CN102250202B - 1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯化合物及其合成方法，并通过它们对肿瘤细胞增殖的抑制作用，公开了它们对荷瘤S180小鼠肿瘤生长的抑制作用，从而提供了本发明的1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯作为抗肿瘤剂的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一类1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯化合物，还涉及它们的合成方法，涉及它们对肿瘤细胞增殖的抑制作用，进一步涉及它们对荷瘤S180小鼠肿瘤生长的抑制作用和作为抗肿瘤剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是多发性疾病，对人类健康造成了严重危害。西方国家的恶性肿瘤的死亡率略低于血管疾病，居疾病死因第二位。我国城市地区的恶性肿瘤的死亡率大约是1.3/1000，其中男性恶性肿瘤病人的死亡率大约为1.6/1000、女性恶性肿瘤病人的死亡率大约为1/1000，居疾病死因第一位。我国农村地区的恶性肿瘤的死亡率大约为1.05/10000，其中男性恶性肿瘤病人的死亡率大约为1.3/1000、女性恶性肿瘤病人的死亡率大约为0.8/1000，居疾病死因第二位。
肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗多种类型恶性肿瘤的主要手段。因此，寻找新的化学治疗药物是人类与恶性肿瘤抗争中的重要任务。
β-咔啉类生物碱是一类广泛研究的化合物，具有广泛的药理活性。在癌症发病率不断升高的当今，β-咔啉类生物碱的抗肿瘤活性引起了人们的关注。β-咔啉对多种人肿瘤细胞具有细胞毒。β-咔啉不仅能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、IγB激酶复合物(IγK)和DNA的合成，而且能嵌入DNA双螺旋中抑制拓扑异构酶I和II，引起DNA损伤。β-咔啉的DNA嵌入能力还可以稳定DNA双螺旋结构，抑制DNA复制。这些作用使得β-咔啉成为抗肿瘤药物的重要先导结构。
发明人认识到在β-咔啉-3-羧酸母核的1位引入芳香基团，在3位引入氨基酸苄酯能够增强β-咔啉-3-羧酸母核的抗肿瘤活性。按照这种设计思路，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个目的是提供具有抗肿瘤活性的平面结构的1-对硝基苯基咔啉衍生物；
本发明的第二个目的是提供一种合成上述1-对硝基苯基咔啉衍生物的方法；
本发明的第三个目的是将上述1-对硝基苯基咔啉衍生物应用于抗肿瘤剂。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
具有抗肿瘤活性的1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，其结构式为通式I所示：
通式中AA选自缬氨酸残基，丙氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，苯丙氨酸残基，丝氨酸残基，色氨酸残基，酪氨酸残基，蛋氨酸残基，苄基保护的谷氨酸残基，苄基保护的天冬氨酸残基，脯氨酸残基，苏氨酸残基，甘氨酸残基，赖氨酸残基，精氨酸残基，谷氨酰胺残基或组氨酸残基。
在本发明优选的实施方式中，所述AA选自L-缬氨酸残基，L-丙氨酸残基，L-亮氨酸残基，L-异亮氨酸残基，L-苯丙氨酸残基，L-丝氨酸残基，L-色氨酸残基，L-酪氨酸残基，L-蛋氨酸残基，苄基保护的L-谷氨酸残基，苄基保护的L-天冬氨酸残基，L-脯氨酸残基，L-苏氨酸残基，甘氨酸残基，L-赖氨酸残基，L-精氨酸残基，L-谷氨酰胺残基或L-组氨酸残基。
本发明还提供一种上述通式I化合物的中间体，其结构式为通式II所示：
通式中AA选自缬氨酸残基，丙氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，苯丙氨酸残基，丝氨酸残基，色氨酸残基，酪氨酸残基，蛋氨酸残基，苄基保护的谷氨酸残基，苄基保护的天冬氨酸残基，脯氨酸残基，苏氨酸残基，甘氨酸残基，赖氨酸残基，硝基保护的精氨酸残基，谷氨酰胺残基或组氨酸残基。
在本发明优选的实施方式中，所述AA选自L-缬氨酸残基，L-丙氨酸残基，L-亮氨酸残基，L-异亮氨酸残基，L-苯丙氨酸残基，L-丝氨酸残基，L-色氨酸残基，L-酪氨酸残基，L-蛋氨酸残基，苄基保护的L-谷氨酸残基，苄基保护的L-天冬氨酸残基，L-脯氨酸残基，L-苏氨酸残基，甘氨酸残基，L-赖氨酸残基，硝基保护的L-精氨酸残基，L-谷氨酰胺残基或L-组氨酸残基。
本发明还提供一种合成上述通式I或II所示化合物的方法，包括如下步骤：
1)制备色氨酸甲酯；
2)由色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
3)将(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，制备得(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
4)将(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯或其衍生物偶联制备得到通式II所示的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯；
5)将(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯氧化制备得到平面结构的通式I所示的1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
其中步骤1)中所述的色氨酸甲酯的制备可参考以下制备方法得到：在甲醇溶液中滴加二氯亚砜，然后加入色氨酸，制备得到色氨酸甲酯；
步骤2)中所述的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯的制备可参考以下制备方法得到：在浓盐酸的甲醇溶液中，色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛进行Pictet-SpengLer缩合，得到的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯粗品用柱色谱进行分离，得到(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯纯品；
步骤3)中所述的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的制备可参考以下制备方法：冰盐浴下向(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯四氢呋喃溶液滴加2N氢氧化钠溶液至pH为12，制备得到(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
步骤(4)中所述的偶联反应采用以下方法：在二环己基羰二亚胺(DCC)，N-羟基苯并三氮唑(HOBt)和N-甲基吗啉(NMM)存在下，将(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯或其衍生物偶联制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯；
其中所述氨基酸苄酯或其衍生物是指氨基酸苄酯或双苄酯、保护基保护的氨基酸苄酯或双苄酯，所述保护基包括叔丁氧羰基、硝基等常见氨基酸保护基团。
本发明优选的氨基酸苄酯或其衍生物选自缬氨酸苄酯，丙氨酸苄酯，亮氨酸苄酯，异亮氨酸苄酯，苯丙氨酸苄酯，丝氨酸苄酯，色氨酸苄酯，酪氨酸苄酯，蛋氨酸苄酯，谷氨酸双苄酯，天冬氨酸双苄酯，苏氨酸苄酯，甘氨酸苄酯，叔丁氧羰基赖氨酸苄酯，硝基精氨酸苄酯，谷氨酰胺苄酯或组氨酸苄酯；更优选L-构型的氨基酸。
其中当偶联脯氨酸苄酯时，先把(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸制备为N-叔丁氧羰基-(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，再与脯氨酸苄酯偶联，然后在盐酸乙酸乙酯溶液中脱去叔丁氧羰基；
步骤(5)中所述的1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的制备可参考以下制备方法：向(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯的丙酮溶液中加入高锰酸钾，制备得到1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
本发明通过体外和体内抗肿瘤活性试验表明，本发明通式I化合物具有优秀的抗肿瘤活性，从而提供所述通式I化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
附图说明
图1为本发明化合物的合成路线图；i)甲醇和二氯亚砜；ii)对硝基苯甲醛和浓盐酸的甲醇溶液；iii)四氢呋喃和2N氢氧化钠溶液；iv)DCC，HOBt，四氢呋喃和NMM；v)丙酮和高锰酸钾。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备L-色氨酸甲酯
冰-盐浴下，向150ml甲醇中边搅拌边滴加15ml二氯亚砜，半小时后加入L-色氨酸10.2g(50mmol)，撤去冰盐浴，室温搅拌两天。TLC板显示原料基本消失后停止反应。减压去除甲醇。残留物用甲醇溶解并减压去除甲醇。该操作重复三次。残留物用乙醚溶解并减压去除乙醚。该操作重复三次。最后用甲醇/乙醚重结晶，经过两次重结晶共得到白色固体12.6g(99.0％)。Mp：218-220℃；
ESI+-MS(m/e)：219[M+H]+.
