CN109970675A - 一组硫脲化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一组硫脲化合物及其制备方法和应用。所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐具有通式(I)所示的结构。本发明人通过构效关系以及活性化合物的作用机制研究，筛选获得了一类同时具有IMPDH抑制活性以及广谱抗病毒活性的化合物及其药用盐，所述的病毒包括流感病毒、乙肝病毒、柯萨奇病毒以及单纯疱疹病毒。本发明的提出为该类化合物作为抗病毒等相关作用的药物及其药用组合物的开发应用奠定了基础，为抗病毒治疗提供了新的技术手段。

Description

一组硫脲化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一组噁唑苯基硫脲化合物，还涉及所述化合物的制备方法及其IMPDH抑制活性和抗病毒活性，本发明属于生物医药领域。
背景技术
病毒感染对生命各个领域的每个生物体构成威胁。目前，临床上应用的抗病毒药物，其作用靶点均为病毒蛋白，作用机制为抑制病毒的复制或阻断病毒的侵入。病毒依靠不断变异逃避药物攻击。以病毒蛋白为靶点的药物均造成病毒变异和耐药，已成为世界性难题。流感是由各种类型的流感病毒引起的传染病，其特征在于高度传染性的急性呼吸综合征。季节性流感每年在世界各地爆发，导致大约三百万至五百万例严重疾病和大约二十五万至五十万人死亡。可能发生高死亡率的大流行疫情，严重影响公共卫生。接种疫苗对预防疾病和并发症至关重要。许多病毒株产生药理学耐药性并丧失功效，因此近年来开发新的抗病毒药物来对抗这种疾病已引起人们极大兴趣。柯萨奇病毒是单链RNA病毒，目前，没有针对柯萨奇病毒感染的特定治疗药物或疫苗。单纯疱疹病毒(HSV)是感染人类的疱疹病毒，无处不在，具有传染性。HSV-1和HSV-2在全球范围内一起发病率约为90％。HSV感染是一种主要的公共卫生问题，引起皮肤粘膜和全身性疾病。HSV-1是散发性坏死性脑炎和传染性失明的主要原因。HSV感染仍然是新生儿发病率和死亡率的重要原因。与HSV-1有70％的基因组相似性的HSV-2与发展中国家HIV/AIDS获得性增高有关。乙型肝炎病毒(HBV)感染是最常见的慢性病毒感染，并且是全球慢性肝炎，肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要原因。目前临床应用治疗乙肝的几个药物，除干扰素外，其结构类型均为核苷类似物，作用靶点均为病毒蛋白DNA多聚酶，长期用药后产生严重耐药问题，导致治疗失败。新上市品种在抗耐药毒株上会有一定优势，但随着临床使用时间的延长，耐药性还是无法避免。因此，对付病毒耐药是当前要解决的主要课题。另外，一些RNA病毒引起的病毒性疾病仍缺乏有效的临床治疗药物，因此，目前急需开发一些更加方便、有效和副作用较小的新药，以补充现有抗病毒药物的治疗应用。
随着病毒学和细胞生物学研究的不断深入，大量研究成果表明，在生物进化的漫长过程中，宿主细胞普遍形成针对不同病原病毒的防御体系，而病毒也会形成特异性的拮抗机制，来实现对宿主细胞抑制作用的逃避，病毒和宿主细胞之间相互依存和相互拮抗关系，特别是病毒复制相关靶点药物已经成为目前国际上医学生物学基础和应用研究中最为前沿的方向和发展最为迅速的领域。
发明人在广谱抗病毒药物筛选研究中，发现并证实一组噁唑苯基硫脲化合物具有潜在广谱抑制病毒的活性，尤其是抗流感病毒、柯萨奇病毒、HSV病毒和乙肝病毒的作用。发明化合物IMPDH活性测定表明，该组化合物的作用靶点可能为IMPDH，基于该机制而发挥抗病毒作用。本发明所述的一组硫脲化合物未见有国内外相关文献报道。发展新型抗病毒化合物，对于解决病毒耐药性问题可望取得进展，从而为临床提供更有效的新型广谱抗病毒药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一组噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法。
本发明的目的之二是提供所述的化合物在制备IMPDH抑制剂和抗病毒，尤其是抗流感病毒、抗乙肝病毒、抗HSV病毒和柯萨奇病毒药物中的应用。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案来实现：
本发明一组噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐，其具有通式(I)所示的结构：
式中：
R代表：取代或未取代的C1-C12饱和或不饱和烃基、C1-C12烷氧基或芳基氧基、C1-C12烷硫基或芳基巯基、氨基、取代的氨基、磺酸基、磺酰基、取代或未取代的单环至三环的芳香基；
n选自0-6的整数。
其中，优选的，取代的单环芳香基包括由1-3个以下取代基取代的苯基：羟基、甲氧基、氯、氟、三氟甲氧基、氨甲基及其盐以及甲基氨基甲酸及其酯。
其中，优选的，所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
1-(4-羟基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(3,4-二甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(3,4,5-三甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
{3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
{4-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
{3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯；
{3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯；
{4-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯；
{3-[3-(2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯；
{4-[3-(2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯。
其中，优选的，噁唑苯基硫脲化合物在药学上可接受的盐是通过所述式(I)化合物与酸成盐得到，所述的酸选自无机酸或有机酸。
其中，优选的，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸或硫酸；所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
进一步的，本发明还提供了制备所述噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐的方法，是按以下反应方程式进行：
