34−3.26(m,1H),2.90−2.87(m,1H),1.99−1.97(m,1H),1.71−1.68(m,1H),1.55−1.44(m,1H),1.39(s,9H),1.06−1.03(dd,J=6.9,2.6Hz,3H).
DCM(100.0mL)中、5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_A3(3.00g、13.9mmol)の溶液に、ピリジン(3.31g、41.8mmol)、DMP(17.73g、41.8mmol)を添加し、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和・ナトリウムチオ硫酸塩溶液(50mL)に注ぎ込み、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)、次いで塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、PE/EtOAcで10/1から溶離させ、2−メチル−5−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_A4(2.05g、収率69%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.55−4.30(m,2H),3.61−3.56(d,J=18.8Hz,1H),2.44−2.41(m,2H),2.24−2.19(m,1H),1.63−1.56(m,1H),1.51−1.46(m,9H),1.25−1.23(d,J=6.5Hz,3H).
DMF(15.0mL)中、2−メチル−5−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_A4(1.50g、7.03mmol)及びCH2(CN)2(1.39g、21.09mmol)の溶液に、イオウ(0.67g、21.09mmol)及びL−プロリン(80.6mg、0.70mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ込み、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)、次いで塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(塩基)で精製し、2−アミノ−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_A(0.86g、収率42%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.71(s,4H),3.91−3.80(m,1H),2.87−2.78(m,1H),2.27−2.20(m,1H),1.41(s,9H),1.07(d,J=7.0Hz,3H);LC−MS Rt 1.37分,MS m/z[M+Na]+ 316.1;方法2.
ステップ1:3−シアノ−6−メチル−2−(2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
DMF(6mL)中、2−アミノ−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_A(500mg、1.71mmol)及び2−(4−スルファモイルフェニル)酢酸(477mg、2.22mmol)の溶液に、DIPEA(441mg、3.36mmol)及びT3P(1.63mg、2.57mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波下、120℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、H2O(150mL)に注ぎ込み、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。次に、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1〜3:1)で精製し、黄色の固体として、3−シアノ−6−メチル−2−(2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_B1(1.28g、収率48%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.99(s,1H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.32(s,2H),4.62(d,J=17.1Hz,2H),4.09(d,J=5.0Hz,1H),4.01−3.90(m,3H),2.92−2.77(m,1H),1.43(s,9H),1.03(d,J=6.7Hz,3H);LC−MS Rt 0.89分,MS m/z[M+H−100]+ 391.0;方法1.
DCM(7.2mL)中、3−シアノ−6−メチル−2−(2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_B1(680mg、1.43mmol)の溶液にTFA(0.8mL)を添加し、次に反応混合物を20℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、暗赤色の固体として、N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩Core−1b_B2(563mg、粗製)を得て、粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MeOH(3mL)中、N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩Core−1b_B2(560mg、1.15mmol)の溶液にAmberlyst(登録商標)A−21イオン交換樹脂(2g)を添加し、次に反応混合物を20℃で3時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、赤色の固体として、N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドCore−1b_B(220mg、0.56mmol)を得た;LC−MS Rt 0.68分、MS m/z[M+Na]+413.0;方法3。
ステップ1:6−ビニルピリジン−3−オール
ジオキサン/H2O(100/100mL)中、6−ブロモピリジン−3−オール(20.0g、114.94mmol)、ビニルトリフルオロほう酸カリウム(23.1g、174.41mmol)、Pd(PPh3)4(2.7g、2.30mmol)及びK2CO3(31.8g、229.88mmol)の懸濁液を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を1N HClによりpH=5〜6に調節し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1〜5:1)で精製し、黄色の固体として6−ビニルピリジン−3−オールCore−1b_C1(10.0g、粗製)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=2.8Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.77(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),5.90(d,J=17.6Hz,1H),5.66−5.47(m,1H),5.34(d,J=11.2Hz,1H).
MeOH(25mL)中、6−ビニルピリジン−3−オールCore−1b_C1(2.5g、20.64mmol)の溶液に、HCl(1.7mL、20.64mmol)及びPtO2(250.0mg)を添加した。混合物にH2を50psiまで負荷し、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、6−エチルピペリジン−3−オール塩酸塩Core−1b_C2(2.5g、粗製)を得て、次のステップでそのまま使用した。
DCM(50mL)中、6−エチルピペリジン−3−オール塩酸塩Core−1b_C2(5.5g、33.20mmol)、TEA(10.1g、99.60mmol)及びDMAP(405.6mg、3.32mmol)の懸濁液に、Boc2O(21.7g、99.60mmol)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(50mL×3)、塩水(50mL×3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜2:1)で精製し、無色の油として、2−エチル−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_C3(1.0g、70%純度)を得た。
DCM(10mL)中、2−エチル−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_C3(1.0g、4.36mmol)、ピリジン(1.0g、13.08mmol)の懸濁液に、DMP(5.5g、13.08mmol)を添加した。混合物を20℃で5時間撹拌した。反応物を飽和水性Na2S2O3(50mL)でクエンチングし、混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜5:1)で精製し、無色の油として、C 2−エチル−5−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_C4(460.0mg、粗製)を得て、次のステップでそのまま使用した。
DMF(5mL)中、2−エチル−5−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(460.0mg、2.02mmol)Core−1b_C4,S(97.3mg、3.04mmol)、CH2(CN)2(147.1mg、2.23mmol)及びL−プロリン(23.0mg、0.20mmol)の溶液を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)で精製し、黄色の固体として、2−アミノ−3−シアノ−6−エチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_C(90.0mg、収率14%)を得た;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.65−4.47(m,2H),3.81(s,1H),2.80(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),2.43(d,J=16.1Hz,1H),1.66−1.55(m,1H),1.50(s,9H),1.47−1.41(m,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H);LC−MS Rt 1.45分,MS m/z[M+Na]+ 330.0;方法2.
ステップ1:2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)酢酸
DCM(30mL)中、2−(3−メトキシフェニル)酢酸(3.0g、18.05mmol)の溶液に、Br2(4.3g、27.08mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を20℃まで加温し、4時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和Na2SO3(30mL×3)及び塩水(30mL×3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)酢酸Core−1b_D1(4.2g)を得て、次のステップでそのまま使用した;LC−MS Rt 0.64分、MS m/z[M+H]+246.9;方法3。
MeOH(50mL)中、2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)酢酸Core−1b_D1(4.2g、17.14mmol)の溶液に、SOCl2(12.2g、102.83mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を80℃まで加温し、4時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、塩水(30mL×3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、4.5gの粗生成物を得て、次のステップでそのまま使用した。
2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)酢酸メチルCore−1b_D2(7.0g、27.02mmol)を、0℃でClSO3H(20mL)に添加した。添加後、反応混合物を20℃まで加温し、16時間撹拌した。反応混合物を氷水(500mL)に注ぎ込み、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物(6.0g)を得て、次のステップでそのまま使用した;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.10(s,1H),4.06(s,3H),3.87(s,2H),3.77(s,3H).
NH3を、THF(100mL)中、2−(2−ブロモ−4−(クロロスルホニル)−5−メトキシフェニル)酢酸メチルCore−1b_D3(6.0g、16.78mmol)の溶液に0℃で0.5時間注いだ。反応混合物を濾過し、濾過ケークをTHF20mLで洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物をPE:EtOAc=3:1(200mL)で洗浄し、黄色の固体として、2−(2−ブロモ−5−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸メチルCore−1b_D4(2.6g、収率46%)を得た。LC−MS Rt 0.78分、MS m/z[M+Na]+361.9;方法1。
MeOH(30mL)中、2−(2−ブロモ−5−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸メチルCore−1b_D4(2.6g、7.69mmol)、HCOONH4(533.3mg、8.46mmol)の溶液に、Pd/C(300.0mg)を添加した。混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH20mLで洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物をPE:EtOAc=3:1(20mL)で洗浄し、黄色の固体として、2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸メチルCore−1b_D5(1.8g、収率46%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.66(d,J=1.6,8.0Hz,1H),7.19−6.89(m,4H),3.88(d,J=1.6Hz,3H),3.77(s,2H),3.63(d,J=2.4Hz,3H).
THF/MeOH/H2O(18/9/9mL)中、2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸メチルCore−1b_D5(1.3g、5.01mmol)の溶液に、NaOH(401.1mg、10.03mmol)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、THF及びMeOHを除去し、次に6N HClによりpH=1に酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(20mL×3)で洗浄し、白色の固体として、2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸Core−1b_D6(1.1g、収率89%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ 7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.03(s,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.68−3.62(m,2H);LC−MS Rt 0.46分,MS m/z[M+H]+ 246.0.
DMF(5mL)中、2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸Core−1b_D6(250.0mg、1.02mmol)、tert−ブチル2−アミノ−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸塩Core−1b_A(598.2mg、2.04mmol)、T3P(486.8mg、1.53mmol)及びDIPEA(395.5mg、3.06mmol)の溶液を、マイクロ波下、120℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc50mLで希釈し、水(10mL×3)及び塩水(10mL×3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラム(NH3・H2O)で精製し、白色の固体として、3−シアノ−2−(2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_D(152.0mg、収率29%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ 7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(s,2H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),4.60(d,J=17.2Hz,2H),3.99(s,1H),3.89(s,5H),2.90−2.79(m,1H),2.53(s,1H),1.43(s,9H),1.03(d,J=6.8Hz,3H);LC−MS Rt 0.87分,MS m/z[M+H−100]+ 421.1;方法1.
ステップ1:2−(4−(メチルスルフィニル)フェニル)酢酸
MeOH(10mL)中、2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸(1.0g、5.49mmol)の溶液に、0℃でH2O(10mL)中のNaIO4(1.3g、6.04mmol)を添加した。添加後、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、白色の固体として、2−(4−(メチルスルフィニル)フェニル)酢酸Core−1b_E1(0.9g、収率82%)を得て、次のステップでそのまま使用した;LC−MS Rt 0.204分、MS m/z[M+H]+199.0;方法3。
DMF(1mL)中、2−アミノ−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_A(100.0mg、0.17mmol)、2−(4−(メチルスルフィニル)フェニル)酢酸Core−1b_E1(67.6mg、0.34mmol)、T3P(81.1mg、0.26mmol)及びDIPEA(65.9mg、0.51mmol)の溶液を、マイクロ波下、120℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc20mLで希釈し、水(10mL×3)及び塩水(10mL×3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラム(NH3・H2O)で精製し、白色の固体として、3−シアノ−6−メチル−2−(2−(4−(メチルスルフィニル)フェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_E(47mg、収率29%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),4.61(d,J=17.6Hz,2H),4.06−3.96(m,1H),3.94(s,2H),2.88−2.79(m,1H),2.73(s,3H),2.55(s,1H),1.43(s,9H),1.03(d,J=6.8Hz,3H);LC−MS Rt 0.91分,MS m/z[M+H−100]+ 374.0;方法1.
ステップ1:2−(4−カルバモイルフェニル)酢酸
2−(4−シアノフェニル)酢酸(400mg、2.5mmol)を濃縮H2SO4(4mL)に添加した。混合物を40℃で1時間撹拌した。反応物を20℃まで冷却し、次に水(8mL)に注ぎ込んだ。懸濁液を濾過し、濾過ケークを収集し、白色の固体として、2−(4−カルバモイルフェニル)酢酸Core−1b_F1(300mg、収率67%)を得た。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81(d,J=8Hz,2H),7.33(d,J=8Hz,2H),3.64(s,2H).
EtOAc(1.43g、2.24mmol、w/w=50%)及びDIPEA(290mg、2.24mmol)中、2−アミノ−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸塩Core−1b_A(394mg、1.34mmol)、2−(4−カルバモイルフェニル)酢酸Core−1b_F1(200mg、1.12mmol)、T3Pの溶液を、マイクロ波下、120℃で45分間撹拌した。LC−MSは、所望される質量が検出されることを示した。溶液を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(DCM中、9%MeOH)で精製し、黄色の固体として、2−(2−(4−カルバモイルフェニル)アセトアミド)−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_F2(66mg、収率13%)を得た;LC−MS Rt 0.85分、MS m/z[M+H−100]+355.0;方法3。
DCM(5mL)中、2−(2−(4−カルバモイルフェニル)アセトアミド)−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_F2(100mg、0.22mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した;LC−MS Rt 1.26分、MS m/z[M+H]+355.0;方法5。
ステップ1:3−シアノ−6−メチル−2−(2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
DMF(10mL)中、2−アミノ−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(1g、3.41mmol)Core−1b_A及び2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸(1.1g、5.11mmol)の溶液に、DIPEA(879.3mg、6.82mmol)及びT3P(3.21g、5.11mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波下、120℃で50分間撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ込み、EtOAc(50mL×3)で抽出し、次に有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜1:1)で精製し、所望生成物(612mg、収率37%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),4.85(s,2H),4.04−4.00(m,1H),3.94(s,2H),3.07(s,3H),3.00−2.96(m,1H),2.48(d,J=16Hz,1H),1.49(s,9H),1.12(d,J=7.2Hz,3H);LC−MS Rt 0.92分,MS m/z[M+H−100]+ 390.1;方法1.
