SK286662B6 - Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu - Google Patents

Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu Download PDF

Info

Publication number
SK286662B6
SK286662B6 SK1461-98A SK146198A SK286662B6 SK 286662 B6 SK286662 B6 SK 286662B6 SK 146198 A SK146198 A SK 146198A SK 286662 B6 SK286662 B6 SK 286662B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
nhc
group
methoxy
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
SK1461-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK146198A3 (en
Inventor
David M. Armistead
Michael C. Badia
Guy W. Bemis
Randy S. Bethiel
Catharine A. Frank
Perry M. Novak
Steven M. Ronkin
Jeffrey O. Saunders
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/636,361 external-priority patent/US5807876A/en
Priority claimed from US08/832,165 external-priority patent/US6054472A/en
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of SK146198A3 publication Critical patent/SK146198A3/sk
Publication of SK286662B6 publication Critical patent/SK286662B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B, B', D, E, G a G' sú vysvetlené v opise, a farmaceutické prostriedky, ktoré sú vhodné na inhibíciu IMPDH enzýmu.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka novej triedy zlúčenín, ktoré inhibujú IMPDH. Tento vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny. Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú obzvlášť vhodné na inhibíciu aktivity enzýmu IMPDH a sú teda vhodné na použitie ako liečebné činidlá na procesy sprostredkované IMPDH. Vynález sa týka aj spôsobu inhibície aktivity IMPDH, pričom sa používajú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a príbuzné zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Syntéza nukleotidov v organizmoch je potrebná pre bunky týchto organizmov pri ich delení a replikácii. Syntéza nukleotidov u cicavcov sa môže dosiahnuť pomocou dvoch ciest: de novo syntetická cesta alebo nahradzovacia cesta (syntéza pomocou už pripravených prekurzorov, ďalej len nahradzovacia cesta). Rôzne typy buniek používajú tieto cesty v rôznom rozsahu.
Inozín-5'-monofosfátdehydrogenáza (IMPDH; EC 1.1.1.205) je enzým zúčastňujúci sa de novo syntézy guanozín nukleotidov. IMPDH katalyzuje oxidáciu inozín-5 -monofosfátu (IMP) na xanozín-5 '-monofosfát (XMP) závislú od NAD (R. C. Jackson a kol., Náture, 256, str. 331 - 333 (1975)).
IMPDH je prítomný v eukaryotoch, baktériách a prvokoch (Y. Natsumeda a S. F. Carr, Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, str. 88-93 (1993)). Prokaryotické formy sú z 30 až 40 % sekvencie rovnaké ako ľudský enzým. Bez ohľadu na druh enzým pôsobí pri riadenej Bi-Bi reakčnej sekvencií väzby substrátu a kofaktora a uvoľnení produktu. Najskôr sa IMP viaže na IMPDH. Potom sa viaže kofaktor NAD. Redukovaný kofaktor NADH sa potom uvoľní z produktu, potom sa uvoľní produkt XMP (S. F. Carr a kol., J. Biol. Chem., 268, str. 27286 - 90 (1993)); E. W. Holmes a kol.: Biochim. Biophys. Acta, 364, str. 209 - 217 (1974)). Tento mechanizmus sa líši od mechanizmov väčšiny iných známych NAD závislých dehydrogenáz, ktoré majú buď náhodné poradie adície substrátu, alebo vyžadujú, aby sa NAD viazalo pred substrátom.
Identifikovali a sekvenovali sa dve izoformy ľudského IMPDH, ktoré sa označujú ako TYP I A TYP II (F. B. Collart a E. Huberman, J. Biol. Chem., 263, str. 15769 - 15772 (1988)). Každá z týchto foriem obsahuje 514 aminokyselín a obe formy sú z 84 % sekvencie identické. IMPDH typu I a typu II tvoria v roztoku aktívne tetraméry s podjednotkou s molárnou hmotnosťou 56 kDa (Yamada a kol., Biochemistry, 27, str. 2737 -2745 (1988)).
De novo syntéza guanozín nukleotidov, a teda aktivita IMPDH, je dôležitá najmä v B a T-lymfocytoch. Tieto bunky závisia od de novo, skôr než od nahradzovacieho spôsobu vytvárania dostatočného množstva nukleotidov potrebných na začatok proliferatívnej odpovede na mitogeny a antigény (A. C. Allison a kol., Lancet II, 1179 (1975) a A. C. Allison a kol., Ciba Found, Symp., 48, 207 (1977)). IMPDH je teda zaujímavým cieľom na selektívnu inhibíciu imunitného systému bez inhibície proliferácie iných buniek.
Imunosupresia sa dosiahla pomocou inhibície rôznych enzýmov, napríklad fosfatázkalcineurínu (inhibícia cyklosporínom a FK 506); dihydroorotátdehydrogenázy, enzýmu zúčastňujúceho sa biosyntézy pyrimidínov (inhibícia leflunomidom a brequinarom); kinázy FRAP (inhibícia rapamycínom); a teplotného šokového proteínu hsp70 (inhibícia deoxyspergualínom)(pozri B. D. Kahan, Immunological Reviews, 136, str. 29 - 49 (1993); R. E. Morris, The Joumal of Heart and Lung Transplantafion 12(6), str. 5275 - 5286 (1993)).
Známe sú aj inhibítory IMPDH. USA patent 5,380,879 a 5,444,072 a PCT patent WO 94/01105 a WO 94/12184 opisujú kyselinu mykofenolovú (MPA) a niektoré jej deriváty ako silné, nekompetetívne, reverzibilné inhibítory ľudského IMPDH typu I (K, = 33 nM) a typu II (K; = 9 nM). Zistilo sa, že MPA blokuje odpoveď B a T-buniek na mitogén a antigén (A. C. Allison a kol., Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 63 (1993).
MPA
Imunosupresíva, ako je MPA, sú vhodnými liečivami pri liečbe odmietnutia transplantátu a autoimúnnych ochorení (R. E. Morris, Kidney Intl., 49, dodatok 53, S-26 (1996)). MPA je však charakterizovaná nežiaducimi farmakologickými vlastnosťami, ako je gastrointestinálna toxicita a nedostatočná biologická využiteľnosť (L. M. Shaw a kol., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690 - 699 (1995)).
O
Aj analógy nukleozidov, ako je tiazofurín, ribavirin a mizoribín inhibujú IMPDH (L. Hedstrom a kol., Biochenmistry 29, str. 849 - 854 (1990)). Tieto zlúčeniny, ktoré sú kompetetívnymi inhibítormi IMPDH, trpia nedostatkom špecifity k enzýmu.
Mykofenolát mofetil, proliečivo, ktoré rýchlo uvoľňuje MPA in vivo, sa nedávno osvedčil pri prevencii akútneho odmietnutia obličky po jej transplantácii (L. M. Shaw a kol., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690 - 699 (1995); H. W. Sollinger, Transplantation, 60, str. 225 - 232 (1995)). Niektoré klinické pozorovania však obmedzujú liečebnú silu tohto liečiva (L. M. Shaw a kol., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690 - 699 (1995). MPA sa rýchlo metabolizuje na neaktívny glukuronid in vivo (A. C. Allison a E. M. Engui, Immunologoical Reviews, 136, str. 5 - 28 (1993)). Glukuronid potom podlieha enterohepatickej recyklácii spôsobenej hromadením MPA v gastrointestinálnom trakte, kde nemôže uplatniť svoju IMPDH inhibičnú aktivitu na imunitný systém. Toto silne znižuje účinnosť liečiva in vivo, pričom dochádza k súčasnému zvýšeniu gastrointestinálnych vedľajších účinkov.
Je známa aj skutočnosť, že IMPDH zohráva úlohu pri iných metabolických procesoch. Zvýšená IMPDH aktivita sa pozorovala pri rýchlej proliferácii bunkového kmeňa ľudských leukocytov a iných nádorových bunkových kmeňov, pričom IMPDH je cieľovou zlúčeninou pre protirakovinovú, rovnako ako pre imunosupresívnu chemoterapiu (M. Nagai a kol., Cancer Res., 51, str. 3886 - 3890 (1991)). Ukázalo sa, že IMPDH zohráva dôležitú úlohu aj pri proliferácii buniek hladkej svaloviny, čo naznačuje, že inhibítory IMPDH, ako je MPA alebo rapamycín, môžu byť využiteľné pri prevencii restenózy alebo iných hyperproliferatívnych cievnych ochoreniach (C. R. Gregory a kol., Transplantation, 59, str. 655 - 61 (1995); PCT prihláška WO 94/12184; a PCT prihláška WO 94/01105).
Ďalej sa ukázalo, že IMPDH zohráva úlohu pri vírusovej replikách pri niektorých kmeňoch vírusových buniek (S. F. Can, J. Biol. Chem., 268, str. 27286 - 27290 (1993)). Analogicky ako pri lymfocytoch a nádorových bunkách je dôsledok taký, že pri procese vírusovej replikácie je kritická cesta de novo skôr než nahradzovacia cesta.
IMPDH inhibítor ribavirin je v súčasnosti cenný pri liečbe nákazy a ochorenia vírusom hepatitídy C (HCV) a vírusom hepatitídy B (HBV). Ribavirin zlepšuje účinnosť interferónu pri HBV a HCV liečbe. Liečebná sila ribavirinu je obmedzená jeho nedostatkom trvalej odozvy pri monoterapii a jeho širokou bunkovou toxicitou.
Pretrváva teda potreba nájsť účinné inhibítory IMPDH so zlepšenými farmakologickými vlastnosťami. Tieto inhibítory by mali byť terapeuticky účinné ako imunosupresíva, činidlá proti rakovine, činidlá proti cievnej hyperproliferácii, protizápalové činidlá, antipsoriatické činidlá a antivírusové činidlá.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné deriváty, ktoré sú využiteľné ako inhibítory IMPDH. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť samotné alebo v kombinácii s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami, ako sú antivírusové činidlá, protizápalové činidlá, antibiotiká a imunosupresíva, na liečbu alebo profylaxiu odmietnutia transplantovaného orgánu a autoimúnnych ochorení.
Ďalej sú zlúčeniny využiteľné, samotné alebo v kombinácii s inými činidlami, ako terapeutické a profylaktické činidlá pre antivírusové prostriedky, protinádorové prostriedky, prostriedky proti rakovine, pTOtizápalové prostriedky, antifimgálne prostriedky, prostriedky pre antipsoriatickú imunosupresívnu chemoterapiu a prostriedky pre terapiu restenózy.
Vynález poskytuje aj farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, rovnako ako prostriedky s niekoľkými zložkami obsahujúce ďalšie IMPDH zlúčeniny spoločne s imunosupresívami. Vynález poskytuje aj spôsob použitia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, rovnako ako iných príbuzných zlúčenín, na inhibíciu IMPDH.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, rovnako ako zlúčeniny použité v spôsoboch podľa predkladaného vynálezu, sa vyznačujú iným metabolickým profilom než MPA a jeho deriváty. Z dôvodu tejto rozdielnosti môžu byť spôsoby podľa predkladaného vynálezu a zlúčeniny použité vo vynáleze výhodné ako liečivá na ochorenia sprostredkované IMPDH. Medzi tieto výhody patrí zvýšený celkový liečebný úžitok a zníženie nežiaducich vedľajších účinkov.
Podrobný opis vynálezu
Aby sa mohol predkladaný vynález lepšie pochopiť, nasleduje podrobný opis. V opise sa používajú nasledovné skratky:
Označenie Činidlo alebo fragment
Ac acetylová skupina
Me metylová skupina
Et etylová skupina
Bn CDI
DIEA
DMAP
DMF
DMSO EDC EtOAc THF benzylová skupina karbonyldiimidazol diizopropyletylamin dimetylaminopyridín dimetylformamid dimetylsulfoxid hydrochlorid 1 -(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimidu etylacetát tetrahydrofurán
Vo vynáleze sa používajú nasledovné termíny:
Ak sa neuvádza inak, termíny ,,-SO2-“ a „S(O)2-“ znamenajú sulfón alebo derivát sulfónu (t. j. všetky pripojené skupiny sú viazané na atóm síry) a nie ester sulfinátu.
Termíny „halo“ alebo „halogén“ znamenajú zvyšok od atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu alebo atómu jódu.
Termín „imunosupresívum“ znamená zlúčeninu alebo liečivo, ktoré má inhibičnú aktivitu na imunitnú odpoveď. Medzi príklady takýchto činidiel patria cyklosporin A, FK 506, rapamycín, leflunomid, deoxyspergualin, prednizón, azathioprin, mykofenolát mofetil, OK.T3, ATAG, interferón a mizoribin.
Termín „interferón“ znamená všetky formy interferónu, vrátane foriem alfa, beta a gama, neobmedzuje sa však iba na tieto príklady.
Ochorenie sprostredkované IMPDH znamená akékoľvek ochorenie, pri ktorom zohráva IMPDH enzým riadiacu úlohu v metabolickej dráhe tohto ochorenia. Medzi príklady ochorení sprostredkovaných IMPDH patria odmietnutie transplantátu a autoimúnne ochorenie, ako je reumatoidná artritída, skleróza multiplex, juvenilná cukrovka, astma a zápalové črevné ochorenia, rovnako ako zápalové ochorenia, rakovina, vírusové replikačné ochorenia a cievne ochorenia.
Napríklad zlúčeniny, prostriedky a spôsoby, ktoré využívajú zlúčeniny podľa vynálezu, sa môžu použiť na liečbu odmietnutia transplantovaného orgánu (napríklad obličiek, pečene, srdca, pľúc, slinivky brušnej (bunky ostrovčekov), kostnej drene, rohovky, štepov malých kostí a pokožky z cudzích organizmov a srdcových chlopní z cudzích organizmov a autoimúnnych ochorení), ako je reumatoidná artritída, skleróza multiplex, juvenilná cukrovka, astma, zápalové črevné ochorenia (Crohnova choroba, vredová kolitída), lupus, diabetes mellitus, ťažká myasténia, psoriáza, dermatitída, ekzém, seborea, zápal pľúc, očný zápal živnatky, hepatitída, Graveova choroba, Hashimotova tyroiditida, Behcetov alebo Sjorgenov syndróm (vyschnuté oči/ústa), zhubná alebo imunohemolytická anémia, idiopatická adrenálna nedostatočnosť, polyglandulárny autoimúnny syndróm, glomerulonefritída, skleroderma, plochý červený lišaj, vitiligo, autoimúnna tyroiditida a alveolitida, zápalové ochorenia, ako je osteoartritída, akútna pankreatida, chronická pankreatída, astma a syndróm dýchacích ťažkostí dospelých, rovnako ako na liečbu rakoviny a nádorov, ako sú pevné nádory, lymfómy a leukémie, cievne ochorenia, ako je restenóza, stenóza a arteroskleróza a DNA a RNA vírusové replikačné ochorenia, ako sú retrovírusové ochorenia a herpes.
Ďalej je o IMPDH enzýmoch známe aj to, že sa vyskytujú v baktériách a môžu teda regulovať rast baktérií. Samy osebe môžu byť zlúčeniny inhibujúce IMPDH, prostriedky a spôsoby opísané v predkladanom vynáleze, samotné alebo v kombinácii s inými antibiotickými činidlami, využiteľné pri liečbe alebo prevencii bakteriálnych infekcií.
Termín „liečba“ znamená zmiernenie symptómov určitej poruchy u pacienta alebo zlepšenie zistiteľných meraní spojených s určitou poruchou. Termín „pacient“, ktorý sa používa v predkladanom vynáleze, znamená cicavca, vrátane človeka.
Termín „tiokarbamáty“ znamená zlúčeniny obsahujúce funkčnú skupinu N-SO2-O.
Termíny „HBV“, ,,HCV“ a HGV“ znamenajú vírus hepatitídy B, vírus hepatitídy C a vírus hepatitídy G, v tomto poradí.