实施例2制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯
在30ml甲醇中缓慢加入5ml浓盐酸，向该溶液中加入2.55g(10mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐和1.66g(11mmol)对硝基苯甲醛，微波加热75℃反应两小时，TLC板显示基本反应完全。用浓氨水调pH值至6，过滤得到黄色固体。用石油醚/乙酸乙酯进行柱层析，得到(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯0.64g(18.2％)。Mp：197-198℃；ESI-MS(m/e)：352[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.695(s，1H)，8.206(d，J＝8.7Hz，2H)，7.573(d，J＝8.4Hz，2H)，7.477(d，J＝7.8Hz，1H)，7.261(d，J＝7.8Hz，1H)，7.086-6.965(m，2H)，5.483(s，1H)，3.817-3.779(m，1H)，3.638(s，3H)，3.100(dd，J＝5.1Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.943(dd，J＝7.2Hz，J＝14.7Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝174.21，151.28，147.22，136.7，133.68，130.05，130.05，126.93，123.81，123.81，121.60，119.01，118.28，111.62，107.37，53.89，52.43，52.16，25.14.
实施例3制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸
冰盐浴搅拌下用四氢呋喃溶解3.51g(10mmol)(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，滴加2N氢氧化钠溶液调节pH值至12，用TLC板检测反应。原料点基本消失后，用2N盐酸液调节pH值至5-6，过滤，滤渣用蒸馏水洗，干燥得到黄色固体3.1g(92％)。Mp：183-184℃；ESI-MS(m/e)：338[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.883(s，1H)，8.243(d，J＝7.8Hz，2H)，7.636(d，J＝7.8Hz，2H)，7.535(d，J＝7.2Hz，1H)，7.290(d，J＝7.8Hz，1H)，7.103-7.029(m，2H)，5.805(s，1H)，4.046-3.992(m，1H)，3.284(d，J＝12.3Hz，1H)，3.099-3.025(m，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.99，151.28，147.88，146.99，136.94，131.21，131.21，130.91，126.48，123.86，123.86，122.15，119.33，118.57，111.83，107.40，53.94，52.22，14.55.
实施例4制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(4a-4r)
在50ml茄瓶里加入337mg(1mmol)(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，加入3ml无水四氢呋喃溶解，冰浴下搅拌，加入HOBt 162mg(1.2mmol)，DCC247mg(1.2mmol)形成A液。在25ml茄瓶中加入1.05mmolL-氨基酸苄酯或其衍生物，四氢呋喃或DMF溶解，加入NMM调pH形成B液。半小时后向A液中加入B液，加入NMM调节pH至8-9。TLC板检测反应进度。反应完成后过滤除去二环己基脲(DCU)，减压浓缩除去溶剂，加乙酸乙酯溶解，分别用5％碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液，5％硫酸氢钾溶液，饱和氯化钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗3遍。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。再通过柱色谱进行分离得到纯品。洗脱剂。石油醚∶乙酸乙酯5∶1-3∶1梯度洗脱。
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-缬氨酸苄酯(4a)
产量：280mg(53％)。Mp：97-98℃；ESI-MS(m/e)：527[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.836(s，1H)，8.208(d，J＝8.7Hz，1H)，8.099(d，J＝8.1Hz，2H)，7.520(d，J＝8.4Hz，2H)，7.439-7.282(m，7H)，7.103-6.981(m，2H)，5.370(s，1H)，5.143(dd，J＝12.6Hz，J＝20.1Hz，2H)，4.236(dd，J＝6.0Hz，J＝7.8Hz，2H)，3.566-3.521(m，1H)，3.442-3.391(m，1H)，2.953(dd，J＝4.5Hz，J＝15.0Hz，2H)，2.142-2.032(m，1H)，0.882(dd，J＝1.8Hz，J＝6.6Hz，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.51，151.22，147.07，136.59，136.33，133.71，129.96，129.96，129.96，129.96，128.59，127.07，127.07，127.07，123.76，121，60，121.60，119.00，118.19，111.62，108.60，66.43，57.84，53.67，52.09，30.38，25.53，19.42，18.70.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-丙氨酸苄酯(4b)
产量：302mg(61％)。Mp：88-89℃；ESI-MS(m/e)：499[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.845(s，1H)，8.312(d，J＝7.2Hz，1H)，8.204(d，J＝8.7Hz，2H)，7.513(d，J＝8.7Hz，2H)，7.434-7.286(m，7H)，7.104-6.984(m，2H)，5.369(s，1H)，5.126(dd，J＝12.6Hz，J＝15.6Hz，2H)，4.323(dq，J＝7.2Hz，J＝28.8Hz，1H)，3.525-3.452(m，1H)，2.954-2.891(m，1H)，2.735-2.643(m，1H)，1.322(d，J＝7.2Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.08，172.81，151.24，147.05，136.58，136.44，133.64，129.99，129.99，128.87，128.87，128.49，128.25，128.25，127.07，123.73，123.73，121.60，119.01，118.16，111.63，108.59，66.40，53.60，51.91，48.06，33.82，24.93，17.32.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-异亮氨酸苄酯(4c)
产量：270mg(50％)。Mp：64-65℃；ESI-MS(m/e)：541[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.836(s，1H)，8.238(d，J＝10.8Hz，2H)，8.106(d，J＝7.8Hz，1H)，7.509(d，J＝5.7Hz，2H)，7.433-7.278(m，7H)，7.100-6.978(m，2H)，5.364(s，1H)，5.136(dd，J＝12.3Hz，J＝21.6Hz，2H)，4.309-4.221(m，1H)，3.536(m，1H)，3.421-3.380(m，1H)，2.943(dd，J＝4.8Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.679(dd，J＝9.0Hz，J＝15.3Hz，1H)，1.425-1.319(m，2H)，0.855-0.786(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.40，171.62，151.20，147.10，136.63，136.33，133.71，129.94，129.94，128.86，128.57，128.57，128.54，128.46，127.09，123.74，123.74，121.59，118.99，118.18，111.62，108.62，66.40，56.93，53.71，52.10，36.74，33.81，25.32，15.92，11.62.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-天冬氨酸双苄酯(4d)
