CN109134419A

CN109134419A - 一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途

Info

Publication number: CN109134419A
Application number: CN201710451067.0A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Guokeweisi (beijing) Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Guokeweisi (beijing) Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2017-06-15
Filing date: 2017-06-15
Publication date: 2019-01-04

Abstract

本发明涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，含有该化合物的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。

Description

一种2，2-二甲基-1，3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种2，2-二甲基-1，3-二氧戊环类衍生物、其制备方法、含有它们的药用组合物及其在制备预防和/或治疗多种病毒引起的病毒性疾病药物中的用途。

背景技术

RNA病毒缺乏DNA错误修正能力，具有较高变异性，在环境和进化压力作用下通常会很快产生变异，因此是新发突发病毒性疾病的主要病原。小RNA病毒和冠状病毒属于单正链RNA 病毒。小RNA病毒家族主要包括肠道病毒属〔柯萨基病毒(Coxsackie virus，CV)、脊髓灰质炎病毒(Poliovirus，PV)、肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)等〕、人类鼻病毒属(Human rhinovirus，HRV)和甲型肝炎病毒属(Hepatitis A virus，HAV)等。小 RNA病毒可导致手足口病、人类病毒性心肌炎、普通感冒等多种影响人类生命健康的疾病。冠状病毒家族主要包括严重急性呼吸综合征(severe acute respiratoty syndromes，SARS)病毒、中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS)病毒，CoV-229E病毒和CoV-OC43病毒等。冠状病毒通常导致呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎。2003年，严重的上呼吸道疾病(SARS-CoV)暴发，全世界约8000人感染，死亡率高达10％。2014年，MERS-CoV在全世界多个国家暴发，死亡率比SARS-CoV更高，约达40％。这些疾病的感染严重影响了人们的健康以及经济的发展。而降低这种新发突发性疾病危害最佳的选择，是发展广谱性的抗病毒药物。

在病毒复制过程中，小RNA病毒首先编码一个大的多聚前体蛋白，之后该多聚蛋白水解产生结构和功能蛋白，水解过程主要由3C蛋白酶完成。冠状病毒则首先编码2个多聚蛋白 (ppla和pplab)，之后该多聚蛋白同样水解产生结构和功能蛋白，水解过程主要由3CL蛋白酶完成。大部分单正链RNA病毒前体蛋白只有在3C或3CL蛋白酶水解后形成结构和功能蛋白，才能进行后续的复制、封装，因此3C和3CL蛋白酶是单正链RNA病毒前体多聚蛋白水解的核心蛋白酶，在单正链RNA病毒复制过程中起着至关重要的作用。研究表明，人体中没有发现与其相似的蛋白酶，抑制其催化功能可有效抑制病毒前体蛋白的切割，阻断病毒复制，是单正链RNA类病毒药物治疗研究的重要靶点。

尽管单正链RNA病毒基因具有多样性，但3C和3CL蛋白酶底物结合位点高度保守且具有相似的催化机制，是单正链RNA病毒中高度相似的蛋白酶。因此以3C和3CL蛋白酶为靶点的广谱抗单正链RNA病毒抑制剂研究获得了广泛的关注。

本发明的目的在于合成新型3C和/或3CL蛋白酶抑制剂，以用于制备预防和/或治疗多种病毒引起的病毒性疾病的广谱抗病毒药物。

发明内容

本发明的目的是寻找并开发3C和/或3CL蛋白酶抑制剂，通过抑制3C和/或3CL蛋白酶的活性，阻断病毒的复制，从而预防和/或治疗多种病毒感染引起的疾病。

本发明人经过研究发现，具有下面通式I的化合物具有抑制3C和/或3CL蛋白酶的活性，能够阻断病毒的复制。因此，3C和/或3CL蛋白酶抑制剂可以用于预防和/或治疗多种感染引起的疾病。

本发明的第一方面涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，

其中，

n为0、1或2

R₁芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环、双环或三环，杂环包括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被选自下面的一个或多个相同或不同的R₅取代，R₅各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；

R₂为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-7个原子构成，环的数目为单环或双环，杂环包括1-6个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；

R₃、R₄各自独立为氢，1-2个碳的烷基，或R3、R4均为亚甲基且以C-C键相连构成环；

在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式Ia所示化合物，

其中，

R₃、R₄各自独立为氢，1-2个碳的烷基，或R₃、R₄均为亚甲基且以C-C键相连构成环；

在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式Ib所示化合物，

其中，

R₃、R_-各自独立为氢，1-2个碳的烷基，或R₃、R_-均为亚甲基且以C-C键相连构成环；

在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R₁为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个原子构成，环的数目为双环或三环，杂环包括1-2个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被选自下面的一个或多个相同或不同的R₅取代，R₅各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；

在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R₁为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个原子构成，环的数目为双环或三环，杂环包括1-2个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代；

在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R₂为芳香碳环或杂环，由5-6个原子构成，环的数目为单环，杂环包括1-2个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；

在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R₂为苯环或六元芳香杂环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环或六元芳香杂环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基；

在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R₂为苯环或六元芳香杂环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元芳香杂环未被取代；

在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R₂为苯环或六元芳香杂环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C_1-6烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元芳香杂环未被取代；

在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R₂为苯环或六元芳香杂环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C_1-4烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元芳香杂环未被取代；

在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R₂为苯环或六元芳香杂环，杂环包括1-2个N原子；其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、硝基、羧基、氰基、丙氧基、甲氧基、乙氧基、苯基、三氟甲基，其中所述的六元芳香杂环未被取代；

在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自以下化合物：

(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物1)

(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物2)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物3)

(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物4)

