JP5777696B2 - 2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物及びその調製方法、医薬組成物、及び抗肝炎ウイルス阻害剤としての用途 - Google Patents
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Description
I
上記式において、
R1とR2は、それぞれ独立にH若しくはC1〜C4のアルキル基であり、より好ましくは、前記R1はH、メチル基またはエチル基であり、R2はHであり;
R3は、少なくとも一つのヒドロキシ基で置換されたC1〜C6のアルキル基、少なくとも一つのC1〜C6のアルコキシ基で置換されたC1〜C6のアルキル基、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されたC1〜C6のアルキル基、C2〜C6のアルケニル基、少なくとも一つのヒドロキシ基で置換されたC2〜C6のアルケニル基、若しくは少なくとも一つのハロゲン原子で置換されたC2〜C6のアルケニル基であり、好ましくは、前記R3は、1つまたは2つのヒドロキシ基で置換されたC1〜C5のアルキル基、1つまたは2つのC1〜C4のアルコキシ基で置換されたC1〜C5のアルキル基、1つのフッ素原子、塩素原子または臭素原子で置換されたC1〜C5のアルキル基、メチルプロペニル基、メトキシプロペニル(methylolpropenyl)基、若しくはフッ化メチルプロペニル(fluomethylolpropenyl)基であり、最も好ましくは、前記R3は、1つまたは2つのヒドロキシ基で置換された4つの炭素原子を含むアルキル基、1つまたは2つのC1〜C4のアルコキシ基で置換された4つの炭素原子を含むアルキル基、4つの炭素原子を含むフッ化アルキル基、2−メチルプロペニル基、2−メトキシプロペニル(2-methylolpropenyl)基、若しくは2−フッ化メチルプロペニル(2-fluomethylolpropenyl)基であり;
Xはハロゲン原子であり、Fであることが好ましく、4位F置換基であることが最も好ましい。
及び
ルート1
ルート2
ルート3
ルート4
ルート5
以下の調製実施例において、NMRは、Varian製造Mercury−Vx 300M型機器により測定した。NMR校正:δH 7.26ppm(CDCl3);質量分析器として、Agilent 1200 Quadrupole LC/MSを使用し;試薬は、主に上海化学試剤公司から提供され、TLC薄層クロマトグラフィシリカゲル平板は、山東烟台会友硅膠開発有限公司(Huiyou silica development company, Yantai, Shandong)から提供され、タイプはHSGF 254であり;化合物の精製に使用される順相カラムクロマトグラフィシリカゲルは、山東青島海洋化工工場の子工場から提供され、タイプはzcx−11、200〜300目である。
(1)5−イソブチル−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル
活性化Zn粉末(84g)を2Lの三口フラスコに添加して、新鮮なTHF(600mL)を添加した。内部温度を60℃程度まで加熱し、2−ブロムチアゾール(200g)の乾燥THF(60mL)溶液を滴下し始め、約3〜4時間にわたって滴下を完成させ、その後還流反応を1.5時間続けた。得られた亜鉛試薬を、2−ブロム−5−イソブチルチアゾール−4−蟻酸メチル(233g)、酢酸パラジウム(9.4g)及びトリフェニルホスフィン(22g)が溶解されている乾操トルエン(1.2L)溶液に移し、80℃〜85℃まで加熱して、1〜1.5時間保温反応を行う。室温まで冷却した後、この反応混合物中に5%HCl(2L)を添加し、有機相を抽出し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合併して、5%HClで洗浄し、濃縮してオフブラックの油状物を得て、メタノールにおいて再結晶して浅黄色固体(162g)である5−イソブチル−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチルを得た。そのモル収率は69%である。
1HNMR(CDCl3):δ1.00(s,3H)、1.02(s,3H)、2.03(m,1H)、3.17−3.19(d,J=7.2Hz,2H)、3.96(s,3H),7.46−7.47(d,J=3.3Hz,1H)、7.87−7.88(d,J=3.3Hz,1H)。ESI−MS(m/z):305.1(M+Na)+(C12H14N2NaO2S2理論値:305.04)。
5−イソブチル−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(2.2g)を四塩化炭素(60mL)とジクロロメタン(20mL)に溶解し、NBS(N−ブロムスクシンイミド、1.8g)とAIBN(アゾビスイソブチロニトリル、O.2g)を添加した後、加熱しながら3時間還流し、TLCで反応終了を確認し、濃縮した後、得られた残余物を酢酸エチルで希釈し、水で有機相を洗浄し、乾操して濃縮し、得られた残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して浅黄色固体である5−(1−ブロム−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(8g)を得た。その収率は定量に近づいた。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.23(d,J=6.6Hz,3H)、2.24(m,1H)、3.98(s,3H)、6.11(d,J=7.2Hz,1H)、7.51(d,J=3.3Hz,1H)、7.90(d,J=3.3Hz,1H)。