产量：240mg(38％)。Mp：62-63℃；ESI-MS(m/e)：633[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝0.8379(s，1H)，8.4945(d，J＝8.1Hz，1H)，8.1957(d，J＝8.75Hz，2H)，7.5091(d，J＝8.75Hz，2H)，7.428(d，J＝7.75Hz，1H)，7.3732-7.2901(m，11H)，7.846(d，J＝7.1Hz，1H)，7.0316-7.002(m，1H)，5.3674(d，J＝4.95Hz，1H)，5.1061-5.0519(m，4H)，4.8092(dd，J＝6.55Hz，J＝14.3Hz，1H)，3.4869-3.4581(m，1H)，2.9789-2.8555(m，3H)，2.7447-2.6971(m，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.0731，170.8998，151.0162，147.1440，136.6700，136.2904，136.1795，133.6659，129.9860，129.9860，128.8383，128.8383，128.8383，128.8383，128.7060，128.5014，128.5014，128.5014，128.4615，128.3500，128.2282，127.0990，123.7365，123.7365，121.6116，119.0032，118.1784，111.6411，108.5940，66.8314，66.3826，53.7366，52.2976，48.9695，36.2276，25.2634.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-酪氨酸苄酯(4e)
产量：140mg(24％)。Mp：110-111℃；ESI-MS(m/e)：591[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.836(s，1H)，9.274(s，1H)，8.195(d，J＝8.7Hz，3H)，7.479(d，J＝8.7Hz，2H)，7.431(d，J＝7.5Hz，1H)，7.361-7.277(m，7H)，7.100-6.968(m，5H)，5.276(s，1H)，5.078(s，2H)，4.473((dd，J＝4.5Hz，J＝14.1Hz，1H)，3.458-3.414(m，1H)，2.944-2.869(m，3H)，2.745-2.665(m，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.06，71.79，156.61，151.00，147.09，136.59，136.23，133.65，130.59，129.92，128.81，128.48，128.36，127.26，127.07，123.72，121.60，118.99，118.19，115.59，111.62，108.57，66.44，54.26，53.65，52.31，40.83，40.55，39.44，39.16，36.28，25.06.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-甲硫氨酸苄酯(4f)
产量：183mg(33％)。Mp：67-68℃；ESI-MS(m/e)：559[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.834(s，1H)，8.307(d，J＝7.5Hz，1H)，8.204(d，J＝8.7Hz，2H)，7.524(d，J＝9.0Hz，2H)，7.437-7.280(m，7H)，7.101-6.981(m，2H)，5.369(s，1H)，5.136(dd，J＝12.3Hz，J＝16.2Hz，2H)，4.502-4.431(m，1H)，3.507-3.462(m，1H)，2.948(dd，J＝4.5Hz，J＝15.3，1H)，2.713(dd，J＝9.0Hz，J＝15.0Hz，1H)，2.013-1.975(m，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.46，172.00，151.20，147.07，136.59，136.36，133.68，129.97，128.88，128.88，128.55，128.55，128.39，128.39，127.06，123.76，123.76，121.60，119.00，118.18，111.63，108.52，66.56，53.65，52.13，51.47，30.82，29.93，25.51，14.98.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-丝氨酸苄酯(4g)
产量：160mg(31％)。Mp：80-81℃；ESI-MS(m/e)：515[M+H]E+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.851(s，1H)，8.272～8.188(m，2H)，7.933(d，J＝8.4Hz，1H)，7.572-7.490(m，1H)，7.466-7.427(m，1H)，7.364-7.286(m，6H)，7.107-6.984(m2H)，5.410(s，1H)，5.143(s，2H)，4.497-4.417(m，1H)，3.827-3.774(m，1H)，3.692(dd，J＝4.2Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.991(dd，J＝4.5Hz，J＝12.3Hz，1H)，2.759-2.678(m，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.11，170.81，150.78，147.78，147.12，143.30，136.39，133.51，130.41，130.11，130.11，128.84，128.43，128.14，128.14，127.08，124.61，124.61，121.65，119.02，118.22，111.63，108.75，66.46，61.61，55.05，53.75，52.01，40.81，40.54，40.26，39.98，39.70，39.43，39.15，25.27.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸苄酯(4h)
产量：216(40％)。Mp：65-66℃；ESI-MS(m/e)：541[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.829(s，1H)，8.253-8.191(m，2H)，7.513(s，J＝8.7，2H)，7.429-7.278(m，7H)，7.040(s，J＝6.9，2H)，5.120(s，2H)，4.387-4.315(m，1H)，3.538-3.491(m，1H)，2.939(dd，J＝4.8，J＝15.3，1H)，2.696(dd，J＝9.0，J＝15.0，1H)，1.691-1.531(m，3H)，0.885(d，J＝5.7，3H)，0.839(d，J＝6.3，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.39，172.69，151.24，147.06，136.59.136.39，133.66，129.96，128.88，128.88，128.52，128.46，128.33，128.33，127.06，123.77，123.77，121.58，118.99，118.16，111.62，108.50，66.41，53.63，52.97，52.08，50.85，25.57，24.71，24.61，23.14.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-苏氨酸苄酯(4i)
产量：170mg(32％)。Mp：82-83℃；ESI-MS(m/e)：551[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.837(s，1H)，8.200(d，J＝8.1Hz，2H)，8.028(d，J＝8.1Hz，1H)，7.532(d，J＝7.5Hz，2H)，7.451(d，J＝7.5Hz，1H)，7.357-7.283(m，7H)，5.393(s，1H)，5.134(s，2H)，4.347(d，J＝8.1Hz，1H)，4.175(d，J＝11.4Hz，1H)，3.537(s，1H)，3.047-2.993(m，1H)，2.750(dd，J＝7.5Hz，J＝15.3Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.47，170.95，150.90，147.10，136.62，136.40，133.75，130.02，128.83，128.83，128.41，128.41，128.14，128.14，127.12，123.78，128.78，121.62，118.99，118.26，111.61，108.90，66.76，66.43，58.15，53.90，52.36，25.10，20.86.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-色氨酸苄酯(4j)
产量：190mg(31％)。Mp：86-87℃；ESI-MS(m/e)：614[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.934(s，1H)，10.810(s，1H)，8.253(d，J＝7.5Hz，1H)，8.158(d，J＝8.1Hz，1H)，7.957(s，1H)，7.510(d，J＝7.8Hz，1H)，7.446-7.373(m，3H)，7.312-7.281(m，4H)，7.205-6.944(m，7H)，5.269(s，1H)，4.638-4.574(m，1H)，3.209-3.168(m，1H)，2.957-2.890(m，2H)，2.734-2.650(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.10，172.04，162.77，150.97，147.03，136.58，136.21，133.64，129.90，129.90，128.79，128.79，128.44，128.44，128.23，128.23，127.61，127.07，124.31，123.70，123.70，121.61，121.50，118.96，118.57，118.20，111.94，111.63，109.52，108.67，66.47，53.67，53.52，52.14，36.24，31.23.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰甘氨酸苄酯(4k)