V súlade s jedným uskutočnením predkladaný vynález poskytuje spôsob inhibície aktivity IMPDH u cicavcov zahŕňajúci krok podávania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) týmto cicavcom:
(D, kde:
Aje vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo priama, alebo rozvetvená alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo priama, alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka; a A obsahuje prípadne až 2 substituenty, kde prvý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí R1 alebo R3, a <1 <4 druhý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je R1;
B je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený monocyklický alebo bicyklický kruhový systém, ktorý prípadne obsahuje až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a je vybraný z nasledovných vzorcov:
kde každé X je počet atómov vodíka, ktorý je potrebný na dosiahnutie úplnej valencie; a B prípadne obsahuje až 3 substituenty, kde:
prvý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí R1, R2, R4 alebo R5, druhý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí R1 alebo R4, a tretí z uvedených substituentov, ak je prítomný, je R1; a
D je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina C(O), skupina C(S) alebo skupina S(O)2;
kde:
každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 1,2-metyléndioxyskupina, 1,2-etyléndioxyskupina, skupina R6 alebo skupina (CH2)n-Y;
kde n je 0, 1 alebo 2; a
Y je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, hydroxylová skupina, skupina SR6, skupina S(O)R6, skupina SO2R6, aminoskupina, skupina NHR6, skupina N(RS)2, skupina NR6R8, karboxylová skupina, skupina COOR6 alebo skupina OR6;
každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a každá skupina R2 prípadne obsahuje až 2 substituenty, kde: prvý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria R1, R4 a R5, a druhý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je R1;
skupina R3 je vybraná z monocyklického alebo bicyklického systému obsahujúceho 5 až 6 členov na kruh, kde uvedený kruhový systém prípadne obsahuje až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a kde skupina CH2 susediaca s akýmkoľvek dusíkovým, kyslíkovým alebo sírovým heteroatómom, je prípadne substituovaná skupinou C(O); a každá skupina R3 prípadne obsahuje až 3 substituenty, kde:
prvý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí R1, R2, R4 alebo R5, druhý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí R1 alebo R4, a tretí z uvedených substituentov, ak je prítomný, je R1;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina OR5, skupina 0C(O)R6, skupina OC(O)R5, skupina OC(O)OR6, skupina OC(O)OR5, skupina OC(O)N(R6)2, skupina OP(O)(OR6)2, skupina SR6, skupina SR5, skupina S(O)R6, skupina S(O)R5, skupina SO2R6, skupina SO2R5, skupina SO2N(R6)2, skupina SO2NR5R6, skupina SO3R6, skupina C(O)R5, skupina C(O)OR5, skupina C(O)R6, skupina C(O)OR6, skupina NC(O)C(O)R6, skupina NC(O)C(O)R5, skupina NC(O)C(O)OR6, skupina NC(O)C(O)N(R6)2, skupina C(O)N(R6)2, skupina C(O)N(OR6)R6, skupina C(O)N(OR6)R5, skupina C(NOR6)R6, skupina C(NOR6)R5, skupina N(R6)2, skupina NR6C(O)R', skupina NR6C(O)R6, skupina NR6C(O)R5, skupina NR6C(O)OR6, skupina NR6C(O)OR5, skupina NR6C(O)N(R6)2, skupina NR6C(O)NR5R6, skupina NR6SO2R6, skupina NR6SO2R5, skupina NR6SO2N(R6)2, skupina NR6SO2NR5R6, skupina N(OR6)R6, skupina N(OR6)R5, skupina P(O)(OR6)N(R6)2 a skupina P(O)(OR6)2;
každá skupina R5 je monocyklický alebo bicyklický kruhový systém obsahujúci 5 až 6 členov v kruhu, kde uvedený kruhový systém prípadne obsahuje až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a kde skupina CH2 susediaca s uvedeným atómom dusíka, atómom kyslíka alebo atómom síry môže byť substituovaná skupinou C(O); a každá skupina R5 prípadne obsahuje až 3 substituenty, pričom každý z nich, ak je prítomný, je R1;
každá skupina R6 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo priama, alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a každá skupina Rs pripadne obsahuje substituent, ktorým je R7;
R7 je monocyklický alebo bicyklický kruhový systém obsahujúci 5 až 6 členov v kruhu, kde uvedený kruhový systém prípadne obsahuje až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a kde skupina CH2 susediaca s uvedeným atómom dusíka, atómom kyslíka alebo atómom síry, môže byť substituovaná skupinou C(O); a každá skupina R7 prípadne obsahuje až 2 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, 1,2-metyléndioxyskupina, 1,2-etyléndioxyskupina alebo skupina (CH2)n-Z;
kde n je 0, 1 alebo 2; a
Z je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, hydroxylová skupina, S-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, SO-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, SO2-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina N(alkyl)2 obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 až 4 atómy uhlíka, skupina N(alkyl)R8 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, C(O)O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a
R8 je skupina chrániaca aminoskupinu; a kde akýkoľvek atóm uhlíka v akejkoľvek skupine A, R2 alebo R6 je prípadne nahradený atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2, skupinou NH alebo N-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Termín „substituovaný“ znamená nahradenie jedného alebo viacerých vodíkových zvyškov v danej štruktúre zvyškom vybraným z určitej skupiny. Ak môže byť jeden alebo viacero vodíkových zvyškov nahradené substituentom vybraným z rovnakej špecifickej skupiny, substituenty v každej pozícii môžu byť buď rovnaké alebo rôzne.
Termín „monocyklický alebo bicyklický kruhový systém obsahujúci 5 až 6 členov v kruhu“ znamená 5 až 6-členné monocyklické kruhy a 8, 9 a 10-členné bicyklické kruhové štruktúry, kde každá väzba v každom kruhu môže mať akýkoľvek stupeň nasýtenia, ktorý jc chemicky prijateľný. Ak tieto štruktúry obsahujú substituenty, môžu byť tieto substituenty, ak sa neuvádza inak, v akejkoľvek polohe kruhového systému.
Ako sa uvádza, tieto kruhové systémy môžu prípadne obsahovať až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry. Tieto heteroatómy môžu nahradiť akýkoľvek atóm uhlíka v týchto kruhových systémoch tak, aby vzniknutá zlúčenina bola chemicky stabilná.
Termín „kde každé Xje počet atómov vodíka potrebných na dosiahnutie úplnej valencie“ znamená, že X je 0, 1 alebo 2 atómy vodíka, v závislosti od druhu kruhového atómu, ku ktorému je X viazané (atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry), druhu dvoch susedných kruhových atómov a povahe väzieb medzi kruhovým atómom, ku ktorému je X viazané a dvoch susedných atómov kruhu (jednoduchá, dvojitá lebo trojitá väzba). V podstate táto definícia znamená, že sa z X vylúčia akékoľvek iné substituenty, než je atóm vodíka.
Termín „skupina chrániaca aminoskupinu“ znamená vhodnú chemickú skupinu, ktorá sa môže pripojiť k atómu dusíka. Termín „chránený“ znamená, že je uvedená funkčná skupina pripojená k vhodnej chemickej skupine (ochranná skupina). Príklady vhodných skupín chrániacich aminoskupinu a ochranných skupín sa opisujú v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2 Ed., John Wiley & Sons, New York 1991; L. Fieser a M. Fieser, „Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, New York 1994; L. Paquette, „Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, New York 1995, a uvádzajú sa ako príklady pri určitých špecifických zlúčeninách použitých v tomto vynáleze.
V súlade s iným uskutočnením predkladaný vynález poskytuje spôsob inhibície IMPDH u cicavcov pomocou podávania zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
XN N
H H (ii), kde B a D sú definované.
Výhodnejšie v spôsoboch využívajúcich zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II), zložka B obsahuje 0 až 2 substituenty. V súlade s alternatívnym uskutočnením vynález poskytuje spôsob inhibície IMPDH u cicav
SK 286662 Β6 cov využívajúci zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II), kde B obsahuje najmenej jeden substituent vybraný zo skupiny definovanej pre R5. Výhodne je v tomto uskutočnení B monocyklický aromatický kruh obsahujúci najmenej jeden substituent, ktorý je takisto monocyklickým aromatickým kruhom.
Predkladaný vynález poskytuje aj zlúčeniny, ktoré sú využiteľné pri inhibícii IMPDH. V súlade s jedným uskutočnením má zlúčenina inhibujúca IMPDH všeobecný vzorec (III):
kde A, B a D sú definované;
E je atóm kyslíka alebo atóm síry; a
G a G' sú nezávisle od seba skupina R1 alebo atóm vodíka.
Podľa alternatívneho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
kde B, D, E, G a G' sú definované a B'je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený monocyklický alebo bicyklický kruhový systém, ktorý prípadne obsahuje až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry a je vybraný z nasledovných všeobecných vzorcov:
kde každé X je počet atómov vodíka potrebných na dosiahnutie úplnej valencie; a
B' prípadne obsahuje až 3 substituenty, kde:
prvý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí R1, R2, R4 alebo R5, druhý z uvedených substituentov, ak j e prítomný, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí R1 alebo R4, a tretí z uvedených substituentov, ak je prítomný, je skupina R1;
kde X, R1, R2, R4 a R5 sú rovnaké, ako sa definovalo.
Z predkladaného vynálezu sú vylúčené zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde B a B' sú súčasne nesubstituovaná fenylová skupina a zlúčeniny, kde B je nesubstituovaná fenylová skupina a B' je trichlórfenylová skupina, tribrómfenylová skupina alebo trijódfenylová skupina.
Výhodne sú v zlúčeninách všeobecného vzorca (IV) skupiny B a B' fenylové skupiny, pričom každá z týchto skupín obsahuje najmenej jeden substituent. Tieto zlúčeniny majú všeobecný vzorec (V):
(V), kde K je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí R1 alebo R4; a J je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí R1, R2 alebo R4.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú zlúčeniny, kde D je skupina -C(O)-, zlúčeniny, kde E je atóm kyslíka; zlúčeniny, kde J je skupina NR6C(O)R5 alebo skupina NR6C(O)R6, výhodne skupina NR6C(O)R6, výhodnejšie skupina N(CH3)C(O)R6, a výhodnejšie skupina N(CH3)C(O)CH3; zlúčeniny, kde K je skupina (CH2)n-Y, výhodne skupina OCH3 (t. j. n je 0, Y je skupina OR6 a R6 je skupina CH3); a zlúčeniny, kde G je atóm vodíka. Výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sú zlúčeniny, kde:
E je atóm kyslíka;
J je skupina NR6C(O)R5 alebo skupina NR6C(O)R6;
K je skupina (CH2)n-Y a
G je atóm vodíka.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sú zlúčeniny, kde:
D je skupina -C(O)-;
E je atóm kyslíka;
J je skupina NR6C(O)R6;
K je metoxylová skupina a
G je atóm vodíka.
Najvýhodnejšie je v týchto zlúčeninách J skupina N(CH3)C(O)R6.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde J je R2, zlúčeniny, kde D je skupina -C(O)-, zlúčeniny, kde E je atóm kyslíka, zlúčeniny, kde J je skupina R2 substituovaná skupinou R4, výhodne, kde R4 je skupina NR6C(O)ORS alebo NR6C(O)OR6, výhodnejšie, kde R4 je skupina NR6C(O)OR5, výhodnejšie, kde R4 je skupina NHC(O)OR5 a výhodnejšie, kde R4 je NHC(O)O-3-tetrahydrofuranylová skupina, zlúčeniny, kde K je skupina (CH2)n-Y, výhodne, kde K je metoxylová skupina, zlúčeniny, kde G je atóm vodíka, a zlúčeniny, kde:
D je skupina -C(O)-;
E je atóm kyslíka;
K je metoxylová skupina a
G je atóm vodíka.
Alternatívne sú inými výhodnými zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
kde K je metoxylová skupina a kde G je atóm vodíka.
Alternatívnym uskutočnením predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde K je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí R1 alebo R2; a J je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí R1, R2, R4 a R9, kde R1, R2 a R4 sú rovnaké, ako sa definovalo a R9 je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alebo priama, alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a každá skupina R9 prípadne obsahuje až 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina NRfiC(O)ORlfl, kde R6 je definované a R10 je vybrané zo súboru, ktorý tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka prípadne obsahujúca až 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý tvorí skupina NR6R8, skupina SR6, skupina SO2R6, skupina -(CH2)n-SR6, skupina -(CH2)n-OR6 a skupina ORÔ, kde n, R6 a R8 sú rovnaké, ako sa definovalo.
V inom uskutočnení majú výhodné zlúčeniny všeobecný vzorec (VII):
kde K je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí R1 a R4;
B, R1 a R4 sú rovnaké, ako sa definovalo a
D je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina C(O), skupina C(S) alebo skupina S(O)2.
Výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (VII) sú zlúčeniny, kde D je skupina -C(O)-, zlúčeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina NRSC(O)R6, skupina NR6C(O)R5, skupina CH2NR6C(O)OR6 a skupina CH2NR6C(O)OR5, zlúčeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina CH2NR6C(O)OR6 a skupina CH2NR6C(O)OR5, zlúčeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný skupinou CH2NR6C(O)OR5, zlúčeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný skupinou CH2NHC(O)OR5, zlúčeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný CH2NHC(0)0-3-tetrahydrofurylovou skupinou, zlúčeniny, kde K je skupina (CH2)n-Y, zlúčeniny, kde K je metoxylová skupina a zlúčeniny, kde:
B je monocyklický aromatický kruh substituovaný CHNHC(O)O-3-tetrahydrofurylovou skupinou; a
K je metoxylová skupina.
Alternatívne sú inými výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII):
(VIII), kde K je vybrané zo skupín R1 a R4, kde R1 a R4 sú rovnaké, ako sa definovalo; a D je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina C(O), skupina C(S) alebo skupina S(O)2.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IX):
kde:
D je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina C(O), skupina C(S) a skupina S(O)2;
K je vybrané zo skupín R1 a R4; a
J je vybrané zo skupín R1, R2 a R4.
Medzi výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) patria zlúčeniny, kde D je skupina -C(O)-, zlúčeniny, kde J je skupina NR6C(O)R5 alebo skupina NR6C(O)R6, zlúčeniny, kde J je skupina NR6C(O)R6, zlúčeniny, kde J je skupina N(CH3)C(O)R6, zlúčeniny, kde J je skupina N(CH3)C(O)CH3, zlúčeniny, kde K je skupina (CH2)n-Y, zlúčeniny, kde K je metoxylová skupina, a zlúčeniny, kde:
K je metoxylová skupina a
J je skupina N(CH3)C(O)CH3.
Tabuľky IA, IB a IIB uvádzajú jednotlivé výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a výhodné zlúčeniny použité v prostriedkoch a spôsoboch podľa vynálezu. Tabuľka IIA uvádza výhodné zlúčeniny použité v spôsoboch podľa predkladaného vynálezu.