5−(1−ブロム−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(235mg)をメタノール(7mL)に溶解し、水(3mL)とAgNO3(435mg)を添加して、室温下で48時間反応させ、TLCで検査して大部分の原料が消滅していることを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して得た残余物を水で希釈し、酢酸エチルで十分に抽出し、有機相を合併し、乾操して濃縮した後、得られた粗い製品をカラムクロマトグラフィで分離して白色に近い固体である5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(81mg)を得た。そのモル収率は42%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.00(d,J=6.6Hz,3H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、2.21(m,1H)、3.96(s,3H)、5.32(t,J=5.4Hz,1H)、7.50(d,J=3.3Hz,1H)、7.90(d,J=3.3Hz,1H)。
5−(1−ブロム−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(1.2g)をトルエン(50mL)に溶解し、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1.5g)を添加し、加熱しながら3時間還流反応させ、TLCで反応終了を確認した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、5%塩酸及び飽和食塩水のそれぞれで洗浄し、乾操して濃縮し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した後、浅黄色固体である5−[1−(2−メチルプロペニル)]−2',2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(0.73g)得た。そのモル収率は79%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.06(s,6H)、3.98(s,3H)、7.31(t,J=1.2Hz,1H)、7.47(d,J=3.0Hz,1H)、7.89(d,J=3.3Hz,1H)。
5−[1−(2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(426mg)をクロロホルム(25mL)に溶解し、m−CPBA(3−メタクロロ過安息香酸,600mg)を添加し、室温で3時間反応させ、TLCで反応終了を確認した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液のそれぞれで洗浄し、有機層を抽出し、乾操して濃縮し、得られた粗い製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、白色結晶性粉末である5−[2−(3,3−ジメチルエポキシエチル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(300mg)を得た。そのモル収率は67%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.23(s,3H)、1.56(s,3H)、3.99(s,3H)、4.42(s,1H)、7.48(d,J=3.0Hz,1H)、7.89(d,J=3.3Hz,1H)。
5−[2−(3,3−ジメチルエポキシエチル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(200mg)をメタノール(150mL)に溶解し、触媒であるPd−C(10%,10mg)を添加し、水素で十分に置換した後、室温で5時間反応し、TLCで反応終了を確認した。N2で置換した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで処理して、白色に近い固体である5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2',2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(200mg)を得た。その収率は定量に近づいた。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.34(s,6H)、3.51(s,2H)、3.97(s,3H)、7.47(d,J=3.0Hz,1H)、7.89(d,J=3.0Hz,1H)。
5−[1−(2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(500mg)をイソプロパノール(20mL)と水(15mL)の混合溶媒中に溶解し、上記反応混合物にオスミン酸カリウム(25mg)、N−メチル−N−酸化モルホリン(NMO、50%)(550mg)を添加し、室温で一晩反応させ、翌日にTLCで反応終了を確認した。混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濾過及び濃縮を行って、ベージュ油状物である5−(1,2−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2',2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(494mg)を得た。そのモル収率は87%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(s,3H)、1.53(s,3H)、3.89(s,3H)、4.32(s,1H)、7.49(d,J=3.0Hz,1H)、7.89(d,J=3.3Hz,1H)。