产量：122mg(25％)。Mp：79-80℃；ESI+-MS(m/e)：485[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.835(s，1H)，8.389(d，J＝6.0Hz，1H)，8.211(d，J＝8.7Hz，2H)，7.542(d，J＝8.7Hz，2H)，7.462(d，J＝7.5Hz，1H)，7.373-7.282(m，6H)，7.104-6.979(m，1H)，5.396(d，J＝4.5Hz，1H)，3.940(d，J＝6.0Hz，2H)，3.497-3.451(m，1H)2.979(dd，J＝4.5Hz，J＝15.0Hz，1H)，2.814-2.763(m，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.55，170.23，162.77，151.06，147.10，136.61，136.34，133.70，130.70，130.04，128.87，128.87，128.53，128.42，128.42，127.11，123.75，123.75，121.60，118.98，118.241，11.61，108.69，66.33，53.78，52.33，36.24，25.25.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-苯丙氨酸苄酯(41)
产量：254mg(44％)。Mp：69-70℃；ESI-MS(m/e)：575[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.797(s，1H)，8.309(d，J＝7.5Hz，1H)，8.194(d，J＝8.7Hz，2H)，7.486-7.185(m，1H)，7.039(dt，J＝7.2Hz，J＝14.7Hz，1H)，5.271(s，1H)，5.088(s，2H)，4.561(dd，J＝7.8Hz，J＝14.1Hz，1H)，3.462-3.408(m，1H)，3.120-2.950(m，2H)，2.893(dd，J＝4.5Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.705(dd，J＝9.0Hz，J＝15.3Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.11，171.69，151.03，147.08，137.42，136.58，136.19，133.61，129.93，129.63，129.63，129.52，128.83，128.77，128.69，128.69，128.51，128.37，128.37，128.25，127.05，123.73，123.73，121.59，118.99，118.17，111.62，108.49，53.98，53.60，52.31，36.94，32.30.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-谷氨酸双苄酯(4m)
产量：236mg(38％)。Mp：68-69℃；ESI-MS(m/e)：647[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.812(s，1H)，8.279(d，J＝7.5Hz，1H)，8.197-8.168(m，1H)，8.179-8.168(m，2H)，7.539-7.501(m，2H)，7.433-7.300(m，11H)，7.106-7.017(m，2H)，5.373(d，J＝3.6Hz，1H)，5.124(s，2H)，5.075(s，2H)，2.953(dd，J＝4.8Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.705(dd，J＝9.0Hz，J＝15.0Hz，1H)，2.518-2.431(m，2H)，2.120-1.907(m，2H).
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-谷氨酰胺苄酯(4n)
产量：115mg(18％)。Mp：193-194℃；ESI+-MS(m/e)：556[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.850(s，1H)，8.396(d，J＝3.9Hz，1H)，8.208(d，J＝8.7Hz，2H)，7.535(d，J＝6.0Hz，2H)，7.462-7.287(m，7H)，7.046(dt，J＝6.9Hz，J＝14.7Hz，2H)，5.380(s，1H)，5.125(s，2H)，4.307(dd，J＝8.4Hz，J＝12.6Hz，1H)，3.495-3.454(m，1H)，2.945(dd，J＝4.5Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.736-2.655(m，1H)，2.159(d，J＝7.5Hz，1H)，2.064-1.952(m，1H)，1.911-1.789(m，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝173.76，173.40，172.11，151.19，147.06，136.59，136.59，133.68，129.99，128.87，128.87，128.50，128.50，128.31，127.06，127.06，123.76，127.76，121.61，119.01，118.18，111.63，108.59，66.43，53.63，52.25，52.04，31.56，26.82，25.52.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-组氨酸苄酯(4o)
产量：90mg(16％)。Mp：89-90℃；ESI+-MS(m/e)：565[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.838(s，1H)，8.561-8.536(m，1H)，8.202(d，J＝8.7，1H)，7.901(d，J＝8.4，2H)，7.601(d，J＝8.4Hz，1H)，7.549(d，J＝8.7Hz，2H)，7.102-6.976(m，1H)，5.337(s，1H)，5.070(s，2H)，4.588(dd，J＝6.3Hz，J＝13.2Hz，1H)，3.641(d，J＝4.5Hz，1H)，3.437(dd，J＝5.1Hz，J＝8.7Hz，1H)，3.007-2.948(m，2H)，2.799-2.718(m，1H)，2.645(s，1H)，2.411(s，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.96，171.57，150.85，147.10，143.32，136.60，136.34，135.54，133.64，130.02，128.80，128.80，128.42，128.19，128.19，128.17，127.10，126.68，124.41，124.41，123.75，110.39，110.39，66.38，65.49，54.52，53.63，31.16，28.94.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-N-硝基精氨酸苄酯(4p)
产量：110mg(18％)。Mp：123-124℃；ESI+-MS(m/e)：629[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.831(s，1H)，8.288(d，J＝7.5Hz，1H)，8.205(d，J＝8.4Hz，2H)，7.516(d，J＝8.4Hz，2H)，7.463-7.280(m，6H)，7.040(dt，J＝7.2Hz，J＝14.7Hz，2H)，4.366-4.297(m，1H)，3.493(m，1H)，3.150(dd，J＝5.4Hz，2H)，2.938(dd，J＝4.5Hz，J＝15.6Hz，1H)，2.788-2.666(m，1H)，1.808-1.621(m，1H)，1.540(d，J＝6.3Hz，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.42，172.16，159.78，151.18，147.18，147.07，136.07，136.59，136.33，133.66，129.98，129.98，128.88，128.88，128.53，128.34，128.34，127.05，123.77，123.77，121.60，119.00，118.18，111.62，108.52，66.51，53.65，52.23，52.10，40.82，40.54，40.26，39.98，39.70，37.43，39.15，30.07，28.44，25.52，25.52.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-脯氨酸苄酯(4q)
冰浴下将337mg(1mmol)(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸悬浮于含280mg(1.3mmol)(Boc)2O的四氢呋喃溶液中，然后加三乙胺调节pH8-9，TLC板检测反应，原料点消失后减压除去四氢呋喃，用乙酸乙酯溶液残留物，然后用5％硫酸氢钾溶液洗涤3次，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到N-Boc-(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸。然后在50ml茄瓶里加入437mg(1mmol)N-Boc-(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，加入3ml无水四氢呋喃溶解，冰浴下搅拌，加入HOBt 162mg(1.2mmol)，DCC 247mg(1.2mmol)形成A液。在25ml茄瓶中加入1.05mmol氨基酸苄酯，四氢呋喃或DMF溶解，加入NMM调pH形成B液。半小时后向A液中加入B液，加入NMM调节pH至8-9。TLC板检测反应进度。反应完成后过滤除去DCU，减压浓缩除去溶剂，加乙酸乙酯溶解，分别用5％碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液，5％硫酸氢钾溶液，饱和氯化钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗3遍。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。再通过柱色谱进行分离得到纯品。洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1-3：1梯度洗脱。在冰盐浴搅拌下向N-Boc-(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰脯氨酸苄酯加入4N盐酸乙酸乙酯，反应结束后减压去除乙酸乙酯。残留物用乙酸乙酯溶解并减压去除乙酸乙酯。该操作重复三次。残留物用乙醚溶解并减压去除乙醚。该操作重复三次。得到180mg(34％)目标化合物，为泡状固体。Mp：164-165℃；ESI-MS(m/e)：547[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.880(s，1H)，8.245～8.187(m，3H)，7.498(d，J＝8.7Hz，2H)，7.440(d，J＝8.7Hz，1H)，7.315～7.264(m，2H)，7.106～6.931(m，3H)，5.355(s，2H)，5.116(dd，J＝12.6Hz，J＝18.6Hz，1H)，4.378(dd，J＝3.9Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.03(dd，J＝7.2Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.631～3.603(m，1H)，3.360(s，1H)，2.889(s，1H)，2.752-2.667(m，1H)，2.193-2.083(m，1H)，1.992(s，1H)，1.885-1.712(m，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.17，171.37，151.10，146.95，136.53，136.46，133.43，130.07，128.89，128.89，128.50，128.25，128.25，127.97，127.11，123.69，123.69，121.62，118.96，118.26，111.60，108.56，66.27，59.01，53.61，49.97，46.61，29.00，24.89，14.55.
(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰赖氨酸苄酯(4r)
由L-NεBoc-赖氨酸苄酯得到(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰赖氨酸(Boc)苄酯。在冰盐浴搅拌下向(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰赖氨酸(Boc)苄酯加入4N盐酸乙酸乙酯，反应结束后减压去除乙酸乙酯。残留物用乙酸乙酯溶解并减压去除乙酸乙酯。该操作重复三次。残留物用乙醚溶解并减压去除乙醚。该操作重复三次。得到154mg(24％)目标化合物，为泡状固体。Mp：162-163℃；ESI-MS(m/e)：556[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.186(s，1H)，8.275(d，J＝8.4Hz，2H)，8.103(s，1H)，7.631(d，J＝8.7Hz，1H)，7.478-7.322(m，7H)，7.191-7.069(m，2H)，6.162(s，1H)，5.159(s，1H)，4.328-4.239(m，1H)，3.734(m，1H)，3.181(d，J＝7.5Hz，1H)，2.967(dd，J＝10.5Hz，J＝15.6Hz，1H)，2.713(d，J＝5.7Hz，2H)，1.734(m，2H)，1.559(m，2H)，1.436-1.343(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.58，168.85，148.64，137.19，136.24，132.24，132.68，128.96，128.96，128.96，128.68，128.54，128.54，128.54，127.58，125.75，123.93，123.93，122.85，119.79，118.63，112.17，106.78，66.75，53.86，52.74，50.80，40.82，40.54，40.27，39.99，39.71，39.43，39.15，38.49，30.27，26.73，23.70，22.48，22.21.
实施例5制备1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯
在50ml茄瓶中称取(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯(4a-4r)0.3mmol，加3ml丙酮溶解，加入0.45mmol高锰酸钾室温下搅拌看，TLC板检测反应进程，原料消失后减压除去溶剂，然后加乙酸乙酯溶解，过滤除去二氧化锰，减压除去溶剂后加入5ml 1N盐酸溶液，搅拌3小时过滤，滤渣用蒸馏水洗，干燥后得到平面的苯基-咔啉酰氨基酸苄酯(5a-5r)。
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-缬氨酸苄酯(5a)
产量：78mg(50％)。Mp：181-183℃；ESI-MS(m/e)：523[M+H]+；
IR(KBr)：3379，3234，2965，2934，1740，1657，1626，1522，1495，1458，1344，1246，1188，1150，854，741，698，613；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.140(s，1H)，8.965(s，1H)，8.707(d，J＝8.7Hz，1H)，8.492(d，J＝7.2Hz，2H)，8.377(d，J＝8.1Hz，2H)，7.726-7.621(m，2H)，7.398-7.336(m，7H)，5.216(dd，J＝12.6Hz，J＝18Hz，2H)，4.620-4.573(m，1H)，2.333-2.247(m，1H)，0.971(d，J＝4.5Hz，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.70，164.93，148.02，144.04，142.26，139.57，138.70，136.26，135.26，131.15，130.34，130.34，129.61，129.38，128.90，128.90，128.61，128.57，124.47，124.47，122.79，121.54，121.07，114.88，113.16，66.71，57.90，31.00，19.54，18.60.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-丙氨酸苄酯(5b)
产量：79mg(53％)。Mp：154-155℃；ESI-MS(m/e)：495[M+H]+；
IR(KBr)：3379，3240，2361，2340，1744，1655，1520，1495，1450，1342，1306，1250，1198，1157，740，700，660；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.845(s，1H)，8.312(d，J＝7.2Hz，1H)，8.204(d，J＝8.7Hz，2H)，7.513(d，J＝8.7Hz，2H)，7.434-7.286(m，7H)，7.104-6.984(m，2H)，5.369(s，1H)，5.126(dd，J＝12.6Hz，J＝15.6Hz，2H)，4.323(dq，J＝7.2Hz，J＝28.8Hz，1H)，3.525-3.452(m，1H)，2.954-2.891(m，1H)，2.735-2.643(m，1H)，1.322(d，J＝7.2Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.08，172.81，151.24，147.05，136.58，136.44，133.64，129.99，129.99，128.87，128.87，128.49，128.25，128.25，127.07，123.73，123.73，121.60，119.01，118.16，111.63，108.59，66.40，53.60，51.91，48.06，33.82，24.93，17.32.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-异亮氨酸苄酯(5c)
产量：87mg(54％)。Mp：217-218℃；ESI-MS(m/e)：537[M+H]+； 
IR(KBr)：3385，3208，2965，2934，2878，1742，1657，1520，1495，1452，1342，1248，1148，852，741，681；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.097(s，1H)，8.951(s，1H)，8.826-8.376(m，6H)，7.694-7.356(m，8H)，5.216(s，2H)，4.675(s，1H)，2.087(m，1H)，1.491(m，1H)，1.246(m，1H)，0.932(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.6737，164.8328，148.0128，144.0849，142.4084，139.4901，138.6732，136.2451，135.4129，131，1772，130.3156，130.3156，129.5664，128.8932，128.8932，128.5730，128.5730，124.4420，124.4420，122.7475，121.5724，121.0082，114.8498，113.2133，66.7137，56.9340，39.5507，25.3765，16.0361，11.6274.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-天冬氨酸双苄酯(5d)
产量：87mg(47％)。Mp：191-192℃；ESI-MS(m/e)：629[M+H]+；