TabuľkaIA
# G K A
1 II H benzyl
TabuľkaIB
# G K B'
2 H H 3-metoxyfenyl
3 H H 3-tienyl
4 H H 3,4-difluórfenyl
5 H H 2,5-dimetoxyfenyl
6 H H 3-metyltiofenyl
7 H H 3-brómfenyl
8 H H 3-kyanofenyl
9 H H 3-trifluórmetyl-4-chlórfenyl
10 H H 2-metyl-3-chlórfenyl
11 H H 2-metoxy-5 -metylfenyl
12 H H 2-metoxyfenyl
13 H H 3-metoxyfenyl
14 H H 2,5-dimetoxyfenyl
15 H H 3-nitrofenyl
16 H H 9-nitrofenyl
17 H H 3-metylfenyl
18 H H 3-trifluórmetylfenyl
19 H H 2-trifhiórmetylfenyl
20 H H 3-fluórfenyl
21 H H 4-fenoxyfenyl
22 H H 3-chlórfenyl
23 H H 3-chlór-9-fluórfenyl
24 H H 3-aminofenyl
25 H H 3-(hydroxymetyl)fenyl
26 H H 3-acetylenylfenyl
27 H H 3-hydroxyfenyl
29 H H 3-pyridinyl
30 H H 4-pyridinyl
31 H H 2-(5-metyl)tiazolyl
39 H H 3,4-etyléndioxyfenyl
40 H H 3-metyl-4-nitrofenyl
41 H H 3-trifluórmetyl-4-nitrofenyl
42 H 3-chlór fenyl
43 H 3-chlór 3-metylfenyl
44 - - -
45 H 3-fluór fenyl
# G K B'
46 H 3-fluór 3-metylfenyl
47 H H 3 -karbometoxymetylfenyl
48 H H 3 -karboxyetylfeny 1
49 H H 3-dimetylaminofenyl
50 H H 3-[2-(2-metyl)dioxolanyľ|fenyl
51 H H 3-aminokarbonylfenyl
53 H H 3-(3-fiiranyl)fenyl
54 H H 3-karboxymetylfenyl
55 H 3-metoxy 3-metylfenyl
56 H 3-metoxy 3-nitrofenyl
57 H 3-chlór 3 -karbometoxymetylfenyl
58 H H 3-amino-5-metylfenyl
59 H 3-metoxy 3-aminofenyl
60 H 3-bróm 3-metylfenyl
61 H 3-chlór 3-chlór-4-(5-oxazolyl)fenyl
62 H 3-chlór 4-(2-metyl)pyridyl
63 H 3-chlór 3 -karboxymetylfenyl
64 H 3-bróm 3-nitrofenyl
65 H 3-bróm 3-aminofenyl
66 H H 3 - [5-(2-mety lpyrimidinyl) | fenyl
67 H H 3-(5-0 xazolyl)fenyl
68 H 3-chlór 2-tienyl
69 H 3-chlór 3-tienyl
71 H 3-chlór 3 -metoxykarbamoylfenyl
72 H 3-chlór 3 -acetamido fenyl
73 H 3-chlór 3-jódfenyl
74 H 3-metyl fenyl
75 H 3-metyl 3-metylfenyl
76 metyl 3-chlór 3-metylfenyl
77 metyl H 3-metylfenyl
78 H 3-chlór 3-nitrofenyl
79 H 3-chlór 3-aminofenyl
80 H H 3-(cyklohexylsulfamoyl)fenyl
81 H H 3-(metylsulfamoyl)fenyl
82 H H 3 -(fenylsulfamoyl)feny 1
83 H 3-metoxy 3 -benzyloxykarbamoylfenyl
84 H 3-metoxy 3-acetamidofenyl
85 H 3-chlór 4-(2-metyl)furanyl
86 H 3-chlór 5-(2-metyl)tienyl
88 H 3-karbometoxy 3-metylfenyl
89 H 3-karbometoxy 3-nitrofenyl
91 H 3-chlór 4-(2-nitro)tienyl
92 H 3-chlór 4-(2-hydroxyamino)tienyl
93 H 3-chlór 3 -(N-metyl)trifluóracetamidofenyl
94 H 3-chlór 3 -(metylamino) fenyl
95 H 3-chlór 4-(2-amino)tienyl
96 H 3-metoxy 3-trifluóracetamidofenyl
97 H 3-metoxy 3(N-metyl)trifluóracetamidofenyl
98 H 3-metoxy 3-(3 -pikolyloxykarbamoyl)fenyl
99 H 3-metoxy 3-(fenoxykarbamoyl)fenyl
100 H 3-metoxy 3-difluóracetamidofenyl
101 H 3-acetoxymetyl 3-metylfenyl
102 H 3-hydroxymetyl 3-metylfenyl
104 H H 3-nitro-4-fluórfenyl
105 H 3-metoxy 3 -(aminomety 1) fény 1 .TF A
106 H 3-metoxy 5-(N-acetoxy)indolinyl
# G K B'
107 H 3-metoxy 3-(N-metyl)acetamidofenyl
108 H 3-metoxy 3- {[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]amino} fenyl
109 H 3-amino 3-metylfenyl
110 H 3-metoxy 3-benzamidofenyl
lll H 3-metoxy 3-fenylacetamidofenyl
112 H 3-metoxy 3-fenylureidofenyl
113 H 3-metoxy 3-(7-butoxykarbamoylmetyl)fenyl
114 H 3-metoxy 3-(cyklopentylacetamido)fenyl
115 H 3-metoxy 3-metylfenyl
TabuľkaIC
Zlúčenina L
116 NHC(O)O-t-butyl
117 NCH3C(O)O-t-butyl
118 NHC(O)O-metyl
119 NHC(O)O-fenyl
120 NHC(O)O-(S)-3-tetrahydrofuranyl
121 NHC(O)O-2-pikolinyl
122 NHC(O)O(S)-5 -oxazolidinonylmetyl
123 NHC(O)O-4-karbometoxyfenyl
124 NHC(O)O-izobutyl
125 NHC(O)O-alyl
126 NHC(O)O-5-(l,3-dioxanyl)
127 NHC(O)O-4-acetamidofenyl
128 NHC(O)O-2-furfuryl
129 NHC(O)O-2-tiofurfuryl
130 NHC(O)O-2-metoxyetyl
131 NHC(O)O-4-tetrahydropyranyl
132 NHC(O)O-cyklohexyl
133 NHC(O)O-cyklopentyl
134 NHC(O)O-2-hydroxyetyl
135 NHC(O)O-cyklohexylmetyl
136 NHC(O)O-(R,S)-3-tetrahydrofuranyl
137 NHC(O)O-3-pyridyl
138 NHC(O)O-benzyl
139 NHC(0)0-3-(tBoc-amino)propyl
140 NHC(O)O-4-hydroxybutyl
141 NHC(O)O-5-hydroxypentyl
142 NHC(O)O-(R,S)-2-pyranyl
143 NHC(0)0-3-(N-tBoc)-piperidinyl
144 NHC(O)O-(R)-3-(2-oxo-4,4-dimetyl)furanyl
145 NHC(O)O-3-metyltiopropyl
146 NHC(O)O-4-[(2,2-dirnetyl)-l,3-dioxanyl]metyl
147 NHC(O)O-2-di(hydroxymetyl)etyl
148 NHC(0)0-4-(N-tBoc)piperidmylmetyl
149 NHC(O)O-3-(N-tBoc)piperidmylmetyl
150 NHC(O)O-(dibenzyloxymetyl)metyl
151 NHC(O)O-di-(hydroxymetyl)metyl
Zlúčenina L
152 NHC(O)O-2-(N-tBoc)piperidinylmetyl
153 NHC(O)O-3-piperidinyl-TFA
154 NHC(O)O-(R,S)-(2-tetrahydropyranyl)metyl
155 NHC(O)O-4-piperidinylmetyl-TFA
156 NHC(O)O-(R,S)-tetrahydrofuranylmetyl
157 NHC(0)0-3-metylsulfonylpropyl
158 NHC(O)O-3-piperidinylmetyl-TFA
159 NHC(O)O-2-piperidinylmetyl-TFA
160 NHC(O)O-(R,S)-3-tetrahydrotiofenyl
161 NHC(O)O-(R,S)-3-tetrahydrotiopyranyl
162 NHC(O)O-3-metoxypropyl
Tabuľka IIA
Q2
Zlúč. Q1 Q2 B
28 3-metoxy 4-metoxy 3-metylfenyl
32 3-nitro H 3-metylfenyl
33 4-kyano H 3-metylfenyl
34 3-metoxy 4-metoxy 3-brómfenyl
35 3-metoxy 4-metoxy 2-metoxy-5 -chlórfenyl
36 3-metoxy 4-metoxy 3-fluórfenyl
37 3-metoxy 4-metoxy 3-etylfenyl
38 3-metoxy 4-metoxy 3-metyltiofenyl
52 3-chlór 4-metoxy 3-nitrofenyl
70 4-kyano 3-chlór 3-metylfenyl
87 1-imidazolyl H 3-metylfenyl
90 3-hydroxymetyl 4-metoxy 3-metylfenyl
103 3 -(í-butoxykarbamoylmety 1) H 3-(ŕ-butoxykarbamoylmetyl)fenyl
Tabuľka IIB
Zlúčenina Q1 Q3
163 Cl N(Me(Ac)
164 OMe N(Me)(Ac)
165 SMe CH2NHC(O)O-(3 S)-tetrahydrofuranyl
166 S(O)Me N(Me)(Ac)
167 OMe N(Me)(Ac)
168 SMe CH2NHC(O)O-(3 S)-tetrahydrofuranyl
Zlúčeniny z tabuľky IIA zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca (II), kde jedna z uvedených skupín B je fenylová skupina obsahujúca dva substituenty, Q1 a Q2.
V súlade so vzorcom (II):
Q1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí R1, R2, R4 alebo R5; a
Q2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí R1 alebo R4.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viacero asymetrických uhlíkových atómov a môžu sa teda vyskytovať ako racemáty a racemické zmesi, jednotlivé enantioméry, diastereoméme zmesi a jednotlivé diastereoméry. Všetky tieto izoméme formy týchto zlúčenín sú úmyselne súčasťou predkladaného vynálezu. Každý stereogénny uhlíkový atóm môže byť v R alebo .9 konfigurácii.
Kombinácie substituentov a zámeny obsiahnuté v predkladanom vynáleze sú len také, že pomocou nich vznikajú stabilné zlúčeniny. Termín „stabilné“ znamená zlúčeniny, ktoré majú stabilitu dostatočnú na to, aby bolo možné ich spracovanie a zlúčeniny, ktoré zostávajú celistvé počas dostatočne dlhého časového úseku, ktorý je vhodný na účely, ktoré sa opisujú ďalej (napríklad liečebné alebo profylaktické podávanie cicavcom alebo na použitie pri afinitnej chromatografíi). Typicky sú tieto zlúčeniny stabilné pri teplote 40 °C alebo nižšej, v neprítomnosti vlhkosti alebo iných chemicky reaktívnych podmienok, najmenej týždeň.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, vrátane zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IX), zahŕňajú ich farmaceutický prijateľné soli alebo proliečivá. „Farmaceutický prijateľný derivát alebo proliečivo“ znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, ester, soľ esteru alebo iný derivát zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktorý je pri podávaní pacientovi schopný poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu. Obzvlášť výhodné deriváty a proliečivá sú tie, ktoré zvyšujú biologickú využiteľnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ak sa tieto zlúčeniny podávajú cicavcom (napríklad uľahčujú absorpciu orálne podávanej zlúčeniny do krvi) alebo uľahčujú dodanie zdroja zlúčeniny do biologickej oblasti (napríklad do mozgu alebo lymfatického systému). Medzi výhodné proliečivá patria deriváty, kde je k štruktúre všeobecného vzorca (I) až (IX) pripojená skupina, ktorá zvyšuje rozpustnosť vo vode alebo aktívny transport cez črevnú membránu.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú deriváty, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a báz. Medzi príklady vhodných solí kyselín patria acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, hydrogénsíran, butyrát, citrát, gáfrát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, salycilát, sukcinát, sulfát, vínan, tiokyanát, tozylát a undekanoát. Iné kyseliny, ako je kyselina šťaveľová, aj keď nie sú samy osebe farmaceutický prijateľné, môžu sa použiť pri príprave solí vhodných ako medziprodukty pri príprave zlúčenín podľa predkladaného vynálezu a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí.
Soli odvodené od vhodných báz zahŕňajú soli alkalických kovov (napríklad sodíka), kovov alkalických zemín (napríklad horčíka), amónne soli a N(alkyl)4 + soli obsahujúce v alkylových častiach 1 až 4 atómy uhlíka. Predkladaný vynález zahŕňa aj kvartemizáciu akejkoľvek bázickej skupiny obsahujúcej atóm dusíka zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Takouto kvartemizáciou sa môžu získať produkty, ktoré sú rozpustné vo vode alebo v oleji, alebo sa môžu dispergovať.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť použitím bežných techník. Výhodne sa zlúčeniny zvyčajne pripravujú z ľahko dostupných východiskových látok.
Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (IX) získajú zvyčajne pomocou spôsobov opísaných vo všeobecných schémach syntézy 1 až 3.
Vo všeobecnej schéme syntézy 1 (pozri neskôr) skupinou X substituovaný anilín reaguje so skupinou Y substituovaným fenylizokyanátom použitím štandardných podmienok, pričom vznikne požadovaná močovina. V tomto spôsobe môžu byť X a Y jeden alebo viacero nezávislých substituentov (alebo ich vhodných chránených variantov), ako napríklad kruhové substituenty uvedené pre zlúčeniny I a IX, v ktorejkoľvek polohe aromatického kruhu.
Všeobecná schéma syntézy 1
CH2C12/DMF teplota miestnosti 12 hodín
Všeobecná schéma syntézy 2
3) m-tolylizokyanát dichlóretán
-----------------► teplota miestnosti cez noc
Všeobecná schéma syntézy 3
1) tozylmetylizokyanid K2CO3, MeOH, var
----------------->
2) H2, Pd/C, EtOAc
3) (PhO)2P(O)N3 trietylamín
toluén, var
Vo všeobecnej schéme syntézy 2 (pozri skôr) sa substituovaný benzaldehyd (tu 2-metoxy-4-nitrosubstituovaný) reaguje postupne s tozylmetylizokyanátom, pričom sa získa oxazol, ktorý sa redukuje pomocou katalytickej hydrogenácie, pričom sa získa požadovaný anilín. Reakcia tohto anilínu s izokyanátom (tu mtolytízokyanátom) použitím štandardných podmienok poskytne požadovanú močovinu.
Alternatívny syntetický prístup je ilustrovaný vo všeobecnej schéme syntézy 3 (pozri skôr). Substituovaný benzaldehyd (tu 4-nitrosubstituovaný) sa prevedie na zodpovedajúci oxazolylanilín, ako sa uvádza vo všeobecnej schéme syntézy 2. Tento anilín reaguje so substituovanou kyselinou benzoovou (tu 3-metylsubstituovaňou) a aktivačným činidlom karboxylovej kyseliny, ako je difenylfosforylazid, použitím štandardných reakčných podmienok, pričom sa získa požadovaná močovina.
Odborníkom môže byť zrejmé, že uvedené syntetické schémy nie sú určené na to, aby obsahovali úplný zoznam všetkých spôsobov, pomocou ktorých sa môžu zlúčeniny opísané a nárokované v tejto aplikácii pripraviť. Ďalšie spôsoby budú odborníkom v tejto oblasti zrejmé. Aby sa mohli získať požadované zlúčeniny, môžu sa ďalej rôzne opísaní syntetické kroky uskutočniť v alternatívnom poradí.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu z dôvodu zlepšenia selektivity biologických vlastností upraviť pripojením vhodných funkčných skupín. Takéto úpravy sú odborníkom známe a patria medzi ne tie, ktoré zvyšujú biofogickú priechodnosť do daného biologického úseku (napríklad krvi, lymfatického systému, centrálneho nervového systému), tie, ktoré zvyšujú orálnu dostupnosť, zvyšujú rozpustnosť, a tak umožňujú injekčné podávanie, menia metabolizmus a menia rýchlosť vylučovania.
Nové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú výbornými ligandmi pre IMPDH. Tieto zlúčeniny sú teda schopné dosiahnuť inhibíciu IMPDH enzýmu. Inhibícia sa môže merať pomocou rôznych spôsobov, vrátane napríklad IMP dehydrogenázového HPLC testu (meranie enzymatickej produkcie XMP a NADH z IMP a NAD) a IMP dehydrogenázového spektrofotometrického testu (meranie enzymatickej produkcie NADH z NAD) (pozri C. Montero a kol., Clinica Chimica Acta 238, str. 169-178 (1995)).
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) alebo (VII), alebo ich farmaceutický prijateľné soli; ďalšie činidlo vybrané z imunosupresív, činidiel proti rakovine, antivirusových činidiel, protizápalových činidiel, antifugálnych činidiel, antibiotík alebo činidiel proti cievnej hyperproliferácii; a akékoľvek farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a vehikulá. Alternatívne prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (III) až (IX) alebo ich farmaceutický prijateľné soli; a farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans alebo vehikulá. Tieto prostriedky môžu prípadne obsahovať ďalšie činidlá vybrané z imunosupresív, činidiel proti rakovine, antivirusových činidiel, protizápalových činidiel, antifugálnych činidiel, antibiotík alebo činidiel proti cievnej hyperproliferácii.