5−[1−(2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(50mg)をジオキサン(5mL)に溶解し、二酸化セレン(30mg)を添加して、3時間還流反応させ、TLCで検査して原料が実質的に消滅していることを確認した。反応混合物を濃縮して、残余物をジクロロメタンで溶解した後、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5/1(体積比)で溶出する)に移して精製し、黄色固体である5−[1−(2−ホルミルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(3lmg)を得た。そのモル収率は60%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.10(s,3H)、3.97(s,3H)、7.57(d,J=3.0Hz,1H)、7.96(d,J=3.0Hz,1H)、8.49(d,J=1.5Hz,1H)、9.69(s,1H)。
5−[1−(2−ホルミルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(122mg)をメタノール(80mL)とDMF(10mL)の混合溶媒に添加し、触媒であるPd−C(10%、10mg)を添加し、水素で十分に置換した後、室温で一晩反応した。翌日にTLCで反応終了を確認し、N2で置換した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残余物を酢酸エチルで希釈した後、水で三回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濾過及び濃縮を行って無色に近い油状物である5−(2−ホルミルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(123mg)を得た。その収率は定量に近づいた。
5−[1−(2−ホルミルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(300mg)をメタノール(300mL)に溶解し、氷浴冷却下で、水素化硼素ナトリウム(200mg)を添加して、15分間保温反応させた後、氷浴を除き、室温で1.5時間反応させて、TLCで反応終了を確認した。反応混合物を濃縮した後、残余物を水で希釈し、酢酸エチルで十分に抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濾過及び濃縮を行って、浅黄色の油状物である5−[1−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(198mg)を得た。そのモル収率は66%であり、精製せずに、後の反応に直接使用する。
5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(63mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷浴冷却下で上記溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、O.1mL)を滴下して添加し、1時間保温反応をさせ、TLCで反応が大体終了したことを確認した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して,乾燥、濾過及び濃縮を行って、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、浅黄色の固体である5−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2',2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(20mg)を得た。そのモル収率は33%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(s,3H)、1.46(s,3H)、3.69〜3.77(d,J=23.1Hz,1H)、3.97(s,3H)、7.47(d,J=3.0Hz,1H)、7.90(d,J=3.0Hz,1H)。
調製実施例1(11)の方法により、5−(1−ヒドロキシ基−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチルを原料として、5−(1−フルオロ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチルを得た。そのモル収率は42%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.07(d,J=6.9Hz,6H)、2.24(m,1H)、3.99(s,3H)、6.21〜6.39(2d,J=5.4,17.lHz,1H)、7.51(d,J=3.0Hz,1H)、7.92(d,J=3.3Hz,1H)。
ESI−MS(m/z):323.1(M+Na)+(C12H13FN2NaO2S2,理論値:323.03)。
