CN104030959B - 一种氘代的丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物及其制备方法和应用，其中R表示直链或支链的氘代烷烃，其分子式为CnD2n+1，D为氘，n＝1‑10，

Description

一种氘代的丙型肝炎病毒抑制剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氘代的丙型肝炎病毒抑制剂、其制备方法、含有该抑制剂的药物组合物、该抑制剂及其药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
背景技术
ABT-267是由雅培公司开发的一种用于潜在治疗丙型肝炎的新药，其通过抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A来发挥作用，目前处于注册前的状态。ABT-267对HCV的多种基因类型都达到了皮摩尔的抑制活性，其中以对1b，2b，4a和5a的抑制活性最优，分别达到了5.0，4.3，1.7，4.3pM。在针对慢性病毒型丙型肝炎患者的ABT-267临床研究中，针对基因1b型HCV，单一的100mg剂量可以在72h达到3.10log10的病毒减少量。
然而，本领域仍需要开发对丙型肝炎病毒蛋白NS5A有抑制活性或更好药效学性能的化合物。
在近期有关氘代药物的综述性文章(诸如Sanderson K.Big interest in heavy drugs.Nature(news).2009,458(7236):269.Scott L.Harbeson,Roger D.Tung.Annual Reports in MedicinalChemistry.2011,46,403等)中表明，将氘引入药物的特别部位，可以影响其药物活性，延长药物的作用时间或减少有毒副产物的产生从而提高药物的药效和安全性，降低耐受性。当然要想提前预测那个位置被氘代后可以改变药物的性质是非常困难的，比如Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,5893中报道的，针对氧甾酮结构中烷烃支链的氘代化研究，并没有改变其在体内的药代动力学性质。大部分对药物进行氘代化修饰的研究并没有取得意想的效果，目前还没有氘代药物上市，但利用氘代化研发新药己引起人们的广泛兴趣。
发明内容
本发明提供了一种氘代的丙型肝炎病毒抑制剂，与ABT-267相同的药效，并且具有优于ABT-267的药代动力学性质，为合成新型抗丙型肝炎药物提供了新的化合物，也为抗丙型肝炎药物的合成开辟了一条新的途径。
本发明具体技术方案如下：
式Ⅰ或Ⅱ化合物或其药学上可以接受的盐，其中R为直链或支链的氘代烷烃，其分子式为CnD2n+1，D为氘，n＝1-10的整数，优选n＝1-6，更优选n＝1-4，
上述的“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。本发明药学上可接受的盐的例子包括使式Ⅰ化合物与有机酸或无机酸反应制备的那些盐，包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、偏磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐。
在一个优选实施方式中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
进一步的，本发明优选的式Ⅰ和式Ⅱ化合物具有如下结构：
R
7-1-A(式Ⅰ) -CD3
7-1-B(式Ⅱ) -CD3
7-2-A(式Ⅰ) -CD2CD3
7-2-B(式Ⅱ) -CD2CD3
7-3-A(式Ⅰ) -C(CD3)3
7-3-B(式Ⅱ) -C(CD3)3
本发明另一方面提供了式Ⅰ和式Ⅱ化合物的制备方法，在碱和缩合剂的存在下，式5化合物和式6化合物经缩合反应制得式Ⅰ和Ⅱ化合物，
其中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N'-二环己基碳二亚胺。
上述制备方法的一个优选方案如下：将式5化合物和式6化合物先溶于二氯甲烷(DCM)，二乙基甲酰胺(DMA)，四氢呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六烷，之后加入碳酸钠，碳酸钾，醋酸钾，三乙胺或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，搅拌溶解后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，在0-30℃下反应0.5-24h，常规后处理后得到式Ⅰ和式Ⅱ化合物，R为CnD2n+1，D为氘，n＝1-10，优选n＝1-6，更优选n＝1-4。
其中式6化合物可通过市售购买获得，或者按照现有文献例如WO2010144646A公开的方法制备得到。
本发明再一方面提供了式Ⅰ或式Ⅱ化合物的中间体，具有式5结构：其中R为直链或支链的氘代烷烃，其分子式为CnD2n+1，D为氘，n＝1-10的整数，，优选n＝1-6，更优选n＝1-4。