(4R，5R)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基) -4-甲酰胺(化合物5)

(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物6)

(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基) -4-甲酰胺(化合物7)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物8)

(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基--1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物9)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-苯氧基苯基)-4-甲酰胺(化合物10)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-([1，1′- 联苯]-4-基)-4-甲酰胺(化合物11)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(5-苯基噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物12)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲酰胺(化合物13)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(喹啉-6-基甲基)-4-甲酰胺(化合物14)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-((1H-吲哚-2-基)甲基))-4-甲酰胺(化合物15)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-4-甲酰胺(化合物16)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基))-4-甲酰胺(化合物17)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(二苯并[b，d]呋喃-2-基)-4-甲酰胺(化合物18)

(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物19)

(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物20)

(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物21)

(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物22)

(4S，5S)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基) -4-甲酰胺(化合物23)

(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物24)

(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基) -4-甲酰胺(化合物25)

(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物26)

(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基--1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物27)

(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(萘-2-基)甲酰胺(化合物28)

(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物29)

(4S，5S)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物30)

(4R，5R)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物31)

本发明还涉及式I化合物的各种异构体。本发明中部分化合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法、立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式I化合物是以药用为目的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少 98％的纯度。

本发明的第二个方面，本发明涉及制备式I化合物或其可药用的盐、溶剂何物或水合物的制备方法。具体地说，本发明提供了制备式I化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物的方法。

式I化合物的制备方法如下，其中R₁和R₂具有如上所说的定义：

(i)将化合物1(L-或D-酒石酸二乙酯)与2，2-二甲氧基丙烷在质子酸或路易斯酸如对甲苯磺酸的催化下，在惰性溶剂如氯仿、甲苯和四氢呋喃中加热回流，得到化合物2：

(ii)将化合物2溶于有机溶剂如无水甲醇中，搅拌下缓慢滴加一种碱的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物2的摩尔比为1∶1)，在0℃-室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取，得到化合物3：

(iii)将化合物3溶于合适的溶剂如无水四氢呋喃中，在适量的1-羟基苯并三唑(HOBt) 和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)催化下，与R₁NH₂发生酰化反应，R₁如上所定义，得到化合物4：

(iv)将化合物4溶于有机溶剂如二氧六环中，搅拌下缓慢滴加一种碱的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾(浓度为1N，与化合物4的摩尔比为1∶1)，在0℃-室温下反应，然后用一种无机酸，如盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取，得到化合物5：

(v)将化合物5溶于合适的溶剂如无水四氢呋喃中，在适量的1-羟基苯并三唑(HOBt) 和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)催化下，发生酰化反应，R₂、R₃、R₄如上所定义，得到化合物I：

关于制备本发明式I化合物更详尽的资料参见实施例。

本发明的第三方面涉及药物组合物，其中至少包括本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia或式Ib所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还涉及如式I化合物的合适的可药用的盐、溶剂合物或水合物，其中可药用的盐包括但不局限于式I化合物与各种无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所形成的盐以及与各种有机酸，如乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、甲磺酸、棕榈酸等所形成的盐。本发明的一些化合物可能用水或者各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本发明包括那些化学计量的溶剂合物，包括水合物，也包括在低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水得化合物。

本发明的第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia或式Ib所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者本发明第三方面所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎。

本发明第五方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia或式Ib所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者本发明第三方面所述的药物组合物，用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症。其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎。

本发明第六方面涉及治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia或式Ib所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物。其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎。

本发明任一方面或该任一方面的任一子方面所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一子方面。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面”时，该“任一子方面”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。

本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，优选具有1-12个碳原子，进一步优选具有1-10，1-8，1-6，1-4或1-3个碳原子。术语“C1-8烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-5烷基、C2-4烷基等。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基、叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。

如本文所述的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。

本文中使用的术语“硝基”意指-NO₂。

本文中使用的术语“羟基”意指-OH。

本文中使用的术语“羧基”意指-C(O)OH。

本文所用的术语“卤代烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的烷基。优选的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。

本文所用的术语“烷氧基”意指基团-OR”，其中R”为如本文所定义的烷基。“烷氧基” 的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。

上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素单或多取代。

本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。

如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。

如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、喉、牛、马等。

如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。

本发明中，所述的病毒感染包括但不限于其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起的感染。

本发明中，所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎。

在本发明的一个实施方案中，涉及预防和/或治疗包括鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒感染有关疾病的药物，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式I化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治疗包括鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS 病毒等病毒感染有关的疾病的患者。

本发明化合物是一类新型的广谱抗病毒抑制剂，该类化合物的突出特点是既可鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起的疾病。所述病毒引起的疾病包括但不限于：普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎等。

根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗神经中枢神经体统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。

当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。

当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：

当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。

当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。

本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。

另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/kg 体重/天。

具体实施方式：

通过下面的实施例和试验例可以对本发明进行进一步的描述。然而，本发明的范围并不限于下述实施例或试验例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。化合物熔点m.p.由YRT-3型熔点仪测定，温度计未经校正，m.p.是以℃给出。¹H NMR 由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定。质谱由API3000(ESI)型质谱仪测定。比旋光度由A21201型全自动旋光仪测定，λ_max＝589nm，测定温度25℃。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。

实施例1.(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物1)的合成

1.1 (4R，5R)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4，5-二羧酸二乙酯的合成

将L-(+)酒石酸二乙酯(41.2g，0.2mol)，2，2-二甲氧基丙烷(31.3g，0.3mmol)和对甲基苯磺酸(0.2g，1.0mmol)加入氯仿(186ml)中，加热回流17h。加入三乙胺1.2ml，蒸除氯仿，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得无色油状物24g，收率48.8％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.78(s，2H，CH)，4.29(q，J＝7.1Hz，4H，CH₂)，1.51 (s，6H，CH₃)，1.32(t，J＝7.1Hz，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：247.10([M+H]⁺)，269.08([M +Na]⁺).