調製実施例1(11)の方法により、5−[1−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチルを原料として、5−[1−(3−フルオロ−2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチルを得た。そのモル収率は83%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.07(s,3H)、2.24(m,1H)、3.97(s,3H)、4.89〜5.05(d,J=46.8Hz,1H)、7.51(d,J=3.0Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.92(d,J=3.3Hz,1H)。
ESI−MS(m/z):321.0(M+Na)+(C12H11FN2NaO2S2,理論値:321.01)。
5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(55mg)とヨードメタン(0.3mL)とをDMF(10mL)に溶解し、氷浴冷却下で上記溶液中にNaH(60%、50mg)を添加し、自然に6時間昇温反応をさせて、TLCで反応終了を確認した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、水、飽和食塩水のそれぞれで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗い製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で処理した後、無色の油状物である5−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(52mg)を得た。そのモル収率は86%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(d,J=6.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.6Hz,3H)、2.05(m,1H)、3.40(s,3H)、3.98(s,3H)、5.07(d,J=6.0Hz,1H)、7.49(d,J=3.0Hz,1H)、7.91(d,J=3.0Hz,1H)。
調製実施例1(1)の方法により、2−ブロム−5−メチルチアゾールと2−ブロム−5−イソブチルチアゾール4−蟻酸イソプロピルを原料として、浅黄色の固体である5'−メチル基−5−イソブチル−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸イソプロピルを得た。そのモル収率は66%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.99(d,J=6.6Hz,6H)、1.41(d,J=6.3Hz,6H)、1.98(m,1H)、2.53(s,3H)、3.10(d,J=7.2Hz,2H)、5.28(m,1H)、7.51(s,1H)。
調製実施例1(2)の方法により、5'−メチル−5−イソブチル−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸イソプロピルを原料として、浅黄色の油状物である5'−メチル−5−(1−ブロム−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸イソプロピルを得た。その収率は定量に近づいた。次のステップの反応に直接使用する。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.92(d,J=6.6Hz,3H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.44(m,6H)、2.24(m,1H)、2.54(s,3H)、5.28(m,1H)、6.04(d,J=6.6Hz,3H)、7.54(s,1H)。
調製実施例1(3)の方法により、5'−メチル−5−(1−ブロム−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸イソプロピルを原料として、浅黄色の固体である5'−メチル−5−(1-ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸イソプロピルを得た。そのモル収率は13%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.97(d,J=6.6Hz,3H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)、1.44(d,J=6.3Hz,6H)、2.10(m,1H)、2.54(s,3H)、3.28(d,J=5.7Hz,1H)、5.26(m,1H)、7.53(s,1H)。
調製実施例1(11)の方法により、浅黄色の固体である5'−メチル−5−(1−フルオロ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸イソプロピルを得た。その収率は定量的であった。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.04(d,J=6.6Hz,6H)、1.25(m,6H)、2.20(m,1H)、2.55(s,3H)、5.28(m,1H)、6.15〜6.33(2d,J=5.4,17.1Hz,1H)、7.55(s,1H)。
調製実施例1(4)の方法により、5’−メチル−5−(1−ブロム−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸イソプロピルを原料として、黄色の固体である5'−メチル−5−[1−(2−メチルプロペニル)]−2',2−ビスチアゾール−4−蟻酸イソプロピルを得た。そのモル収率は40%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.55(s,6H)、2.03(s,6H)、2.54(s,3H)、5.27(m,1H)、7.20(s,1H)、7.54(s,1H)。