IR(KBr)：3377，3250，3090，2926，1742，1651，1624，1600，1520，1495，1462，1345，1306，1175，851，741，696；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.101(s，1H)，9.246(d，J＝8.7Hz，1H)，8.961(s，1H)，8.499-8.358(m，5H)，7.734-7.623(m，2H)，7.392-7.245(m，11H)，5.173(s，4H)，5.105(s，1H)，3.300(s，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.03，170.91，164.97，148.00，143.96，142.21，139.61，138.52，135.05，131.11，130.42，130.42，130.42，129.66，129.59，129.41，129.27，128.99，128.81，128.75，128.57，128.40，128.24，128.11.124.31，124.31，124.31，122.71，121.50，121.07，114.99，113.09，52.84，52.19，49.16，36.47.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-酪氨酸苄酯(5e)
产量：55mg(31％)。Mp：111-113℃；ESI-MS(m/e)：587[M+H]+；
IR(KBr)：3321，2930，1728，1655，1626，1601，1516，1494，1447，1346，1242，1175，852，739，696，646，535；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.098(s，1H)，9.307(s，1H)，8.935(s，1H)，8.650(d，J＝7.8Hz，1H)，8.485(dd，J＝8.7Hz，J＝12.3Hz，3H)，8.341(d，J＝8.7Hz，2H)，7.725-7.616(m，2H)，7.351-7.250(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.74，164.70，756.74，148.01，143.91，142.21，139.57，138.42，136.25，135.16，131.19，130.79，130.79，130.34，130.34，129.61，128.86，128.86，128.55，128.48，128.48，126.92，124.33，124.33，122.78，121.52，121.08，115.74，115.65，114.76，113.14，66.65，53.85.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-甲硫氨酸苄酯(5f)
产量：55mg(33％)。Mp：178-179℃；ESI-MS(m/e)：555[M+H]+；
IR(KBr)：3375，3244，1738，1657，1624，1601，1518，1450，1342，1304，1246，1188，852，741，698，615；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.082(s，1H)，9.026-8.946(m，2H)，7.676(d，J＝16.8Hz，2H)，7.335(m，7H)，5.207(s，2H)，4.860(s，1H)，2.248(s，2H)，2.051-1.641(m，5H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.06，165.40，147.95，144.05，142.22，139.89，138.58，136.42，135.19，131.11，130.54，130.54，129.55，128.86，128.86，128.49，128.27，124.27，124.27，122.73，121.55，121.03，114.95，113.15，66.63，51.97，30.94，30.36，15.11.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-丝氨酸苄酯(5g)
产量：41mg(27％)。Mp：126-128℃；ESI-MS(m/e)：511[M+H]+；
IR(KBr)：3374，1738，1659，1522，1495，1346，1244，853，741，696；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.108(s，1H)，8.980(s，1H)，8.896(d，J＝8.0Hz，1H)，8.505-8.445(m，3H)，8.387-8.342(m，2H)，7.738-7.713(m，1H)，7.669-7.639(m，1H)，7.418-7.305(m，6H)，5.226(s，2H)，4.797(q，J＝4.0Hz，2H)，4.046-4.002(m，1H)，3.892(dd，J＝2.1Hz，J＝6.6Hz，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝170.93，164.88，148.03，144.06，142.25，139.76，138.76，136.45，135.24，131.11，130.41，130.41，129.60，128.86，128.86，128.43，128.08，128.08，124.42，124.42，122.79，121.56，121.07，114.87，113.16，66.60，61.92，55.34.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸苄酯(5h)
产量：69mg(43％)。Mp：113-114℃；ESI-MS(m/e)：537[M+H]+；
IR(KBr)：3375，3198，3084，2953，2870，1740，1655，1516，1495，1464，1342，1248，1150，854，743，681；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.065(s，1H)，8.947(s，1H)，8.854(d，J＝8.4Hz，1H)，8.497-8.349(m，5H)，7.729-7.621(m，2H)，7.406-7.274(m，6H)，5.195(s，2H)，4.803-4.727(m，1H)，1.992-1.907(m，2H)，1.803-1.657(m，2H)，0.942(d，J＝6.0Hz，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.67，165.10，148.00，144.03，142.08，139.93，136.43，131.10，130.49，130.39，130.08，129.58，128.90，128.86，128.52，128.28，128.23，126.16，124.36，124.31，122.68，121.52，121.06，114.93，113.10，66.54，47.90，33.76，25.79，25.05，23.55.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-苏氨酸苄酯(5i)
产量：41mg(26％)。Mp：117-118℃；ESI-MS(m/e)：525[M+H]+；
IR(KBr)：3387，1736，1659，1626，1603，1522，1495，1450，12346，1321，1244，852，741，698，675；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.123(s，1H)，8.989(s，1H)，8.762(d，J＝9.0Hz，8H)，8.510-8.481(m，3H)，8.347(d，J＝9.0Hz，2H)，7.724(d，J＝8.0Hz，1H)，7.654(t，J＝7.5Hz，1H)，7.420-7.306(m，6H)，5.219(s，2H)，4.698(dd，J＝2.5Hz，J＝9.0Hz，1H)，4.383(dd，J＝2.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，2.093(s，1H)，1.192(d，J＝6.0Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.065，165.206，148.045，144.073，142.263，139.636，138.795，136.438，135.286，131.126，130.334，130.334，129.609，128.863，128.829，128.438，128.142，128.142，124.486，124.486，122.800，121.560，121.071，114.903，113.168，67.088，66.610，58.439，21.056.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-色氨酸苄酯(5j)
产量：102mg(56％)。Mp：112-113℃；ESI-MS(m/e)：610[M+H]+；
IR(KBr)：3385，3061，2934，1732，1659，1520，1495，1460，1346，1178，852，741，698；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.914(s，1H)，8.47(d，J＝8.7Hz，3H)，8.209(d，J＝8.7Hz，2H)，7.718-7.527(m，3H)，7.397-6.875(m，12H)，5.168(s，2H)，4.976(t，J＝6.0Hz，1H)，3.397(s，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.02，164.71，147.93，143.86，142.04，139.56，138.38，136.57，136.26，135.12，131.11，130.19，130.19，129.61，129.36，128.86，128.86，128.66，128.51，128.31，128.31，127.71，124.37，122.73，121.58，121.09，119.06，118.64，114.72，113.10，111.92，109.23，66.68，53.33，27.42.