1.2 (4R，5R)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4，5-二羧酸单甲酯的合成

将(4R，5R)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4，5-二羧酸二乙酯(14.0g，55.2mmol)溶于无水甲醇(140ml)中，搅拌下缓慢滴加溶有KOH(3.4g，55.2mmol)的甲醇溶液(70ml)，继续搅拌24h，减压蒸出甲醇得白色固体，将固体溶于水(28ml)，二氯甲烷萃取三次，弃去有机相，水层用1N盐酸调pH2-3，减压蒸出水，得白色固体，用二氯甲烷溶解，过滤，旋干滤液得无色油状物10.2g，收率95.1％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：δ4.66(s， 2H，CH)，3.79(s，3H，CH₃)，1.44(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：203.05([M-H]^-).

1.3 (4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸甲酯的合成

将(4R，5R)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4，5-二羧酸单甲酯(6.0g，29.4mmol)溶于无水四氢呋喃(140ml)中，加入HOBt(3.9g，29.4mmol)和DCC(6.0g，29.4mmol)，室温搅拌30min。加入2-萘胺(3.9g，35.1mmol)，继续室温搅拌12h，过滤除去反应产生的固体，母液减压蒸馏得油状物，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得无色油状物 6.0g，收率62.5％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.42(s，1H，CONH)，8.35(d， 1H，ArH)，7.93-7.80(m，3H，ArH)，7.68(dd，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，4.95(d， J＝5.6Hz，1H，CH)，4.86(d，J＝5.6Hz，1H，CH)，3.74(s，3H，CH₃)，1.46(s，6H， CH₃).ESI-MS(m/z)：330.15([M+H]⁺)，352.14([M+Na]⁺).

1.4 (4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸的合成

将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸甲酯(1.7g，5.1mmol) 溶于水/二氧六环(体积比1∶1，62ml)的混合溶液中，搅拌下将1N NaOH(5.1ml)缓慢滴加。继续室温搅拌2h，用二氯甲烷萃取3次，弃去有机相，水层用1N盐酸调pH至2，析出白色固体，过滤，得产物1.4g，收率84.4％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：13.29 (s，1H，COOH)，10.45(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，7.92-7.80(m，3H，ArH)， 7.67(dd，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，4.84(d，J＝5.8Hz，1H，CH)，4.80(d，J＝ 5.8Hz，1H，CH)，1.45(s，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：314.11([M-H]^-).

1.5 (4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘 -2-基)-4-甲酰胺(化合物1)的合成

将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol) 溶于无水四氢呋喃(15ml)中，加入HOBt(0.3g，2.3mmol)和DCC(0.5g，2.3mmol)，室温搅拌30min。加入与1-(3-甲基)苄基哌嗪(0.3g，1.5mmol)，继续室温搅拌2h，过滤除去反应产生的固体，母液减压蒸馏得油状物，将油状物溶于水(50ml)，乙酸乙酯萃取(3×50ml)，有机层用饱和氯化钠洗。加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸馏，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到无色油状0.1g，收率13.0％，比旋光度[α] _D ²⁵＝-1.2°(10mg/ml，CH₃OH)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.33(s，1H，CONH)，8.35(d， 1H，ArH)，7.90-7.79(m，3H，ArH)，7.70(d，1H，，ArH)，7.51-7.40(m，2H，，ArH)，7.20 (t，1H，ArH)，7.08(m，3H，ArH)，5.13(q，2H，CH)，3.61-3.41(d，6H，CH₂)，2.37(s，4H，CH₂)， 2.28(s，3H，CH₃)，1.44(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：488.25([M+H]⁺).

实施例2.(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物2)的合成

将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.4g，1.3mmol) 与1-苯基哌嗪(0.3g，1.8mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.3g，收率46.6％，比旋光度[α]_D ²⁵＝8.1°(10mg/ml，CH₃COOC₂H₅)。Mp：143.6-144.8℃；¹HNMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ10.34(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，7.85(dd，3H，ArH)，7.72(dd，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，7.26-7.20(m，2H，，ArH)，6.96(d，2H，ArH)，6.81 (t，1H，ArH)，5.24(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.73(d，4H，CH₂)， 3.17(m，4H，CH₂)，1.47(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：460.21([M+H]⁺)，482.19([M+Na]⁺).

实施例3.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物3)的合成

将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0mmol) 与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.1g，收率23.9％，比旋光度[α]_D ²⁵＝-6.1°(10mg/ml，CH₃OH)。Mp：76.2℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.35(s，1H，CONH)，8.37(s，1H，ArH)，7.90-7.82(dd，3H，ArH)， 7.75-7.70(m，2H，ArH)，7.63-7.58(m，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，7.16(m，2H，ArH)， 5.26(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，3.77(d，4H，CH₂)，3.17 (d，4H，CH₂)，1.48(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：485.21([M+H]⁺)，507.19([M+Na]⁺).

实施例4.(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物4)的合成

将(4R，5R)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0mmol) 与(H₂-吡啶基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到浅黄色固体0.2 g，收率37.2％，比旋光度[α]_D ²⁵＝9.4°(10mg/ml，CH₃COOC₂H₅)。Mp：74.7℃；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆).δ10.34(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，8.13(dd，1H，ArH)，7.85 (dd，3H，ArH)，7.72(dd，1H，ArH)，7.60-7.40(m，3H，ArH)，6.86(d，1H，ArH)，6.67(m， 1H，ArH)，5.26-5.17(m，2H，CH)，3.82-3.45(m，8H，CH₂)，1.47(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)： 461.22([M+H]⁺)，483.21([M+Na]⁺).