ステップ1:2−アミノ−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
2−アミノ−3−シアノ−6−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1b_Aの鏡像異性体(500mg)にキラルSFCを施し、Core−1b_I(131mg、96% ee)及びCore−1b_J(156mg、98% ee)を得た。
Core−1b_I:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.18(s,1H),4.60(s,1H),4.44(d,J=17.2Hz,2H),4.01(s,1H),2.71−2.51(m,1H),2.25(d,J=16Hz,2H),1.50−1.39(m,9H),1.16−1.05(m,3H);LC−MS:Rt=0.95 MS m/z[M+H−56]+ 238.0;方法1.
Core−1b_J:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.17(s,1H),4.60(s,1H),4.44(d,J=17.2Hz,2H),4.01(s,1H),2.75−2.71(m,1H),2.50−2.30(d,J=16Hz,2H),1.48−1.35(m,9H),1.16−1.05(m,3H);LC−MS Rt 0.95 MS m/z[M+H−56]+ 238.0;方法1.
ステップ1:(5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)メチルギ酸塩
85%水性ギ酸(200mL)中、30%過酸化水素(74mL、650mmol)の撹拌溶液に、85%水性ギ酸(100mL)中、ペント−4−エン酸Core−1c_A1(50g、500mmol)の溶液を50〜55℃で2.5時間にわたり添加した。溶液をこの温度で2時間維持した。反応物を飽和水性Na2SO3(100mL)でクエンチングした。反応混合物を濃縮し、ギ酸の大部分を除去した。残渣を飽和水性NaHCO3によりpH6.5〜7に塩基性化した。溶液をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色の油として、(5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)メチルギ酸塩Core−1c_A2(28g、収率39%)を得た。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
MeOH(100mL)中、(5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)メチルギ酸塩Core−1c_A2(28g、194mmol)の溶液に、濃塩酸(2mL)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、無色の油として、5−(ヒドロキシメチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オンCore−1c_A3(23g、収率100%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.64−4.60(m,1H),3.87−3.84(d,J=12.4Hz,1H),3.64−3.60(dd,J=12.8Hz,4.4Hz,1H),3.25(s,1H),2.60−2.45(m,2H),2.30−2.25(m,1H),2.18−2.06(m,1H).
0℃、DCM(500mL)中の5−(ヒドロキシメチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オンCore−1c_A3(37.9g、344mmol)の溶液に、TEA(69g、688mmol)及びMsCl(59g、516mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を水(300mL)でクエンチングし、DCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)メチルメタンスルホン酸塩Core−1c_A4(65g、収率100%)を得た。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
DMF(600mL)中、(5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)メチルメタンスルホン酸塩Core−1c_A4(65g、335mmol)の溶液に、NaN3(24.5g、378mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。反応溶液を水(1.5L)で希釈し、EtOAc(500mL×5)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中、9%〜25%EtOAc)で精製し、無色の油として、5−(アジドメチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オンCore−1c_A5(32g、収率68%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.65−4.61(m,1H),3.59−3.55(m,1H),3.44−3.40(m,1H),2.57−2.45(m,2H),2.31−2.28(m,1H),2.15−1.99(m,1H).
MeOH(600mL)中、5−(アジドメチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オンCore−1c_A5(32g、227mmol)及びPd(OH)2/C(3g、cat.)の混合物を、H2下(15psi)、20℃で4時間水素化した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中の50%EtOAc〜DCM中の9%MeOH)で精製し、白色の固体として5−ヒドロキシピペリジン−2−オンCore−1c_A6(0.93g、3.5%)及び未知の中間体(37g、粗製)を得た。未知の中間体を、水素付加のための4つのバッチに分割した。粗製中間体の各バッチをMeOH(500mL)に溶解し、Pd(OH)2/C(1g)を添加した。混合物をH2下(15psi)、20℃で4時間水素化した。反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、白色の固体として、5−ヒドロキシピペリジン−2−オンCore−1c_A6(25g、収率95%)を得た。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
DMSO(250mL)中のKOH(48.5g、864mmol)の溶液を、N2下、20℃で30分間撹拌した。そして次に、DMSO(50mL)中、5−ヒドロキシピペリジン−2−オンCore−1c_A6(12.5g、108mmol)の溶液を添加した。20℃で1時間撹拌後、BnBr(74.0g、432mmol)を添加した。混合物をさらに2時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液を水(1.5L)で希釈し、EtOAc(400mL×5)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中、9%〜33%EtOAc)で精製し、淡黄色油として、1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)ピペリジン−2−オンCore−1c_A7(21.5g、収率67%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35−7.27(m,10H),4.68(d,J=14.8Hz,1H),4.56−4.42(m,3H),3.83−3.80(m,1H),3.34−3.33(m,2H),2.74−2.71(m,1H),2.49−2.44(m,1H),2.08−1.98(m,2H).
−78℃のDCM(300mL)中、1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)ピペリジン−2−オンCore−1c_A7(5.0g、16.9mmol)及び2、6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(DTBMP)(4.2g、20.3mmol)の溶液に、Tf2O(5.7g、20.3mmol)をN2下で滴下した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。次に、Et2O中のMeMgBrの溶液(16.9mL、50.7mmol)を滴下した。反応混合物を20℃まで加温し、さらに2時間撹拌した。反応物を飽和水性NH4Cl(50mL)でクエンチングし、水(200mL)で希釈し、DCM(80mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE中、9%EtOAc)で精製し、無色の油として、1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルピペリジンCore−1c_A8(4.6g、収率88%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42−7.29(m,10H),4.47(s,2H),3.93(d,J=14Hz,1H),3.47−3.45(m,1H),3.22(d,J=14Hz,1H),2.80−2.79(m,1H),2.34−2.29(m,1H),1.98−1.96(m,1H),1.66−1.58(m,3H),1.25(s,3H),1.13(s,3H).
MeOH(100mL)中、1−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルピペリジンCore−1c_A8(4.6g、14.8mmol)、Boc2O(6.5g、29.6mmol)及びPd(OH)2/C(1.0g、cat.)の混合物を、H2下(50psi)、20℃で16時間水素化した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、所望生成物(8g、粗製)を得た。粗生成物を、精製せずにさらに水素化した;LC−MS Rt 0.99分;MS m/z[M+H]+320.1;方法3。
MeOH(100mL)中、5−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1c_A9(8g、粗製)及びPd(OH)2/C(1g、cat.)の混合物を、H2下(50psi)、20℃で16時間水素化した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE中、9%〜20%EtOAc)で精製し、白色の固体として、5−ヒドロキシ−2,2−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1c_A10(3g、収率88%、2ステップ)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.93−3.88(m,1H),3.67−3.63(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),3.31−3.26(m,1H),1.94−1.92(m,1H),1.75−1.65(m,1H),1.60−1.45(m,11H),1.42(d,J=3.6Hz,6H).
DCM(60mL)中、5−ヒドロキシ−2,2−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1c_A10(3g、13mmol)の溶液に、DMP(8.3g、19.5mmol)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中、20%EtOAc)で精製し、白色の固体として、2,2−ジメチル−5−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1c_A11(2.8g、収率95%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.04(s,2H),2.47(t,J=6.4Hz,2H),1.90(t,J=6.4Hz,2H),1.53(s,6H),1.47(s,9H).
20℃のDMF(30mL)中、2,2−ジメチル−5−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−1c_A11(1.4g、6.1mmol)及びCH2(CN)2(443mg、6.7mmol)の溶液に、イオウ(295mg、9.2mmol)及びL−プロリン(70mg、0.61mmol)を添加した。反応混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで60℃で3時間加熱した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中、9%〜17%EtOAc)で精製し、黄色の固体として、2−アミノ−3−シアノ−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1c_A12(0.55g、収率29%)を得た;LC−MS Rt 0.84分;MS m/z[M+Na]+330.0;方法3;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.71(s,2H),4.37(d,J=1.2Hz,2H),2.58(s,2H),1.49(s,6H),1.48(s,9H).
DCM(30mL)中、2−アミノ−3−シアノ−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1c_A12(4g、13mmol)の溶液に、TFA(3mL)を添加した。反応溶液を濃縮し、残渣をイオン交換樹脂により塩基性化し、濾過した。濾液を濃縮し、2−アミノ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_A13(3g、粗製)を得た。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した;LC−MS Rt 0.76分;MS m/z[M+H]+330.0;方法1。
DMF(20mL)中、2−アミノ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_A12(2.0g、12mmol)の溶液に、DIPEA(3.1g、24mmol)及び(ブロモメチル)シクロヘキサン(2.1g、12mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。(ブロモメチル)シクロヘキサン(2.1g、12mmol)の別のバッチを添加し、混合物を80℃でさらに16時間撹拌した。(ブロモメチル)シクロヘキサン(1.1g、6mmol)の第3のバッチを添加し、次に反応混合物を80℃でさらに16時間撹拌した。反応物を水(80mL)でクエンチングし、EtOAc(40mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中、17%EtOAc)で精製し、黄色の固体として、2−アミノ−5−(シクロヘキシルメチル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_A(418.5mg、収率11.5%)を得た;LC−MS Rt 1.14分;MS m/z[M+H]+304.1;方法1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.00(s,2H),3.30(s,2H),2.29(s,2H),2.20(d,J=6.8Hz,2H),1.75−1.60(m,5H),1.40−1.30(m,1H),1.21−1.13(m,3H),1.00(s,6H),0.80−0.77(m,2H).
DMF(2.5mL)中、2−アミノ−3−シアノ−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルCore−1c_A12(100mg、0.325mmol)、2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸(80mg、0.325mmol)及びTEA(91μL、0.653mmol)の混合物を、アルゴン下で2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(DMF中50%)(0.25mL、0.423mmol)に添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチングし、生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してその粗製物を得、それを(溶離剤:c−ヘキサン/EtOAc)での順相クロマトグラフィーで精製し、3−シアノ−2−(2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(49mg、収率28%)を得た;LC−MS Rt 1.1分、MS m/z[M+H]+535.2;方法5。
ステップ1:(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホン酸塩
DCM(60mL)中、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタノールCore−1c_B1(4g、32.7mmol)の溶液に、TEA(6.6g、65.4mmol)及びTsCl(7.5g、39.2mmol)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中、17%EtOAc)で精製し、無色の油としてCore−1c_B2(4.8g、収率53%)を得た。
DMF(30mL)中、2−アミノ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_B2(2.0g、9.6mmol)の溶液に、DIPEA(2.5g、19.2mmol)及び(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホン酸塩(2.7g、9.6mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホン酸塩(2.1g、7.8mmol)の第2のバッチを添加し、混合物を80℃で24時間撹拌した。反応物を水(80mL)でクエンチングし、EtOAc(40mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(PE中、17%EtOAc)で精製し、黄色の固体として、2−アミノ−5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_B3(148mg、収率5%)を得た;LC−MS Rt 0.95分;MS m/z[M+H]+312.0;方法1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.03(s,2H),3.34(s,2H),2.66−2.61(m,2H),2.52−2.51(m,2H),2.32−2.18(m,5H),1.05(s,6H).
ステップ1:2−アミノ−5−(3−フルオロベンジル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリル
DMF(5mL)中、2−アミノ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_C1(500mg、2.41mmol)の溶液に、DIPEA(623mg、4.82mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(501mg、2.65mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応溶液を水(30mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜8:1)で精製し、黄色の固体として、2−アミノ−5−(3−フルオロベンジル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_C(350mg、収率46%)を得た。
中間体Core−2a_A:N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド
ステップ1:Tert−ブチル−2−アミノ−3−シアノ−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸塩
DMF(150mL)中、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−2a_1(14.00g、70.3mmol)及びCH2(CN)2(13.93g、210.8mmol)の溶液に、イオウ(6.76g、210.8mmol)及びL−プロリン(1.62g、14.1mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ込み、EA(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(700mL)及び塩水(700mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、PE/EtOAcで10/1から2/1に溶離させ、2−アミノ−3−シアノ−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチルCore−2a_2(17.52g、収率89%)を得た;LC−MS Rt 0.905分;MS m/z[M+H−56]+221.9;方法1。
DMF(10mL)中、2−アミノ−3−シアノ−4,5−ジヒドロチエノ−[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチルCore−2a_2(0.90g、3.22mmol)及び2−(4−スルファモイルフェニル)酢酸Core−2a_3(1.04g、4.83mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.83g、6.44mmol)及びT3P(EtOAc中の50%、4.10g、6.44mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器、120℃で45分間撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ込み、EA(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL)、次いで塩水(500mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーより精製し、PE/EAで10/1から1/1に溶離させ、3−シアノ−2−(2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチルCore−2a_4(3.21g、収率75%)を得た;LC−MS Rt 0.84分;MS m/z[M+H−100]+377.0、方法1。
乾燥DCM(27mL)中、3−シアノ−2−(2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチルCore−2a_4(2.21g、4.64mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)を添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去し、粗生成物(1.60g、収率91%)を得て、次のステップにおいてそのまま用いた;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.96(1H,s),7.22(4H,m),7.09(4H,m),5.95(1H,s),4.12(2H,m),4.10(3H,s),2.29(3H,s),2.29(3H,s),2.15(2H,t),1.75(2H,m),1.46(2H,m),1.35−1.23(4H,m);LC−MS Rt 0.584分;MS m/z[M+H]+ 377.0;方法1.