本发明再一方面提供了式5化合物的制备方法，包括如下步骤，其中R为直链或支链的氘代烷烃，其分子式为CnD2n+1，D为氘，n＝1-10的整数，优选n＝1-6，更优选n＝1-4：
(1)在碱存在下，式1化合物与式2化合物反应生成化合物3；
其中式1化合物和式2化合物可通过市售购买获得。
上述反应的一个优选方案如下：
将式1化合物溶于二氯甲烷(DCM)，二乙基甲酰胺(DMA)，四氢呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六烷中，冰浴冷却至0℃，搅拌下加入式2化合物。然后缓慢滴加碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺与二氯甲烷(DCM)，二乙基甲酰胺(DMA)，四氢呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六烷的混合溶剂。0～30℃下搅拌反应1-6h常规后处理后得到式3化合物。
(2)在碱存在下，式3化合物与式4化合物反应生成化合物5
上述反应的一个优选方案如下：将碳酸钠，碳酸钾，醋酸钾，三乙胺或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)加到式4化合物的氢氧化钠水溶液中，后缓慢滴加式3化合物。0～30℃下搅拌反应1-6h，常规后处理后得到式5化合物，R为CnD2n+1，D为氘，n＝1-10，优选n＝1-6，更优选n＝1-4。
本发明再一方面提供了式5化合物用于制备式Ⅰ、Ⅱ化合物的用途。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其含有式Ⅰ、Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。载体是“可接受的”意思是，其与制剂的其他成分相容，以及在药学上可接受的载体情况下，药物中所使用的量对其接受者是无害的。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选口服给药或注射给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物包含至少一种其他活性化合物，其他活性化合物包括但不限于：免疫调节剂例如干扰素类，其他抗病毒药例如利巴韦林、金刚烷胺、NS5A的其他抑制剂、HCV生命周期中的其它靶标(例如解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点)的抑制剂。
本发明再一方面提供式Ⅰ、Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐、含有式Ⅰ、Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
所述的HCV包括其多种基因型以及多种基因亚型，例如1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、5a、6a。
本发明化合物式具有与ABT-267相同的药效，特别是氘代ABT-267化合物式7-1-A，具有优异的药代动力学性质。与ABT-267相比，更适合作为抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A的化合物，进而适合制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1式7-1-A和式7-1-B化合物的合成
步骤(1)
0℃下，将双(三氯甲基)碳酸酯(4.97g,16.75mmol)溶于氯仿(30ml)中。搅拌下加入CD3OD(2ml,47.06mmol)。后缓慢滴加三乙胺(50mmol)与氯仿(10ml)的混合溶液，期间保持温度于0℃。滴毕，继续搅拌1h，后升至室温搅拌2h，TLC监测反应完成。反应液经冰水洗涤，无水硫酸镁干燥，后过滤并减压蒸除溶剂，得式3-1化合物，为无色油状物。
步骤(2)
将碳酸钠(1.83g,17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g,33.29mmol)的氢氧化钠水溶液中(1.32g,1mol/L)。冰浴冷却至0℃后缓慢加入式3-1化合物(40mmol)，后缓慢升至室温，继续搅拌4h，TLC监测反应完成。反应液经二氯甲烷洗涤，并用冰水浴冷却，浓盐酸调pH至1-2，后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得式5-1化合物，为白色固体。
APCI-MS m/z:201.1(M+Na)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:12.49(s,H),7.29(s,H),3.86～3.81(m,H),2.08～1.97(m,H),0.87(d,J＝3.4Hz,6H).