实施例5.(4R，5R)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物5)的合成

将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-苄基哌嗪(0.3g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到浅黄色固体0.3g，收率：41.7％，比旋光度[α]_D ²⁵＝-12.2°(10mg/ml，CH₃OH)。Mp：64.1℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.59(s，1H，CONH)，8.01(d，1H，ArH)，7.78(d，1H，ArH)，7.46 (m，1H，ArH)，7.41-7.18(m，6H，ArH)，5.26(d，J＝5.0Hz，1H，CH)，5.19(d，J＝5.1 Hz，1H，CH)，3.72-3.43(m，6H，CH₂)，2.39(m，4H，CH₂)，1.41(d，6H，CH₃).ESI-MS (m/z)：481.18([M+H]⁺)，503.16([M+Na]⁺).

实施例6.(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物6)的合成

将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，0.9 mmol)与1-(3-甲基)苄基哌嗪(0.3g，1.4mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到黄色油状0.09g，收率17.0％，比旋光度[α]_D ²⁵＝-10.2°(10mg/ml，CH₃OH)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.58(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.78(d，1H，ArH)，7.46 (m，1H，ArH)，7.37-7.30(m，1H，ArH)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.08(dd，3H，ArH)， 5.26(d，J＝5.0Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.66-3.41(m，6H，CH₂)， 2.48-2.31(m，4H，CH₂)，2.29(s，3H，CH₃)，1.41(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)： 495.21([M+H]⁺)，517.19([M+Na]⁺).

实施例7.(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物7)的合成

将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-苯基哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.1g，收率20.0％，比旋光度[α]_D ²⁵＝-1.2°(10mg/ml，CH₃COOC₂H₅)。Mp：133.2℃；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ12.60(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.78(d，J＝8.0 Hz，1H，ArH)，7.49-7.43(m，1H，ArH)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.26-7.19 (m，2H，ArH)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.81(t，1H，ArH)，5.33-5.26(m，2H，CH)，3.71(d，4H)，CH₂，3.25-3.09(m，4H，CH₂)，1.43(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)： 467.16([M+H]⁺)，489.14([M+Na]⁺).

实施例8.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物8)的合成

将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.5g，收率66.7％，比旋光度[α]_D ²⁵＝-13.9°(10mg/ml，CH₃OH)。Mp：86.1-87.1℃ ；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.61(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.82 -7.71(m，2H，ArH)，7.65-7.58(m，1H，ArH)，7.50-7.42(m，1H，ArH)，7.34(t， J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.21-7.10(m，2H，ArH)，5.30(q，2H，CH)，3.76(d，4H，CH₂)，3.17 (dd，4H，CH₂)，1.45(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：492.16([M+H]⁺)，514.14([M+Na]⁺).

实施例9.(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物9)的合成

将(4R，5R)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0 mmol)与(H₂-吡啶基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.2g，收率37.4％，比旋光度[α]_D ²⁵＝-24.5°(10mg/ml，CH₃OH)。Mp：79.2-81.8℃； ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.60(s，1H，CONH)，8.13(dd，1H，ArH)，8.01(d，J＝7.7 Hz，1H，ArH)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.60-7.51(m，1H，ArH)，7.46(t，J＝ 8.2Hz，1H，ArH)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.87(d，1H，ArH)，6.71-6.64(m， 1H，ArH)，5.34-5.26(m，2H，CH)，3.78-3.42(m，8H，CH₂)，1.44(d，6H，CH₃).ESI-MS (m/z)：468.17([M+H]⁺).

实施例10.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-苯氧基苯基)-4-甲酰胺(化合物10)的制备

将(4R，5R)-5-((4-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.25g，收率：31.6％。Mp：70.2℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.14(s，1H，CONH)，7.68(m，3H，ArH)，7.62-7.55(m，1H，ArH)，7.36-7.30(m， 2H，ArH)，7.17-7.04(m，3H，ArH)，6.99-6.91(m，4H，ArH)，5.17(d，J＝5.2Hz， 1H，CH)，5.08(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.81-3.60(m，4H，CH₂)，3.13(d，4H，CH₂)，1.41 (d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：527.23([M+H]⁺)，549.22([M+Na]⁺).

实施例11.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-([1，1′-联苯]-4-基)-4-甲酰胺(化合物11)的制备

将(4R，5R)-5-([1，1′-联苯]-4-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.34g，收率：44.2％。Mp：161.9-164.6℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ10.21(s，1H，CONH)，7.81-7.68(m，3H，ArH)，7.66-7.52(m，5H，ArH)，7.41 (m，2H，ArH)，7.33-7.26(m，1H，ArH)，7.18-7.04(m，2H，ArH)，5.19(d，J＝5.2 Hz，1H，CH)，5.11(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.82-3.63(m，4H，CH₂)，3.23-3.03(m， 4H)，CH₂，1.42(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：511.23([M+H]⁺)，523.22([M+Na]⁺).

实施例12.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(5-苯基噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物12)的制备

将(4R，5R)-5-((5-苯基噻唑-2-基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1 的方法反应，得到白色固体0.35g，收率：45.4％。Mp：96.6℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ12.51(s，1H，CONH)，7.93(s，1H)，7.79-7.57(m，4H，ArH)，7.46-7.11(m， 5H)，ArH，5.30-5.23(m，2H，CH)，3.86-3.62(m，4H，CH₂)，3.20(dd，J＝9.8，4.8 Hz，4H，CH₂)，1.44(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：518.19([M+H]⁺)，540.17([M+Na]⁺).