DCM(2mL)中、(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノールCore−2a_1a(100mg、0.56mmol)の溶液に、TsCl(128mg、0.67mmol)及びEt3N(113mg、1.18mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、直接的に分取薄層クロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)で精製し、白色の固体として、(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)−メチル−4−メチルベンゼンスルホン酸塩Core−2a_B(70mg、収率37%)を得た;LC−MS Rt 0.919分;MS m/z[M+H]+332.0;方法3。
ステップ1:メチル−5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピコリン酸塩
MeOH(30mL)中、(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノールCore−2a_1a(200mg、1.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg、0.11mmol)及びEt3N(227mg、2.24mmol)の混合物を、CO下(50psi)、80℃で16時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)で精製し、白色の固体として、メチル−5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピコリン酸塩Core−2a_2r(200mg、収率:88%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),8.38(s,1H),4.88(s,2H),4.02(s,3H).
DCM(10mL)中、メチル−5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピコリン酸塩Core−2a_2r(100mg、0.50mmol)の溶液に、Et3N(101mg、1.00mmol)及びTsCl(143mg、0.75mmol)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)で精製し、白色の固体として、メチル−5−クロロ−4−((トシルオキシ)メチル)ピコリン酸塩Core−2a_C(50mg、収率28%)を得た;LC−MS:Rt=0.841分;MS m/z[M+H]+355.9;方法3。
ステップ1:8−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン
DCM(2mL)中、(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノールCore−2a_1d(100mg、0.56mmol)の溶液に、TsCl(128mg、0.67mmol)及びEt3N(113mg、1.18mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、直接的に分取薄層クロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)で精製し、白色の固体として、(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)−メチル−4−メチルベンゼンスルホン酸塩Core−2a_3d(70mg、収率37%)を得た;LC−MS Rt 0.849分;MS m/z[M+H]+302.1;方法3。
THF(1mL)中、8−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンCore−2a_3d(270mg、0.89mmol)の溶液に、水性HCl(4N、9mL、36mmol)を添加した。反応物を60℃で16時間撹拌した。反応物を水(5mL)により希釈し、MTBE(2×10mL)により洗浄した。水層を水性NaOH(2N)によりpH9〜10に塩基性化した。混合物をEtOAc(2×20mL)により抽出した。有機層を組み合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、油として、1−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンCore−2a_4d(130mg、収率:56%)を得た;LC−MS Rt 0.956分;MS m/z[M+H]+258.0;方法1。
DMF(10mL)中、1−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−オンCore−2a_4d(130mg、0.5mmol)及びCH2(CN)2(40mg、0.6mmol)の溶液に、20℃でイオウ(24mg、0.75mmol)及びL−プロリン(10mg、0.087mmol)を添加した。混合物を60℃で6時間加熱した。反応物を濃縮し、水(10mL)により希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として、2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−2a_D(100mg、収率60%)を得た;LC−MS Rt 0.854分MS m/z[M+H]+338.0;方法3。
ステップ1:(E)−N−メトキシ−N−メチルブタ−2−エナミド
0℃のDCM(200mL)中、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩Core−2b_A2(4.7g、47.8mmol)の溶液に、DCM(30mL)中のEt3N(11.1g、110mmol)及びDMAP(584mg、4.78mmol)の溶液を添加した。30分後、DCM(20mL)中、塩化クロトニルCore−2b_A1(5.0g、47.8mmol)の溶液を0℃で添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物を水(200mL)でクエンチングし、DCM(100mL×3)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(9%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、黄色油として、(E)−N−メトキシ−N−メチルブタ−2−エナミドCore−2b_A3(4.1g、収率66%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.97−6.88(m,1H),6.37(d,J=16Hz,1H),3.65(s,3H),3.18(s,3H),1.86(d,J=8Hz,3H).
0℃のTHF(40mL)中、Core−2b_A3(2.0g、15.5mmol)の溶液に、N2下でビニルマグネシウムブロミド(17mL、17.0mmol、THF中の1N溶液)を滴下した。反応物を20℃まで加温した。1時間撹拌後、(S)−1−フェニルエタンアミン(3.8g、31.0mmol)及び水(4mL)を添加した。系をさらに1時間撹拌した。反応溶液を、水(60mL)で希釈し、濃縮し、THFを除去し、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせ、濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)で精製し、黄色の固体としてCore−2b_A4a(450mg、収率13.5%)を得て、黄色の固体としてCore−2b_A4b(200mg、収率5.9%)を得た;Core−2b_A4a、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47−7.45(m,2H),7.37−7.33(m,2H),7.28−7.26(m,1H),4.05−4.00(m,1H),3.42−3.39(m,1H),2.77−2.67(m,3H),2.28−2.27(m,1H),2.25−2.23(m,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H); Core−2b_A4b,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38−7.31(m,4H),7.28−7.27(m,1H),3.96−3.93(m,1H),3.19−3.17(m,1H),2.99−2.95(m,2H),2.60−2.55(m,2H),2.36−2.30(m,1H),2.15−2.10(m,1H),1.44(d,J=6.8Hz,3H),1.06(d,J=6.8Hz,3H).
20℃のTHF(40mL)中、Core−2b_A4a(450mg、2.1mmol)、Boc2O(698mg、3.2mmol)及びPd(OH)2/C(50mg、cat.)の混合物を、H2下(50psi)で16時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/PE)で精製し、白色の固体としてCore−2b_A5a(180mg、収率40%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.72(brs,1H),4.27−4.22(m,1H),3.36−3.32(m,1H),2.72−2.66(m,1H),2.58−2.42(m,1H),2.37−2.25(m,2H),1.50(s,9H),1.19(d,J=8Hz,3H).
20℃のDMF(6mL)中、(R)−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−2b_A5a(180mg、0.84mmol)及びCH2(CN)2(61mg、0.93mmol)の溶液に、イオウ(40mg、1.26mmol)及びL−プロリン(10mg、0.084mmol)を添加した。混合物を、20℃で10分間撹拌し、次いで60℃で3時間加熱した。反応溶液を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)で精製し、黄色の固体として、(R)−2−アミノ−3−シアノ−5−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル及び(R)−2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチルの混合物(190mg)を得た;LC−MS Rt 0.81分;MS m/z[M+H]+294.10;方法3。
手順:位置異性体の混合物(190mg)をキラルSFCにかけ、(R)−2−アミノ−3−シアノ−5−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル(86.9mg、96% ee)及び(R)−2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル(44.6mg、100% ee)を得た。
(R)−2−アミノ−3−シアノ−5−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.16(s,2H),4.56−4.52(m,2H),3.87−3.83(m,1H),2.65−2.61(m,1H),2.27−2.22(m,1H),1.42(s,9H),1.06(d,J=6.4Hz,3H).
(R)−2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.17(s,2H),4.90−4.84(m,1H),4.11−4.08(m,1H),3.03−2.92(m,1H),2.40−2.36(m,2H),1.42(s,9H),1.26(d,J=6.4Hz,3H).
ステップ1:(S)−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
THF(30mL)中、Core−2b_A4b(200mg、0.92mmol)、Boc2O(301mg、1.38mmol)及びPd(OH)2/C(50mg、cat.)の混合物を、H2下(50psi)、20℃で16時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)で精製し、白色の固体としてCore−2b_B1(110mg、収率55%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.64(brs,1H),4.19−4.14(m,1H),3.28−3.25(m,1H),2.63−2.58(m,1H),2.41−2.39(m,1H),2.29−2.25(m,1H),2.20−2.16(m,1H),1.48(s,9H),1.11(d,J=8Hz,3H).
20℃のDMF(3mL)中、Core−2b_B1(110mg、0.52mmol)及びCH2(CN)2(38mg、0.57mmol)の溶液に、イオウ(25mg、0.78mmol)及びL−プロリン(6mg、0.052mmol)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで60℃で3時間加熱した。反応溶液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、黄色の固体として、(S)−2−アミノ−3−シアノ−5−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル及び(S)−2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチルの混合物(130mg)を得た;LC−MS Rt 0.81分;MS m/z[M+H]+294.10;方法3。
手順:(S)−2−アミノ−3−シアノ−5−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル及び(S)−2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチルの混合物(130mg)をキラルSFCにかけ、(S)−2−アミノ−3−シアノ−5−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル(57.2mg、100% ee)及び(S)−2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル(32.2mg、100% ee)を得た;LC−MS Rt 0.84分;MS m/z[M−55]+238.0;方法3。
(S)−2−アミノ−3−シアノ−5−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.16(s,2H),4.59−4.52(m,2H),3.87−3.83(m,1H),2.66−2.61(m,1H),2.27−2.22(m,1H),1.42(s,9H),1.06(d,J=6.4Hz,3H).
(S)−2−アミノ−3−シアノ−7−メチル−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.18(s,2H),4.89−4.84(m,1H),4.11−4.08(m,1H),3.03−2.92(m,1H),2.40−2.36(m,2H),1.42(s,9H),1.26(d,J=6.4Hz,3H).
ステップ1:2−アミノ−3−シアノ−7,8−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル及び2−アミノ−3−シアノ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−7(8H)−カルボン酸tert−ブチル
DMF(50mL)中、4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルCore−8及び9_1(5.00g、23.4mmol)及びCH2(CN)2(3.10g、46.8mmol)の溶液に、イオウ(1.50g、23.4mmol)及びモルホリン(1.02g、11.7mmol)を添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ込み、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(300mL)及び塩水(300mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜2:1)で精製し、2−アミノ−3−シアノ−7,8−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチルCore−8_2及び2−アミノ−3−シアノ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−7(8H)−カルボン酸tert−ブチルCore−9_2aの混合物(3.02g、収率44%)を取得した;LC−MS Rt 0.93分;MS m/z[M+H−56]+237.9;方法1。
DCM(27mL)中、2−アミノ−3−シアノ−7,8−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチルCore−8_2及び2−アミノ−3−シアノ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−7(8H)−カルボン酸tert−ブチルCore−9_2a(3.00g、10.23mmol)の溶液に、0℃でTFA(3.0mL)を添加した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)に溶解し、DCM(50mL×2)で抽出した。水層は、pHを飽和Na2CO3で8〜9に調節し、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせ、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−3−カルボニトリルCore−8_A及び2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−3−カルボニトリルCore−8_Bの混合物(2.23g、粗製)を取得し、次のステップにおいてそのまま用いた;LC−MS Rt 0.66及び0.71分;MS m/z[M+H]+193.9及び[M+H−17]+176.9、方法1。
DMF(10mL)中、2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−3−カルボニトリルCore−8_A及び2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−3−カルボニトリルCore−9_B(400.0mg、2.07mmol)の溶液に、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンCore−8及び9_3(470mg、2.48mmol)及びDIPEA(535mg、4.14mmol)を添加した。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)に注ぎ込み、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)で精製し、粗生成物(400mg)を取得し、分取薄層クロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によりさらに精製し、生成物の混合物(350mg、収率56.11%)を得た。次に、混合物をSFCで精製し、2−アミノ−6−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−3−カルボニトリルを取得した(125mg、ピーク2.;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31−7.27(m,1H),7.12(d,J=7.6Hz,2H),6.98−6.94(m,1H),4.54(br s,2H),3.73(s,2H),2.79−2.63(m,8H).;LC−MS:Rt=0.98分、MS m/z[M+H]+302.0;方法1)及び2−アミノ−7−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−3−カルボニトリル(105 mg,ピーク 1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31−7.27(m,1H),7.09−7.05(m,2H),6.96(dt,J=8.4,1.9Hz,1H),4.59(br s,2H),3.66(s,2H),3.63(s,2H),3.20−3.17(m,2H),2.78−2.75(m,2H),1.78−1.73(m,2H);LC−MS Rt 0.979分,MS m/z[M+H]+ 302.0;方法1.
標題の化合物は、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン5(実施例1のステップ3)を、DMF中、2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−3−カルボニトリル(中間体Core−8_A)及び2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−3−カルボニトリル(中間体Core−9_B)の混合物と16時間置換することによる実施例1の場合と同様の方法により調製した;2−アミノ−6−(シクロヘキシルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−3−カルボニトリル(145.0mg、収率7%;(400MHz、CDCl3)δ4.54(br s,2H),2.81−2.70(m、8H)、2.38(d、J=6.8Hz、2H)、1.82−1.71(m、5H)、1.61−1.48(m、1H)、1.28−1.19(m、3H)、0.94−0.87(m、2H);LC−MS Rt 1.08分、MS m/z[M+H]+290.0;方法1)及び2−アミノ−7−(シクロヘキシルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−3−カルボニトリル(110.0mg、収率6%;1H NMR((400MHz,CDCl3)δ 4.49(br s,2H),3.62(s,2H),3.04−2.99(m,2H),2.65−2.62(m,2H),2.17(d,J=7.2Hz,2H),1.65−1.57(m,7H),1.41−1.24(m,1H),1.17−1.09(m,3H),0.79−0.74(m,2H);LC−MS Rt 0.61分,MS m/z[M+H]+ 290.2;方法2).