步骤(3)
将化合物6-1(0.318g，0.55mmol)溶于DMF(10mL)，冷却至0℃后加入式5-1(0.21g，1.2mmol)，HOBT(0.184g，1.2mmol)，N-甲基吗啡啉(0.22mL，2mmol)，EDAC(0.23g，1.2mmol)，后室温下搅拌16h。TLC检测反应结束后，依次用饱和NaHCO3溶液、NaCl溶液洗涤。有机相干燥，过滤，减压蒸馏。硅胶柱层析提纯得7-1-A和7-1-B的混合物，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1:20。后利用手性色谱柱Chiralpak AD-H分离得到化合物7-1-A，7-1-B。
化合物7-1-A：
APCI-MS m/z:922.60(M+Na)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:9.97(s,2H),7.50(d,J＝8.22Hz,4H),7.28(d,J＝8.19Hz,2H),7.12(d,J＝7.98Hz,4H),6.93(d,J＝8.25Hz,2H),6.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.15～5.13(m,2H),4.44～4.41(m,2H),4.02(t,J＝8.25Hz,2H),3.85-3.77(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.46-2.44(m,2H),2.17-1.94(m,10H),1.63-1.61(m,2H),1.11(s,9H),0.93(d,J＝5.64Hz,6H),0.90(d,J＝5.84Hz,6H)
化合物7-1-B：
APCI-MS m/z:900.50(M+1)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:9.98(s,2H),7.51(d,J＝8.12Hz,4H),7.28(d,J＝8.19Hz,2H),7.12(d,J＝7.92Hz,4H),6.93(d,J＝8.25Hz,2H),6.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.15～5.12(m,2H),4.44～4.41(m,2H),4.02(t,J＝8.25Hz,2H),3.86-3.77(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.17-1.94(m,10H),1.63-1.61(m,2H),1.11(s,9H),0.94(d,J＝5.64Hz,6H),0.90(d,J＝5.64Hz,6H)
实施例2式7-2-A和式7-2-B化合物的合成
步骤(1)
0℃下，将双(三氯甲基)碳酸酯(4.97g,16.75mmol)溶于氯仿(30ml)中。搅拌下加入CD3CD2OD(2.4ml,47.06mmol)。后缓慢滴加三乙胺(50mmol)与氯仿(10ml)的混合溶液，期间保持温度于0℃。滴毕，继续搅拌1h，后升至室温搅拌2h，TLC监测反应完成。反应液经冰水洗涤，无水硫酸镁干燥，后过滤并减压蒸除溶剂，得式3-2化合物，为无色油状物。
步骤(2)
将碳酸钠(1.83g,17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g,33.29mmol)的氢氧化钠水溶液中(1.32g,1mol/L)。冰浴冷却至0℃后缓慢加入式3-2化合物(40mmol)，后缓慢升至室温，继续搅拌4h，TLC监测反应完成。反应液经二氯甲烷洗涤，并用冰水浴冷却，浓盐酸调pH至1-2，后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得式5-2化合物，为白色固体。
APCI-MS m/z:195.1(M+1)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:12.21(s,H,ValCOOH),7.29(s,H,ValNH),3.86～3.79(m,H,ValCH),2.08～1.95(m,H,ValCH(CH3)3),0.84(d,J＝3.4Hz,6H,CH(CH3)2)。
步骤(3)
将化合物6-1(0.318g，0.55mmol)溶于DMF(10mL)，冷却至0℃后加入式5-2(0.23g，1.2mmol)，HOBT(0.184g，1.2mmol)，N-甲基吗啡啉(0.22mL，2mmol)，EDAC(0.23g，1.2mmol)，后室温下搅拌16h。TLC检测反应结束后，依次用饱和NaHCO3溶液、NaCl溶液洗涤。有机相干燥，过滤，减压蒸馏。硅胶柱层析提纯得7-2-A和7-2-B的混合物，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1:20。后利用手性色谱柱Chiralpak AD-H分离得到化合物7-2-A，7-2-B。
化合物7-2-A：
APCI-MS m/z:932.60(M+1)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:9.92(s,2H),7.48(d,J＝8.23Hz,4H),7.28(d,J＝8.20Hz,2H),7.12(d,J＝7.98Hz,4H),6.95(d,J＝8.23Hz,2H),6.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.15～5.11(m,2H),4.44～4.41(m,2H),4.12(t,J＝8.25Hz,2H),3.85-3.77(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.17-1.93(m,10H),1.63-1.60(m,2H),1.13(s,9H),0.93(d,J＝5.62Hz,6H),0.88(d,J＝5.84Hz,6H)