(1)N−p−フルオロベンジル−5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−ホルムアミド(391−1)
5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(30mg)をエチレングリコール(3mL)に溶解し、p−フルオロベンジルアミン(125mg)を添加し、N2の保護下、150℃で一晩反応させ、TLCで反応終了を確認した。反応混合物を水で希釈した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、水、5%塩酸及び飽和食塩水のそれぞれで洗浄した後、乾燥して濃縮し、粗い製品をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、浅黄色の油状物であるN−p−フルオロベンジル−5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−ホルムアミド(17mg)を得た。そのモル収率は50%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.93(d,J=6.6Hz,3H)、1.18(d,J=6.6Hz,3H)、2.20(m,1H)、4.63(d,J=6.0Hz,2H)、4.89(t,J=7.8Hz,1H)、5.65(d,J=8.4Hz,1H)、7.05(m,2H)、7.34(m,2H)、7.46(d,J=3.0Hz,1H)、7.89(d,J=3.0Hz,1H)、7.94(m,1H)。
上記調製実施例2(1)と同じ方法により、浅黄色の油状物であるN−p−フルオロベンジル−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。そのモル収率は55%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.28(s,6H)、3.52(s,2H)、3.97(s,1H)、4.61(d,J=6.0Hz,2H)、7.04(m,2H)、7.34(m,2H)、7.45(d,J=3.0Hz,1H)、7.88(d,J=3.0Hz,1H)、7.89(s,1H)。
上記調製実施例2(1)と同じ方法により、浅黄色の油状物であるN−p−フルオロベンジル−5−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。そのモル収率は16%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.10(d,J=6.9Hz,3H)、2.04(br s,1H)、3.24(dd,J=5.4,14.4Hz,2H)、3.34(m,1H)、3.54(m,1H)、3.71(dd,J=6.0,14.1Hz,2H)、3.67(m,2H)、7.05(m,2H)、7.35(m,2H)、7.46(d,J=3.3Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.88(d,J=3.3Hz,1H)。
上記調製実施例2(1)と同じ方法により、浅黄色の油状物であるN−p−フルオロベンジル−5−(1,2−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。そのモル収率は26%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.32(s,6H)、4.61(d,J=6.OHz,1H)、5.69(s,1H)、7.07(m,2H)、7.37(m,2H)、7.45(d,J=3.0Hz,1H)、7.89(d,J=3.0Hz,1H)、7.90(s,1H)。
5−[1−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(120mg)をメタノール(20mL)と水(10mL)中に溶解し、水酸化リチウム一水和物(50mg)を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後、混合物を減圧濃縮して、大部分のメタノールを除き、得られた水相を5%塩酸で酸性に調整すると、濁りが現れた。水相をジクロロメタンで十分に抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、浅黄色の固体である5−[1−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸(110mg)を得た。その収率は定量的であり、次のステップの反応に直接使用する。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.05(s,3H)、4.28(s,2H)、4.62(d,J=6.OHz,2H)、7.04(m,2H)、7.38(m,2H)、7.48(d,J=3.0Hz,1H)、7.83(m,1H)、7.89(d,J=3.6Hz,1H)、7.93(s,1H)。
ESI−MS(m/z):412.0(M+Na)+(C18H16FN3NaO2S2,理論値:412.06)。