实施例13.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲酰胺(化合物13)的制备

将(4R，5R)-5-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.28g，收率：37.3％。Mp：86.5℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ10.32(s，1H，CONH)，8.29-8.15(m，1H，ArH)，7.90-7.56(m，7H，ArH)，7.23 -7.04(m，3H，ArH)，5.24(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，5.16(d，J＝5.1Hz，1H，CH)， 3.77(m，4H，CH₂)，3.28-3.07(m，4H，CH₂)，1.46(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)： 501.21([M+H]⁺)，523.19([M+Na]⁺).

实施例14.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(喹啉-6-基甲基)-4-甲酰胺(化合物14)的制备

将(4R，5R)-5-((喹啉-6-基甲基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.37g，收率：46.8％。Mp：71.4℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 8.93-8.79(m，2H，CONH/ArH)，8.34(m，1H，ArH)，7.98(m，1H，ArH)，7.84-7.48 (m，5H，ArH)，7.22-7.09(m，2H，ArH)，5.13-5.04(m，2H，CH)，4.52(d，2H，CH₂)， 3.87-3.59(m，4H，CH₂)，3.14(m，4H，CH₂)，1.41(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)： 500.23([M+H]⁺)，522.21([M+Na]⁺).

实施例15.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-((1H-吲哚-2-基)甲基))-4-甲酰胺(化合物15)的制备

将(4R，5R)-5-((1H-吲哚-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环 -4-甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到浅黄色固体0.19g，收率：26.0％。Mp：79.3℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ10.89(s，1H，CONH)，8.58(m，1H，ArH)，7.80-7.56(m，2H，ArH)，7.47-7.30 (m，2H，ArH)，7.17-6.92(m，4H，ArH)，6.24(s，1H，NH)，5.08(d，J＝5.2Hz，1H， CH)，5.04(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，4.56-4.40(m，2H，CH₂)，3.87-3.63(m，4H， CH₂)，3.13(m，4H，CH₂)，1.41(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：488.24([M+H]⁺)，510.23([M +Na]⁺).

实施例16.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-4-甲酰胺(化合物16)的制备

将(4R，5R)-5-(苯并[d]噻唑-5-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸 (0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.30g，收率：40.5％。Mp：86.8℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.43 (s，1H，CONH)，9.30(s，1H，ArH)，8.59(m，1H，ArH)，8.04(m，1H，ArH)，7.79-7.57 (m，3H，ArH)，7.22-7.10(m，2H，ArH)，5.25(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝ 5.1Hz，1H，CH)，3.85-3.66(m，4H，CH₂)，3.26-3.11(m，4H，CH₂)，1.47(d，J＝ 20.8Hz，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：492.18([M+H]⁺)，514.16([M+Na]⁺).

实施例17.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基))-4-甲酰胺(化合物17)的制备

将(4R，5R)-5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.27g，收率：38.0％。Mp：150.8℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ11.99(s，1H，CONH)，7.74(m，1H，ArH)，7.61(m，1H，ArH)，7.44(m，2H，ArH)，7.21 -7.07(m，4H，ArH，5.26-5.18(m，2H，CH)，3.86-3.66(m，4H，CH₂)，3.27-3.09 (m，4H，CH₂)，1.46(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：475.19([M+H]⁺).

实施例18.(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(二苯并[b，d]呋喃-2-基)-4-甲酰胺(化合物18)的制备

将(4R，5R)-5-(二苯并[b，d]呋喃-2-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4- 甲酸(0.5g，1.5mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1 的方法反应，得到白色固体0.25g，收率：31.6％。Mp：78.6C；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 10.48(s，1H，CONH)，8.24-8.04(m，3H，ArH)，7.77-7.35(m，6H，ArH)，7.23- 7.10(m，2H，ArH)，5.28(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.20(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.91 -3.64(m，4H，CH₂)，3.29-3.07(m，4H，CH₂)，1.48(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)： 525.21([M+H]⁺)，547.19([M+Na]⁺).

实施例19.(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物19)的合成

将(4S，5S)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5mmol) 与1-(3-甲基)苄基哌嗪(0.3g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到黄色油状0.1g，收率13.0％，比旋光度[α]_D ²⁵＝2.5°(10mg/ml，CH₃OH)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.33(s，1H，CONH)，8.35(s，1H，ArH)，7.89-7.81(m，2H，ArH)，7.70(dd，1H，ArH)， 7.51-7.39(m，2H，ArH)，7.20(t，1H，ArH)，7.08(dd，3H，ArH)，5.14(q，2H，CH)，3.56 (d，4H，CH₂)，3.44(s，2H，CH₂)，2.37(s，4H，CH₂)，2.29(s，3H，CH₃)，1.44(d，6H，CH₃). ESI-MS(m/z)：488.25([M+H]⁺)，510.23([M+Na]⁺).

实施例20.(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2- 基)-4-甲酰胺(化合物20)的合成

将(4S，5S)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.4g，1.3mmol) 与1-苯基哌嗪(0.3g，1.8mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.3g，收率46.6％，比旋光度[α]_D ²⁵＝-5.0°(10mg/ml，CH₃COOC₂H₅)。Mp：67.8-69.9℃；¹HNMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ10.34(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，7.90-7.79(m，3H，ArH)，7.71(d，1H，ArH)，7.45(m，2H，ArH)，7.22(t，2H，ArH)，6.96(d，2H，ArH)，6.81(t，1H，ArH)，5.24(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.17(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，3.71(d，4H，CH₂)，3.16(d，4H，CH₂)， 1.46(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：460.21([M+H]⁺)，482.19([M+Na]⁺).