Termín „farmaceutický prijateľný nosič alebo adjuvans“ znamená nosič alebo adjuvans, ktorý sa môže podávať pacientovi spoločne so zlúčeninou podľa vynálezu a ktorý neblokuje jej farmakologickú aktivitu a nie je toxický, ak sa podáva v dávkach, ktoré sú dostatočné na dodanie terapeutického množstva zlúčeniny.
Farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a vehikulá, ktoré sa môžu použiť vo farmaceutických prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu, zahŕňajú meniče iónov, systémy dodávajúce liekom samocmulgačné schopnosti (SEDDS) ako je da-tokoferolpolyetylénglykol 1 000 sukcinát, povrchovo aktívne látky používané vo farmaceutických dávkovacích formách, ako je Tween alebo iné podobné polyméme matrice, sérové proteíny, ako je ľudský sérový albumín, pufrovacie látky, ako sú fosforečnany, glycín, kyselina sorbová, sorbát draselný, zmesi čiastočných glyceridov nasýtených rastlinných mastných kyselín, vodu, soli alebo elektrolyty, ako je protamínsulfát, hydrogénfosforečnan sodný, hydrogénfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný oxid kremičitý, trikremičitan horečnatý, polyvinylpyrolidón, látky založené na celulóze, polyetylénglykol, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyakryláty, vosky, polyméme bloky obsahujúce polyetylénpolyoxypropylén, polyetylénglykol a lanolínfat. Cyklodextríny, ako je a-cyklodextrín, β-cyklodextrín a γ-cyklodextrín alebo chemicky modifikované deriváty, ako sú hydroxyalkylcyklodextríny, vrátane 2-hydroxypropyl^-cyklodextrínov a 3-hydroxypropyl^-cyklodextrínov, alebo iné solubilizované deriváty, sa môžu takisto výhodne použiť na zlepšenie dodania zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IX).
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, miestne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka. Výhodné je orálne podávanie alebo podávanie pomocou injekcie. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať aj bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans alebo vehikulá. V niektorých prípadoch sa môže pH prostriedku upraviť pomocou farmaceutický prijateľných kyselín, báz a pufrov, čím sa zvýši stabilita upravovanej zlúčeniny alebo dávkovacej formy. Termín „parenterálny“ zahŕňa podkožné, vnútrokožné, vnútrožilové, medzisvalové, vnútroklbne, intrasynoviálne, intrasternálne, intratekálne, intralezionálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky. Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme sterilných prostriedkov na injekčné podávanie, napríklad sterilných vodných alebo olejových suspenzií na injekčné podávanie. Tieto suspenzie sa môžu pripraviť pomocou známych postupov, pričom sa použijú vhodné dispergačné alebo zvlhčujúce činidlá (ako je napríklad Tween 80) a suspendačných činidiel. Sterilné prostriedky na injekčné podávanie môžu byť aj sterilnými roztokmi alebo suspenziami v netoxických, parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad roztoky 1,3butándiolu. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patria manitol, voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sa ako rozpúšťadlá alebo suspendačné médiá bežne používajú sterilné, stabilizované oleje. Na tento účel sa môže použiť nedráždivý stabilizovaný olej, vrátane syntetických monoglyceridov alebo diglyceridov. Mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, sú vhodné na prípravu injektovateľných prostriedkov, rovnako ako prírodné, farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej, ricínový olej, najmä vo svojich polyetoxylovaných formách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať ako riedidlo alebo dispergačnú látku aj alkoholy s dlhým reťazcom, ako sú alkoholy opísané v Pharmacopeia Helvetica, Ph. Helv., alebo podobné alkoholy alebo karboxymetylcelulóza, alebo podobné dispergačné činidlá, ktoré sa bežne používajú v prostriedkoch farmaceutický prijateľných dávkovacích foriem, ako sú emulzie alebo suspenzie. Ďalej sa na prípravu farmaceutický prijateľných tuhých, kvapalných alebo iných dávkovacích foriem môžu použiť aj iné bežne používané povrchovo aktívne látky, ako je Tweens alebo Sspans, a/alebo iné podobné emulgačné činidlá alebo látky zlepšujúce biologickú využiteľnosť.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať orálne v akýchkoľvek orálne prijateľných dávkovacích formách vrátane toboliek, tabliet, emulzií a vodných suspenzií, disperzií a roztokov, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. V prípade tabliet na orálne použitie patrí medzi bežne používané nosiče laktóza a kukuričný škrob. Typicky sa pridávajú aj lubrikanty, ako je stearát horečnatý. Na orálne podávanie vo forme toboliek sú vhodnými riedidlami laktóza a kukuričný škrob. Ak sa orálne podávajú vodné suspenzie a/alebo emulzie, aktívna zložka môže byť suspendovaná alebo rozpustená v olejovej fáze kombinovanej s emulgačným činidlom a/alebo činidlom uľahčujúcim rozpúšťanie. Ak je to vhodné, môžu sa pridať určité sladidlá a/alebo príchute, a/alebo farbivá.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať vo forme čapíkov na rektálne podávanie. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu s ne
SK 286662 Β6 dráždivou prísadou, ktorá je tuhá pri teplote miestnosti, ale kvapalná pri rektálnej teplote, a preto sa topí v rekte, pričom sa uvoľňuje aktívna zložka. Medzi takéto látky patrí kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly, ale vynález sa neobmedzuje iba na tieto príklady.
Miestne podávanie farmaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu je vhodné najmä ak je potrebná liečba miest alebo orgánov, ktoré sú ľahko dostupné pri miestnom podávaní. Pri miestnej aplikácii na pokožku sa môžu farmaceutické prostriedky upraviť s vhodnou masťou obsahujúcou aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v nosiči. Nosiče na miestne podávanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú minerálne oleje, kvapalnú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén polyoxypropylénové zlúčeniny, emulgačné vosky a vodu, ale vynález sa neobmedzuje iba na tieto príklady. Alternatívne sa môžu farmaceutické prostriedky upraviť do vhodného roztoku alebo krému obsahujúceho aktívnu zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú v nosiči s vhodným emulgačným činidlom. Medzi vhodné nosiče patria minerálne oleje, sorbitan monostearát, polysorbát 60, voskové cetylestery, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, ale vynález sa neobmedzuje iba na tieto príklady. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať miestne aj do dolnej časti intestinálneho traktu pomocou rektálnych čapíkových prostriedkov alebo vo forme vhodného klystíru. Predkladaný vynález zahŕňa aj miestne transdermálne náplasti.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť aj aerosólmi na nazálne podávanie alebo inhaláciu. Takéto prostriedky sa pripravia pomocou známych techník, ktoré sa používajú pri príprave týchto farmaceutických prostriedkov, a môžu sa pripraviť ako soľné roztoky s využitím benzylalkoholu alebo iného vhodného konzervačného činidla, činidla podporujúceho adsorpciu, čím sa zvýši biologická využiteľnosť fluorovaných uhľovodíkov a/alebo iných známych solubilizačných alebo dispergačných činidiel.
Dávkovacie množstvo medzi 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne medzi 0,5 až 75 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, zlúčeniny inhibujúcej IMPDH opísanej v predkladanom vynáleze je vhodné pri monoterapii a/alebo v kombinovanej terapii na prevenciu a liečbu ochorení sprostredkovaných IMPDH. Typicky sa farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu podávajú 1 až 5-krát denne alebo alternatívne ako nepretržitá infúzia. Toto podávanie sa môže použiť pri chronickej a akútnej liečbe. Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa môže kombinovať s nosičmi, pričom vznikne jednotlivá dávkovacia forma, sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta a spôsobu podávania. Typické prostriedky budú obsahovať 5 až asi 95 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny. Výhodne tieto prostriedky obsahujú 20 až 80 % aktívnej zložky.
Ak prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú kombináciu inhibítora IMPDH všeobecného vzorca (I) až (IX) a jedno alebo viacero ďalších liečebných alebo profylaktických činidiel, inhibítor IMPDH a ďalšie činidlo môže byť prítomné v priemernom množstve 10 až 100 %, a výhodnejšie 10 až 80 % dávky, ktorá sa normálne podáva pri monoterapii. Ďalšie činidlá sa môžu podávať oddelene od zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ako časť niekoľkodávkového režimu. Alternatívne môžu byť tieto činidlá súčasťou jednotlivej dávkovacej formy, zmiešané so zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu vo forme jedného prostriedku.
V súlade s jedným uskutočnením farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú ďalšie imunosupresívne činidlo. Medzi príklady imunosupresívnych činidiel patrí cyklosporín A, FK 506, rapamycín, leflunomid, deoxyspergualin, prednizón, azathioprin, mykofenolát mofetil, OKT 3, ATAG, interferón a mizoribin, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Podľa alternatívneho uskutočnenia farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať ďalšie činidlo proti rakovine. Príkladmi takýchto činidiel proti rakovine sú cŕs-platina, aktinomycin D, doxorubicín, vincristin, vinblastin, etoposid, amsacrin, mitoxantron, tenipasid, taxol, colchicidin, cyklosporín A, fenotiazíny, interferón a tioxánétery, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Podľa ďalšieho alternatívneho uskutočnenia farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať antivírusové činidlo. Príkladmi takýchto antivírusových činidiel sú Cytoven, Gancyklovir, trojsodná soľ fosfonoformiátu, Ribavirin, d4T, ddl, AZT a acyclovir, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Podľa ďalšieho alternatívneho uskutočnenia farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú činidlá proti cievnej hyperproliferácii. Príkladmi takýchto činidiel proti cievnej hyperproliferácii sú inhibítory HMG CoA reduktázy, ako je lovastatin, inhibítory tromboxan A2 syntetázy, ikozapentánová kyselina, ciprosten, trapidil, inhibítory ACE, heparín s nízkou molámou hmotnosťou, kyselina mykofenolová, rapamycín a 5-(3'-pyridinylmetyl)benzofurán-2-karboxylát.
Na zlepšenie stavu pacienta, ak je to nutné, sa môže podávať udržiavacia dávka zlúčeniny, prostriedku alebo kombinácie podľa predkladaného vynálezu. Následne sa môže dávkovanie alebo frekvencia podávania, alebo oboje znižovať ako funkcia symptómov až na úroveň, pri ktorej sa udržiava zlepšený stav. Ak sa symptómy znížia na požadovanú úroveň, liečba sa môže ukončiť. Pacient však môže vyžadovať občasnú liečbu počas dlhej doby pri akýchkoľvek náznakoch symptómov ochorenia.
Ako je odborníkom v tejto oblasti zrejmé, ak je to nutné, môžu sa použiť vyššie alebo nižšie dávky, než ako sa uviedlo. Špecifická dávka a spôsob liečby pre ktoréhokoľvek určitého pacienta bude závisieť od mnohých faktorov, ako je aktivita špecifickej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia s inými liekmi, závažnosť a priebeh infekcie, dispozície pacienta na infekciu a úsudok lekára.
Alternatívne uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečby alebo prevencie ochorenia sprostredkovaného IMPDH u cicavcov zahŕňajúce krok podávania akéhokoľvek farmaceutického prostriedku a kombinácie opísanej uvedeným cicavcom. Ak farmaceutické prostriedky obsahujú ako aktívnu zložku iba inhibítor IMPDH podľa predkladaného vynálezu, môže tento spôsob ďalej zahŕňať krok podávania činidla vybraného z protizápalovýcli činidiel, irnunosupresív, činidiel proti rakovine, antivírusových činidiel alebo zlúčenín proti cievnej hyperproliferácii uvedeným cicavcom. Tieto ďalšie činidlá sa môžu cicavcom podávať pred, s alebo po podaní prostriedku inhibítora IMPDH.
Vo výhodnom uskutočnení sú tieto metódy vhodné na potlačenie imunitnej odpovede u cicavcov. Tieto spôsoby sú vhodné na liečbu alebo prevenciu ochorení, vrátane odmietnutia transplantovaného orgánu (napríklad obličiek, pečene, srdca, pľúc, slinivky brušnej (bunky ostrovčekov), kostnej drene, rohovky, štepov malých kostí a pokožky z cudzích organizmov a srdcových chlopní z cudzích organizmov a autoimúnnych ochorení), ochorenia transplantované tkanivo versus hostiteľ a autoimúnnych ochorení, ako je reumatoidná artritída, skleróza multiplex, juvenilná cukrovka, astma, zápalové črevné ochorenie (Crohnova choroba, vredová kolitída), lupus, diabetes mellitus, ťažká myasténia, psoriáza, dermatitída, ekzém, seborea, zápal pľúc, očný zápal cievnatky, hepatitída, Graveova choroba, Hashimotova tyroiditída, Behcetov alebo Sjorgenov syndróm (vyschnuté oči/ústa), zhubná alebo imunohemolytická anémia, idiopatická adrenálna nedostatočnosť, polyglandulámy autoimúnny syndróm, glomerulonefritída, skleroderma, plochý červený lišaj, vitiligo, autoimúnna tyroiditída a alveolitída.
Tieto spôsoby zahŕňajú krok podávania prostriedkov obsahujúcich ktorékoľvek zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (IX) a farmaceutický prijateľnej prísady cicavcom. Vo výhodnom uskutočnení táto metóda zahŕňa ďalší krok podávania prostriedku obsahujúceho ďalšie imunosupresivne činidlo a farmaceutický prijateľnú prísadu, cicavcom.
Alternatívne tento spôsob zahŕňa krok podávania prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) až (IX) cicavcom, ďalšieho imunosupresívneho činidla a farmaceutický prijateľnej prísady.
V alternatívnom uskutočnení sú tieto metódy vhodné na inhibíciu vírusovej replikácie u cicavcov. Tieto metódy sú vhodné na liečbu alebo prevenciu DNA a RNA vírusových ochorení spôsobených napríklad HTLV-1 a HTLV-2, HIV-1 a HIV-2, nazofaringeálnym vírusom rakoviny, HBV, HCV a HGV, vírusom žltej horúčky, vírusom horúčky dengue, vírusom Japonskej eneefalitídy, ľudským papiloma vírusom, rinovírusmi a vírusmi herpes, ako je Epstein-Barr, cytomegalovírusmi a herpes simplex typu 1 a 2 alebo typu 6 (pozri US patent 5 380 879).
Tieto metódy zahŕňajú krok podávania prostriedku obsahujúceho ktorúkoľvek zlúčeninu všeobecného vzorca (I) až (IX) a farmaceutický prijateľnej prísady cicavcom. Vo výhodnom uskutočnení tento spôsob zahŕňa ďalší krok podávania prostriedku obsahujúceho ďalšie antivírusové činidlo a farmaceutický prijateľnú prísadu cicavcom.
Alternatívne táto metóda zahŕňa krok podávania prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) až (IX), ďalšieho antivírusového činidla a farmaceutický prijateľnej prísady cicavcom.
V inom alternatívnom výhodnom uskutočnení sú tieto spôsoby vhodné na inhibíciu cievnej bunkovej hyperproliferácie u cicavcov. Tieto spôsoby sú vhodné na liečbu alebo prevenciu ochorení, vrátane restenózy, stenózy, aterosklerózy a iných hyperproliferatívnych cievnych ochorení.
Tieto spôsoby zahŕňajú krok podávania prostriedku obsahujúceho akúkoľvek zlúčeninu všeobecného vzorca (I) až (IX) a farmaceutický prijateľnej prísady cicavcom. Vo výhodnom uskutočnení tento spôsob zahŕňa ďalší krok podávania prostriedku obsahujúceho ďalšie činidlá proti cievnej hyperproliferácii a farmaceutický prijateľnú prísadu cicavcom.
Alternatívne táto metóda zahŕňa krok podávania prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) až (IX), ďalšieho činidla proti cievnej hyperproliferácii a farmaceutický prijateľnej prísady cicavcom.
V inom alternatívnom výhodnom uskutočnení sú tieto metódy vhodné na inhibíciu nádorov a rakoviny u cicavcov. Tieto metódy sú vhodné na liečbu alebo prevenciu ochorení, medzi ktoré patria nádory a zhubné nádory, ako je lymfóm, leukémia a iné formy rakoviny.