其中，R与权利要求1中的定义相同；
将化合物A与1,1'-硫代羰基二咪唑(TCDI)混合溶解于溶剂中，二者反应后，再与化合物B反应得到通式(I)的化合物。
更进一步的，本发明还提供了一种药物组合物，其由治疗有效量的本发明所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，与一种或多种药学上可接受的载体所组成。
可将化合物本身或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体制成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药，或以注射剂的形式非口服给药。
上述制剂可通过常规制药方法制备。药学上可接受的载体的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钙、羟甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝、磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)；粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)；崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)；润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)；矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)；稀释剂和注射液溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
更进一步的，本发明还提供了所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用。
其中，优选的，所述的病毒包括流感病毒、乙肝病毒、柯萨奇病毒以及单纯疱疹病毒。以及
所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐在制备次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)抑制剂中的应用。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
本发明通过对通式(I)所示的噁唑苯基硫脲化合物的设计、合成与构效关系研究，获得一类新结构的具有IMPDH抑制活性以及抗病毒活性的化合物，本发明的提出为该类化合物作为抗病毒等相关作用的药物及其药用组合物的开发应用奠定了基础，为抗病毒治疗提供的新的技术手段。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明从大量候选化合物筛选出所定义的噁唑苯基硫脲化合物，其非限定性的结构示例可以是表1中的发明化合物。
表1部分发明化合物
<实施例1>、1-(4-羟基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(1)的合成
在25ml的烧瓶中，将化合物3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺(1.0mmol)和1,1'-硫代羰基二咪唑(TCDI，1.1mmol)在无水四氢呋喃(THF，4.0mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，加入4-羟基-苄胺(2.0mmol)并随后将4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.1mmol)加入到溶液中。将混合物在回流温度下进一步搅拌过夜。减压除去溶剂。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，分离有机层，用饱和硫酸氢钾水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经硅胶快速色谱纯化，用含30-60％乙酸乙酯的石油醚溶液梯度洗脱，得到化合物1。浅黄色固体,收率35％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.90(1H,s),9.40(1H,s),8.39(1H,s),7.62(1H,d,J＝8.5Hz),7.53(1H,d,J＝2.0Hz),7.46(1H,s),7.25(1H,br),7.18(2H,d,J＝8.5Hz),7.10(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz),6.74(2H,d,J＝8.5Hz),4.62(2H,s),3.89(3H,s).
<实施例2>、1-(4-甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(2)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和4-甲氧基-苄基为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物2。白色固体,收率37％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.15(1H,s),8.55(1H,s),8.40(1H,s),7.62(1H,d,J＝8.5Hz),7.59(1H,d,J＝1.0Hz),7.46(1H,s),7.30(2H,d,J＝8.5Hz),7.13(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz),6.91(2H,d,J＝8.5Hz),4.68(2H,s),3.89(3H,s),3.74(3H,s).
<实施例3>、1-(3,4-二甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(3)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和3,4-二甲氧基-苄胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物3。白色固体,收率37％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.82(1H,s),8.40(1H,s),8.29(1H,s),7.63(1H,d,J＝8.5Hz),7.50(1H,s),7.47(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.5Hz),7.02(1H,s),6.93(1H,d,J＝8.5Hz),6.90(1H,d,J＝8.5Hz),4.66(2H,s),3.89(3H,s),3.76(3H,s),3.74(3H,s).