上記調製実施例2(5)と同じ方法により、5'−メチル−5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸イソプロピルを原料として、加水分解、縮合を介して、カラムクロマトグラフィ(石油エーテル/アセトン=5/1)で無色に近い油状物であるN−p−フルオロベンジル−5'−メチル−5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2',2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。そのモル収率は43%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.92(d,J=6.6Hz,3H)、1.01(d,J=6.6Hz,3H)、2.17(m,1H)、2.53(s,3H)、4.62(d,J=6.0Hz,2H)、4.83(t,J=7.8Hz,1H)、5.76(d,J=8.4Hz,1H)、7.05(m,2H)、7.35(m,2H)、7.54(s,1H)、7.89(d,J=3.6Hz,1H)、7.93(m,1H)。
5−[1−(2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸メチル(276mg)をメタノール(10mL)に溶解し、水(10mL)と水酸化リチウム一水和物(100mg)を添加して、混合物を室温で一晩反応させた。翌日にTLCで反応終了を確認し、減圧下で濃縮して大部分のメタノールを除き、得られた水相を5%塩酸で酸性に調整し、ジクロロメタンで十分に抽出し、有機相を合併して、水で洗浄した後、乾燥、濾過及び濃縮を行って、浅黄色の固体である5−[1−(2−メチルプロペニル)]−2’,2−ビスチアゾール−4−蟻酸(257mg)を得た。その収率は定量的であり、直接次のステップの反応を行う。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.06(s,6H)、4.62(d,J=6.OHz,2H)、7.04(m,2H)、7.37(m,2H)、7.45(d,J=3.0Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.85(m,1H)、7.89(d,J=3.0Hz,1H)。
上記調製実施例2(7)の方法により、黄色の油状物であるN−p−フルオロベンジル−5−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。2段階反応の収率は定量に近づいた。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(s,3H)、l.47(s,3H)、3.90(d,J=24.OHz,2H)、4.60(d,J=6.6Hz,2H)、7.07(m,2H)、7.34(m,2H)、7.44(d,J=3.0Hz,1H)、7.87(m,1H)、7.89(d,J=3.0Hz,1H)。
ESI−MS(m/z):416.1(M+Na)+(C18H17F2N3NaOS2、理論値:416.07)。
上記調製実施例2(7)の方法により、無色に近い油状物であるN−p−フルオロベンジル−5−(1−フルオロ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。その収率は定量的であった。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.06(t,J=6.6Hz,6H)、2.26(m,1H)、4.63(m,2H)、6.47〜6.65(2d,J=5.4,46.5Hz,1H)、7.05(m,2H)、7.35(m,2H)、7.48(d,J=3.0Hz,1H)、7.77(m,1H)、7.91(d,J=3.0Hz,1H)。
ESI−MS(m/z):416.1(M+Na)+(C18H17F2N3NaOS2,理論値:416.07)。
上記調製実施例2(7)の方法により、浅黄色の固体であるN−p−フルオロベンジル−5'−メチル−5−[1−(2−メチルプロペニル)]−2',2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。2段階反応の収率は93%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.04(s,6H)、2.53(s,3H)、4.62(d,J=6.3Hz,2H)、7.04(m,2H)、7.35(m,2H)、7.53(s,1H)、7.66(s,1H)、7.84(m,1H)。
上記調製実施例2(7)の方法により、無色に近い油状物であるN−p−フルオロベンジル−5’−メチル基−5−(1−フルオロ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。2段階反応の収率は83%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.05(m,6H)、2.25(m,1H)、2.54(s,3H)、4.61(m,2H)、6.46〜6.64(2d,J=5.4,46.8Hz,1H)、7.05(m,2H)、7.33(m,2H)、7.55(s,1H)、7.76(m,1H)。
上記調製実施例2(7)の方法により、白色に近い固体であるN−p−フルオロベンジル−5−[1−(2−フルオロメチルプロペニル)]−2',2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。2段階反応の収率は68%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.09(s,3H)、4.63(d,J=6.OHz,2H)、4.89(s,1H)、5.05(s,1H)、7.05(m,2H)、7.36(m,2H)、7.50(d,J=3.0Hz,1H)、7.88(m,1H)、7.92(d,J=3.0Hz,1H)、8.00(s,1H)。