実施例1:N−(3−シアノ−5−((3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド
MeOH(2mL)中、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドCore−1a_F(20mg、0.05mmol)の溶液に、AcOH(0.02mL、cat.)及びDCM(1mL)中、3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルバルデヒドCore_1a_D(粗製)の溶液を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。NaBH3CN(10mg、0.15mmol)を添加した。混合物を20℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー(DCM中、11%MeOH)で精製し、白色の固体として所望生成物(10mg、粗製)を得た。粗生成物を別のバッチと混合し、分取薄層クロマトグラフィー(DCM中、11%MeOH)によりさらに精製し、白色の固体として標題の化合物(5.6mg)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),3.97(s,2H),3.60(s,2H),2.95(s,2H),2.90−2.88(m,2H),2.80−2.78(m,2H),2.08(d,J=2.4Hz,6H).LC−MS Rt 1.51分;MS m/z[M+H]+ 475.1;方法1.
実施例2を、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドを適切なアルデヒド誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とともに用いることによる実施例1の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,2H),3.90(s,2H),3.41(s,2H),2.78−2.59(m,8H),2.41(d,J=6.7Hz,1H),2.35−2.19(m,2H);LC−MS Rt 0.85分;MS m/z[M+H]+ 481.0;方法1.
実施例3を、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(Core−1a_F)を適切なアルデヒド誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とともに用いることによる実施例1の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.36(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.28(s,2H),3.83(s,2H),3.50(d,J=14.6Hz,2H),2.82(d,J=5.2Hz,1H),2.42(d,J=8.6Hz,1H),2.04−1.92(m,3H),1.76−1.57(m,4H),1.12(d,J=23.3Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.92−0.82(m,3H);LC−MS Rt 0.66分,MS m/z[M+H]+ 487.1;方法5.
DMF(2.0mL)中、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドCore−1a_F(100.0mg、0.26mmol)及び(ブロモメチル)シクロペンタン5(52.0mg、0.32mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(68.7mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(NH3・H2O)で精製し、N−(3−シアノ−5−(シクロペンチルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(24.0mg、収率20%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.88(s,1H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.33(s,2H),3.95(s,2H),3.40(s,2H),2.75−2.61(m,4H),2.40(d,J=7.4Hz,2H),2.21−2.06(m,1H),1.71(d,J=6.7Hz,2H),1.61−1.44(m,4H),1.26−1.16(m,2H);LC−MS Rt 0.93分;MS m/z[M+H]+ 459.1;方法1.
実施例5を、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(Core−1a_F)を適切なハロゲン化物誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とともに用いることにより、Core2a(K2CO3、室温、16時間)の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.79−7.75(m,2H),7.50−7.45(m,2H),7.43−7.36(m,1H),7.31(s,2H),7.19(t,J=9.4Hz,2H),7.10(td,J=8.7,8.3,2.7Hz,1H),3.95(s,2H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),2.77−2.69(m,3H),2.67(s,2H);LC−MS Rt 0.61分,MS m/z[M+H]+ 485.1;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.80−7.75(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,2H),3.95(s,2H),3.36(s,2H),2.66(d,J=3.7Hz,4H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.79−1.50(m,6H),1.29−1.11(m,3H),0.93−0.80(m,2H);LC−MS Rt 0.62分,MS m/z[M+H]+ 473.0:方法5.
DMF(6mL)中、2−アミノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルcore−1a_B(600mg、2.2mmol)及び2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸Core−1a_E(809mg、3.3mmol)の溶液に、DIPEA(568mg、4.4mmol)及びT3P(2.1g、3.3mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波下、120℃で45分間撹拌した。次に、反応混合物を水(60mL)に注ぎ込み、Na2CO3を添加し、pHを8〜9に調節した。混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出し、有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をMeOHにより洗浄し、白色の固体として、N−(3−シアノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(315.0mg、16%)を得て、母液を分取HPLC(NH3・H2O)で精製し、別のバッチ(232.0mg、12%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.87(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(s,2H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.89(s,3H),3.34(s,2H),2.65(s,4H),2.29(d,J=7.0Hz,2H),1.75−1.72(m,6H),1.27−1.09(m,3H),0.90−0.81(m,2H);LC−MS Rt 0.67分;MS m/z[M+H]+ 503.1;方法3.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.84(s,1H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.35−7.27(m,2H),6.54(s,1H),3.86(s,2H),3.36−3.35(m,2H),2.66(q,J=4.5,3.6Hz,4H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.74(d,J=13.3Hz,2H),1.65(d,J=9.8Hz,6H),1.55(tt,J=7.3,3.6Hz,1H),1.29−1.11(m,3H),0.86(q,J=13.4,12.7Hz,2H);LC−MS Rt 0.79分,MS m/z[M+H]+ 506.2;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.74(t,J=7.9Hz,1H),7.61(s,2H),7.36(d,J=11.3Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),3.94(s,2H),3.35(s,2H),2.65(d,J=3.9Hz,4H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.80−1.50(m,6H),1.20(dq,J=23.6,11.5,10.9Hz,3H),0.86(q,J=13.5,12.6Hz,2H);LC−MS Rt 0.60分,MS m/z[M+H]+ 491.1;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=1.4Hz,1H),7.08(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),3.96(d,J=6.4Hz,5H),3.36(s,2H),3.22(s,3H),2.66(d,J=4.1Hz,4H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.74(d,J=13.0Hz,2H),1.66(d,J=12.8Hz,3H),1.55(tt,J=7.2,3.5Hz,1H),1.19(dq,J=23.7,11.7,11.2Hz,3H),0.86(q,J=11.8Hz,2H);LC−MS Rt 0.65分,MS m/z[M+H]+ 502.1;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.98−7.90(m,2H),7.75−7.66(m,2H),7.29(t,J=52.1Hz,1H),4.03(s,2H),3.34(s,2H),2.64(dt,J=9.7,4.0Hz,4H),2.29(d,J=7.2Hz,2H),1.74(d,J=12.7Hz,2H),1.70−1.50(m,4H),1.26−1.11(m,3H),0.93−0.79(m,2H);LC−MS Rt 0.77分,MS m/z[M+H]+ 508.1;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=1.2Hz,1H),6.96(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),6.88(s,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),3.91(s,2H),3.36(s,2H),2.66(d,J=3.5Hz,4H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.79−1.51(m,6H),1.38(t,J=7.0Hz,3H),1.29−1.08(m,3H),0.86(q,J=11.6Hz,2H);LC−MS Rt 0.65分,MS m/z[M+H]+ 517.2;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.68(s,1H),7.27(d,J=8.6Hz,2H),7.21−7.12(m,2H),3.80(s,2H),3.35(s,2H),2.96(s,3H),2.65(d,J=3.6Hz,4H),2.29(d,J=7.2Hz,2H),1.74(d,J=12.5Hz,2H),1.70−1.50(m,4H),1.30−1.07(m,3H),0.86(q,J=11.0,9.9Hz,2H);LC−MS Rt 0.65分,MS m/z[M+H]+ 487.2;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.91(s,1H),7.77−7.68(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),4.01(s,2H),3.37(s,2H),2.66(s,4H),2.61(s,6H),2.30(d,J=7.1Hz,2H),1.79−1.50(m,6H),1.30−1.08(m,3H),0.86(q,J=10.7,9.7Hz,2H);LC−MS Rt 0.71分,MS m/z[M+H]+ 501.2;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.22(t,J=7.9Hz,1H),6.93−6.80(m,3H),4.06(dd,J=5.4,3.8Hz,2H),3.80(s,2H),3.65(dd,J=5.4,3.8Hz,2H),3.35(s,2H),3.30(s,3H),2.64(s,4H),2.29(d,J=7.2Hz,2H),1.80−1.47(m,6H),1.31−1.07(m,3H),0.85(q,J=10.9,10.3Hz,2H);LC−MS Rt 0.70分,MS m/z[M+H]+ 468.2;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.80−7.73(m,2H),7.52−7.45(m,2H),4.39(d,J=4.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.36(s,2H),2.66(d,J=3.7Hz,4H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.80−1.49(m,6H),1.20(dq,J=23.4,12.0,11.5Hz,3H),0.86(q,J=10.8,10.0Hz,2H);LC−MS Rt 0.59分,MS m/z[M+H]+ 485.2;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.36−7.22(m,4H),6.84(s,2H),4.24(s,2H),3.85(s,2H),3.35(s,2H),2.69−2.60(m,4H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.74(d,J=13.0Hz,2H),1.66(d,J=12.9Hz,3H),1.56(d,J=3.9Hz,1H),1.27−1.11(m,3H),0.86(q,J=11.9Hz,2H);LC−MS Rt 0.63分,MS m/z[M+H]+ 487.1;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.72−7.67(m,1H),7.46(d,J=7.0Hz,2H),3.97(s,2H),3.57(dd,J=7.5,6.3Hz,2H),3.36(s,2H),3.34(s,2H),2.69−2.61(m,4H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.74(d,J=13.0Hz,2H),1.66(d,J=12.7Hz,3H),1.55(tt,J=7.2,3.5Hz,1H),1.29−1.11(m,3H),0.86(q,J=11.6Hz,2H);LC−MS Rt 0.63分,MS m/z[M+H]+ 484.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.80(s,1H),7.42−7.36(m,3H),7.32(s,2H),3.89(s,2H),3.81(s,3H),3.37(s,2H),2.66(d,J=6.0Hz,4H),2.30(d,J=7.1Hz,2H),1.75(d,J=13.1Hz,2H),1.66(d,J=12.9Hz,3H),1.59−1.51(m,1H),1.26−1.15(m,3H),0.87(q,J=11.5Hz,2H);LC−MS Rt 0.63分,MS m/z[M+H]+ 503.2;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.30(d,J=11.4Hz,2H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.86(s,2H),2.69−2.57(m,4H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.79−1.60(m,5H),1.50(d,J=41.0Hz,3H),1.28−1.09(m,4H),0.89(d,J=9.9Hz,4H);LC−MS Rt 0.46分,MS m/z[M+H]+ 435.2;方法5.
収率30%; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.44−7.35(m,1H),7.23−7.15(m,3H),7.14−7.06(m,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.90(s,2H),4.20(q,J=6.9Hz,2H),3.90(s,2H),3.72(s,2H),2.76−2.63(m,4H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);LC−MS Rt 0.94分;MS m/z[M+H]+ 529.1;方法3.
収率76%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.86(s,1H)7.69−7.66(d,J=8.03Hz,1H)7.44−7.34(m,1H)7.25−7.23(m,1H)7.24−6.92(m,6H)3.97−3.86(m,5H)3.72(s,2H)3.46−3.40(m,2H)3.47−3.37(m,1H)2.65−2.80(m,4H);LC−MS Rt 0.90分;MS m/z[M+H]+ 515.1;方法1.
収率16%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.48−7.38(m,3H),7.20−7.10(m,2H),4.38(s,2H),3.86(s,2H),3.70(s,2H),3.48(s,2H),2.71(m,2H),2.61(m,2H);LC−MS Rt 0.91分;MS m/z[M+H]+ 497.13;方法1.
収率24%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.42−7.33(m,6H),7.21−7.10(m,3H),3.88(s,2H),3.81(s,3H),3.73(s,2H),3.42(s,2H),2.91−2.72(m,4H);LC−MS Rt 0.95分;MS m/z[M+H]+ 515.1;方法1.
収率24%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.16(s,1H),11.39(s,1H),7.85−7.34(m,7H),4.49−4.22(m,6H),4.04(s,2H),3.08−3.00(m,2H),2.59−2.55(m,2H);LC−MS Rt 0.63分;MS m/z[M+H]+ 497.0;方法3.
収率11%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.35−7.24(m,1H)7.23−7.10(m,5H)7.02−6.98(m,1H)4.15−4.14(d,J=3.42Hz,4H)3.80(s,2H)3.74(s,2H)3.48(s,2H) 3.35−3.34(m,2H)2.82−2.72(m,4H);LC−MS Rt 1.01分;m/z[M+H]+ 447.1;方法1.
収率31%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.98(s,1H),11.39(s,1H),8.13−8.09(m,2H),7.91−7.89(m,1H),7.39−7.10(m,4H),4.07(s,2H),3.72(s,2H),3.41(s,2H),3.38(s,3H),2.67−2.66(m,4H);LC−MS Rt 0.94分;MS m/z[M+H]+ 509.2;方法1.
収率7.8%;1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ 11.91(s,1H),7.76(s,1H),7.75−7.64(m,1H),7.60−7.54(m,2H),7.49−7.35(m,2H),7.24−7.15(m,2H),7.14−7.07(m,1H),3.99(s,2H),3.73(s,2H),3.43(s,2H),2.80−2.64(m,4H),2.43(d,J=5.01Hz,3H);LC−MS Rt 1.38分;MS m/z[M+H]+ 499.1;方法6.
収率9.2%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.92(s,1H),7.74(d,J=8.19Hz,2H),7.53(d,J=8.31Hz,2H),7.46−7.35(m,2H),7.23−7.15(m,2H),7.11(td,J=8.56,2.32Hz,1H),3.98(s,2H),3.73(s,2H),3.43(s,1H),2.73(d,J=5.01Hz,2H),2.41(d,J=5.01Hz,3H),2.68(d,J=4.89Hz,2H); LC−MS Rt 0.94分;MS m/z[M+H]+ 499.1;方法1.