<实施例4>、1-(3,4,5-三甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(4)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和3,4,5-三甲氧基-苄胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物4。白色固体,收率39％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.86(1H,s),8.40(1H,s),8.32(1H,s),7.64(1H,d,J＝8.5Hz),7.51(1H,d,J＝1.5Hz),7.47(1H,s),7.12(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz),6.72(2H,s),4.66(2H,s),3.89(3H,s),3.78(6H,s),3.64(3H,s).
<实施例5>、1-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(5)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和4-羟基-苯乙胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物5。黄色固体,收率40％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.77(1H,s),9.23(1H,s),8.40(1H,s),7.89(1H,s),7.61(1H,d,J＝8.5Hz),7.47(1H,s),7.41(1H,d,J＝1.5Hz),7.06(2H,d,J＝8.0Hz),7.03(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz),6.71(2H,d,J＝8.0Hz),3.88(3H,s),3.68–3.65(2H,m),2.78(2H,t,J＝7.5Hz).
<实施例6>、1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(6)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和3-氟苯乙胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物6。白色固体,收率39％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.80(1H,s),8.40(1H,s),7.95(1H,s),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.47(1H,s),7.39(1H,d,J＝1.5Hz),7.35(1H,t,J＝8.0Hz),7.12(1H,d,J＝8.0Hz),7.08–7.07(1H,m),7.05(1H,dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.5Hz),7.02(1H,d,J＝8.0Hz),3.88(3H,s),3.77–3.74(2H,m),2.93(2H,t,J＝7.5Hz).
<实施例7>、1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(7)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和3-甲氧基苯乙胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物7。黄色固体,收率42％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.79(1H,s),8.40(1H,s),7.91(1H,s),7.61(1H,d,J＝8.5Hz),7.47(1H,s),7.40(1H,d,J＝1.5Hz),7.24(1H,t,J＝8.0Hz),7.02(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz),6.84(1H,s),6.85(1H,d,J＝8.0Hz),6.80(1H,d,J＝8.0Hz),3.87(3H,s),3.75(3H,s),3.74–3.73(2H,m),2.88(2H,t,J＝7.5Hz).
<实施例8>、1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(8)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和3-氯苯乙胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物8。白色固体,收率58％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.79(1H,s),8.40(1H,s),7.95(1H,s),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.47(1H,s),7.37(1H,d,J＝1.0Hz),7.35–7.24(4H,m),7.02(1H,dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz),3.87(3H,s),3.76–3.73(2H,m),2.93–2.91(2H,m).
<实施例9>、1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(9)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和4-氯苯乙胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物9。白色固体,收率49％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.78(1H,s),8.40(1H,s),7.93(1H,s),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.47(1H,s),7.39(2H,d,J＝8.5Hz),7.37(1H,d,J＝1.0Hz),7.30(2H,d,J＝8.5Hz),7.02(1H,dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz),3.87(3H,s),3.74–3.71(2H,m),2.90(2H,t,J＝7.5Hz).
<实施例10>、1-(4-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(10)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和4-氯苯胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物10。白色固体,收率59％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.09(1H,s),10.00(1H,s),8.42(1H,s),7.66(1H,d,J＝8.5Hz),7.52(2H,d,J＝8.5Hz),7.50(1H,s),7.49(1H,d,J＝1.5Hz),7.40(2H,d,J＝8.5Hz),7.21(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz),3.92(3H,s).
<实施例11>、1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(11)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和3,4,5-三甲氧基苯胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物11。黄色固体,收率48％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.97(1H,s),9.91(1H,s),8.41(1H,s),7.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,s),7.49(1H,s),7.18(1H,d,J＝8.0Hz),6.85(2H,s),3.92(3H,s),3.75(6H,s),3.65(3H,s).
<实施例12>、1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(12)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和3,4-二甲氧基苯胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物12。白色固体,收率38％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(2H,s),8.40(1H,s),7.63(1H,d,J＝8.5Hz),7.55(1H,d,J＝2.0Hz),7.48(1H,s),7.19(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz),7.15(1H,s),6.93–6.91(2H,m),3.91(3H,s),3.75(3H,s),3.74(3H,s).