实施例21.(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物21)的合成

将(4S，5S)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0mmol) 与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.1g，收率23.9％，比旋光度[α]_D ²⁵＝3.0°(10mg/ml，CH₃OH)。Mp：71.9-73.5℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.35(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，7.85(dd，3H，ArH)， 7.76-7.70(m，2H，ArH)，7.64-7.58(m，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，7.20-7.10 (m，2H，ArH)，5.26(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，3.77(d，4H，CH₂)， 3.17(d，4H，CH₂)，1.48(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：485.21([M+H]⁺)，507.19([M+Na]⁺).

实施例22.(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物22)的合成

将(4S，5S)-5-(萘-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0mmol) 与(H₂-吡啶基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.2g，收率37.2％，比旋光度[α]_D ²⁵＝-5.9°(10mg/ml，CH₃COOC₂H₅)。Mp：74.4-74.8℃；¹HNMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ10.34(s，1H，CONH)，8.36(s，1H，ArH)，8.16-8.10(m，1H，ArH)，7.85(dd，3H，ArH)，7.71(dd，1H，ArH)，7.59-7.40(m，3H，ArH)，6.86(d，1H，ArH)，6.67 (dd，1H，ArH)，5.25(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，5.19(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.78-3.46 (m，8H，CH₂)，1.47(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：461.23([M+H]⁺)，483.21([M+Na]⁺).

实施例23.(4S，5S)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物23)的合成

将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-苄基哌嗪(0.3g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.3g，收率41.7％，比旋光度[α]_D ²⁵＝11.5°(10mg/ml，CH₃OH)。Mp：67.5℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.59(s，1H，CONH)，8.01(d，1H，ArH)，7.78(d，1H，ArH)，7.46(m，1H，ArH)， 7.36-7.24(m，6H，ArH)，5.26(d，J＝5.0Hz，1H，CH)，5.19(d，J＝5.1Hz，1H，CH)， 3.62-3.48(m，6H，CH₂)，2.41-2.28(m，4H，CH₂)，1.41(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)： 481.18([M+H]⁺)，503.16([M+Na]⁺).

实施例24.(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物24)的合成

将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，0.9 mmol)与1-(3-甲基)苄基哌嗪(0.3g，1.4mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.09g，收率17.0％，比旋光度[α]_D ²⁵＝10.8°(10mg/ml，CH₃OH)。Mp：66.9-67.8℃ ；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.59(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.78 (d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.49-7.43(m，1H，ArH)，7.41-7.29(m，1H，ArH)，7.20 (t，1H，ArH)，7.08(dd，3H，ArH)，5.26(d，J＝5.0Hz，1H，CH)，5.18(d，J＝5.1Hz，1H，CH)，3.68-3.42(m，6H，CH₂)，2.46-2.29(m，4H，CH₂)，2.29(s，3H，CH₃)，1.41 (d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：495.21([M+H]⁺)，517.19([M+Na]⁺).

实施例25.(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物25)的合成

将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-苯基哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.1g，收率20.0％，比旋光度[α]_D ²⁵＝1.0°(10mg/ml，CH₃COOC₂H₅)。Mp：132.3℃；¹H NMR(400MHz， DMSO-d₆)δ12.60(s，1H，CONH)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.50-7.43(m，1H，ArH)，7.37-7.30(m，1H，ArH)，7.23(dd，2H，ArH)，6.96 (d，2H，ArH)，6.81(t，1H，ArH)，5.33-5.25(m，2H，CH)，3.77-3.62(m，4H，CH₂)，3.25 -3.07(m，4H，CH₂)，1.43(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：467.16([M+H]⁺)，489.14([M+Na]⁺).

实施例26.(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物26)的合成

将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.5g，1.5 mmol)与1-(2-氰基苯基)哌嗪(0.4g，2.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.5g，收率66.7％，比旋光度[α]_D ²⁵＝11.6°(10mg/ml，CH₃OH)。Mp：96.7-97.6℃ ；¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H，CONH)，8.01(m，1H，ArH)，7.82-7.71 (m，2H，ArH)，7.64-7.59(m，1H，ArH)，7.49-7.43(m，1H，ArH)，7.37-7.31(m， 1H，ArH)，7.21-7.11(m，2H，ArH)，5.30(q，2H，CH)，3.76(m，4H，CH2)，3.26-3.12 (m，4H，CH2)，1.45(d，6H，CH3).ESI-MS(m/z)：492.16([M+H]+)，514.14([M+Na]+).

实施例27.(4S，5S)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基--1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物27)的合成

将(4S，5S)-5-(苯并噻唑-2-氨基羰基)-2，2二甲基-1，3二氧戊环-4-甲酸(0.3g，1.0 mmol)与(H₂-吡啶基)哌嗪(0.2g，1.3mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色固体0.2g，收率37.4％，比旋光度[α]_D ²⁵＝16.4°(10mg/ml，CH₃OH)。Mp：79.0℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.60(s，1H，CONH)，8.16-8.10(m，1H，ArH)，8.01(m，1H，ArH)， 7.78(m，1H，ArH)，7.56(m，1H，ArH)，7.45(m，1H，ArH)，7.36-7.30(m，1H，ArH)，6.86 (m，1H，ArH)，6.67(m，1H，ArH)，5.36-5.23(m，2H，CH)，3.81-3.41(m，8H，CH₂)，1.43 (d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：468.18([M+H]⁺)，490.16([M+Na]⁺).