収率20.6%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.60−11.22(m,1H),7.73(d,J=8.03Hz,1H),7.45−7.34(m,1H),7.30−7.23(m,1H),7.22−7.14(m,2H),7.13−7.05(m,2H),3.98−3.87(m,5H),3.71(s,2H),3.50−3.48(m,2H),3.21(s,3H),2.76−2.69(m,2H),2.66(d,J=4.64Hz,2H);LC−MS Rt 0.93分,MS m/z[M+H]+ 514.1;方法1.
収率17.6%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.81(s,1H),7.44−7.35(m,1H),7.26−7.15(m,3H),7.13−7.04(m,1H),6.91−6.81(m,3H),4.11−4.03(m,2H),3.80(s,2H),3.72(s,2H),3.67−3.61(m,2H),3.42(s,2H),3.30(s,3H),2.72(d,J=4.89Hz,2H),2.67(s,2H);LC−MS Rt 1.04分;MS m/z[M+H]+ 480.2;方法1.
収率6.4%;1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ 11.83(s,1H),7.42−7.37(m,1H),7.37−7.30(m,4H),7.22−7.14(m,2H),7.13−7.05(m,1H),4.44(s,2H),3.80(s,2H),3.71(s,2H),2.88(s,3H),2.74−2.69(m,2H),2.64(d,J=4.8Hz,2H);LC−MS Rt 0.94分;MS m/z[M+H]+ 498.1;方法1.
収率6.4%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12−8.68(m,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.49−7.37(m,2H),7.33−7.28(m,1H),7.18−7.05(m,2H),6.97(dt,J=2.2,8.3Hz,1H),3.88(s,2H),3.72(s,2H),3.58−3.47(m,4H),3.44−3.34(m,2H),2.78(dd,J=4.5,11.5Hz,4H).LC−MS Rt 0.93分,MS m/z[M+H]+ 496.1;方法1.
収率61%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.81(s,1H),7.44−7.36(m,1H),7.21−7.10(m,3H),7.01−6.97(m,2H),6.83−6.81(dd,J=7.15,1.65Hz,1H),3.82(s,2H),3.79(s,3H),3.72(s,2H),3.65(s,3H)3.42(s,2H),2.73−2.60(m,4H);LC−MS Rt 1.07分;MS m/z[M+H]+ 466.1;方法1.
収率24%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.83(s,1H),7.45−7.35(m,1H),7.23−7.16(m,2H),7.11(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.77−6.70(m,3H),3.84(s,2H),3.76(s,3H),3.73(s,2H),3.43(s,2H),2.73(d,J=4.8Hz,2H),2.69(d,J=4.5Hz,2H);LC−MS Rt 1.06分,MS m/z[M+1]+ 454.1;方法1.
収率22%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.84−11.62(m,1H),7.44−7.35(m,1H),7.24−7.04(m,5H),6.34(br s,1H),3.78−3.64(m,4H),3.44(s,2H),3.42(s,3H),2.79−2.64(m,4H);LC−MS Rt 0.97分;MS m/z[M+H]+ 473.1;方法1.
収率23%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.93(s,1H),7.75−7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.39−7.38(m,1H),7.25(s,1H),7.21−7.19(m,2H),7.14−7.10(m,1H),7.09−7.04(m,1H),4.28−4.19(q,J=6.9Hz,2H),3.96(s,2H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),3.24(s,3H),2.73−2.67(m,4H),1.42−1.38(t,J=7.0Hz,3H);LC−MS Rt 0.95分;MS m/z[M+H]+ 528.2;方法1.
収率10.86%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),7.33−7.28(m,1H),7.23(s,1H),7.17−7.06(m,4H),7.02−6.93(m,1H),3.86(s,3H),3.81(s,2H),3.72(s,2H),3.54(s,2H),2.78(d,J=4.3,10.2Hz,4H);LC−MS Rt 1.01分;MS m/z[M+1]+ 461.1;方法1.
収率18%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.92(s,1H),7.38−7.33(m,2H),7.21−7.19(m,2H),7.10(dt,J=2.1,8.6Hz,1H),7.02(d,J=3.0Hz,1H),6.89(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),3.98(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,2H),3.43(s,2H),2.73(d,J=5.0Hz,2H),2.68(d,J=4.9Hz,2H).LC−MS Rt 1.07分;MS m/z[M+1]+ 470.1;方法1.
収率10.4%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.88(s,1H),7.42−7.35(m,1H),7.22−7.15(m,2H),7.14−7.03(m,3H),6.94−6.84(m,1H),3.88(s,2H),3.82(s,3H),3.72(s,2H),3.42−3.41(m,2H),2.72(d,J=4.9Hz,2H),2.66(s,2H);LC−MS Rt 1.03分;MS m/z[M+H]+ 454.1;方法1
収率22.9%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.93(s,1H),7.43−7.35(m,1H),7.31−7.24(m,1H),7.23−7.15(m,2H),7.14−7.05(m,2H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),4.01(s,2H),3.85(s,3H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),2.77−2.63(m,4H);LC−MS Rt 1.05分;MS m/z[M+H]+ 470.0;方法1.
収率31%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.65−7.59(m,2H),7.47−7.38(m,2H),7.21−7.08(m,3H),3.94(s,2H),3.72(s,2H),3.49(s,2H),3.33(m,2H),2.72−2.65(m,4H),1.46(s,6H);LC−MS Rt 0.96分;MS m/z[M+H]+ 524.2;方法1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.91(s,1H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.63(s,2H),7.37(dd,J=11.2,1.3Hz,3H),7.28(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.20(s,2H),4.40(d,J=90.5Hz,1H),3.99(s,2H),3.75(d,J=20.8Hz,2H),3.42(s,1H),3.10−2.89(m,1H),2.81−2.63(m,3H);LC−MS Rt 0.62分,MS m/z[M+H]+ 503.1;方法7.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.14(s,1H),7.71(dd,J=11.7,8.2Hz,2H),7.48(dd,J=8.2,2.9Hz,6H),4.39(d,J=88.4Hz,3H),3.97(s,2H),3.68(s,2H),3.48(d,J=11.2Hz,3H),3.00(s,2H),1.64(d,J=14.5Hz,3H),1.24(s,1H);LC−MS Rt 0.62分,MS m/z[M+H]+ 498.1;方法7.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.96−7.91(m,2H),7.73−7.68(m,2H),7.43−7.35(m,1H),7.29(s,1H),7.22−7.15(m,2H),7.13−7.06(m,1H),4.01(s,2H),3.72(s,2H),3.41(d,J=1.9Hz,2H),2.73(t,J=5.6Hz,2H),2.69−2.62(m,2H);LC−MS Rt 0.81分,MS m/z[M+H]+ 520.1;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.67(s,1H),7.43−7.35(m,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.22−7.14(m,4H),7.10(td,J=8.6,2.2Hz,1H),3.80(s,2H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),2.96(s,3H),2.73(t,J=5.3Hz,2H),2.67(d,J=4.6Hz,2H);LC−MS Rt 0.66分,MS m/z[M+H]+ 499.1;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.92(s,1H),7.76−7.68(m,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.43−7.35(m,1H),7.23−7.15(m,2H),7.13−7.07(m,1H),4.00(s,2H),3.73(s,2H),3.43(s,2H),2.73(d,J=5.0Hz,2H),2.68(d,J=4.5Hz,2H),2.61(s,6H);LC−MS Rt 0.76分,MS m/z[M+H]+ 513.2;方法5.
標題の化合物(18.2mg、16.7%)を、5−(シクロヘキシルメチル)−2−(メチルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_HとCore−1a_Eとを置換することによる類似方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.11−6.73(m,4H),3.86(s,3H),3.52−3.39(m,3H),3.23(s,3H),2.86−2.64(m,4H),2.33(d,J=7.2Hz,2H),1.84−1.49(m,6H),1.33−1.06(m,3H),0.95−0.74(m,2H);LC−MS Rt 1.06分;MS m/z[M+H]+ 517.2;方法1.
標題の化合物(18.2mg、16.7%)を、2−アミノ−5−ベンジル−4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1a_IとCore−1a_Eとを置換することによる類似方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.65(s,1H),7.68−7.66(m,1H),7.39−7.37(m,2H),7.34−7.33(m,2H),7.30−7.24(m,1H),7.19(s,1H),7.03−6.92(m,3H),3.94(s,2H),3.91(s,3H),3.68(s,2H),2.68−2.61(m,2H),2.45−2.40(m,2H),1.52(s,6H);LC−MS Rt 1.01分;MS m/z[M+H]+ 525.2;方法1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.86(s,1H),7.67(d,J=7.91Hz,1H),7.17(s,1H),7.03(s,2H),6.98(d,J=7.91Hz,1H),3.87−3.96(m,5H),3.43(s,1H),2.69−2.76(m,2H),2.60−2.68(m,6H),2.41(d,J=7.03Hz,1H),2.18−2.35(m,2H),2.09(s,1H);LC−MS Rt 0.85分;MS m/z[M+H]+ 511.1;方法1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=1.1Hz,1H),7.08(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),3.95(d,J=5.3Hz,5H),3.42(s,2H),3.22(s,3H),2.75−2.60(m,8H),2.40(d,J=7.0Hz,1H),2.35−2.18(m,2H);LC−MS Rt 0.55分,MS m/z[M+H]+ 510.1;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.92(s,1H),7.77(d,J=7.8Hz,2H),7.52−7.44(m,2H),4.39(d,J=4.6Hz,2H),4.00(s,2H),3.42(s,2H),2.75−2.60(m,8H),2.40(d,J=7.3Hz,1H),2.34−2.19(m,2H);LC−MS Rt 0.52分,MS m/z[M+H]+ 493.1;方法5.
DMF(3mL)中、N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドCore−1b_B(318mg、0.815mmol)の溶液に、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(154.0mg、0.815mmol)及びDIPEA(210.6mg、1.63mmol)を添加した。得られた混合物を50℃まで加温し、その温度で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(15mL)に注ぎ込み、EtOAc(15mL×3)で抽出し、次に有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣は、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜10:1)、次に逆クロマトグラフィーで精製し、N−(3−シアノ−5−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(95mg、収率24%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.9(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.38−7.09(m,6H),3.95(s,2H),3.70(s,2H),3.45−3.21(m,2H),3.20−3.17(m,1H),2.84(d,J=8.0Hz,1H),2.45(d,J=8.0Hz,1H),1.05(d,J=6.8Hz,3H);LC−MS Rt 0.93分;MS m/z[M+H]+ 499.1;方法1.
DMF(5mL)中、(1−ブロモエチル)ベンゼン(0.14g、0.75mmol)及びN−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドCore−1b_B(0.1g、0.25mmol)の溶液に、DIPEA(0.1g、0.75mmol)を添加した。反応物を60℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。固体を分取HPLC(NH3・H2O)で精製し、白色の固体として、N−(3−シアノ−6−メチル−5−(1−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの実施例54(8.7mg)及び実施例55(13.6mg)を得た。
実施例54:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.02−11.73(m,1H),7.77(d,J=8.28Hz,2H),7.48(d,J=8.41Hz,2H),7.37−7.28(m,6H),7.28−7.21(m,1H),4.01−3.86(m,2H),3.83−3.66(m,2H),3.46−3.38(m,1H),3.22−3.10(m,1H),2.78−2.65(m,1H),2.36−2.21(m,1H),1.31(d,J=6.53Hz,3H),0.85(d,J=6.53Hz,3H);LC−MS Rt 0.65分,MS m/z[M+H]+ 495.1;方法3
実施例55:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.15−11.55(m,1H),7.77(d,J=8.41Hz,2H),7.47(d,J=8.41Hz,2H),7.41−7.28(m,6H),7.27−7.22(m,1H),3.90(s,2H),3.75(q,J=6.44Hz,1H),3.55(d,J=6.40Hz,1H),3.31(s,1H),3.23−3.14(m,1H),2.90(d,J=10.92Hz,1H),2.43(d,J=16.31Hz,1H),1.31(d,J=6.53Hz,3H),0.98(d,J=6.53Hz,3H);LC−MS Rt 0.65分,MS m/z[M+H]+ 495.1;方法3.
MeOH(50mL)中、3,3−ジフルオロシクロブタンカルバルデヒド(4.1mmol、粗製)、N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドCore−1b_B(1.6g、4.1mmol)及びAcOH(10mg)の混合物を20℃で4時間撹拌した。NaBH3CN(0.516g、8.2mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(NH3・H2O)で精製し、N−(3−シアノ−5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(238.7mg、11%)及び副生成物N−(3−シアノ−5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−(N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド(34.4mg)を得た。
実施例56:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.78(d,J=8.41Hz,2H),7.48(d,J=8.41Hz,2H),7.32(s,2H),3.96(s,2H),3.59−3.43(m,2H),3.15−3.05(m,1H),2.80−2.70(m,1H),2.67−2.56(m,4H),2.40−2.32(m,2H),2.27−2.15(m,2H),0.98(d,J=6.53Hz,3H);LC−MS Rt 0.85分;MS m/z[M+H]+ 495.1;方法1.