<实施例13>、1-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(13)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和4-甲氧基苯胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物13。浅黄色固体,收率36％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.28(2H,s),8.39(1H,s),7.82(1H,d,J＝1.5Hz),7.60(1H,d,J＝8.5Hz),7.45(1H,s),7.42(2H,d,J＝8.5Hz),7.30(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz),6.89(2H,d,J＝8.5Hz),3.90(3H,s),3.75(3H,s).
<实施例14>、1-(4-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(14)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和4-羟基苯胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物14。白色固体,收率35％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.06(1H,s),9.91(1H,s),9.43(1H,s),8.40(1H,s),7.62(1H,d,J＝8.5Hz),7.49(1H,d,J＝1.5Hz),7.47(1H,s),7.24(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz),7.21(2H,d,J＝8.5Hz),6.74(2H,d,J＝8.5Hz),3.91(3H,s).
<实施例15>、1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(15)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和4-三氟甲氧基苯胺为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物15。浅黄色固体,收率37％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.32(2H,s),8.42(1H,s),7.66(1H,d,J＝8.5Hz),7.64(2H,d,J＝8.5Hz),7.55(1H,d,J＝2.0Hz),7.49(1H,s),7.35(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz),3.92(3H,s).
<实施例16>、{3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(16)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物16。黄色固体,收率41％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.06(1H,s),10.05(1H,s),8.41(1H,s),7.64(1H,d,J＝8.5Hz),7.54(1H,d,J＝1.5Hz),7.49(1H,s),7.42(1H,t,J＝6.0Hz),7.40(1H,d,J＝8.0Hz),7.33(1H,s),7.28(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz),7.01(1H,d,J＝8.0Hz),4.12(2H,d,J＝6.0Hz),3.92(3H,s),1.40(9H,s).
<实施例17>、{4-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(17)的合成
以3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺和(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，按照实施例1的类似方法，得到化合物17。黄色固体,收率45％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.88(2H,s),8.36(1H,s),7.62(1H,d,J＝8.4Hz),7.55(1H,d,J＝1.2Hz),7.46(1H,s),7.42(2H,d,J＝7.8Hz),7.30(1H,t,J＝6.0Hz),7.21(2H,d,J＝7.8Hz),7.20(1H,dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz),4.10(2H,d,J＝6.0Hz),3.91(3H,s),1.40(9H,s).
<实施例18>、{3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯(18)的合成
将化合物16(1.0mmol)的二氯甲烷溶液用三氟乙酸在室温下处理2小时。在减压下除去二氯甲烷和过量的CH3COOH，得到的相应的盐。将化合物(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(5.0mmol)和N,N'-羰基二咪唑(6.25mmol)在乙酸乙酯(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌20分钟得到相应的化合物咪唑-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯。向含有咪唑-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，三乙胺(0.1mL)和先前得到的相应的盐，再在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。所需产物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机层用水洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化，用10-30％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到相应的化合物18。白色固体，收率27％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.07(1H,s),10.05(1H,s),8.41(1H,s),7.64(1H,d,J＝8.5Hz),7.53(1H,d,J＝1.5Hz),7.47(1H,s),7.42(1H,t,J＝6.0Hz),7.39(1H,d,J＝8.0Hz),7.32(1H,s),7.28(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz),7.02(1H,d,J＝8.0Hz),5.17–5.15(1H,m),4.16(2H,d,J＝6.0Hz),3.92(3H,s),3.80–3.75(2H,m),3.74–3.69(2H,m),2.15–1.87(2H,m).
<实施例19>、{3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯(19)的合成
将化合物3-羟基丙腈(5.0mmol)和N,N'-羰基二咪唑(6.25mmol)在乙酸乙酯(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌20分钟得到相应的化合物咪唑-1-羧酸2-氰基-乙酯。
用咪唑-1-羧酸2-氰基-乙酯替代实施例18中的咪唑-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯，以化合物16(1.0mmol)，按照实施例18的类似方法，得到化合物19。黄色固体,收率26％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.27(1H,s),10.04(1H,s),8.40(1H,s),7.97(1H,t,J＝6.0Hz),7.63(1H,d,J＝8.0Hz),7.59(1H,s),7.47(1H,s),7.43(1H,d,J＝8.0Hz),7.36(1H,s),7.27(1H,t,J＝8.0Hz),7.23(1H,d,J＝8.0Hz),7.02(1H,d,J＝8.0Hz),4.18(2H,d,J＝6.0Hz),4.15(2H,t,J＝6.0Hz),3.91(3H,s),2.86(2H,t,J＝6.0Hz).