Tieto spôsoby zahŕňajú krok podávania prostriedkov obsahujúcich ktorékoľvek zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (IX) a farmaceutický prijateľnej prísady cicavcom. Vo výhodnom uskutočnení táto metóda zahŕňa ďalší krok podávania prostriedku obsahujúceho ďalšie protinádorové alebo protirakovinové činidlo a farmaceutický prijateľnú prísadu cicavcom.
Alternatívne tento spôsob zahŕňa krok podávania prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) až (IX) cicavcom, ďalšieho protinádorového alebo protirakovinového činidla a farmaceutický prijateľnej prísady.
V inom alternatívnom výhodnom uskutočnení sú tieto spôsoby vhodné na inhibíciu zápalov a zápalových ochorení cicavcov. Tieto spôsoby sú vhodné na liečbu alebo prevenciu ochorení, vrátane osteoartritídy, akútnej pankreatitídy, chronickej pankreatitídy, astmy a syndrómu dýchacieho stresu dospelých.
Tieto spôsoby zahŕňajú krok podávania prostriedkov obsahujúcich ktorékoľvek zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (IX) a farmaceutický prijateľnej prísady cicavcom. Vo výhodnom uskutočnení táto metóda zahŕňa ďalší krok podávania prostriedku obsahujúceho ďalšie protizápalové činidlo a farmaceutický prijateľnú prísadu cicavcom.
Aby sa mohol vynález lepšie pochopiť, prikladajú sa nasledovné príklady. Tieto príklady sa uvádzajú iba s cieľom ilustrovať a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Hlavné látky a spôsoby
Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa uskutočňovala použitím 0,25 mm hrubých silikagélových dosiek 60 F254 od firmy Merck, pričom sa eluovalo uvedeným systémom rozpúšťadiel.
Detekcia zlúčenín sa uskutočňuje pomocou spracovania dosiek vhodným vizualizačným činidlom, ako je 10 % roztok kyseliny fosfomolybdénovej v etanole alebo 0,1 % roztok ninhydrínu v etanole, a následným zohriatím a/alebo vystavením UV svetlu alebo parám jódu, ak je to vhodné. Analytická HPLC sa uskutočňuje použitím Rainin Microsorb-MV, 5 μ kyano kolóny s reverznou fázou, 3,9 mm x 150 mm, pri prietoku 1,0 ml/min. pri gradiente rozpúšťadla 5 až 100 % acetonitrilu (0,1 % kyseliny trifluóroctovej). HPLC retenčné časy sú zaznamenané v minútach. NMR spektrálne údaje sa získali použitím spektrometra Bruker AMX 500 v určenom rozpúšťadle.
IMP dehydrogenázový HPLC test sa uskutočňoval použitím štandardných podmienok pre enzymatickú produkciu XMP a NADH z IMP a NAD, ale použila sa vysokotlaková kvapalinová chromatografia na C]8 kolóne s činidlom tvoriacim páry na oddelenie všetkých štyroch zložiek. Rozsah reakcie sa potom určí z výsledných plôch píkov produktu. Tento test je obzvlášť vhodný na určenie inhibičného profilu zlúčenín, ktoré majú významné absorbancie v UV a viditeľnej oblasti medzi 290 a 340 nm.
Reakčná zmes typicky obsahuje 0,1 M Kpi, pH 8,0, 0,1 M chlorid draselný, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT a 0,2 mM IMP a NAD. Tento roztok sa inkubuje počas 10 minút pri teplote 37 °C. Reakcia sa začne pridaním enzýmu do konečnej koncentrácie 20 až 100 nM a nechá sa prebiehať počas 10 minút. Po určenom čase sa reakcia ukonči pridaním kyseliny mykofenolovej do konečnej koncentrácie 0,01 mM.
Rozsah konverzie sa zisťuje pomocou HPLC, pričom sa použije Rainin Microsorb ODS kolóna C-200 s rozmermi 4,6 x 10 mm a systém rozpúšťadiel obsahujúci tetrabutylamóniumsulfát (5 mM) v 0,1 M Kpi. pH 6,0, s gradientom 0 až 30 % metanolu počas 15 minút. Podobný systém rozpúšťadiel sa predtým použije na čistenie halogén-IMP derivátov (L. C. Antonio a J. C. Wu, Biochemistry, 33, 1753-1759 (1994)). UV monitorovcacia súprava pri 254 nm sa použije na detekciu štyroch zložiek a získané piky sa integrujú a tak sa určí rozsah konverzie substrátu.
Na analýzy inhibítorov sa príslušná zlúčenina rozpusti v dimetylsulfoxide do konečnej koncentrácie 20 mM a pridá sa k počiatočnej testovacej zmesi pri požadovanej koncentrácii 2 až 5 % objemových. Reakcia sa začne pridaním enzýmu a po 10 minútach sa ukončí rovnakým spôsobom, ako sa uvádza. Po HPLC analýze sa plochy píkov použijú na určenie rozsahu konverzie vzhľadom na kontrolný test obsahujúci iba dimetylsulfoxid a žiadnu testovanú zlúčeninu. Hodnoty IC50 sa určia pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov krivky konverzie oproti koncentrácii podľa Hendersonovej rovnice (P. J. F. Henderson, Biochem. J., 127, 321 (1972)).
Merali sme inhibičné konštanty pre každú zlúčeninu proti IMPDH, pričom sa použila upravená metóda, ktorú po prvýkrát zverejnil Magasanik (B. Magasanik, H. S. Moyed a L. B. Gehring, J. Biol. Chem. 226, str. 339 (1957)).
Ak sú zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (IX) schopné inhibovať IMPDH, sú jasne klinicky využiteľné na liečbu ochorení sprostredkovaných IMPDH. Z týchto testov vyplýva, že zlúčeniny sú schopné inhibovať IMPDH in vivo.
Experimentálna časť
Príprava reprezentatívnych zlúčenín
Príklad 1
Príprava zlúčeniny 1
K roztoku 25 mg (156 μηιοί) 4-(5-oxazolyl)anilínu v 250 μΐ dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 50 μΐ (400 μιηοΐ) benzylizokyanátu. Po celonočnom miešaní sa zlúčenina vzorca 1 vyizoluje v čistej forme pomocou filtrácie, pričom sa eluuje zmesou 3 : 1 hexán/dichlórmetán, čím sa získa 21 mg (46 %) produktu. 'H-NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ: 7,86 (s), 7,55 (d), 7,38 (d), 7,22 - 7,35 (m). 6,39 (s), 5,0 (široký s), 4,43 (s);
Rf = 0,30 (5 % metanol/dichlórmetán).
Príklad 2
Príprava zlúčeniny 43
BI
K roztoku ľadovej kyseliny octovej (46 ml), anhydridu kyseliny octovej (46 ml, 465 mmol) a 2-chlór-4-nitrotoluénu (5 g, 29,1 mmol) sa pri teplote 0 °C prikvapká koncentrovaná kyselina sírová (6,9 ml). Po ukončení pridávania sa počas 60 minút po častiach pridá oxid chrómový (8,08 g, 80,8 mmol). Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C, potom sa naleje na ľad a vzniknutá zrazenina sa vyizoluje pomocou filtrácie a premytia studenou vodou. Po prečistení pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa eluuje gradientom 15 až 50 % etylacetátu v hexáne, sa získa 2,02 g (24 %, 40 % vzhľadom na znovu získanú východiskovú látku) zlúčeniny BI vo forme bielej tuhej látky. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
Zlúčenina BI sa rozpustí v zmesi 1 : 1 etanol/voda (20 ml), pridá sa koncentrovaná kyselina sírová (2 ml) a zohrieva sa na teplotu varu počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes extrahuje trikrát dietyléterom. Éterický roztok sa premyje dvakrát vodou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa žltá tuhá látka. Čistý produkt sa získa po dvoch rekryštalizáciach z horúcej zmesi dietyléter/hexán vo výťažku 620 mg (47,6 %) zlúčeniny B2 vo forme svetložltej kryštalickej tuhej látky. 'H-NMR zodpovedá požadovanej štruktúre.
Zmes zlúčeniny B2 (200 mg, 1,2 mmol) tozylmetylizokyanidu (236 mg, 1,2 mmol) a práškového uhličitanu draselného (172 mg, 1,2 mmol) v metanole (13 ml) sa zohrieva na teplom varu počas 90 minút a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení dosucha sa zmes extrahuje medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a soľankou a potom sa vy20 suší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa surová žltá tuhá látka. Čistá zlúčenina B3 sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje gradientom 0 až 2,5 % metanolu v dichlórmetáne a rekryštalizácii zo zmesi dichlórmetán/hexán vo výťažku 3,3 g (68 %) vo forme žltej kryštalickej tuhej látky. ’H-NMR zodpovedá požadovanej štruktúre.
B4
K roztoku zlúčeniny B3 (150 mg, 0,67 mmol) v etanole (7,5 ml) sa pridá dihydrát chloridu cínatého (nadbytok asi 5 ekvivalentov) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa dietyléterom a extrahuje sa 2 N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Čistá látka B4 sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje gradientom 0 až 0,5 % metanolu v dichlórmetáne, vo výťažku 54 mg (41,5 %) vo forme žltého oleja. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku 20 mg (103 pmol) zlúčeniny B4 v 1 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá 20 μΐ m-tolylizokyanátu. Po celonočnom miešaní sa zlúčenina 43 vyizoluje v čistej forme pomocou filtrácie a premytí zmesou hexán/etylacetát vo výťažku 25 mg (74 %).
‘H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ: 9,06 (s), 8,73 (s), 8,50 (s), 7,89 (s), 7,73 (d), 7,67 (s), 7,42 (d), 7,31 (s), 7,23 (d), 7,18 (t), 6,82 (d), 2,27 (s);
Rf = 0,28 (5 % metanol/dichlórmetán).
Príklad 3
Príprava zlúčeniny 56
MeO (AcO^HC
NO2
Cl
Zlúčenina Cl (8,14 g, 51 %) sa pripraví z 2-metyl-5-nitroanizolu (10,0 g, 60 mmol) analogickým spôsobom, ako sa opisuje pre prípravu zlúčeniny BI. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
C2
K miešajúcej sa suspenzii zlúčeniny Cl (81,94 g, 307 mmol) v dioxáne (100 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml) a zmes sa zohrieva cez noc na teplotu varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa produkt C2 vyzráža vo forme žltej kryštalickej tuhej látky vo výťažku 40,65 g (73,1 %). Filtrát sa zahustí na objem asi 80 ml a z roztoku sa po pridaní hexánu získa ďalší kryštalický podiel vo výťažku 8,91 g (16 %). Oba podiely sú podľa 'H-NMR a TLC analýzy rovnaké a zodpovedajú požadovanej látke. Celkový výťažok zlúčeniny C2 je 49,56 g (89,1 %).
Roztok zlúčeniny C2 (456 mg, 2,51 mmol), tozylmetylizokyanidu (490 mg, 2,51 mmol) a uhličitanu draselného (347 mg, 251 mmol) sa rozpustí v metanole a zohrieva sa na teplotu varu počas 1,5 hodiny. Vzniknutá zmes sa potom zahustí vo vákuu, rozpustí sa v dichlórmetáne, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a znovu sa zahustí vo vákuu. Čistý produkt C3 sa získa po rekryštalizácii zo zmesi éter/hexán vo výťažku 375 mg (68 %). 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku zlúčeniny C3 (4,214 g, 19,1 mmol) v etylacetáte (150 ml) sa pridá 10 % paládium na uhli (1,05 g, 25 % hmotn. C3) a pri tlaku vodíka 275,6 kPa (Parrova hydrogenačná aparatúra) sa hydrogenuje cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje a zahustí vo vákuu. Čistý produkt C4 sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje gradientom zmesi rozpúšťadiel 30 až 40 % etylacetát/hexán, vo výťažku 3,4 g (93 %). 'H-NMR zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku zlúčeniny C4 (25 mg, 0,131 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri teplote miestnosti pridá tolylizokyanát (25 μΐ, 0,197 mmol). Po celonočnom miešaní sa vyizoluje zlúčenina 56 v čistej forme pomocou filtrácie a premytí dichlórmetánom vo výťažku 42 mg (74 %).
'H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) Ô: 8,87 (s), 8,64 (s), 8,37 (s), 7,60 (d), 7,46 (d), 7,42 (s), 7,33 (s), 7,23 (d), 7,16 - 7,19 (t), 7,05 (dd), 6,80 (d), 3,92 (s), 2,28 (s);
Rf=0,46 (5 % metanol/dichlórmetán).
Príklad 4
Príprava zlúčeniny 59
K roztoku zlúčeniny C4 (75 mg, 0,394 mmol) v dichlórmetáne sa pri teplote miestnosti pridá 3-nitrofenylizokyanát (97 mg, 0,591 mmol). Po celonočnom miešaní sa vyizoluje zlúčenina Dl v čistej forme pomocou filtrácie a premytí dichlórmetánom vo výťažku 110,3 mg (79 %). 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K miešanej suspenzii zlúčeniny Dl (85 mg, 0,296 mmol) v etanole (20 ml) sa pridá dihydrát chloridu cínatého (302 mg, 1,34 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 1,5-hodiny, pričom dôjde k rozpusteniu. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom, premyje sa 2 N roztokom hydroxidu sodného a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Čistý produkt 59 sa získa pomocou veľmi rýchlej chromatografie (elúcia gradientom zmesi rozpúšťadiel 2,5 až 5 % metanolu v dichlórmetáne) a následnej selektívnej kryštalizácie požadovanej látky zo slabo znečistených frakcií vo výťažku 15,7 mg (18%).
'H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ: 8,83 (s), 8,44 (s), 8,35 (s), 7,59 (d), 7,48 (d), 7,40 (s), 6,97 - 7,04 (dd), 6,86 - 6,92 (t), 6,83 (d), 6,54 (dd), 6,20 (dd), 5,05 (široký s), 3,92 (s);
Rf = 0,20 (5 % metanol/dichlórmetán).
Príklad 5
Príprava zlúčeniny 113
H2N
H
El
K roztoku 3-aminobenzylamínu (826 mg, 6,87 mmol) v trietylamíne (2,39 ml, 17,18 mmol) sa pridá di-terc-butyldikarbonát (1,50 g, 6,87 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Čistá zlúčenina El sa získa pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa eluuje zmesou 25 % etylacetátu v hexáne vo výťažku 200 mg (46 %).
‘H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej zlúčenine.
Roztok zlúčeniny C4 (150 mg, 0,789 mmol) a l,ľ-dikarbonylimidazolu (160 mg, 0,986 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín, pričom sa pozoruje zrážanie imidazolu. K tejto zmesi sa potom pridá zlúčenina El (351 mg, 1,58 mmol) a N,N-dimetylaminopyridín (97 mg, 0,789 mmol) a zmes sa zohrieva cez noc na teplotu varu, pričom vznikne homogénny roztok. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčnú zmes zriedi etylacetátom (20 ml), premyje sa vodným roztokom hydrogénsíranu draselného, vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Čistá zlúčenina 113 sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje gradientom zmesi rozpúšťadiel 20 - 30 - 35 % acetónu v hexáne vo výťažku 164 mg (47 %).
'H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ: 8,90 (s), 8,75 (s), 8,38 (s), 7,60 (d), 7,51 (s), 7,3 - 7,46 (m), 7,21 - 7,27 (t), 7,05 (dd), 6,87 (d)'4,12 (d), 3,93 (s), 1,44 (s);
Rf = 0,21 (5 % metanol/dichlórmetán).
Príklad 6
Príprava zlúčeniny 70
Cl
NC
Roztok 3-chlór-4-kyanoanilínu (500 mg, 7,76 mmol) a m-tolylizokyanátu (1,0 ml, 3,17 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí a čistá zlúčenina 70 sa získa pomocou MPLC, pričom sa eluuje 1 % metanolom v dichlórmetáne vo výťažku 285 mg (31 %).
'H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ: 9,36 (s), 8,88 (s), 7,94 (s), 7,83 (d), 7,44 (d), 7,30 (s), 7,24 (d), 7,15 - 7,20 (t), 6,82 (d), 2,29 (s);
Rf = 0,36 (5 % metanol/dichlórmetán).