実施例57:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.90(s,1H),7.86−7.73(m,3H),7.58−7.49(m,2H),4.01−3.95(m,2H),3.58−3.44(m,2H),3.17−3.06(m,1H),2.85(t,J=6.21Hz,2H),2.80−2.71(m,1H),2.69−2.56(m,5H),2.43−2.13(m,7H),1.10(s,1H),0.98(d,J=6.53Hz,3H);LC−MS Rt 0.71分;MS m/z[M+H]+ 599.1;方法3.
DMF中、4−(2−((3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ベンズアミドCore−1b_F(78mg、0.22mmol)の溶液に、DIPEA(57mg、0.44mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(62mg、0.33mmol)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応溶液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×4)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(DCM中、9%MeOH)で精製し、黄色の固体として、4−(2−((3−シアノ−5−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ベンズアミド(47.5mg、収率45%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.9(s,1H),7.93(s,1H),7.84−7.82(m,2H),7.40−7.32(m,4H),7.19−7.15(m,2H),7.10−7.08(m,1H),3.91(s,2H),3.69(s,2H),3.45−3.40(m,2H),3.19−3.17(m,1H),2.84−2.81(m,1H),2.44−2.39(m,1H),1.04(d,J=6.4Hz,3H);LC−MS Rt 0.66分;MS m/z[M+H]+ 463.0;方法3.
収率29%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.15(s,1H),10.62−10.02(m,1H),7.79(d,J=8.19Hz,2H),7.49(d,J=8.31Hz,2H),7.33(s,2H),4.51−4.33(m,1H),4.28−4.13(m,1H),4.00(s,2H),3.97−3.80(m,1H),3.18−2.99(m,3H),2.89−2.74(m,1H),2.36−2.22(m,1H),2.01−1.77(m,2H),1.69−1.48(m,4H),1.43−1.33(m,1H),1.32−1.18(m,4H);LC−MS Rt 0.95分;MS m/z[M+H]+ 473.1;方法1.
収率15%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.20−11.66(m,1H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.32(s,2H),3.93(s,2H),3.44(d,J=6.9Hz,2H),3.30−3.26(m,2H),3.12−3.00(m,1H),2.77−2.66(m,1H),2.47−2.41(m,1H),2.39−2.30(m,1H),2.08−1.94(m,2H),1.94−1.72(m,2H),1.70−1.54(m,2H),0.97(d,J=6.6Hz,3H);LC−MS Rt 0.86分,MS m/z[M+H]+ 459.1;方法1.
実施例61:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.88(s,1H),7.74(d,J=8.41Hz,2H),7.58(t,J=6.02Hz,1H),7.51(d,J=8.28Hz,2H),3.96(s,2H),3.50(q,J=15.73Hz,2H),3.20−3.06(m,1H),2.76−2.72(m,1H),2.63(t,J=6.65Hz,2H),2.43−2.30(m,3H),2.09−2.05(m,1H),1.96−1.84(m,1H),1.69−1.39(m,12H),1.26−1.09(m,4H),0.96(d,J=6.53Hz,3H);LC−MS Rt 0.75分;MS m/z[M+H]+ 555.2;方法3.
収率17%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.14(s,1H),11.06−9.20(m,1H),7.79(d,J=8.31Hz,2H),7.49(d,J=8.31Hz,2H),7.33(s,2H),4.34−4.55(m,1H),4.10−4.30(m,1H),4.00(s,2H),3.95−3.77(m,1H),3.19−3.00(m,2H),2.81(d,J=16.87Hz,2H),2.03−1.56(m,6H),1.42−1.06(m,6H),1.05−0.84(m,2H);LC−MS Rt 0.70分;MS m/z[M+H]+ 487.1;方法3.
:収率26%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(d,J=7.78Hz,2H),7.54(d,J=7.78Hz,2H),4.01−3.86(m,1H),3.56(s,2H),2.83(d,J=14.93Hz,1H),2.66(d,J=6.40Hz,2H),2.53−2.27(m,3H),1.91−1.47(m,10H),1.44−1.01(m,13H),0.99−0.68(m,4H);LC−MS Rt 1.22分;MS m/z[M+H]+ 583.3;方法1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=2.6Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),7.37(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.29(s,1H),3.89(s,2H),3.74(d,J=2.7Hz,2H),3.49(d,J=4.2Hz,2H),3.23−3.20(m,1H),2.81(d,J=11.3Hz,1H),2.42(d,J=16.3Hz,1H),1.07(d,J=6.6Hz,3H);LC−MS Rt 0.94分,MS m/z[M+2H]+ 552.9;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.41−7.28(m,3H),7.17(t,J=8.9Hz,2H),7.08(t,J=8.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.69(s,2H),3.44(d,J=6.9Hz,2H),3.21−3.15(m,1H),2.83(d,J=16.2Hz,1H),2.42(d,J=15.6Hz,1H),1.05(d,J=6.5Hz,3H);LC−MS Rt 0.62分,MS m/z[M+H]+ 499.0;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.41−7.34(m,1H),7.31(s,2H),7.22−7.14(m,2H),7.08(t,J=8.2Hz,1H),3.93(s,2H),3.69(s,2H),3.44(d,J=6.9Hz,2H),3.23−3.15(m,1H),2.87−2.78(m,1H),2.42(d,J=16.6Hz,1H),1.05(d,J=6.6Hz,3H);LC−MS Rt 0.62分,MS m/z[M+H]+ 499.0;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.32−7.23(m,6H),7.20−7.15(m,1H),3.93(s,2H),3.69−3.49(m,2H),3.21−3.15(m,1H),2.75(dt,J=11.2,5.3Hz,5H),2.35(d,J=21.6Hz,1H),0.99(d,J=6.5Hz,3H);LC−MS Rt 0.60分,MS m/z[M+H]+ 495.0;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,2H),3.92(s,2H),3.51(d,J=15.8Hz,2H),3.43(s,1H),3.12−3.06(m,1H),2.74(d,J=16.2Hz,1H),2.34(dd,J=14.7,3.2Hz,1H),1.67(t,J=14.7Hz,5H),1.39−1.12(m,7H),0.98−0.84(m,5H);LC−MS Rt 0.58分,MS m/z[M+H]+ 501.1;方法7.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.92(s,1H),7.92−7.85(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.42−7.32(m,1H),7.21−7.12(m,2H),7.11−7.05(m,1H),3.99(s,2H),3.69(s,2H),3.44(d,J=6.7Hz,2H),3.20(s,4H),2.83(d,J=16.1Hz,1H),2.41(dd,J=16.1,4.3Hz,1H),1.05(d,J=6.6Hz,3H);LC−MS Rt 0.69分,MS m/z[M+H]+ 498.0;方法5.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.57(dd,J=5.5,2.8Hz,3H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),3.92(s,2H),3.74(d,J=2.5Hz,2H),3.49(s,2H),3.19(s,4H),2.81(d,J=16.2Hz,1H),2.41(d,J=15.5Hz,1H),1.07(d,J=6.6Hz,3H);LC−MS Rt 1.02分,MS m/z[M+H]+ 548.0;方法5.
DMF(12mL)中、2−アミノ−5−(シクロヘキシルメチル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_A(1.15g、3.8mmol)の溶液に、2−(4−スルファモイルフェニル)酢酸(1.23g、5.7mmol)、DIPEA(982mg、7.6mmol)及びEtOAc中T3P(4.84g、50%w/w、7.6mmol)の溶液を添加した。混合物を65℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(15mL×4)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜2:1)で精製し、淡黄色の固体として所望生成物(1.15g、収率60%)を得た;LC−MS Rt 1.08分,MS m/z[M+H]+ 501.3;方法1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.9(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.33(s,2H),3.96(s,2H),3.49(s,2H),2.46(s,2H),2.24(d,J=6.8Hz,2H),1.76−1.73(m,2H),1.67−1.64(m,3H),1.39−1.33(m,1H),1.25−1.15(m,3H),1.02(s,6H),0.88−0.75(m,2H).
標題の化合物を、2−(4−スルファモイルフェニル)酢酸Core−1c_1を2−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)酢酸Core−1c_2と置換することによる、実施例1.0の場合と同様の方法により調製した;収率56%;LC−MS Rt 0.76分,MS m/z[M+H]+ 540.1;方法3;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.64−7.49(m,3H),4.31(s,2H),4.03(s,3H),3.43(s,2H),2.99(s,2H),1.89−0.89(m,25H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.8(s,1H),7.33−7.25(m,5H),3.85(s,2H),3.48(s,2H),2.49(s,2H),2.23(d,J=6.8Hz,2H),1.80−1.60(m,5H),1.45−1.35(m,1H),1.20−1.10(m,3H),1.02(s,6H),0.90−0.75(m,2H);LC−MS Rt 0.74分,MS m/z[M+H]+ 422.2;方法3.
LC−MS Rt 1.03分,MS m/z[M+H]+ 541.3;方法3;1H NMR(CD3OD)δ 7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),3.99(s,2H),3.74−3.64(m,2H),3.62−3.48(m,3H),3.21−3.11(m,1H),3.06−2.92(m,1H),2.53(s,2H),2.32(d,J=6.8Hz,2H),1.82(d,J=13.2Hz,2H),1.77−1.64(m,3H),1.46(ddd,J=3.9,7.1,14.1Hz,1H),1.37−1.16(m,4H),1.11(s,6H),0.94−0.83(m,2H).
LC−MS Rt 1.13分,MS m/z[M+H]+ 515.4;方法3;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93−7.79(m,2H),7.37−7.29(m,1H),7.37−7.28(m,1H),4.92(s,2H),3.73(d,J=1.9Hz,2H),3.63(s,2H),3.34(s,3H),2.62(s,2H),2.32(d,J=6.8Hz,2H),1.82(d,J=12.4Hz,2H),1.77−1.66(m,3H),1.46(dd,J=6.8Hz,3.6,1H),1.35−1.19(m,3H),1.16(s,6H),0.91−0.78(m,2H).
収率45%;LC−MS Rt 1.17分,MS m/z[M+H]+ 529.2;方法3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.86(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.32(s,2H),3.95(s,2H),3.55(s,2H),2.38(s,2H),2.21(d,J=6.8Hz,2H),1.57−1.85(m,5H),1.31−1.50(m,5H),1.04−1.27(m,3H),0.55−0.97(m,8H).
DMF(2mL)中、2−アミノ−5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_B(200mg、0.64mmol)を、2−(4−スルファモイルフェニル)酢酸(207mg、0.96mmol)、DIPEA(165mg、1.28mmol)及びEtOAc中T3P(815mg、1.28mmol、w/w50%)の溶液に添加した。混合物を65℃で1時間撹拌した。反応溶液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×4)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製し、オフホワイト固体として、N−(3−シアノ−5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(141.5mg、収率43%)を得た。LC−MS Rt 0.90分,MS m/z[M+H]+ 509.2;方法1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.9(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.32(s,2H),3.95(s,2H),3.50(s,2H),2.70−2.40(m,6H),2.30−2.10(m,3H),1.04(s,6H).
実施例78を、2−アミノ−5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_Bを2−(3−エトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸とともに用いるステップ3の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.96(d,J=7.7Hz,1H),6.89(s,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),3.91(s,2H),3.51(s,2H),2.61−2.54(m,3H),2.29−2.13(m,2H),1.38(t,J=6.9Hz,3H),1.24(s,4H),1.05(s,6H);LC−MS Rt 0.61分,MS m/z[M+H]+ 553.1;方法5.
実施例79を、2−アミノ−5−(シクロヘキシルメチル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_Aを2−アミノ−5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_Bと置換することによる、中間体Core−1c_Bのステップ3の場合と同様の方法により調製した。収率12%;LC−MS Rt 1.02分,MS m/z[M+H]+ 537.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),3.95(s,2H),3.68(s,2H),2.63−2.66(m,3H),2.45−2.54(m,3H),2.20−2.31(m,3H),1.51−1.66(m,4H),0.91(t,J=7.6Hz,6H).
実施例80を、2−アミノ−5−(3−フルオロベンジル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルCore−1c_Cを2−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)酢酸Core−1c_2と置換することによる、実施例1c.1の場合と同様の方法により調製した。収率41%;LC−MS Rt 1.05分,MS m/z[M+H]+ 552.3;方法3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.9(s,1H),7.69−7.67(m,1H),7.62(s,1H),7.48−7.45(m,1H),7.38−7.32(m,1H),7.18−7.13(m,2H),7.08−7.05(m,1H),3.99(s,2H),3.69(s,2H),3.50(s,2H),3.34−3.32(m,2H),2.59−2.54(m,2H),1.46(s,6H),1.16(s,6H).
実施例81を、N−(3−シアノ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドと適切なハロゲン化物誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とによる類似方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81−7.74(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.40−7.29(m,3H),7.22−7.13(m,2H),7.06(td,J=8.6,2.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.68(s,2H),3.37(s,2H),2.58(s,2H),1.15(s,6H);LC−MS Rt 0.65分,MS m/z[M+H]+ 513.7;方法5.