实施例28.(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(萘-2-基)甲酰胺(化合物28)的合成

将(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-甲酸(0.4g，1.0mmol)与2-氨基萘(0.25g，1.3mmol)按照合成化合物1 的方法反应，得到无色油状液体0.5g，收率：71.4％。比旋光度[α]_D ²⁵＝46.0(10 mg/mL，CH₃OH)；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.43(s，1H，CONH)，8.32(d，2H，CONH，ArH)， 7.92-7.82(m，3H，ArH)，7.67(dd，1H，ArH)，7.51-7.42(m，2H，ArH)，7.05-6.99 (m，1H，ArH)，6.56(d，J＝7.4Hz，2H，ArH)，6.39(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，4.75-4.70 (m，2H，CH)，3.31(s，6H，CH₂)，2.22(s，3H，CH₃)，1.48(d，6H，CH₃)，1.07(t，3H，CH₃).ESI-MS (m/z)：476.26([M+H]⁺).

实施例29.(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物29)的合成

将(4S，5S)-5-(2-(乙基-(甲苯-3-基)-胺基)-乙基)-甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-甲酸(0.4g，1.0mmol)与2-氨基苯并噻唑萘(0.30g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到白色粉末状固体0.2g，收率：27.8％。比旋光度[α]_D ²⁵＝59.3° (10mg/mL，CH₃OH)；Mp：59.5-61.4℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.72(s，1H，CONH)， 8.37(s，1H，CONH)，8.03(d，1H，ArH)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.53-7.42(m， 1H，ArH)，7.35(t，1H，ArH)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.56(d，J＝7.1Hz，2H，ArH)， 6.39(d，J＝7.3Hz，1H，ArH)，4.81(d，J＝6.9Hz，1H，CH)，4.75(d，J＝6.9Hz，1H，CH)， 3.33(d，J＝7.0Hz，6H，CH₂)，2.22(s，3H，CH₃)，1.47(d，6H，CH₃)，1.07(t，3H，CH₃).ESI-MS (m/z)：483.21([M+H]⁺).

实施例30.(4S，5S)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2- 二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物30)的合成

将(4S，5S)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]- 二氧戊环-4-甲酸(0.35g，1.0mmol)与2-氨基苯并噻唑萘(0.30g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到黄色油状液体0.06g，收率：8.6％。比旋光度[α]_D ²⁵＝45.2°(10mg/mL，CH₃OH)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.69(s，1H，CONH)，8.33(d，1H，ArH)，8.02 (d，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.47(m，1H，ArH)，7.35(td， J＝7.7，1.1Hz，1H，ArH)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.22-6.10(m，3H，ArH)， 5.72(s，1H，ArH)，4.83(d，J＝6.8Hz，1H)，4.76(d，J＝6.7Hz，1H)，3.67(s，3H，CH₃)， 3.31(d，2H，CH₂)，3.12(s，2H，CH₂)，1.46(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)：471.16([M+H]⁺)， 493.14([M+Na]⁺).

实施例31.(4R，5R)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2- 二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物31)的合成

将(4R，5R)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]- 二氧戊环-4-甲酸(0.35g，1.0mmol)与2-氨基苯并噻唑萘(0.30g，1.5mmol)按照合成化合物1的方法反应，得到黄色油状液体0.06g，收率：8.6％。比旋光度[α]_D ²⁵＝-45.3°(10mg/ml，CH₃OH)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.68(s，1H，CONH)，8.33(s，1H，CONH)， 8.02(d，1H，ArH)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.47(m，1H，ArH)，7.35(td，1H，ArH)， 6.96(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.21-6.09(m，3H，ArH)，5.72(s，1H，ArH)，4.83(d， J＝6.8Hz，1H，CH)，4.76(d，J＝6.7Hz，1H，CH)，3.67(s，3H，CH₃)，3.33-3.28(m， 2H，CH₂)，3.15-3.08(m，2H，CH₂)，1.46(d，6H，CH₃).ESI-MS(m/z)： 471.16([M+H]⁺)，493.14 ([M+Na]⁺).

表一实施例1-31制备的化合物1-31的化学名称及结构式如下表所示。

实施例32本发明化合物抑制3C及3Cl蛋白酶活性

测试原理：根据RNA病毒蛋白酶催化底物的特异性具有保守性的特点，设计多肽酶活性检测底物，用反相-HPLC法对半胱氨酸蛋白酶水解活性进行检测

1.试剂：HRV 3C蛋白酶、SARS 3Cl蛋白酶、MERS 3Cl蛋白酶和10×Buffer缓冲液(1.5M NaCl，0.5M Tris-Hcl，PH 7.5)购于北京义翘神州科技有限公司；HRV 3C蛋白酶底物(LEVLFQGPSK)、SARS 3Cl蛋白酶底物(VNSTLQSGLRKM)、MERS 3Cl蛋白酶底物(KTSAVLQSGFRKME)由吉尔生化(上海)有限公司合成，其他试剂均为国药试剂有限公司。

2.样品处理：化合物1-31样品溶于DMSO或稀释液配成母液，母液-20℃保存，临用前缓冲液液配成适宜初始浓度。

3.测试方法：实验组：用1×Buffer稀释10mM DMSO溶解好的小分子化合物至待测浓度，加入96孔板中，每孔82ul。相应的蛋白酶用1×Buffer稀释至0.1U/ul，每孔加入10 μl。阳性对照：加入82ul 1×Buffer和10μl 3C蛋白酶(0.1U/ul)。空白对照：加入 92ul 1×Buffer。封膜后30℃孵育15min。用1×Buffer将底物稀释至2.5μg/ul，加入 96孔板中，每孔8μl。封膜后30℃反应40min。反应结束后加入100μl 0.1％三氟醋酸于-80℃冰箱保存，反应产物用反相-HPLC进行检测，根据底物的水解程度测定化合物的抑制率。