Príklad 7
Príprava zlúčeniny 108
K roztoku 3,4,5-trimetoxyacetofenónu (9,2 g, 43,4 mmol) v pyridíne (35 ml) sa pridá oxid seleničitý (6,3 g, 56,7 mmol) a vzniknutý roztok sa zohrieva cez noc na teplotu varu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez kremelinu a zahustí sa, čím sa získa tmavohnedý olej, ktorý sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa 1,0 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Bázická vodná vrstva sa potom zriedi éterom a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje soľankou a potom sa vysuší nad síranom sodným, čím sa získa 8,4 g tmavožltej tuhej látky. Po rekryštalizácii zo zmesi etylacetát/hexán sa získa zlúčenina Gl (6,8 g) vo forme svetložltej tuhej látky. 'H-NMR zodpovedá požadovanej štruktúre.
Zmes zlúčeniny 59 (64 mg, 0,20 mmol), zlúčeniny Gl (300 mg, 1,20 mmol) a EDC (300 mg, 1,6 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (150 ml), premyje sa vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Čistá zlúčenina 108 sa získa pomocou MPLC, pričom sa eluuje gradientom zmesi rozpúšťadiel 0 až 1 % metanolu v dichlórmetáne vo výťažku 37,4 mg (35 %).
’H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ: 9,83 (s), 8,23 (s), 8,18 (s), 7,65 (s), 7,61 (s), 7,35 (d), 7,33 (s), 7,29 (s), 7,27 (s), 7,11 (s), 7,06 - 7,10 (t), 6,94 - 6,99 (t), 6,52 (d), 3,68 (s), 3,63 (s), 3,61 (s);
Rf = 0,26 (5 % metanol/dichlórmetán).
Príklad 8
Príprava zlúčeniny 115
(Π5)
Roztok zlúčeniny 59 (300 mg, 1,58 mmol) a m-tolylizokyanátu (2,0 ml, 14,7 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Aby sa reakcia dokončila, pridá sa ďalšie množstvo m-tolylizokyanátu (1,0 ml, 7,4 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a po MPLC, pričom sa eluuje zmesou 0 až 5 % etylacetátu v dichlórmetáne, sa získa zlúčenina 115 vo výťažku 210 mg (39 %).
'H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ: 7,90 (s), 7,89 (s), 7,82 (s), 7,75 (d), 7,64 (s), 7,44 (s), 7,32 - 7,37 (t), 7,27 (s), 7,13 - 7,21 (m), 6,91 (dd), 3,98 (s), 2,40 (s);
Rf = 0,36 (5 % metanol/dichlórmetán).
Príklad 9
Príprava zlúčeniny 97
Roztok nitroanilínu (1,0 g, 7,13 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) reaguje s pyridinom (2,9 ml, 36 mmol) a anhydridom kyseliny trifluóroctovej (5 ml, 36 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina II (1,61 g, 95 %) vo forme bielej tuhej látky. *H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K suspenzii hydridu sodného (60 % disperzia v oleji; 34 mg, 1,42 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok zlúčeniny II (200 mg, 0,85 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny. K tejto zmesi sa pridá metyljodid (100 μΐ, 1,7 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Čistá zlúčenina 12 sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje zmesou 5 % etylacetátu v hexáne, vo výťažku 163 mg (66 %) vo forme žltej tuhej látky. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku zlúčeniny 12 (163 mg, 0,66 mmol) v etanole (5 ml) sa pridá paládium na uhlí (20 mg) a pri tlaku vodíka 100 kPa sa hydrogenuje počas 3 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a odparí vo vákuu, čím sa získa zlúčenina 13 (120 mg, 84 %) vo forme voskovitej tuhej látky. *H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku trifosgénu (31 mg, 0,104 mmol) v dichlóretáne (1 ml) sa prikvapká roztok zlúčeniny B4 (50 mg, 0,263 mmol) a diizopropyletylaminu (67 mg, 0,518 mmol) v dichlóretáne (5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalšej hodiny, pridá sa zlúčenina 13 (50 mg, 0,230 mmol) a mieša sa cez noc. Celá reakčná zmes sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa eluuje zmesou 1 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa čistá zlúčenina 97 vo výťažku 8 mg (7 %).
'H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) Ô: 9,20 (s), 8,98 (s), 8,39 (s), 7,67 (s), 7,63 (d), 7,48 (s), 7,38 - 7,45 (m), 7,04 - 7,10 (t), 3,95 (s), 3,31 (s);
Rf = 0,37 (5 % metanol/dichlórmetán).
Príklad 10
Príprava zlúčeniny 111
K roztoku zlúčeniny 59 (50 mg, 0,154 mmol) a trietylamínu (31 mg, 0,308 mmol) v dimetylformamide (0,5 ml) sa po kvapkách pridá fenylacetylchlorid (25 mg, 0,169 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Čistá zlúčenina 111 sa vyizoluje pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa eluuje zmesou 2 % metanolu v dichlórmetáne, vo výťažku 42 mg (62 %).
’H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ: 10,20 (s), 8,90 (s), 8,79 (s), 8,39 (s), 7,88 (s), 7,63 (d), 7,53 (d), 7,44 (s), 7,25 - 7,40 (m), 7,22 (t), 7,14 (d), 7,05 (dd), 3,96 (s), 3,66 (s);
Rf = 0,31 (5 % metanol· dichlórmetán).
Príklad 11
Príprava zlúčeniny 102
MeO2Cx^>:^/NO2
K roztoku kyseliny 2-metyl-5-nitrobenzoovej (15 g, 82,8 mmol) v dimetylformamide (75 ml) sa pridá metyljodid (6,7 ml, 107,64 mmol) a práškový uhličitan draselný (17,2 g, 129,2 mmol) (silno exotermická reakcia) a suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa extrahuje medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina KÍ (15,86 g, 98 %) v čistej forme ako biela tuhá látka. ’H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
MeO2C (AcOhHC
no2
K2
Zlúčenina K2 (4,09 g, 16,2 %) sa pripraví zo zlúčeniny Kl (15,86 g, 81,3 mmol) analogickým spôsobom, ako sa opisuje pre prípravu zlúčeniny B1. ’H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku zlúčeniny K2 (2,5 g, 8,03 mmol) v dioxáne (10 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Pridá sa ďalšie množstvo kyseliny chlorovodíkovej (0,5 ml) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Čistá zlúčenina K3 sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje gradientom zmesi rozpúšťadiel 20 - 30 - 50 % dietyléteru v hexáne vo výťažku 1,14 g (68 %). Vyizoluje sa aj 215 mg (11,8 %) hydratovaného aldehydu. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku zlúčeniny K3 (300 mg, 1,43 mmol) v benzéne (5 ml) sa pridá 1,3-propándiol (114 μΐ, 1,573 mmol) a hydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (27 mg, 0,14 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu varu, pričom sa odstraňuje voda Dean-Starkovou metódou počas 4,5-hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, extrahuje sa medzi etylacetát a zriedený roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Čistá zlúčenina K4 sa získa pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa eluuje gradientom zmesi rozpúšťadiel 20 - 25 % dietyléteru v hexáne vo výťažku 324 mg (84,5 %) vo forme bielej kryštalickej tuhej látky. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
Roztok zlúčeniny K4 (289 mg, 1,08 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri teplote 0 °C prikvapká k DIBAL (1,0 M roztok v dichlórmetáne; 2,7 ml, 2,7 mmol) a mieša sa počas 40 minút. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného roztoku Rochellovej soli (10 ml), zriedi sa etylacetátom a mieša sa počas 30 minút. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa 250 mg (97 %) zlúčeniny K5 vo forme bielej kryštalickej tuhej látky. *H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku zlúčeniny K5 (250 mg, 1,05 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pri teplote 0 °C pridá pyridín (110 μΐ, 1,37 mmol), benzoylchlorid (196 μΐ, 1,26 mmol) a 4-DMAP (katalytické množstvo) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Čistá zlúčenina K6 sa získa pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa eluuje zmesou 10 % etylacetátu v hexáne, vo výťažku 340 mg (99 %) vo forme bielej tuhej látky. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K7
K roztoku zlúčeniny K6 (326 mg, 0,99 mmol) v dioxáne (7 ml) sa pridá 2 N kyselina chlorovodíková (5 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C cez noc. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Čistá zlúčenina K.7 sa získa po kolónovej chromatografii, pričom sa eluuje zmesou 30 % dietyléteru v hexáne, vo výťažku 208 mg (77,5 %) vo forme bielej tuhej látky. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K8
K roztoku zlúčeniny K7 (208 mg, 0,729 mmol) v metanole (6 ml) sa pridá uhličitan draselný (141 mg, 0,765 mmol) a tozylmetylizokyanid (199 mg, 0,765 mmol) a roztok sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, rozpustí sa v dichlórmetáne a premyje sa 1,0 N roztokom hydroxidu sodného (zriedený nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného). Vodná vrstva sa znova extrahuje dichlórmetánom, organické vrstvy sa spoja a premyjú sa vodou a soľankou, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu. Čistá zlúčenina K8 sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje gradientom zmesi rozpúšťadiel 10 až 50 % acetónu v hexáne vo výťažku 70 mg (44 %). 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
no2
K9
K roztoku zlúčeniny K8 (70 mg, 0,318 mmol) v anhydride kyseliny octovej (1,5 ml) a pyridíne (1,0 ml) sa pridá 4-DMAP (katalytické množstvo) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina K9 vo výťažku 82 mg (98 %) vo forme žltej tuhej látky. ’H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K10
K roztoku K9 (80 mg, 0,305 mmol) v suchom etanole (4 ml) sa pridá dihydrát chloridu cínatého (241 mg, 1,07 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 50 minút. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Čistá zlúčenina K10 sa získa pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa eluuje gradientom zmesi rozpúšťadiel 20 až 30 % acetónu v hexáne vo výťažku 52 mg (73,4 %) vo forme svetložltého oleja. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku zlúčeniny K10 (52 mg, 0,229 mmol) v dichlóretáne (2 ml) sa pridá w-tolylizokyanát (43 μΐ, 0,336 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi zmesou dichlórmetán/hexán (2 : : 1), prefiltruje sa a premyje sa rovnakou zmesou rozpúšťadiel, čím sa získa zlúčenina KÍ 1 (67 mg, 82 %) vo forme bielej tuhej látky. 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
K roztoku zlúčeniny KÍ 1 (33 mg, 0,09 mmol) v metanole (2 ml) sa pridá 1,0 N roztok hydroxidu sodného (135 μΐ, 0,135 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zneutralizuje pridaním 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (135 μΐ) a zahustí sa vo vákuu. Biela tuhá látka sa premyje vodou a zmesou dichlórmetán/hexán (2 : 1) a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina 102 (20 mg, 68 %) vo forme bielej tuhej látky.
'H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) ô: 9,29 (s), 9,00 (s), 8,42 (s), 7,69 (s), 7,55 (m), 7,37 (s), 7,33 (s), 7,27 (d), 7,16 (t), 6,80 (d), 5,39 (t), 4,58 (s), 2,28 (s);
Rf = 0,13 (1 : 1 hexán/acetón).
Príklad 12
Príprava zlúčeniny 106
(106)
K roztoku zlúčeniny C4 (50 mg, 0,263 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridá CDI (53 mg, 0,330 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. K tejto zmesi sa pridá 1 -acetyl-6-amino-indol (93 mg, 0,526 mmol, Sigma Chemical Co.) a 4-DMAP (35 mg, 0,289 mmol) a zmes sa zohrieva na teplotu varu cez noc. Zriedi sa etylacetátom (100 ml), premyje sa 5 % roztokom hydrogénsíranu draselného, vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Rozpustí sa v etylacetáte a nerozpustné podiely sa odfiltrujú a roztok sa zahustí vo vákuu. Čistá zlúčenina 106 sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje gradientom zmesi rozpúšťadiel 50 až 60 % acetónu v hexáne vo výťažku 37 mg (36 %) vo forme bielej tuhej látky.
'H-NMR (500 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid) δ: 8,79 (s), 8,74 (s), 8,37 (s), 8,11 (s), 7,62 (d), 7,47 (s), 7,43 (s), 7,30 (d), 7,13 (d), 7,14 (d), 4,11 (t), 3,94 (s), 3,07 (t), 2,17 (s);
Rf = 0,14 (1 : 1 hexán/acetón).
Príklad 13
Príprava zlúčeniny 120
(168)
K suspenzii zlúčeniny 113 (z príkladu 5) (250 mg, 5,76 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa po kvapkách pridá niekoľko ekvivalentov kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša počas 90 minút. Vzniknutý roztok sa odparí vo vákuu a trituruje sa dichlórmetánom a metanolom. Čistý produkt 168 sa vyizoluje pomocou filtrácie vo výťažku 258 mg (99 %). ’ľl-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
(120)
K suspenzii zlúčeniny 168 (250 mg, 0,55 mmol) v 21 ml zmesi dichlórmetán/dimetylformamid (20 : 1 objemovo) sa pridá trietylamín (193 μΐ, 1,38 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti, kým sa nedosiahne homogenita. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa (S)-3-tetrahydrofuranyl-N-oxysukcínimidylkarbonát (635 mg, 0,608 mmol) a nechá sa miešať cez noc a zohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa naleje do etylacetátu (500 ml), dvakrát sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou a dvakrát soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Čistý produkt 120 sa vyizoluje pomocou triturácie (30 ml dichlórmetánu, 100 ml éteru) vo výťažku 212 mg (65 %). 'H-NMR spektrum zodpovedá požadovanej štruktúre.
Príklad 14
Test IMPDH inhibičnej aktivity
Použitím nasledovného postupu sme merali inhibičné konštanty zlúčenín uvedených v tabuľke III:
IMP dehydrogenázová aktivita sa testovala podľa upraveného spôsobu, ktorý po prvýkrát uverejnil Magasanik (B. Mgasanik, H. S. Moyed a L. B. Gehring, J. Biol. Chem. 226, 339 (1957)). Aktivita enzýmu sa me rala spektrofotometricky pomocou sledovania vzrastu absorbancie pri vlnovej dĺžke 340 nm spôsobenej vznikom NADH (ε340je 6220 M1.s'1). Reakčná zmes obsahovala 0,1 M Tris, pH 8,0, 0,1 M chlorid draselný, 3 mM EDTA, 2 mM DTT, 0,1 M IMP a enzým (IMPDH humánneho typu II) pri koncentrácii 15 až 50 nN. Tento roztok sa inkuboval počas 10 minút pri teplote 37 °C. Reakcia sa začala pridaním NAD do konečnej koncentrácie 0,1 M a počiatočná rýchlosť sa merala podľa lineárneho vzrastu absorbancie pri 340 nm počas 10 minút. Pri stanovení na štandardnom spektrofotometri (dĺžka dráhy 1 cm) je konečný objem v kyvete 1,0 ml. Tento test sa upravil aj na 96 jamkovú mikrotitračnú dosku; v tomto prípade koncentrácie všetkých reagentov zostávajú rovnaké a konečný objem sa zníži na 200 μΐ.
Na analýzu inhibítorov sa príslušná zlúčenina rozpustí v dimetylsulfoxide do konečnej koncentrácie 20 mM a pridá sa k počiatočnej testovacej zmesi a predbežne sa inkubuje s enzýmom pri konečnom objeme 2 až 5 % objemových. Reakcia sa začne pridaním NAD a počiatočná rýchlosť sa meria tak, ako sa uvádza. Určenie K, sa uskutoční pomocou merania počiatočných rýchlostí v prítomnosti rôzneho množstva inhibítora a vyhodnotením údajov použitím Hendersonovej rovnice (P. J. F. Henderson, Biochem J. 127, 321 (1972)).
Tieto výsledky sa uvádzajú v tabuľke III. Hodnoty K; sú vyjadrené v nM. Skupina „A“ znamená aktivitu 0,01 až 50 nM, skupina „B“ znamená aktivitu 51 až 1 000 nM, skupina „C“ znamená aktivitu 1001 až 10 000 nM a skupina „D“ znamená aktivitu vyššiu než 10 000 nM. Označenie „ND“ sa použilo, ak sa daná zlúčenina netestovala.