1-对硝基苯基--β-咔啉-3-甲酰-甘氨酸苄酯(5k)
产量：54mg(38％)。Mp：190-191℃；ESI-MS(m/e)：481[M+H]+；
＝0.5，丙酮)；IR(KBr)：3399，3227，1749，1657，1624，1601，1520，1495，1450，1345，1306，1248，1194，851，741；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.073(s，1H)，9.169(t，J＝6.0Hz，1H)，8.945(s，1H)，8.778(d，J＝4.5Hz，1H)，8.517-8.435(m，6H)，7.776-7.622(m，2H)，7.399-7.365(m，4H)，5.201(s，2H)，4.240(d，J＝6.0Hz，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝170.39，165.58，147.99，144.07，142.23，140.02，138.54，136.47，135.16，131.75，131.18，130.53，130.24，130.11，129.54，128.88，128.51，128.37，124.37，124.21，122.70，121.58，121.03，114.80，113.14，66.34，41.82.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-苯丙氨酸苄酯(5I)
产量：91mg(53％)。Mp：201-202℃；ESI-MS(m/e)：571[M+H]+；
IR(KBr)：3373，3221，2955，1746，1657，1624，1601，1562，1520，1495，1452，1342，1306，1171，851，739，698，494；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.901(s，1H)，8.809(d，J＝5.1Hz，1H)，8.507-8.444(m，3H)，8.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.721-7.614(m，2H)，7.373-7.222(m，11H)，5.186(s，2H)，4.978-4.908(m，1H)，3.294(d，J＝6.9Hz，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.66，164.88，14797，143.9，142.18，139.54，138.41，137.32，136.21，134.98，131.09，130.36，130.36，129.77，129.61，128.86，128.55，128.55，128.55，128.43，128.43，127.23，127.23，124.32，124.32，122.73，121.45，121.08，114.81，113.1，66.7，53.86，37.02.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-谷氨酸双苄酯(5m)
产量：100mg(52％)。Mp：115-117℃；ESI-MS(m/e)：643[M+H]+；＝0.55，丙酮)；IR(KBr)：3364，3225，1742，1659，1599，1520，1495，1456，1310，1245，1175，1105，853，737，696；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.089(s，1H)，9.01(d，J＝8.1Hz，1H)，8.942(s，1H)，8.465(m，5H)，7.733-7.617(m，2H)，7.38-7.278(m，11H)，5.200(s，2H)，5.037(s，2H)，4.8234.749(m，1H)，2.603-2.544(m，2H)，2.387-2.190(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.84，172.02，165.39，147.93，144.02，142.21，139.81，138.58，136.49，136.40，135.19，131.11，130.54，130.54，129.55，128.84，128.84，128.77，128.77，128.47，128.36，128.26，128.26，128.22，128.22，124.24，124.24，122.71，121.56，121.04，115.00，113.15，66.63，66.01，52.24，30.64，26.58.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-谷氨酰胺苄酯(5n)
产量：63mg(38％)。Mp：159-160℃；ESI-MS(m/e)：552[M+H]+； 
IR(KBr)：3408，3202，2932，2857，1720，1667，1518，1385，1346，12421，1107，852，737，696；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.097(s，1H)，9.167(d，J＝7.5Hz，1H)，8.547-8.432(m，4H)，7.738-7.619(m，2H)，7.407-7.255(m，7H)，6.848(s，1H)，5.196(s，1H)，4.707-4.654(m，1H)，2.261-2.119(m，4H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.19，165.38，147.94，144.01，142.21，139.93，138.50，136.47，135.14，131.16，130.61，130.61，129.54，128.86，128.86，128.46，128.46，128.21，128.21，124.30，124.30，122.71，121.56，121.03，114.87，113.15，66.48，52.97，31.68，26.65.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-组氨酸苄酯(5o)
产量：60mg(36％)。Mp：196-197℃；ESI-MS(m/e)：561[M+H]+；
IR(KBr)：3380，3149，2610，1742，1670，1622，1601，1520，1495，1346，1245，853，739；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝14.400(s，1H)，12.201(s，1H)，9.146(d，J＝8.1Hz，1H)，9.106(s，1H)，8.888(s，1H)，8.472-8.440(m，5H)，7.755-7.641(m，1H)，7.463(s，1H)，7.358-7.305(m，6H)，5.219(s，2H)，5.073(d，J＝6.6Hz，1H)，3.437(d，J＝6.6Hz，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝170.95，165.57，147.96，143.93，142.25，139.57，138.53，136.23，135.18，134.26，131.10，130.59，130.59，129.92，129.58，128.85，128.85，128.54，128.27，128.27，124.30，124.30，122.70，121.48，121.06，117.47，115.00，113.23，66.89，63.69，26.61.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-精氨酸苄酯(5p)
产量：93mg(49％)。Mp：153-154℃；ESI-MS(m/e)：625[M+H]+；
IR(KBr)：3319，2930，2855，1736，1628，1601，1520，1495，1448，1346，1248，1188，1150，1105，852，740，679；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.157(s，1H)，8.941(s，2H)，8.453(s，5H)，8.085-7.927(m，2H)，7.085-7.641(m，3H)，7.379-7.312(m，5H)，5.199(s，2H)，4.738-4.717(m，1H)，3.223(s，2H)，1.998(m，2H)，1.695-1.623(m，4H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.21，165.29，159.78，147.93，144.05，142.33，139，79，138.64，136.40，135.30，131.10，130.53，130.53，129.53，128.86，128.86，128.48，128.25，128.25，124.30，124.20，122.73，121.56，120.99，114.98，113.20，66.60，52.49，33.81.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-脯氨酸苄酯(5q)
产量：78mg(50％)Mp：116-118℃。ESI-MS(m/e)：521[M+H]+；
(c＝0.5，CH3OH)；IR(KBr)：2953，2880，1742，1605，1520，1456，1410，1344，1171，852，739，696；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.835(s，1H)，8.451(dd，J＝8.1Hz，J＝13.8Hz，3H)，8.306(dd，J＝8.1Hz，J＝22.2Hz，2H)，8.156(d，J＝8.4Hz，1H)，7.683-7.577(m，2H)，7.433-7.324(m，5H)，7.108-7.038(m，1H)，6.903(d，J＝6.9Hz，1H)，5.199(s，2H)，4.148-4.019(m，1H)，3.793-3.749(m，2H)，1.851-1.799(m，2H)，1.211-1.113(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝166.36，165.91，147.80，144.45，144.13，142.95，141.98，137.82，134.15，130.76，130.23，129.54，128.90，128.41，128.26，128.20，128.14，127.83，124.48，124.21，122.67，121.46，120.92，117.18，113.01，66.19，60.64，48.81，25.87，22.10.