化合物7-2-B：
APCI-MS m/z:932.50(M+1)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:9.93(s,2H),7.49(d,J＝8.10Hz,4H),7.27(d,J＝8.19Hz,2H),7.12(d,J＝7.92Hz,4H),6.94(d,J＝8.23Hz,2H),6.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.14～5.10(m,2H),4.44～4.41(m,2H),4.10(t,J＝8.25Hz,2H),3.86-3.77(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.17-1.94(m,10H),1.63-1.61(m,2H),1.12(s,9H),0.94(d,J＝5.63Hz,6H),0.90(d,J＝5.64Hz,6H)。
实施例3式7-3-A和式7-3-B化合物的合成
步骤(1)
0℃下，双(三氯甲基)碳酸酯(4.97g,16.75mmol)于氯仿(30ml)中。搅拌下加入(CD3)3COD(3.0ml,47.06mmol)。后缓慢滴加三乙胺(50mmol)与氯仿(10ml)的混合溶液，期间保持温度于0℃。滴毕，继续搅拌1h，后升至室温搅拌2h，TLC监测反应完成。反应液经冰水洗涤，无水硫酸镁干燥，后过滤并减压蒸除溶剂，得式3-3化合物，为无色油状物。
步骤(2)
将碳酸钠(1.83g,17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g,33.29mmol)的氢氧化钠水溶液中(1.32g,1mol/L)。冰浴冷却至0℃后缓慢加入式3-3化合物(40mmol)，后缓慢升至室温，继续搅拌4h，TLC监测反应完成。反应液经二氯甲烷洗涤，并用冰水浴冷却，浓盐酸调pH至1-2，后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得式5-3化合物，为白色固体。
APCI-MS m/z:227.1(M+1)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:12.51(s,H,ValCOOH),7.28(s,H,ValNH),3.86～3.77(m,H,ValCH),2.01～1.93(m,H,ValCH(CH3)3),0.87(d,J＝3.4Hz,6H,CH(CH3)2)。
步骤(3)
将化合物6-1(0.318g，0.55mmol)溶于DMF(10mL)，冷却至0℃后加入式5-3(0.27g，1.2mmol)，HOBT(0.184g，1.2mmol)，N-甲基吗啡啉(0.22mL，2mmol)，EDAC(0.23g，1.2mmol)，后室温下搅拌16h。TLC检测反应结束后，依次用饱和NaHCO3溶液、NaCl溶液洗涤。有机相干燥，过滤，减压蒸馏。硅胶柱层析提纯得7-3-A和7-3-B的混合物，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1:20。后利用手性色谱柱Chiralpak AD-H分离得到化合物7-3-A，7-3-B。
化合物7-3-A：
APCI-MS m/z:996.7(M+1)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:9.98(s,2H),7.51(d,J＝8.20Hz,4H),7.30(d,J＝8.19Hz,2H),7.12(d,J＝7.98Hz,4H),6.93(d,J＝8.30Hz,2H),6.12(d,J＝8.4Hz,2H),5.15～5.10(m,2H),4.46～4.40(m,2H),3.92(t,J＝8.25Hz,2H),3.80-3.75(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.46-2.44(m,2H),2.17-1.94(m,10H),1.63-1.60(m,2H),1.10(s,9H),0.93(d,J＝5.60Hz,6H),0.91(d,J＝5.75Hz,6H)
化合物7-3-B：
APCI-MS m/z:1018.6(M+1)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:9.98(s,2H),7.51(d,J＝8.12Hz,4H),7.28(d,J＝8.19Hz,2H),7.12(d,J＝7.92Hz,4H),6.93(d,J＝8.25Hz,2H),6.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.15～5.12(m,2H),4.44～4.41(m,2H),4.02(t,J＝8.25Hz,2H),3.86-3.77(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.17-1.94(m,10H),1.63-1.61(m,2H),1.11(s,9H),0.94(d,J＝5.64Hz,6H),0.90(d,J＝5.68Hz,6H)
实施例4
实验目的：研究氘代化合物相较于ABT-267的体外活性。
实验过程：