実施例82を、N−(3−シアノ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(Core−1c_A14)を適切なハロゲン化物誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とともに用いることによる、Core2a(K2CO3、室温、16時間)の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=1.2Hz,1H),7.04−6.93(m,3H),3.88(d,J=8.4Hz,5H),3.47(s,2H),2.44(s,2H),2.24(d,J=7.0Hz,2H),1.74(d,J=11.3Hz,2H),1.65(d,J=13.3Hz,3H),1.39(s,1H),1.27−1.10(m,3H),1.02(s,6H),0.81(q,J=12.0,10.0Hz,2H);LC−MS Rt 0.64分,MS m/z[M+H]+ 531.2;方法5.
DMF(6mL)中、2−アミノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3−カルボニトリルcore−1a_B(600mg、2.2mmol)及び2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)酢酸Core−1a_E(809mg、3.3mmol)の溶液に、DIPEA(568mg、4.4mmol)及びT3P(2.1g、3.3mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波下、120℃で45分間撹拌した。次に、反応混合物を水(60mL)に注ぎ込み、Na2CO3を添加し、pHを8〜9に調節した。混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出し、有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をMeOHにより洗浄し、白色の固体として、N−(3−シアノ−5−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(3−メトキシ−4−スルファモイルフェニル)アセトアミドの実施例83(315.0mg、収率16%)を得て、母液を分取HPLC(NH3・H2O)で精製し、実施例83のもう一つのバッチ(232.0mg、収率12%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.87(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(s,2H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.89(s,3H),3.34(s,2H),2.65(s,4H),2.29(d,J=7.0Hz,2H),1.75−1.72(m,6H),1.27−1.09(m,3H),0.90−0.81(m,2H);LC−MS Rt 0.67分;MS m/z[M+H]+ 503.1;方法3.
実施例84を、適切な酸誘導体を置換することによる実施例83の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.13(s,1H),7.60(s,2H),7.40(d,J=3.7Hz,1H),6.99(d,J=3.7Hz,1H),4.17(s,2H),2.67(s,4H),2.31(d,J=7.1Hz,2H),1.79−1.71(m,2H),1.70−1.54(m,4H),1.28−1.12(m,3H),0.91−0.79(m,2H);LC−MS Rt 0.62分;MS m/z[M+H]+ 479.0;方法5.
実施例85を、N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(Core−1b_B)を適切なハロゲン化物誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とともに用いることによる、Core2a(K2CO3、室温、15時間)の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.90(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,2H),7.09−7.07(m,3H),3.94(s,2H),3.70(s,2H),3.46(ABq,J=16.0Hz,2H),3.20−3.16(m,1H),2.86−2.84(m,1H),2.41(dd,J=16.4,4.0Hz,1H),1.05(s,3H);LC−MS Rt 0.75分;MS m/z[M+H]+ 517.0;方法5.
実施例86を、N−(3−シアノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−スルファモイルフェニル)アセトアミドを適切なハロゲン化物誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とともに用いることによる、Core2a(K2CO3、室温、18時間)の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.87(s,1H),7.67(d,J=6.8Hz,2H),7.40(m,2H),7.18(m,2H),7.01(d,J=6.8Hz,2H),6.83(s,2H),4.27(d,J=4.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.75(d,J=4.4Hz,2H),3.73(s,2H),3.50 −3.30(m,2H),3.44(s,3H),3.20(m,1H),2.89−2.86(m,1H),2.40−2.50(m,1H),1.05(s,3H); LC−MS Rt 0.68分;MS m/z[M+H]+ 573.1;方法5.
実施例87を、N−(3−シアノ−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミドを適切なハロゲン化物誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とともに用いることによる、Core2a(K2CO3、室温、15時間)の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.90(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.39−7.36(m,1H),7.31(s,2H),7.19−7.14(m,2H),7.10−7.06(m,1H),3.95(s,2H),3.66(ABq,J=14.0Hz,2H),3.50(s,2H),2.96−2.92(m,1H),2.78−2.73(m,1H),1.63−1.59(m,1H),1.37−1.31(m,1H),0.92(t,J=7.6Hz,3H);LC−MS Rt 0.72分;MS m/z[M+H]+ 513.0;方法5.
実施例88を、適切な酸誘導体を置換することによる実施例83の場合と同様の方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.15(s,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),6.86(s,2H),6.23(d,J=2.0Hz,1H),3.91(s,2H),3.57(s,3H),2.67(d,J=3.4Hz,4H),2.31(d,J=7.1Hz,2H),1.81−1.47(m,7H),1.20(dtd,J=20.7,14.9,13.5,10.0Hz,4H),0.95−0.77(m,2H);LC−MS Rt 0.56分;MS m/z[M+H]+ 476.1;方法5.
ステップ1:3−シアノ−2−(2−(3−エトキシ−4−(エトキシカルボニル)フェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
DMF(1.5mL)中、Core−1a_A2(111mg、0.396mmol)、及び2−(2−オキソインドリン−6−イル)酢酸(100mg、0.396mmol)の混合物に、アルゴン下のTEA(138μL、0.991mmol)及びT3P(354μL、0.595mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。EtOAcと水との間で粗混合物を分配した。有機層を回収し、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層を水(×3)及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いて順相クロマトグラフィー(溶媒:c−ヘキサン/EtOAc=1:0〜0:1)で精製し、生成物(143mg、収率56%)を取得した。LC−MS Rt 1.26分;MS m/z[M−H]−512.4;方法5。
DCM(1mL)中、3−シアノ−2−(2−(3−エトキシ−4−(エトキシカルボニル)フェニル)アセトアミド)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(143mg、0.223mmol)の溶液に、TFA(343μL、4.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、DMF中に再溶解し、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(41.0μL、0.334mmol)及びCs2CO3(218mg、0.668mmol)に添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。EtOAcと水との間で粗混合物を分配した。有機層を回収し、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層を水(×3)及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いて順相クロマトグラフィー(溶媒:c−ヘキサン/EtOAc=1:0〜0:1)で精製し、生成物(95mg、収率79%)を取得した。LC−MS Rt 0.89分;MS m/z[M+H]+522.2;方法5。
THF(1.5mL)〜水(1.5mL)中、4−(2−((3−シアノ−5−(3−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−2−エトキシ安息香酸エチル(72mg、0.138mmol)の溶液に、LiOH(13.22mg、0.552mmol)を添加した。反応混合物を室温で2晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。それをEtOAcに再溶解し、溶液を水性1M HClで洗浄した。有機層を回収し、濃縮し、生成物(42mg、収率60%)を取得した。LC−MS Rt 0.72分;MS m/z[M+H]+494.1;方法5。
4−(2−((3−シアノ−5−(3−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−2−エトキシ安息香酸(36mg、0.073mmol)及びHATU(36.1mg、0.095mmol)をDMF(1mL)中に溶解した。塩化アンモニウム(19.51mg、0.365mmol)をDIPEA(0.025mL、0.146mmol)をとともに添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAcと水との間で粗混合物を分配した。有機層を回収し、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層を水(×3)及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、生成物(6mg、収率16%)を取得した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.42−7.36(m,1H),7.21−7.16(m,2H),7.12−7.08(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),4.17(q,J=8.0Hz,2H),3.86(s,2H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),2.73(m,2H),2.66(m,2H),1.39(t,J=8.0Hz,3H);LC−MS Rt 0.68分;MS m/z[M+H]+ 493.1;方法5.
DMF(10mL)中、(1−ブロモエチル)ベンゼンCore−2a_6a(63mg、0.34モル)の溶液に、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(中間体Core−2a_A)(100mg、0.26モル)及びDIPEA(100mg、0.78mmol)を添加した。反応物を60℃で4時間撹拌した。混合物を水(20mL)によりクエンチングし、EtOAc(20mL×3)で抽出し、塩水(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(HCl)で精製し、黄色の固体として、N−(3−シアノ−6−(1−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド塩酸塩(31mg、収率:17%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.15(s,1H),11.55(s,1H),7.34−7.79(m,11H),2.82−4.68(m,9H),1.73(d,J=2Hz,3H);LC−MS Rt 0.907分,MS m/z[M+H]+ 481.1;方法1.
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ 12.21(br s,1H),10.19(br s,1H),8.12−8.11(br d,J=6.7Hz,1H),7.80−7.67(m,6H),7.51−7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.36(s,2H),4.81−4.71(m,2H),4.38(br s,2H),4.01(s,2H),3.89(s,3H),3.76−3.49(m,2H),3.00(m,2H);LC−MS Rt 0.886分,MS m/z[M+H]+ 525.1,方法1.
1H NMR:(400MHz,MeOD)δ 7.88−7.87(d,J=8.5Hz,2H),7.52−7.50(d,J=8.4Hz,2H),3.95(s,2H),3.51(s,2H),2.80−2.77(m,2H),2.70−2.69(br d,J=5.4Hz,2H),2.37−2.36(d,J=7.0Hz,2H),1.83−1.80(br d,J=14.1Hz,2H),1.75−1.71(br d,J=15.1Hz,2H),1.64−1.56(m,2H),1.32−1.29(br d,J=11.8Hz,3H),0.98−0.89(m,2H);LC−MS:Rt 0.987分,MS m/z[M+H]+ 473.2.方法1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.91(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.32(s,2H),7.13−7.06(m,3H),3.96(s,2H),3.70(s,2H),3.51(s,2H),2.76−2.73(m,2H),2.60−2.58(m,2H);LC−MS Rt 0.686分,MS m/z[M+H]+ 503.0.方法3.
標題の化合物は、2,5−ジクロロニコチンアルデヒドCore−2a_6g(実施例2のステップ4)をN−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(中間体Core−2a_A)で置換することによる類似方法により調製した。;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.17(s,1H),7.79(d,J= 8.4Hz,2H),7.53−7.48(m,4H),7.35(s,2H),7.14(d,J= 8.4Hz,1H),7.06−7.04(m,1H),4.40−4.36(m,4H),4.01(s,2H),3.84(s,3H),3.43−3.34(m,2H),2.95−2.67(m,2H);LC−MS Rt 0.883分,MS m/z[M+H]+ 497.2,方法1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.18(s,1H),10.77(br,s,1H),7.79(d,J= 8.4Hz,2H),7.49(d,J= 8.4Hz,2H),7.47−7.42(m,1H),7.35(s,2H),7.27−7.17(m,2H),4.52−4.31(m,4H),4.00(s,2H),3.66−3.51(m,2H),2.96(s,2H),2.28(s,6H);LC−MS Rt 0.961分,MS m/z[M+H]+ 495.2,方法1.
DMF(10mL)中、2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル(中間体Core−2a_D)(60mg、0.178mmol)、2−(4−スルファモイルフェニル)酢酸Core−2a_6d(60mg、0.267mmol)、DIPEA(46mg、0.356mmol)の溶液に、20℃で水性T3P(EtOAc中、50%)(170mg、0.267mmol)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応物を油に濃縮し、EtOAc(10mL)で希釈し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を黄色油に濃縮し、それを分取HPLC(塩基)で精製し、黄色の固体として、N−(3−シアノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(18mg、収率:18%)を得た;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.88(d,J=8.41Hz,2H),7.37−7.59(m,7H),4.51−4.58(m,1H),3.94(s,2H),3.66−3.84(m,2H),3.06−3.19(m,1H),2.78−2.92(m,1H),2.56−2.72(m,2H);LC−MS Rt 0.945分,MS m/z[M+H]+ 535.1,方法1.
DMF(2mL)中、1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼン(23.5mg、0.127mmol)の溶液に、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(中間体A)(50mg、0.106mmol)及びK2CO3(58.4mg、0.422mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(2×10mL)でクエンチングし、EtOAc(20mL×3)で抽出し、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、粗製固体に濃縮し、それを分取HPLCで精製し、N−(3−シアノ−6−(2−メチルベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−2−(4−スルファモイルフェニル)アセトアミド(20.9mg、収率:40%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.88(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,2H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.18−7.11(m,3H),3.96(s,2H),3.62(s,2H),3.48(s,2H),2.75(t,J=5.7Hz,2H),2.58(s,2H),2.31(s,3H).LC−MS Rt 0.60分,MS m/z[M+H]+ 481.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.35(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.28(s,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=7.8Hz,2H),3.83(s,2H),3.60(s,3H),2.70(t,J=5.6Hz,2H),2.53(d,J=6.7Hz,3H),2.28(s,3H);LC−MS Rt 0.68分,MS m/z[M+H]+ 481.1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.54−7.40(m,3H),7.31(s,3H),7.25−7.10(m,2H),3.96(s,2H),3.72(s,2H),3.51(s,2H),2.76(s,2H),2.59(s,2H);LC−MS Rt 0.56分,MS m/z[M+H]+ 485.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.84−7.71(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.42−7.26(m,3H),7.13(dt,J=30.6,7.7Hz,3H),3.96(s,2H),3.69(s,2H),3.50(s,2H),2.75(s,2H),2.60(s,2H););LC−MS Rt 0.57分,MS m/z[M+H]+ 485.1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.82−7.74(m,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.42−7.26(m,4H),7.15(t,J=8.9Hz,2H),3.96(s,2H),3.66(s,2H),3.47(s,2H),2.73(d,J=5.3Hz,2H),2.59(d,J=5.2Hz,2H);LC−MS Rt 0.54分,MS m/z[M+H]+ 485.1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.88(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,2H),7.25−7.03(m,4H),3.96(s,2H),3.62(s,2H),3.46(s,2H),2.73(s,2H),2.58(s,2H),2.29(s,3H);LC−MS Rt 0.60分,MS m/z[M+H]+ 481.1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.91−7.86(m,2H),7.61−7.54(m,2H),7.27−7.23(m,1H),7.19−7.10(m,3H),3.98(s,2H),3.62(s,2H),3.47(d,J=1.8Hz,2H),3.19(s,3H),2.75(t,J=5.7Hz,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.31(s,3H);LC−MS Rt 0.64分,MS m/z[M+H]+ 481.1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.91−7.86(m,2H),7.60−7.55(m,2H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.15−7.05(m,3H),3.99(s,2H),3.62(s,2H),3.45(s,2H),3.19(s,3H),2.73(t,J=5.7Hz,2H),2.58(s,2H),2.29(s,3H);LC−MS Rt 0.64分,MS m/z[M+H]+ 481.1.