表二实施例中化合物1-31的抗HRV 3C蛋白酶水解活性评价结果：

注：表中(1)IC₅₀：药物对蛋白酶半数抑制浓度；(2)“-”表示没有测定样品；

表三实施例中化合物1-31抗SARS 3Cl蛋白酶水解活性评价结果：

表四实施例中化合物1-31抗MERS 3Cl蛋白酶水解活性评价结果：

实施例33本发明化合物抗HRV感染活性评价

1.材料与试剂

(1)病毒株：鼻病毒HRV-1059和HRV-2，本实验室保存。

(2)细胞：人宫颈癌细胞(H1 Hela)，本室保存。

(3)主要试剂：DMEM培养基和胎牛血清为Gibco公司产品；CellTiter-化学发光细胞活力检测试剂为Promega公司产品；H1 Hela细胞生长液为含10％胎牛血清的DMEM培养基；病毒生长液为含2％胎牛血清的DMEM培养基。

2.实验方法

②利用病毒生长液将待测化合物稀释至400μM浓度，之后以3倍为稀释梯度将待测化合物进行倍比稀释，共10个浓度；

③将H1 Hela细胞按照1*10⁴/ml浓度接种白壁底透96孔板，置入CO₂孵箱，37℃培养24h。

④96孔板弃去培养液。

⑤将稀释好的化合物加入96孔板细胞，每孔50μl。细胞对照组及病毒对照组均加入等体积的病毒生长液。

⑥将毒种从-80℃取出，平衡至室温。

⑦利用病毒生长液将毒种稀释至100TCID₅₀，加入上述96孔板细胞中，每孔50μl。细胞对照组加入等体积的病毒生长液。最终每孔体积为100μl，药物终浓度为预处理浓度的0.5倍。

⑧37℃培养72h。

⑨将CellTiter-化学发光细胞活力检测试剂的Buffer和底物避光混合，配制为工作液。

⑩弃去96孔板中培养液，并将板子轻轻拍干后，每孔加入100μl检测试剂，利用轨道振荡器将96孔板震荡4min，以诱导细胞裂解。避光稳定信号15min后，测定化学发光单位，读板程序为CellTiter-Glo预设程序。

(4)数据分析

按照以下公式计算阳性药物各稀释度的抑制率：

利用origin8.0软件对抑制率-浓度进行S型曲线拟合，计算待测化合物的IC₅₀值。

表五化合物抗HRV病毒感染活性评价结果

实施例化合物	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例化合物	IC<sub>50</sub>(μM)
				1	＞200	17	26.63±3.32
2	＞200	18	＞200
				3	＞200	19	＞200
4	＞200	20	＞200
				5	6.22±1.02	21	＞200
6	2.59±0.32	22	＞200
				7	＞200	23	＞200
8	＞200	24	18.95±2.04
				9	8.37±1.86	25	＞200
10	16.76±2.21	26	＞200
				11	＞200	27	＞200
12	＞200	28	＞200
				13	＞200	29	19.32±2.63
14	＞200	30	＞200
				15	26.38±3.65	31	23.33±3.47
16	＞200

Claims

1.式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，

其中，

n为0、1或2

R₃、R₄各自独立为氢，1-2个碳的烷基，或R₃、R₄均为亚甲基且以C-C键相连构成环。

2.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式Ia或式Ib所示化合物，

其中，

3.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中R₁为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个原子构成，环的数目为双环或三环，杂环包括1-2个选自下面的杂原子：O，S，N；其中所述的芳香碳环或杂环未被取代。

4.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中R₂为芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个原子构成，环的数目为单环，杂环包括1-2个N原子，其中所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C_1-6烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、卤代烷氧基。

5.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中R₂为苯环或六元芳香杂环，六元芳香杂环包括1-2个N原子，其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C_1-6烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元芳香杂环未被取代。

6.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中R₂为苯环或六元芳香杂环，其中所述的苯环未被取代，或被任选下面的一个或多个相同或不同的R₆取代，R₆各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、C_1-4烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、卤代C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、卤代烷氧基，其中所述的六元芳香杂环未被取代。

7.权利要求1-6任一项的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：

(4R，5R)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物1)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物3)

(4R，5R)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物5)

(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物7)

(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物9)

(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-([1，1′-联苯]-4-基)-4-甲酰胺(化合物11)

(4S，5S)-5-(4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物19)

(4S，5S)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物21)

(4S，5S)-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物23)

(4S，5S)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物25)

(4R，5R)-5-((2-(1-甲氧基-苯-3-基)-氨基)-乙基)甲酰胺-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-N-(苯并噻唑-2-基)-甲酰胺(化合物31) 。

8.权利要求1式I的制备方法，对于其中n、R₁和R₂所定义通式而言，其包括以下步骤：

(iii)将化合物3溶于合适的溶剂如无水四氢呋喃中，在适量的1-羟基苯并三唑(HOB_t)和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)催化下，与R₁NH₂发生酰化反应，R₁如上所定义，得到化合物4：

(v)将化合物5溶于合适的溶剂如无水四氢呋喃中，在适量的1-羟基苯并三唑(HOBt)和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)催化下，R₂、R₃、R₄如上所定义，得到化合物I：

。

9.药物组合物，其中至少包括一种权利要求1-7任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。

11.权利要求10的用途，其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、柯萨基病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、SARS病毒、MERS病毒等病毒引起的感染。

12.权利要求10的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自普通感冒、手足口病、呼吸道和肠道疾病、神经系统症状、心肌炎等。