将稳定表达HCV复制子的Huh-luc/neo-ET细胞使用0.05％的胰酶消化后，使用含10％肽牛血清、青霉素、非必须氨基酸、谷氨酸盐和遗传霉素的培养基重悬。调整细胞悬液浓度，使细胞密度控制在7.9×104个/mL。将上述细胞悬液分别加入至白色和透明96孔板中，每孔95μL(即7500细胞每孔)，细胞密度控制在7500个/孔。白色孔板用于荧光素酶发光活性测试，透明孔板用于测定细胞毒性。将种好的细胞培养板置于37℃，5％CO2的条件下培养过夜，使细胞贴壁。之后，将测试化合物的溶液按照浓度梯度进行配制，并加入至96孔板，置于37℃，5％CO2下继续培养48h。培养结束后细胞即可用于荧光素酶活性的测试和cck-8细胞毒性测试
荧光素酶活性测试方法：按100μL/孔加入Steady-Glo试剂，在室温下摇床震荡15-30分钟，随后用HT荧光酶标仪测试荧光，积分时间为1s。
细胞毒性的测试过程：将10μL的cck-8检测试剂加入到培养液，37℃，5％CO2的下孵育60分钟后，用分光光度计测定440nm处的吸光度。荧光素酶和细胞毒性数据使用Graphpad Prizm5.0绘制并进行分析处理。计算不同化合物浓度下荧光素酶活性和细胞毒性数值，得到化合物的酶活性和细胞毒性。详见表1
表1：氘代ABT-267和ABT-267针对Gt1b型HCV的活性数据
此外，本公开内容的化合物可有效的正对HCV1b基因型。应当了解的是，本公开内容的化合物可以抑制HCV的多种基因型。
实施例5
实验目的：研究大鼠给予ABT-267、式7-1-A化合物后，考察相对生物利用度及药代动力学行为。
实验动物：
种类及品系：SD大鼠等级：SPF级
性别及数量：雄性，6只
体重范围：180～220g(实际体重范围为187～197g)
来源：上海西普尔必凯实验动物有限公司
实验及动物合格证号：SCXK(沪)2013-0016
实验过程：
在血样采集之前，预先在EDTA-K2抗凝管中加入20μL的2M氟化钠溶液(酯酶抑制剂)，于80度烘箱内烘干后，置于4度冰箱存放。
大鼠，雄性，体重187～197g，随机分为2组，于实验前一天下午开始禁食过夜但可自由饮水，给药后4h给食物。A组i.g.给予ABT-267 3mg/kg，B组i.g.给予式7-1-A化合物3mg/kg，分别于给药后15min、30min、1、2、3、5、8、10h从大鼠眼眶静脉取血100-200μL左右，置于经EDTA-K2抗凝的0.5mL的Eppendorf管中，立即混匀，抗凝后，尽快将试管轻轻颠倒混匀5－6次后,血取好后放置在冰盒中，30min内把血样本在4000rpm，10min，4℃条件下离心分离血浆，收集全部血浆后立即于-20℃保存。所有时间点样品采集后测定每个时间点的血浆中的血药浓度。
根据上述所得的给药后平均血药浓度-时间数据，采用Winnonin软件，按非房室统计矩理论求算雄性SD大鼠分别i.g给予ABT-267(3mg/kg)、式7-1-A化合物(3mg/kg)后的药代动力学相关参数，详见表2。
表2.大鼠给予ABT-267及式7-1-A化合物后药代参数
PK参数 ABT-267 式7-1-A化合物
Cmax(ng/mL) 10.2±2.8 15.1±1.0
Tmax(h) 3.7±0.18 3.84±0.29
t1/2(h) 15.6±1.2 21.2±2.9
AUC(0-t)(ng*h/mL) 290.4±19.7 338.8±16.2
F(％) 6.2 6.7
与ABT-267相比，本发明人出乎意料地发现式7-1-A化合物皆具有与ABT-267更优的活性，并且具有优异的药代动力学性质，因此更适合作为抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A的化合物，进而适合制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。

Claims (8)

1.式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐，其中R为CD3，D为氘，
2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、偏磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、苯基乙酸盐或扁桃酸盐。
3.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的中间体，具有式5结构：其中R为CD3，D为氘。
4.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于在碱和缩合剂的存在下，式5化合物和式6化合物经缩合反应制得式Ⅰ化合物，
所述式5化合物采用如下方法制备得到：
(1)在碱存在下，式1化合物与式2化合物反应生成化合物3；
(2)在碱存在下，式3化合物与式4化合物反应生成化合物5，
其中R为CD3，D为氘。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
6.如权利要求4的制备方法，其特征在于所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N'-二环己基碳二亚胺。
7.一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1或2所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求1或2所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
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