Tabuľka III
Zl. Ki Zl Ki Zl. Ki
# (nM) # (nM) # (nM)
- C 40 C 78 B
2 c 41 c 79 B
3 J 42 3 80 C
4 D 43 81 C
5 C 44 - 52 C
£ c 45 C 83 B
3 45 3 84 B
c r· 47 a 85 B
9 C 48 r> 86 C
10 c 43 C 87 D
33 c 50 D 88 C
12 c c - D 89 C
13 c 52 C 9C C
14 c 3 j C 91 C
15 c q 2, C 92 C
c 55 A 93 A
/ 2 56 B 94 B
1S C *7 c 95 C
19 c 58 C 96 B
20 c 55 A 97 A
21 c 60 S 98 B
22 c 6 * □ 99 A
23 c 52 C 100 B
24 3 c 101 c
2Ξ C 64 3 102 C
26 C 65 5 103 C
27 c 66 C 104 C
2S c €7 C 10 = B
29 r> 68 B 106 B
3 0 C 69 B 107 A
3 i D 70 C 108 B
32 n 71 C 109 B
33 D 72 c 110 B
34 C 73 3 111 A
3 5 C 74 B 112 B
3 □ C 75 B 113 A
37 £ 76 C 114 B
33 D 77 B 115 B
39 D
Tabuľka III (pokračovanie)
Zl. Kí Zl. Ki Zl. Kx Zl. Ki
# (nM) # (nM) # (nM) # (nM)
116 A 129 A 142 Λ - q = 2
1L7 3 120 A 143 o 15c Λ
1 ’ 3 C 121 A 144 3 * — 7 =
, 7 C A 122 A 14Ξ 4 — -Ί L3C
120 A 122 A 196 i ’ 2 - Γ7»
121 A 124 A 147 160 ZL
122 A 125 T <1 Z Λ I £ “ A
123 a 126 A 14? N 15^
124 A 127 B 150 N - £ “i Ξ
125 A 128 A 22 164 S
12 6 A 139 B 152 - 22 ’ c — Λ
227 j 140 A 152 Λ 15c
123 Λ 141 A 154 157 Ξ
läc —
Príklad 15
Antivírusové testy
Antivírusová účinnosť zlúčenín sa môže hodnotiť pomocou rôznych in vitro a in vivo testov. Zlúčeniny sa môžu testovať napríklad in vitro vírusovými replikačnými testami. Pri in vitro testoch sa môžu používať celé bunky alebo sa môžu izolovať bunkové zložky. In vivo testy zahŕňajú živočíšne modely vírusových ochorení. Medzi príklady takýchto živočíšnych modelov patria pre infekcie HBV alebo HCV modely hlodavcov, pre infekciu HBV model svišťa lesného a pre infekciu HCV model šimpanza, tieto príklady však vynález neobmedzujú.
Pretože sme opísali niekoľko uskutočnení predkladaného vynálezu, je zrejmé, že naše základné konštrukcie môžu byť pozmenené, čím vzniknú iné uskutočnenia, ktoré využívajú produkty a spôsoby podľa predkladaného vynálezu. Preto sa ocení, že rozsah predkladaného vynálezu je definovaný v priložených nárokoch, skôr než pomocou špecifických uskutočnení, ktoré sa uvádzajú iba ako príklady.

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca kde:
    E je atóm kyslíka alebo atóm síry;
    G a G' sú nezávisle vybrané z R1 alebo atómu vodíka;
    B je fenylová skupina;
    B'je vybrané z fenylovej skupiny, tienylovej skupiny, pyridinylovej skupiny, tiazolylovej skupiny, furanylovej skupiny a indolinylovej skupiny;
    kde každý zo substituentov B a B' prípadne obsahuje až 3 substituenty, kde: prvý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný z R1, R2, R4 alebo R5, druhý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný z R1 alebo R4, a tretí z uvedených substituentov, ak je prítomný, je R1; a
    D je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina C(O), skupina C(S) alebo skupina S(O)2;
    každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 1,2-metyléndioxyskupina, 1,2-etyléndioxyskupina, skupina R6 alebo skupina (CH2)n-Y;
    kde n je 0, 1 alebo 2; a
    Y je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, hydroxylová skupina, skupina SR6, skupina S(O)R6, skupina SO2R6, aminoskupina, skupina NHR6, skupina N(R6)2, skupina NR6R8, karboxylová skupina, skupina COOR6 alebo skupina OR6;
    každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo priama, alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka alebo priama, alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a každá skupina R2 prípadne obsahuje až 2 substituenty, kde:
    prvý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria R1, R4 a R5, a druhý z uvedených substituentov, ak je prítomný, je R1;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina OR5 ,OC(O)R6, skupina OC(O)R5, skupina OC(O)OR6, skupina OC(O)OR5, skupina OC(O)N(R6)2, skupina OP(O)(OR6)2, skupina SR6, skupina SR5, skupina S(O)R6, skupina S(O)R5, skupina SO2R6, skupina SO2R5, skupina SO2N(R6)2, skupina SO2NR5R6, skupina SO3R6, skupina C(O)R5, skupina C(O)OR5, skupina C(O)R6, skupina C(O)OR6, skupina NC(O)C(O)R6, skupina NC(O)C(O)R5, skupina NC(O)C(O)OR6, skupina NC(O)C(O)N(R6)2, skupina C(O)N(R6)2, skupina C(O)N(OR6)R6, skupina C(O)N(OR6)R5, skupina C(NOR6)R6, skupina C(NORfi)R5, skupina N(R6)2, skupina NR6C(O)R', skupina NR6C(O)R6, skupina NR6C(O)R5, skupina NR6C(O)OR6, skupina NR6C(O)OR5, skupina NR6C(O)N(R6)2, skupina NR6C(O)NR5R6, skupina NR6SO2R6, skupina NR6SO2R5, skupina NR6SO2N(R6)2> skupina NR6SO2NR5R6, skupina N(OR6)R6, skupina N(ORÓ)R5, skupina P(O)(OR6)N(R6)2 a skupina P(O)(OR6)2;
    každá skupina R5 je monocyklický alebo bicyklický kruhový systém obsahujúci 5 až 6 členov v kruhu, kde uvedený kruhový systém prípadne obsahuje až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a kde skupina CH2 susediaca s uvedeným atómom dusíka, atómom kyslíka alebo atómom síry môže byť substituovaná skupinou C(O); a každá skupina R5 prípadne obsahuje až 3 substituenty, pričom každý z nich, ak je prítomný, je R1;
    každá skupina R6 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo priama, alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka; a každá skupina R6 pripadne obsahuje substituent, ktorým je R7;
    R7 je monocyklický alebo bicyklický kruhový systém obsahujúci 5 až 6 členov v kruhu, kde uvedený kruhový systém prípadne obsahuje až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a kde skupina CH2 susediaca s uvedeným atómom dusíka, atómom kyslíka alebo atómom síry, môže byť substituovaná skupinou C(O); a každá skupina R7 prípadne obsahuje až 2 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, 1,2-metyléndioxyskupina, 1,2-etyléndioxyskupina alebo skupina (CH2)n-Z;
    kde n je 0, 1 alebo 2; a
    Z je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, hydroxylová skupina, S-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, SO-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, SO2-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina N(alkyl)2 obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 až 4 atómy uhlíka, skupina N(alkyl)R8 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, C(O)O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a
    R8 je skupina chrániaca aminoskupinu; a kde akýkoľvek atóm uhlíka v akejkoľvek skupine R2 alebo R6 je prípadne nahradený atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2, skupinou NH alebo N-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca:
    kde:
    K je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí R1 a R4; a J je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí R1, R2 a R4.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde D je skupina -C(O)-.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde E je atóm kyslíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2, kde J je skupina NR6C(O)R5 alebo skupina NR6C(O)R6.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde J je skupina NR6C(O)R6.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde J je skupina N’(CH3)C(O)R6.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 2, kde K je skupina (CH-)„-Y.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde K je metoxylová skupina.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 2, kde G je atóm vodíka.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 7, kde:
    D je skupina -C(O)-;
    E je atóm kyslíka;
    K je metoxylová skupina a
    G je atóm vodíka.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 2, kde J je skupina R2.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde E je atóm kyslíka.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 12, kde J je skupina R2 substituovaná skupinou R4.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde R4 je skupina NR6C(O)OR5 alebo skupina NRSC(O)OR6.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 12, kde K je skupina (CH2)n-Y.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde K je metoxylová skupina.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 12, kde:
    D je skupina -C(O)-;
    E je atóm kyslíka;
    K je metoxylová skupina a
    G je atóm vodíka.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny obsahujúcej zlúčeniny 2 až 27, 29 až 31, 39 až 51, 53 až 69, 71 až 86, 88 až 89, 91 až 102 a 104 až 162 v tabuľkách IB a IC:
    TabuľkaIB
    # G K B' 2 H H 3-metoxyfenyl 3 H H 3-tienyl 4 H H 3,4-difluórfenyl 5 H H 2,5 -dimetoxy fenyl 6 H H 3-metyltiofenyl 7 H H 3-brómfenyl 8 H H 3-kyano fenyl 9 H H 3 -trifluórmetyl-4-chlórfenyl 10 H H 2-metyl-3-chlórfenyl 11 H H 2-metoxy-5-metylfenyl 12 H H 2-metoxyfenyl 13 H H 3-metoxyfenyl 14 H H 2,5-dimetoxyfenyl 15 H H 3-nitrofenyl 16 H H 9-nitrofenyl 17 H H 3-metylfenyl 18 H H 3 -trifluórmety lfenyl 19 H H 2-trifluórmetylfenyl 20 H H 3-fluórfenyl 21 H H 4-fenoxyfenyl 22 H H 3-chlórfenyl 23 H H 3-chlór-9-fluórfenyl
    SK 286662 Β6
    # G K B' 24 H H 3-aminofenyl 25 H H 3 -(hydroxymetyl)fenyl 26 H H 3-acetylenylfenyl 27 H H 3-hydroxyfenyl 29 H H 3-pyridinyl 30 H H 4-pyridinyl 31 H H 2-(5-metyľ) tiazolyl 39 H H 3,4-etyléndioxyfenyl 40 H H 3 -metyl-4-nitrofenyl 41 H H 3 -trifluórmetyl-4-nitrofenyl 42 H 3-chlór fenyl 43 H 3-chlór 3-metylfenyl 44 - - - 45 H 3-fluór fenyl 46 H 3-fluór 3-metylfenyl 47 H H 3-karbometoxymetylfenyl 48 H H 3-karboxyetylfenyl 49 H H 3-dimetylaminofenyl 50 H H 3-[2-(2-metyl)dioxolanyl]fenyl 51 H H 3 -aminokarbonylfenyl 53 H H 3-(3-furanyl)fenyl 54 H H 3 -karboxymetylfenyl 55 H 3-metoxy 3-metylfenyl 56 H 3-metoxy 3-nitrofenyl 57 H 3-chlór 3-karbometoxymetylfenyl 58 H H 3-amino-5-metylfenyl 59 H 3-metoxy 3-aminofenyl 60 H 3-bróm 3-metylfenyl 61 H 3-chlór 3-chlór-4-(5-oxazolyl)fenyl 62 H 3-chlór 4-(2-metyl)pyridyl 63 H 3-chlór 3 -karboxymetylfenyl 64 H 3-bróm 3-nitrofenyl 65 H 3-bróm 3-aminofenyl 66 H H 3 - [5-(2 -mety lpyrimidiny 1)] fény 1 67 H H 3-(5-oxazolyl)fenyl 68 H 3-chlór 2-tienyl 69 H 3-chlór 3-tienyl 71 H 3-chlór 3 -metoxykarbamoylfenyl 72 H 3-chlór 3 -acetamidofenyl 73 H 3-chlór 3-jódfenyl 74 H 3-metyl fenyl 75 H 3-metyl 3-metylfenyl 76 metyl 3-chlór 3-metylfenyl 77 metyl H 3-metylfenyl 78 H 3-chlór 3-nitrofenyl 79 H 3-chlór 3-aminofenyl 80 H H 3 -(cyklohexylsulfamoyl)fenyl 81 H H 3-(metylsulfamoyl)fenyl 82 H H 3-(fenylsulfamoyl)fenyl 83 H 3-metoxy 3-benzyloxykarbamoylfenyl 84 H 3-metoxy 3-acetamidofenyl 85 H 3-chlór 4-(2-metyl) furanyl 86 H 3-chlór 5-(2-metyl)tienyl 88 H 3-karbometoxy 3-metylfenyl 89 H 3-karbometoxy 3-nitrofenyl 91 H 3-chlór 4-(2-nitro)tienyl
    # G K B' 92 H 3-chlór 4-(2-hydroxyamino)tienyl 93 H 3-chlór 3-(N-metyl)trifluóracetamidofenyl 94 H 3-chlór 3-(metylamino)fenyl 95 H 3-chlór 4-(2-amino)tienyl 96 H 3-metoxy 3-trifluóracetamidofenyl 97 H 3-metoxy 3(N-metyl)trífluóracetamidofenyl 98 H 3-metoxy 3-(3 '-pikolyloxykarbamoyl)fenyl 99 H 3-metoxy 3-(fenoxykarbamoyl)fenyl 100 H 3-metoxy 3-difluóracetamidofenyl 101 H 3-acetoxymetyl 3-metylfenyl 102 H 3-hydroxymetyl 3-metylfenyl 104 H H 3-nitro-4-fluórfenyl 105 H 3-metoxy 3 -(aminomety 1) fény 1. TF A 106 H 3-metoxy 5-(N-acetoxy)indohnyl 107 H 3-metoxy 3-(N-metyl)acetamidofenyl 108 H 3-metoxy 3-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]amino}fenyl 109 H 3-amino 3-metylfenyl 110 H 3-metoxy 3-benzamidofenyl 111 H 3-metoxy 3-fenylacetamidofenyl 112 H 3-metoxy 3-fenylureidofenyl 113 H 3-metoxy 3-(Nbutoxykarbamoylmetyl)fenyl 114 H 3-metoxy 3-(cyklopentylacetamido)fenyl 115 H 3-metoxy 3-metylfenyl
    TabuľkaIC
    Zlúčenina L 116 NHC(O)O-í-butyl 117 NCH3C(O)O-t-butyl 118 NHC(O)O-metyl 119 NHC(O)O-fenyl 120 NHC(0)0-(S)-3-tetrahydrofuranyl 121 NHC(0)0-2-pikolinyl 122 NHC(O)O-(S)-5-oxazolidinonylmetyl 123 NHC(O)O-4-karbometoxyfenyl 124 NHC(0)0-izobutyl 125 NHC(O)O-alyl 126 NHC(O)O-5-(l,3-dioxanyl) 127 NHC(O)O-4-acetamidofenyl 128 NHC(O)O-2-furfuryl 129 NHC(O)O-2-tioíurfuryl 130 NHC( 0)0-2-metoxyetyl 131 NHC(O)O-4-tetrahydropyranyl 132 NHC(O)O-cyklohexyl 133 NHC(O)O-cyklopentyl 134 NHC(O)O-2-hydroxyetyl 135 NHC(O)O-cyklohexylmetyl 136 NHC(O)O-(R,S)-3-tetrahydrofuranyl 137 NHC(O)O-3 -pyridyl
    Zlúčenina L 138 NHC(O)O-benzyl 139 NHC(0)0-3-(tBoc-amino)propyl 140 NHC(0)0-4-hydroxybutyl 141 NHC(O)O-5-hydroxypentyl 142 NHC(O)O-(R,S)-2-pyranyl 143 NHC(0)0-3-(N-tBoc)-piperidinyl 144 NHC(O)O-(R)-3-(2-oxo-4,4-dimetyl)furanyl 145 NHC(0)0-3-metyltiopropyl 146 NHC(0)0-4-[(2,2-dimetyl)-l,3-dioxanyl]metyl 147 NHC(O)O-2-di(hydroxymetyl)etyl 148 NHC(O)O-4-(N-tBoc)piperidinylmetyl 149 NHC(0)0-3-(N-tBoc)piperidinylmetyl 150 NHC(0)0-(dibenzyloxymetyl)metyl 151 NHC(O)O-di-(hydroxymetyl)etyl 152 NHC(0)0-2-(N-tBoc)piperidinylmetyl 153 NHC(O)O-3-piperidinyl-TFA 154 NHC(O)O-(R,S)-(2-tetrahydropyranyl)metyl 155 NHC(O)O-4-piperidinylmetyl-TFA 156 NHC(O)O-(R,S)-tetrahydrofuranylmetyl 157 NHC(O)O-3-metylsulfonylpropyl 158 NHC(O)O-3-piperidinylmetyl-TFA 159 NHC(O)O-2-piperidinylmetyl-TFA 160 NHC(O)O-(R,S)-3-tetrahydrotiofenyl 161 NHC(0)0-(R,S)-3-tetrahydrotiopyranyl 162 NHC(O)O-3-metoxypropyl
  20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca
  21. 21. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    a) zlúčeninu podľa ktoréhoľvek z nárokov 1 až 20 v množstve účinnom na inhibíciu aktivity IMPDH a
    b) farmaceutický prijateľnú prísadu.