ESI−MS(m/z):414.0(M+Na)+(C18H15F2N3NaOS2,理論値:414.05)。
上記調製実施例2(7)の方法により、浅黄色の固体であるN−p−フルオロベンジル−5−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2’,2−ビスチアゾール−4−ホルムアミドを得た。2段階反応の収率は73%である。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.97(d,J=6.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.6Hz,3H)、2.07(m,1H)、3.42(s,3H)、4.62(d,J=6.3Hz,2H)、5.36(d,J=6.0Hz,1H)、7.05(m,2H)、7.34(m,2H)、7.47(d,J=3.0Hz,1H)、7.79(m,1H)、7.90(d,J=3.3Hz,1H)。
[抗ウイルス試験実施例1 抗B型肝炎ウイルス(HBV)活性テスト試験]
1.実験目的:
HBV全ゲノムが安定的に導入されたHepG 2.2.15の細胞において、サンプル化合物の抗HBV活性の測定を行う。測定は、サンプル化合物の細胞毒性(CC50)、及びHBV−DNAの複製レベルに対する影響(IC50)を含む。
HBV全ゲノムが安定的に導入されたヒト肝癌細胞であるHepG2.2.15細胞株は、培養の際に、B型肝炎ウイルス粒子(DNAを含む)を培養上清へ分泌する。抗ウイルス薬物の介入で、細胞が培養上清中へ分泌したウイルスDNAの含有量を検出し、薬物添加なしの対照グループにおける含有量と参照することによってサンプル薬物の抗ウイルス活性を検出できる共に、サンプル薬物の細胞毒性作用を検出できる。リアルタイム蛍光定量PCR法を用いてHBV−DNA複製量の50%を阻害した場合の所要濃度(IC50)を測定し、MTT法を用いて50%の細胞毒性になるまでのサンプル薬物の所要濃度(CC50)を測定した。
一時的に実験に必要なサンプル薬物濃度(400μM)に調整して、サンプル薬物毎に対して6種類の希釈濃度の試験を行い、且つ、臨床的な抗B型肝炎ウイルス薬物であるラミブジン(lamivudine)を試験の陽性対照薬とし、毎回の試験反応が正常かどうかを検査した。
a)実験方法及び培養上清の収集:
HepG2.2.15細胞(5×105/穴)を96穴プレート中に接種し、翌日にサンプル薬物を添加し、定期的に培養液及び同濃度のサンプル薬物を取り換えた。八日目に培養上清を収集して測定に準備した。96穴プレート中の細胞へMTT(5mg/ml)を添加し、4時間後にMTT溶解液(100μl/穴)を添加して、翌日にマイクロプレートリーダーでOD570を測定した。OD値を基づいて、サンプル薬物のHepG2.2.15細胞に対する毒性作用と細胞成長に対する影響の状况、および半数細胞死亡に必要な濃度(CC50)を計算した。
適量の培養上清を取って同体積のウイルス分離液に添加し、均一に混合した後に沸騰させ、室温で10,000rpm、5分間遠心分離し、適量の上清を取ってPCR増幅に用い、同時にHBV−DNA標準サンプルを4つ設置して標準曲線を作った。そして、測定により得られたウイルスDNA複製値により、サンプル薬物毎の各濃度に対応するHBV−DNA複製の阻害率を算出し、その後サンプル薬物の半数阻害率を計算して、その(IC50)を得た。
P1:5'ATCCTGCTGCTATGCCTCATCTT3'
P2:5'ACAGTGGGGAAAGCCCTACGAA3'
5'TGGCTAGTTTACTAGTGCCATTTTG3'
CC50は、HepG2.2.15細胞の成長に対するサンプル薬物の影響であり、50%死亡濃度を示す。
IC50は、サンプルがHBV−DNA複製の半数50%を阻害する時の濃度である。
SIは、サンプルの生物活性選択係数である。SI値>2の場合有効であり、且つ大きいほど良い。
陽性対照であるラミブジン(lamivudine)の結果により、本テスト方法と試験結果は信頼性があると分かっている。上記細胞レベルのテスト結果によると、本発明に係る化合物は、当該化合物のHBV−DNA複製阻害である生物活性をよく保持し、W28Fの(N−p−フルオロベンジル−5−イソブチル−2',2−ビスチアゾール−4−ホルムアミド)の抗HBV複製活性とほぼ相当し、半数有効阻害係数IC50が0.2〜33.3μΜである。
1.実験方法
高感度緑色蛍光タンパク質(EGFP)を導入したHCVウイルス(J399E)で感染されたHuh7.5.1細胞(武漢ウイルス所提供)により、抗HCV活性の測定を行う。マイクロプレートリーダーで緑色蛍光の変化状況を検査すると共に、細胞毒性を測定して、HCV複製活性に対する化合物の影響を判断した。
CC50は、Huh7.5.1細胞の成長に対するサンプル薬物の影響であり、50%死亡濃度を示す。
IC50は、サンプルがHCV複製の半数50%を阻害する時の濃度である。
SIは、サンプルの生物活性選択係数である。SI値>2の場合有効であり、且つ大きいほど良い。
結果によれば、上記選択された部分の代表的な化合物は、体外投与を行う場合に、HCVに感染されたHuh7.5.1細胞におけるHCVウイルス複製活性に対して、全部顕著な阻害作用を有し、IC50が1.5〜21.3μMであり、全てのテスト化合物の抗HCV活性が、陽性対照薬物であるリバビリンより良かった。
研究案
胃内投与:健康なSDラット3匹、雄性、体重200〜250g、投与量が20mg/kg、投与容積が10ml/kgである。投与する前に、12時間絶食させ、水を自由に飲ませて、投与後の0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h、7.0h、9.0h、及び24h後、ラット眼球後の静脈叢から静脈血0.3mlを取って、ヘパリン化試験管に置いて、3500rpm、10分間遠心分離して、血漿を分離し、−20℃で保存し予備とする。