<实施例20>、{4-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯(20)的合成
用化合物17，按照实施例19的类似方法，得到化合物20。黄色固体,收率25％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.15(1H,s),10.07(1H,s),8.41(1H,s),7.96(1H,t,J＝6.0Hz),7.64(1H,d,J＝8.5Hz),7.57(1H,s),7.49(1H,s),7.44(2H,d,J＝8.0Hz,),7.23(2H,d,J＝8.0Hz),7.22(1H,d,J＝8.5Hz),4.18(2H,d,J＝6.0Hz),4.16(2H,t,J＝6.0Hz),3.91(3H,s),2.87(2H,t,J＝6.0Hz).
<实施例21>、{3-[3-(2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯(21)的合成
以2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯胺和(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，按照实施例1和实施例19的类似方法，得到化合物21。黄色固体,收率11％(以原料2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯胺计算)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.22(1H,s),9.31(1H,s),8.39(1H,s),8.32(1H,s),7.96(1H,t,J＝6.0Hz),7.53(1H,s),7.52(1H,d,J＝7.8Hz),7.50(1H,d,J＝7.8Hz),7.38(1H,s),7.30(1H,t,J＝7.8Hz),7.18(1H,d,J＝7.8Hz),7.05(1H,d,J＝7.8Hz),4.19(2H,d,J＝6.0Hz),4.16(2H,t,J＝6.0Hz),3.88(3H,s),2.86(2H,t,J＝6.0Hz).
<实施例22>、{4-[3-(2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯(22)的合成
以2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯胺和(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，按照实施例1和实施例19的类似方法，得到化合物22。黄色固体,收率12％(以原料2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯胺计算)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.09(1H,s),9.25(1H,s),8.39(1H,s),8.34(1H,s),7.94(1H,t,J＝6.0Hz),7.53(1H,s),7.52(1H,d,J＝8.4Hz),7.48(2H,d,J＝7.8Hz),7.24(2H,d,J＝7.8Hz),7.17(1H,d,J＝8.4Hz),4.18(2H,d,J＝6.0Hz),4.16(2H,t,J＝6.0Hz),3.88(3H,s),2.86(2H,t,J＝6.0Hz).
<实施例23>、抑制IMPDH活性测定实验
使用NAD和IMP作为底物，NADH作为显色剂，在96孔板中测量样品的IMPDH活性。在96孔板中，样品孔中加入2μl测试样品，20μl酶提取液和30μl IMP。向对照孔中加入2μlDMSO和30μl IMP，向空白孔中加入2μl DMSO和20μl IMPDH缓冲液代替酶提取液和30μlIMP。在37℃孵育15分钟后，分析A340(OD1)孔，然后向每个孔中加入50μl NAD，在37℃孵育50分钟，并且每孔测定A340(OD2)。MPA为霉酚酸。样品对IMPDP抑制率的公式为：抑制率(％)＝[对照(OD2-OD1)-样品(OD2-OD1)]/[对照(OD2-OD1)-空白(OD2-OD1)]×100％。测定结果见表2。
表2发明化合物的IMPDH抑制活性
<实施例24>、抗流感病毒A活性测定
MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO2,37℃培养24小时。MDCK细胞加入流感病毒Ahanfang/359/95约100TCID50，在37℃吸附2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度的本发明化合物或阳性对照药利巴韦林(RBV)或达菲(Tamiflu)的维持液。同时设不加药的病毒对照和无病毒感染的细胞对照，37℃培养待病毒对照组病变程度CPE达到4+时测量病毒细胞病变效应(CPE)，并且通过Reed和Muench分析确定合成化合物的抗病毒活性。本发明化合物结果见表3。
表3发明化合物的抗流感病毒A/汉防/359/95活性
<实施例25>、抗柯萨奇病毒(Coxaskise B3)活性测定
Vero细胞接种96孔培养板，24小时后感染病毒(柯萨奇B3)约100TCID50，在37℃病毒吸附2小时后，用PBS洗涤单层细胞并在37℃下在含有或不含不同浓度的本发明化合物或阳性对照药的维持培养基中培养。当病毒对照组达到4+的水平时测量病毒性细胞病变效应(CPE)，并且通过Reed和Muench分析确定测试化合物的抗病毒活性。本发明化合物结果见表4。
表4发明化合物的抗柯萨奇病毒(Coxaskise B3)活性
<实施例26>、抗单纯疱疹病毒(HSV-1)活性测定