  22. 22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje ďalšie činidlo vybrané z imunosupresív, činidiel proti rakovine, antivírusových činidiel, protizápalových činidiel, antifungálnych činidiel, antibiotík alebo činidiel proti cievnej hyperproliferácii.
  23. 23. Použitie kompozície podľa nároku 21 alebo 22 na prípravu liečiva na inhibíciu IMPDH aktivity u cicavca.
  24. 24. Použitie kompozície podľa nároku 21 alebo 22 na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorenia sprostredkovaného IMPDH u cicavca.
  25. 25. Použitie podľa nároku 23 alebo 24, pričom uvedené použitie je na potlačenie imunitnej odpovede, a kde uvedeným ďalším činidlom, ak je prítomné, je imunosupresívum.
  26. 26. Použitie podľa nároku 25, pričom uvedeným ochorením sprostredkovaným IMPDH je autoimúnne ochorenie.
  27. 27. Použitie podľa nároku 23 alebo 24, pričom ochorenie sprostredkované IMPDH je vírusové ochorenie, a kde ďalším uvedeným činidlom, akje prítomné, je antivírusové činidlo.
  28. 28. Použitie podľa nároku 23 alebo 24, pričom ochorenie sprostredkované IMPDH je cievne ochorenie, a kde ďalším uvedeným činidlom, akje prítomné, je činidlo proti cievnej hyperproliferácii.
  29. 29. Použitie podľa nároku 23 alebo 24, pričom ochorenie sprostredkované IMPDH je rakovina, a kde ďalším uvedeným činidlom, ak je prítomné, je činidlo proti rakovine.
  30. 30. Použitie podľa nároku 23 alebo 24, pričom ochorenie sprostredkované IMPDH je zápalové ochorenie, a kde ďalším uvedeným činidlom, ak je prítomné, je protizápalové činidlo.
SK1461-98A 1996-04-23 1997-04-21 Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu SK286662B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/636,361 US5807876A (en) 1996-04-23 1996-04-23 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/801,780 US6344465B1 (en) 1996-04-23 1997-02-14 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/832,165 US6054472A (en) 1996-04-23 1997-04-02 Inhibitors of IMPDH enzyme
PCT/US1997/006623 WO1997040028A1 (en) 1996-04-23 1997-04-21 Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK146198A3 SK146198A3 (en) 1999-07-12
SK286662B6 true SK286662B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=27417590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1461-98A SK286662B6 (sk) 1996-04-23 1997-04-21 Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6541496B1 (sk)
EP (1) EP0902782A1 (sk)
CN (2) CN1515248A (sk)
AP (1) AP813A (sk)
AU (1) AU723730B2 (sk)
BG (1) BG64507B1 (sk)
BR (1) BR9708735A (sk)
CA (1) CA2252465C (sk)
CZ (1) CZ298463B6 (sk)
EA (1) EA004771B1 (sk)
HU (1) HUP0004421A3 (sk)
ID (1) ID16664A (sk)
IL (1) IL126674A (sk)
IN (1) IN190508B (sk)
NO (1) NO312963B1 (sk)
NZ (1) NZ332405A (sk)
OA (1) OA10902A (sk)
PL (1) PL192628B1 (sk)
SK (1) SK286662B6 (sk)
TR (1) TR199802136T2 (sk)
WO (1) WO1997040028A1 (sk)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2314598A1 (en) * 1996-10-18 2011-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Hepatitis C virus NS3 serine protease
WO1998024785A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
EP1366766A1 (en) * 1997-03-14 2003-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
JP4555468B2 (ja) * 1997-10-31 2010-09-29 アベンテイス・フアルマ・リミテツド 置換アニリド
AU762077B2 (en) * 1997-12-22 2003-06-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of p38 kinase activity using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
UA71904C2 (en) * 1997-12-22 2005-01-17 Compounds and methods of treating by inhibiting raf kinase using heterocyclic substituted urea derivatives
JP2002512997A (ja) * 1998-04-29 2002-05-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
AU4059199A (en) * 1998-06-04 1999-12-20 Ihara Chemical Industry Co. Ltd. Phenylacetylene derivatives and agricultural/horticultural bactericides
TR200101126T2 (tr) * 1998-10-22 2001-09-21 Neurosearch A/S İkameli fenil türevleri, hazırlanma ve kullanımları
US6596747B2 (en) 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
JP2002528499A (ja) 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
WO2000026197A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6201013B1 (en) 1998-12-09 2001-03-13 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
US6262090B1 (en) 1998-12-09 2001-07-17 American Home Products Corporation Aminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
AU1934500A (en) * 1998-12-09 2000-06-26 Wyeth Thiourea inhibitors of herpes viruses
US6166028A (en) * 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
DE69917673T2 (de) * 1998-12-09 2005-06-09 Wyeth Alpha-methylbenzyl-enthaltende thioharnstoffe als inhibitoren von herpes-viren mit einer phenylenediamingruppe
WO2000035455A1 (en) * 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
WO2000037434A1 (fr) * 1998-12-22 2000-06-29 Mitsubishi Chemical Corporation Derives d'amide
ES2377847T3 (es) 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
NZ514711A (en) * 1999-03-12 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
CZ301802B6 (cs) 1999-03-19 2010-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
WO2000073288A1 (en) * 1999-05-28 2000-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for preparing 5-substituted oxazoles
US6107052A (en) * 1999-06-09 2000-08-22 Roche Diagnostics Corporation Enzymatic measurement of mycophenolic acid
DK1196414T3 (da) * 1999-06-25 2003-11-24 Vertex Pharma Prolægemiddel af carbamathæmmer for IMPDH
JP2001011059A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法
JP2001011060A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 新規オキサゾール化合物及びその製造方法
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6867299B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
EP1276739A2 (en) 2000-04-24 2003-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6423849B1 (en) 2000-09-01 2002-07-23 The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. Process of preparing 5-(2-substituted-4-nitrophenyl)-oxazole, novel oxazole compound, and process of preparing the same
US6593362B2 (en) * 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
EP1474393A1 (en) 2002-02-11 2004-11-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
JP4789621B2 (ja) * 2002-12-06 2011-10-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジフェニルＵｒａＩＭＰＤＨインヒビターおよびアポトーシス誘導性抗癌剤を含む組成物
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7220768B2 (en) * 2003-02-11 2007-05-22 Wyeth Holdings Corp. Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus
DK1626714T3 (da) 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
RS52625B (en) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
NZ546663A (en) 2003-10-10 2010-01-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AR045870A1 (es) * 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
AU2004285019B9 (en) 2003-10-27 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
JP2008505849A (ja) 2004-02-04 2008-02-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特に、ｈｃｖ、ｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
US7317030B2 (en) 2004-02-26 2008-01-08 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
EP1568696A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
NZ552868A (en) 2004-08-12 2009-07-31 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as P38 MAP kinase inhibitors
AU2005291918A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease inhibition
TWI437990B (zh) 2004-10-29 2014-05-21 Vertex Pharma Vx-950之醫藥用途
WO2006076592A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
WO2006076593A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
WO2006086498A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Aspreva Pharmaceuticals Sa Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of impdh inhibitors
EP1917010A2 (en) * 2005-02-08 2008-05-07 Aspreva Pharmaceuticals SA Compositions and methods for treating vascular, autoimmune and inflammatory diseases
MX2007010856A (es) 2005-03-07 2007-11-12 Bayer Healthcare Ag Composicion farmaceutica que comprende una difenilurea sustituida con omega-carboxiarilo para el tratamiento del cancer.
US7777040B2 (en) * 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
AU2006244204A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Polymorphic forms of (S)- tetrahydrofuran-3-yl-3-(3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl) phenyl) ureido) benzylcarbamate
WO2006122072A2 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereof
CN101273027B (zh) 2005-07-29 2015-12-02 爱尔兰詹森科学公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
RU2436787C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
DK1912996T3 (da) 2005-07-29 2012-09-17 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis C-virus
AR054882A1 (es) 2005-07-29 2007-07-25 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
ES2359939T3 (es) 2005-07-29 2011-05-30 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
SI1912997T1 (sl) 2005-07-29 2012-02-29 Tibotec Pharm Ltd Makrociklični inhibitorji virusa hepatitis C
WO2007016589A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
CA2629343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2340836A1 (en) 2006-02-27 2011-07-06 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and their pharmaceutical compositions
BRPI0709567A2 (pt) 2006-03-16 2011-07-12 Vertex Pharma inibidores deuterados de protease de hepatite c
MX2008013119A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Inhibidores de hcv/vih y sus usos.
EP2066642A1 (en) * 2006-09-25 2009-06-10 Arete Therapeutics, INC. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US9987277B2 (en) 2006-10-04 2018-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C
WO2008059046A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
GEP20125645B (en) * 2007-02-27 2012-09-25 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2008219704A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AU2008251723A1 (en) * 2007-04-20 2008-11-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008137126A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of hcv infection
CN101835774B (zh) * 2007-08-30 2014-09-17 弗特克斯药品有限公司 共晶体和包含该共晶体的药物组合物
CA2710644C (en) 2007-12-24 2016-03-29 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
RU2518471C2 (ru) 2008-08-14 2014-06-10 Тиботек Фармасьютикалз Макроциклические индольные производные, применимые в качестве ингибиторов вируса гепатита с
EA024853B1 (ru) 2008-12-03 2016-10-31 Пресидио Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы ns5a вгс
EP2373167A4 (en) 2008-12-03 2012-07-25 Presidio Pharmaceuticals Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS TYPE NS5A
JP2012517478A (ja) 2009-02-12 2012-08-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、ｈｃｖ組合せ治療剤
US8969342B2 (en) 2009-03-20 2015-03-03 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
TW201130502A (en) 2010-01-29 2011-09-16 Vertex Pharma Therapies for treating hepatitis C virus infection
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
CA3240281A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
CA2801517C (en) 2010-06-24 2017-12-12 Janssen R&D Ireland Preparation of 13-cyclohexyl-3-methoxy-6-[methyl-(2-{2-[methyl-(sulphamoyl)-amino]-ethoxy}-ethyl)-carbamoyl]-7h-indolo-[2,1-.alpha.]-[2]-benzazepine-10-carboxylic acid
TW201208704A (en) 2010-07-14 2012-03-01 Vertex Pharma Palatable pharmaceutical composition
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
WO2012116370A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Medtronic, Inc. Methods and systems using pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in interferon-alpha therapeutic regimens
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
BR112013032188A2 (pt) 2011-06-23 2016-12-20 Digna Biotech Sl composição, produto e método para tratar pacientes com hepatite c crônica
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
EP2766365A1 (en) 2011-10-10 2014-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US9133170B2 (en) 2011-12-16 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of HCV NS5A
CN104011061B (zh) 2011-12-20 2017-06-13 里博科学有限责任公司 作为hcv rna复制抑制剂的2‘,4’‑二氟‑2‘‑甲基取代的核苷衍生物
EA024847B1 (ru) 2011-12-20 2016-10-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо,3'-фторзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гепатита с
AU2012360905B2 (en) 2011-12-28 2017-04-27 Janssen Sciences Ireland Uc Hetero-bicyclic derivatives as HCV inhibitors
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
EP2817291A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
EP2877598A1 (en) 2012-07-24 2015-06-03 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
CN105073726B (zh) 2013-01-23 2017-05-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒三唑衍生物
KR20150114566A (ko) 2013-03-05 2015-10-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스 화합물
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
UA123533C2 (uk) 2013-05-16 2021-04-21 Рібосаєнс Ллс 4'-фтор-2'-метилзаміщені нуклеозидні похідні
CN105307661A (zh) 2013-05-16 2016-02-03 里博科学有限责任公司 4’-叠氮基,3’-脱氧基-3’-氟取代的核苷衍生物
AU2014339816B2 (en) 2013-10-25 2020-05-28 Pharmacyclics Llc Treatment using Bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
AR112702A1 (es) 2017-09-21 2019-11-27 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos sustituidos con 4’-fluoro-2’-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn
CA3089630A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CA3094324A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
CR20200618A (es) 2018-06-19 2021-01-21 Novartis Ag Derivados de tetrahidrotienopiridina n-sustituidos y sus usos
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4013412A1 (en) 2019-08-12 2022-06-22 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN110590535A (zh) * 2019-10-12 2019-12-20 重庆医药高等专科学校 用二氧化硒氧化芳香乙酮制备芳香乙醛酸的方法
EP4084778B1 (en) 2019-12-30 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
EP4084779B1 (en) 2019-12-30 2024-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
US12076315B2 (en) 2020-03-20 2024-09-03 Clear Creek Bio, Inc. Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171904A (en) 1965-10-21 1969-11-26 Unilever Ltd Anilinobenzimidazoles having Antibacterial Properties
CA985286A (en) 1971-05-04 1976-03-09 Charles J. Paget (Jr.) (substituted anilino) benzoxazoles useful in the prophylaxis of mareks disease
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
WO1994012184A1 (en) 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5380879A (en) * 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid
US5444072A (en) 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ332405A (en) 2000-06-23
EA199800943A1 (ru) 1999-04-29
BG64507B1 (bg) 2005-05-31
CN1219929A (zh) 1999-06-16
CA2252465C (en) 2007-07-03
HUP0004421A3 (en) 2002-10-28
CZ298463B6 (cs) 2007-10-10
AP9700973A0 (en) 1997-07-31
CA2252465A1 (en) 1997-10-30
US6541496B1 (en) 2003-04-01
CN1116288C (zh) 2003-07-30
EP0902782A1 (en) 1999-03-24
NO984917D0 (no) 1998-10-22
AU723730B2 (en) 2000-09-07
IL126674A0 (en) 1999-08-17
AU2678597A (en) 1997-11-12
TR199802136T2 (xx) 2001-06-21
IL126674A (en) 2005-08-31
AP813A (en) 2000-02-28
NO984917L (no) 1998-12-23
ID16664A (id) 1997-10-30
NO312963B1 (no) 2002-07-22
BR9708735A (pt) 1999-08-03
PL192628B1 (pl) 2006-11-30
HUP0004421A2 (hu) 2001-04-28
EA004771B1 (ru) 2004-08-26
PL329639A1 (en) 1999-04-12
CZ338098A3 (cs) 1999-02-17
BG102945A (en) 1999-08-31
WO1997040028A1 (en) 1997-10-30
US7329681B2 (en) 2008-02-12
IN190508B (sk) 2003-08-02
US20050282876A1 (en) 2005-12-22
OA10902A (en) 2001-10-11
CN1515248A (zh) 2004-07-28
US6967214B2 (en) 2005-11-22
SK146198A3 (en) 1999-07-12
US20030195202A1 (en) 2003-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286662B6 (sk) Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu
US6344465B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6518291B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
BG65563B1 (bg) Биарилуреа съединения, фармацевтични състави и използването им като инхибитори на impdh ензима
US5932600A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
KR100643057B1 (ko) Impdh효소억제제로서의우레아유도체
EP1366766A1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
MXPA98008804A (en) Im enzyme inhibitors
WO2018177863A1 (en) Derivatives of the disodium 2,2&#39;-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl) carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110421