LC−MS Rt 0.67分、MS m/z[M+H]+503.0.
LC−MS Rt 0.67分、MS m/z[M+H]+503.0.
LC−MS Rt 0.73分、MS m/z[M+H]+520.1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.81−7.74(m,2H),7.62(s,1H),7.55−7.42(m,3H),7.31(s,2H),3.97(s,2H),3.86(s,3H),3.74(s,1H),3.49(s,1H),2.76(s,1H),2.60(s,1H),1.24(s,2H).LC−MS Rt 0.58分,MS m/z[M+H]+ 525.1.
LC−MS Rt 0.91分、MS m/z[M+H]+536.9.
LC−MS Rt 0.66分、MS m/z[M+H]+595.1.
LC−MS Rt 0.75分、MS m/z[M+H]+520.1.
LC−MS Rt 0.86分、MS m/z[M+H]+537.1.
LC−MS Rt 0.66分、MS m/z[M+H]+503.1.
LC−MS Rt 0.67分、MS m/z[M+H]+501.1.
LC−MS Rt 0.62分、MS m/z[M+H]+499.1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.96(s,1H),7.82−7.73(m,2H),7.56−7.43(m,3H),7.31(s,2H),7.16(s,2H),3.97(s,2H),3.38(s,6H),2.75−2.60(m,2H);LC−MS Rt 0.64分,MS m/z[M+H]+ 503.1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.96(s,1H),7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.44−7.32(m,2H),7.19(s,1H),4.00(s,2H),3.66(s,2H),3.49(s,2H),3.20(s,3H),2.74(t,J=5.6Hz,2H),2.59(s,2H);LC−MS Rt 0.69分,MS m/z[M+H]+ 502.0.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.92−7.84(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=17.4Hz,3H),3.99(s,2H),3.57(s,2H),3.44(s,2H),3.19(s,3H),2.72(t,J=5.7Hz,2H),2.57(t,J=6.9Hz,2H),2.25(s,6H);LC−MS Rt 0.71分,MS m/z[M+H]+ 494.0.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.92−7.85(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.41−7.31(m,1H),7.21−6.98(m,3H),3.99(s,2H),3.69(s,2H),3.49(s,2H),3.19(s,3H),2.74(t,J=5.7Hz,2H),2.59(d,J=5.3Hz,2H);LC−MS Rt 0.65分,MS m/z[M+H]+ 484.0.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.94(s,1H),7.87(td,J=6.2,1.6Hz,3H),7.59(dd,J=15.9,8.1Hz,3H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),3.98(s,2H),3.85(s,3H),3.74(s,2H),3.48(s,2H),3.19(s,3H),2.75(t,J=5.7Hz,2H),2.59(d,J=5.3Hz,2H);LC−MS Rt 0.64分,MS m/z[M+H]+ 524.1.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.92−7.85(m,2H),7.62−7.54(m,3H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),3.99(s,2H),3.75(s,2H),3.57(s,2H),3.19(s,3H),2.81(t,J=5.7Hz,2H),2.62(d,J=5.3Hz,2H);LC−MS Rt 0.98分,MS m/z[M+H]+ 535.8
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,3H),7.21−6.99(m,3H),3.96(s,2H),3.71−3.51(m,4H),3.18(d,J=5.3Hz,1H),2.74(d,J=13.8Hz,1H),2.34(d,J=14.7Hz,1H),1.10(d,J=6.2Hz,3H);LC−MS Rt 0.62分,MS m/z[M+H]+ 499.0.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),7.81−7.73(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.40−7.28(m,3H),7.14(t,J=8.2Hz,2H),7.06(t,J=8.3Hz,1H),3.96(s,2H),3.71−3.53(m,4H),3.23−3.12(m,1H),2.79−2.70(m,1H),2.38−2.29(m,1H),1.10(d,J=6.6Hz,3H);LC−MS Rt 0.62分,MS m/z[M+H]+ 499.0.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.80−7.74(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.41−7.29(m,3H),7.22−7.15(m,2H),7.07(td,J=8.3,1.8Hz,1H),3.95(s,2H),3.75(s,2H),2.81−2.64(m,8H);LC−MS Rt 0.53分,MS m/z[M+H]+ 499.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81−7.74(m,2H),7.51−7.45(m,2H),7.31(s,2H),3.93(s,2H),2.77−2.64(m,8H),2.33(d,J=7.1Hz,2H),1.75(d,J=13.2Hz,2H),1.66(d,J=13.0Hz,3H),1.53−1.42(m,1H),1.28−1.11(m,3H),0.84(q,J=11.8Hz,2H);LC−MS Rt 0.62分,MS m/z[M+H]+ 487.1.
実施例126は、2−アミノ−7−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−3−カルボニトリルを適切な酸誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とともに用いることによる類似方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.38−7.28(m,3H),7.13−7.00(m,3H),3.96(s,2H),3.75(s,2H),3.57(s,2H),3.11−3.03(m,2H),2.83−2.70(m,2H),1.67(s,2H);LC−MS Rt 0.58分,MS m/z[M+H]+ 499.6.
実施例127は、2−アミノ−7−(シクロヘキシルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]アゼピン−3−カルボニトリルを適切な酸誘導体(市販品又は上記の製剤のいずれか)とともに用いることによる類似方法により調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.79−7.74(m,2H),7.51−7.44(m,2H),7.30(s,2H),3.90(s,2H),3.72(s,2H),3.04−3.01(m,2H),2.75−2.70(m,2H),2.13(d,J=7.1Hz,2H),1.63(d,J=18.4Hz,7H),1.25−1.13(m,4H),0.79(t,J=11.6Hz,2H);LC−MS Rt 0.63分,MS m/z[M+H]+ 487.1.
384ウェルプレート内のA549細胞(7×103個の細胞/ウェル)に、DENV−2(MY97−10340)株を0.3のMOIで感染させた。次に、該細胞を試験化合物の3倍の10点段階希釈で処置した。48時間後、細胞をパラホルムアルデヒドで固定し、Dylight(商標)488(GenScript)で標識した4G2抗体を用いて、ウイルスEタンパク質を検出した。細胞核をDraq5(Pierce/Thermo)で染色し、Opera imaging system(Perkin Elmer)で画像を取得した。用量反応曲線をプロットし、GraphPad Prismを用いて、Eタンパク質の発現を50%まで減少させるのに必要とされる化合物の有効濃度(EC50)を計算した。得られたEC50値を下の表1にまとめる:+≧1μM;1μM>++≧0.1μM;0.1μM>+++
AG129マウス(IFN−α/β及びIFN−γ受容体を欠いている(Schul,W.et al.2007.J..Infect.Dis.,195,665−74))を生物資源センター(Biological Resource Center)(BRC),Singaporeから入手した。8〜14週齢の雄及び雌AG129マウス(20〜30グラムの体重、n=6匹/群)を用いた。DENV−2(株TSV01)の感染を腹腔内に与えた(500μL、1.4×107pfu/mL)。DENV−2株TSVO1をマウスモデルに用い、C6/36蚊細胞内で増殖させた。0.5%メチルセルロース、0.5%ツイーン、及び99.0%脱イオン水、又は20%ポリエチレングリコール(PEG300)、10%クレモフォールRH40、及び70%、100mM、pH3のクエン酸塩緩衝液(%v/v)のいずれかで、化合物を配合した(%w/w)。3連続日にわたり、経口胃管栄養を通じた感染直後、化合物を投与した。前述の通り、qRT−PCRによるウイルス血症の読み取りのため、末端血サンプル(抗凝固剤:K2EDTA)を得た(Santiago,G.A.,et al.2013.PLoS Negl.Trop.Dis.,7,e2311)。
Claims (27)
- 式(I):
(式中、
Aは、フェニル又は3〜6員環シクロアルキルであり;それらの各々は、任意選択的には、−C1〜6アルキル、シアノ、−C1〜4アミノアルキル、−C1〜4アルコキシル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシル、及びハロで置換され;
Lは、−C1〜6アルキレン−であり;
各R1は、−C1〜6アルキル、シアノ、−C1〜4アミノアルキル、−C1〜4アルコキシル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシル、及びハロから独立して選択され;
各R2は、H又は−C1〜6アルキルであり;
R3は、−C1〜6アルキル、−CN、−C1〜4アルコキシル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシル、ハロゲン、−C(O)R3a、−C(O)OR3b、−C(O)NR3cR3d、−P(O)R3eR3f、−P(O)(OR3g)(OR3h)、−P(O)(OR3i)(R3j)、−S(O)2R3k、−S(O)2NR3lR3m、−S(O)R3n、−NR3oR3p、−NR3qC(O)R3r、−N(R3s)C(O)OR3t及び−NR3uS(O)2R3vから選択され、ここで−C1〜6アルキル、−C1〜4アルコキシル、−C1〜6ハロアルキル、及び−C1〜4ハロアルコキシルの各々は、独立して、任意選択的には、ヒドロキシル、−NR3wR3x、−C1〜4アルコキシル、−S(O)2NR3yR3z、若しくは−S(O)2R3a2で置換され;ここでR3w、R3x、R3y、及びR3zの各々は、独立して、H、−C1〜4アルキル若しくは−C1〜6ハロアルキルであり、且つR3a2は、−C1〜4アルキル若しくは−C1〜6ハロアルキルであるか、又は
いずれか2つのR3は、5〜6員環融合ヘテロシクロアルキルを形成するため、1つの原子と組み合わせてもよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、N及びSから選択される1若しくは2のヘテロ原子を含み、且つ前記ヘテロシクロアルキルは、独立して、任意選択的には、−C1〜6アルキル、−C1〜4アミノアルキル−CN、−C1〜4アルコキシル、ハロゲン、−C1〜6ハロアルキル及び−C1〜4ハロアルコキシルから選択される1若しくは2の基で置換され;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3n、R3o、R3p、R3q、R3r、R3s、R3t、R3u、R3vの各々は、H、−C1〜6アルキル及び−C1〜6ハロアルキルから独立して選択され;
R3l及びR3mの各々は、H、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−アミノアルキル、及び−ヒドロキシアルキルから独立して選択され、ここで前記−C1〜6アルキルは、任意選択的には、3〜6員環シクロアルキルでさらに置換され、且つここで前記3〜6員環シクロアルキル置換基は、任意選択的には、1〜2ハロでさらに置換される;又はR23及びR24は、5〜6員環ヘテロシクロアルキルを形成するため、Nと組み合わせてもよく、ここで前記5〜6員環ヘテロシクロアルキルは、任意選択的には、S及びNから選択される1つのヘテロ原子をさらに含み;
pは、1、2又は3であり;
qは、0又は1であり;且つ
n及びmの各々は、0、1及び2から独立して選択される)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - pが1である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- pが2である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- pが3である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- qが0である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- qが1である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- R2がH又はCH3である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- Lが、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−及び−CH2CH2CH2−から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- 少なくとも1つのR3が、−S(O)2NH2、−S(O)2N(CH3)2、−S(O)2NHCH3、−S(O)2NH−CH2−シクロブチル、−S(O)2NH−CH2−シクロペンチル、−S(O)2NH−CH2−シクロヘキシル、−S(O)2NH−CH2−ジフルオロシクロブチル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CHF2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- Aが、任意選択的にはF若しくはClで置換されたフェニルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- Aが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びビシクロ[1.1.1]ペンタニルから選択され、それらの各々が任意選択的にはF又はClで置換される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- R1a及びR1bが、−H、−CH3及び−CH2CH3から独立して選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- R3が、H、−OCH3又は−OCH2CH3である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- 実施例1〜127のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- 治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加的な医薬品をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの追加的な医薬品が、インターフェロン、リバビリン及びリバビリン類似体、シクロフィリン結合剤、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5a阻害剤、P7阻害剤、侵入阻害剤、NS4b阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、宿主プロテアーゼ阻害剤、免疫修飾物質、症候緩和剤、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドNS5b阻害剤からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するための方法であって、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量でそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- 前記ウイルス感染が、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルス、及びC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項21に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、デングウイルスによって引き起こされる、請求項22に記載の方法。
- 薬剤としての使用のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- ウイルス感染によって引き起こされる疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記ウイルス感染が、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルス、及びC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項25に記載の使用。
- 前記ウイルス感染が、デングウイルスによって引き起こされる、請求項26に記載の使用。
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