Vero细胞接种96孔培养板，24小时后感染病毒HSV-1约100TCID50，在37℃病毒吸附2小时后，用PBS洗涤单层细胞并在37℃在含有或不含不同浓度的本发明化合物或阳性对照药阿昔洛韦(ACV)的维持培养基(MEM加2％胎牛血清(FBS))培养。当病毒对照组达到4+值时测量病毒细胞病变效应(CPE)，并且通过Reed和Muench分析确定合成化合物的抗病毒活性。本发明化合物结果见表5。
表5发明化合物的抗单纯疱疹病毒(HSV-1)活性
<实施例27>、抗乙肝病毒(HBV)活性测定
在HepG2.2.15细胞中测试本发明化合物和阳性对照药物拉米夫定(3TC)的抗HBV活性。将HepG2.2.15细胞在96孔板中培养，并在37℃下用测试化合物处理3天。除去培养基，再加入含有测试化合物的新鲜培养基3天。收集细胞并提取细胞内DNA。通过实时PCR测定处理细胞与未处理细胞中病毒DNA复制的抑制。本发明化合物结果见表6。
表6发明化合物的抗乙肝病毒(HBV)活性
<实施例28>、细胞毒性测定
通过细胞病变效应(CPE)测定发明化合物在Madin-Darby犬肾(MDCK)，非洲绿猴肾细胞(Vero)和HBV转染的人HepG2细胞系(HepG2.2.15)细胞中的细胞毒性。
将MDCK或Vero细胞(2.5×104/孔)铺板在96孔板中。保持24小时后，将单层细胞在各种浓度的测试化合物存在下培养。在培养箱中于37℃，5％CO2气氛下培养48小时后，通过CPE监测细胞。使用Reed&Muench分析计算TC50值。本发明化合物结果见表3、4和5。
将HepG2.2.15细胞(2.5×104/孔)铺在96孔板中，48小时孵育后，用含有测试化合物的新鲜培养基替换上清液。将细胞在37℃，5％CO2气氛下在培养箱中培养3天，并将培养基用含有测试化合物的新鲜培养基再置换3天。随后通过CPE监测细胞，并且使用Reed和Muench分析计算TC50值。本发明化合物结果见表6。

Claims (10)

1.一组噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(I)所示的结构：
式中：
R代表：取代或未取代的C1-C12饱和或不饱和烃基、C1-C12烷氧基或芳基氧基、C1-C12烷硫基或芳基巯基、氨基、取代的氨基、磺酸基、磺酰基、取代或未取代的单环至三环的芳香基；
n选自0-6的整数。
2.如权利要求1所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中取代的单环芳香基包括由1-3个以下取代基取代的苯基：羟基、甲氧基、氯、氟、三氟甲氧基、氨甲基及其盐、以及甲基氨基甲酸及其酯。
3.如权利要求1或2所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
1-(4-羟基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(3,4-二甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(3,4,5-三甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲；
{3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
{4-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
{3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯；
{3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯；
{4-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯；
{3-[3-(2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯；
{4-[3-(2-甲氧基-5-噁唑-5-基-苯基)-硫脲基]-苄基}-氨基甲酸-2-氰基-乙酯。
4.如权利要求1所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，噁唑苯基硫脲化合物在药学上可接受的盐是通过所述式(I)化合物与酸成盐得到，所述的酸选自无机酸或有机酸。
5.如权利要求4所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸或硫酸；所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
6.制备如权利要求1-5任一项所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，按以下反应方程式进行：
其中，R与权利要求1中的定义相同；
将化合物A与1,1'-硫代羰基二咪唑(TCDI)混合溶解于溶剂中，二者反应后，再与化合物B反应得到通式(I)的化合物。
7.一种药物组合物，其特征在于，由治疗有效量的权利要求1所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，与一种或多种药学上可接受的载体所组成。
8.如权利要求1-5任一项所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的病毒包括流感病毒、乙肝病毒、柯萨奇病毒以及单纯疱疹病毒。
10.如权利要求1-5任一项所述的噁唑苯基硫脲化合物或其药学上可接受的盐在制备次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)抑制剂中的应用。
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