分量を標準化させた後、AUC0−tでW28F(10mg/kg)の経口投与の生体利用効率の平均値は2.80%であり;同じ条件下で、化合物373(20mg/kg)の経口投与の生体利用効率の平均値は6.9%であり、化合物391−2(20mg/kg)の経口投与の生体利用効率平均値は76.5%であり、いずれも側鎖未置換化合物であるW28Fより良かった。
Claims (9)
- 下記の一般式Iに示される2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物。
(上記式において、
R1とR2は、それぞれ独立にH若しくはC1〜C4のアルキル基であり;
R3は、少なくとも一つのヒドロキシ基で置換されたC1〜C6のアルキル基、少なくとも一つのC1〜C6のアルコキシ基で置換されたC1〜C6のアルキル基、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されたC1〜C6のアルキル基、C2〜C6のアルケニル基、少なくとも一つのヒドロキシ基で置換されたC2〜C6のアルケニル基、若しくは少なくとも一つのハロゲン原子で置換されたC2〜C6のアルケニル基であり;
Xは、ハロゲン原子である。) - 前記R1は、H、メチル基若しくはエチル基であり、R2はHであることを特徴とする請求項1に記載の2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物。
- 前記R3は、1つまたは2つのヒドロキシ基で置換されたC1〜C5のアルキル基、1つまたは2つのC1〜C4のアルコキシ基で置換されたC1〜C5のアルキル基、1つのフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子で置換されたC1〜C5のアルキル基、メチルプロペニル基、メトキシプロペニル基、若しくはフッ化メチルプロペニル基であることを特徴とする請求項1または2に記載の2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物。
- 前記R3は、1つまたは2つのヒドロキシ基で置換された4つの炭素原子を含むアルキル基、1つまたは2つのC1〜C4のアルコキシ基で置換された4つの炭素原子を含むアルキル基、4つの炭素原子を含むフッ化アルキル基、2−メチルプロペニル基、2−メトキシプロペニル基、若しくは2−フッ化メチルプロペニル基であることを特徴とする請求項1〜3の何れか1項に記載の2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物。
- 前記XはFであり、または4位F置換基であることを特徴とする請求項1〜4の何れか1項に記載の2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物。
- 前記2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物は、以下の化合物からなる群より選択されるものであることを特徴とする請求項1〜5の何れか1項に記載の2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物。
- 以下のルート3、ルート4、若しくはルート5により調製することを特徴とする請求項1〜6の何れか1項に記載の2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物の調製方法。
(ここで、2’,2−ビスチアゾール蟻酸メチルが、溶媒であるエチレングリコールと高い温度で、親核試薬であるハロゲン化ベンジルアミンと反応して、2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物を得る。);
若しくは、
(ここで、2’,2−ビスチアゾール蟻酸メチルが加水分解されて対応する酸に転化され、当該酸が塩化オキサリルと反応して酸クロリドに転化された後、当該酸クロリドがハロゲン化ベンジルアミンと反応して2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物を得る。);
若しくは、
(ここで、2’,2−ビスチアゾール蟻酸メチルが加水分解されて対応する酸に転化され、当該酸が凝縮剤であるEDCI(1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)の存在下で、ハロゲン化ベンジルアミンと反応して、2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物を得る。);
(なお、前記反応式におけるR1、R2、R3及びXの定義は、引用された請求項におけるR1、R2、R3及びXの定義と同じである。) - 活性成分として請求項1〜6のいずれか1項に記載された2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物中の一種若しくは多種を含み,さらに一般の医薬用添加剤を含む、抗B型及び/またはC型ウイルス肝炎の医薬組成物。
- B型及び/またはC型ウイルス肝炎の治療薬物の調製における、請求項1〜6のいずれか1項に記載された前記2’,2−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物の使用。
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