1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰-L-赖氨酸苄酯(5r)
产量：75mg(45％)。Mp：136-138℃；ESI-MS(m/e)：552[M+H]+；
IR(KBr)：3728，3705，3628，3595，3385，2941，1738，1661，1520，1495，1346.31，1246，1177，1150，1109，853，739，675，656；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.172(d，J＝6.3Hz，1H)，8.948(s，1H)，8.472(m，4H)，7.960-7.835(m，4H)，7.736-7.589(m，2H)，7.435-7.221(m，8H)，5.203(s，2H)，4.488(s，1H)，2.917-2.729(m，1H)，2.679-2.659(m，1H)，2.341-1.843(m，4H)，1.673-1.546(m，2H)，1.446-1.423(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.28，165.17，147.96，144.01，142.24，139.85，138.60，136.42，135.18，131.10，130.57，129.95，129.62，129.39，128.87，128.49，128.27，127.06，126.87，124.32，124.32，122.73，121.04，114.95，113.18，66.59，63.33，33.81，30.93，25.79，21.52.
实验例1化合物5a-r抑制肿瘤细胞增殖活性评价
本发明的化合物5a-r均用含1％DMSO的PBS配制。共使用了S180(小鼠肉瘤细胞)、HL-60(人早幼粒白血病细胞)、K562(慢性粒细胞白血病细胞)、H22(小鼠肝癌细胞)和SH-SY5Y(人神经瘤母细胞)4株肿瘤细胞。
将生长状态良好、处于对数生长期的SH-SY5Y、HL-60、H22、K562细胞分别按照3×104个/ml、3×104个/ml、3×104个/ml、4×104个/ml的密度接种于96孔板，每孔100μL。在37℃、5％CO2培养箱中培养4小时，按预设的浓度梯度60μM、20μM、8nM和2nM加入经灭菌处理的本发明的化合物，对照组加入等体积溶解样品的溶媒。继续培养48小时后，每孔加25μL浓度为5mg/ml的MTT溶液，置于37℃孵育4小时，小心除去上清液(悬浮细胞经离心后除去上清液)后每孔加入100μL DMSO (二甲基亚砜)，振荡约15min溶解沉淀。立即于酶标仪上570nm波长下测定O.D.(吸光度)值。计算抑瘤率及IC50。结果列入表1。结果表明本发明的部分化合物对3株肿瘤细胞增殖都有比较明确的抑制作用。
表1化合物5a-r抑制肿瘤细胞增殖的IC50(μM)a
a)n＝9
其余未标注化合物其IC50均大于100μM。
实验例2化合物5a-r在S180小鼠模型上的抗肿瘤活性
测定前将本发明的化合物加吐温80助溶，溶于生理盐水。无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2×107/ml，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2ml。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日腹腔注射0.2ml本发明化合物的水溶液，连续给药7天，剂量为8.9μmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2ml生理盐水。以阿霉素(剂量为4μmol/kg)作阳性对照。实验进行至第8天，称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下：瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100％。结果列入表2。表2的数据表明在8.9μmol/kg剂量下化合物5e，5f，5h和5q的活性最强。
表2.化合物5a-r的体内抗肿瘤活性a
a)n＝12，瘤重用均值±SDmg表示；b)与生理盐水组比p＜0.01；c)与生理盐水组比p＜0.05。
实验例3化合物5e的剂量依赖实验
按照实验例2的方法，选择活性较强的5e测定8.9μmol/kg、0.89μmol/kg和0.089μmol/kg三种剂量下的活性，结果见表3。表3的数据表明，在8.9μmol/kg和0.89μmol/kg剂量下5e都具有明显的抗肿瘤活性，而在0.089μmol/kg的剂量下5e不再显示抗肿瘤活性。三种剂量下的活性显示明显差异，呈现剂量依赖关系。
表3三种剂量5e的体内抗肿瘤活性a
a)n＝12，瘤重用均值±SDmg表示；b)与生理盐水、0.89μmol/kg5e及0.089μmol/kg5e比p＜0.01；c)与生理盐水比p＜0.01。
Claims (22)
1.一类1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯化合物，其结构式为通式I所示:
其中AA选自缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，苯丙氨酸残基，丝氨酸残基，酪氨酸残基，蛋氨酸残基，苄基保护的谷氨酸残基，苄基保护的天冬氨酸残基，脯氨酸残基，甘氨酸残基或赖氨酸残基。
2.如权利要求1所示通式I化合物的中间体，其结构式为通式II所示:
其中AA选自缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，苯丙氨酸残基，丝氨酸残基，酪氨酸残基，蛋氨酸残基，苄基保护的谷氨酸残基，苄基保护的天冬氨酸残基，脯氨酸残基，甘氨酸残基或赖氨酸残基。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述AA选自L-缬氨酸残基，L-亮氨酸残基，L-异亮氨酸残基，L-苯丙氨酸残基，L-丝氨酸残基，L-酪氨酸残基，L-蛋氨酸残基，苄基保护的L-谷氨酸残基，苄基保护的L-天冬氨酸残基，L-脯氨酸残基，甘氨酸残基，L-赖氨酸残基。
4.根据权利要求2所述的化合物的中间体，所述AA选自L-缬氨酸残基，L-亮氨酸残基，L-异亮氨酸残基，L-苯丙氨酸残基，L-丝氨酸残基，L-酪氨酸残基，L-蛋氨酸残基，苄基保护的L-谷氨酸残基，苄基保护的L-天冬氨酸残基，L-脯氨酸残基，甘氨酸残基，L-赖氨酸残基。
5.一种制备权利要求1所示化合物的方法，包括如下步骤：
1)制备色氨酸甲酯；
2)由色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛制备(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
3)将(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，制备得(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
4)将(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯或其衍生物偶联制备得到如权利要求2所示的(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯；
5)将(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯氧化制备得到平面结构的如权利要求1所示的1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤1)中是在甲醇溶液中滴加二氯亚砜，然后加入色氨酸，制备得到色氨酸甲酯。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤2)是在浓盐酸的甲醇溶液中，色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛进行Pictet-SpengLer缩合，得到的(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯粗品用柱色谱进行分离，得到(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯纯品。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤3)是在冰盐浴下向(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯四氢呋喃溶液滴加2N氢氧化钠溶液至pH为12，制备得到(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤4)是在二环己基羰二亚胺(DCC),N-羟基苯并三氮唑(HOBt)和N-甲基吗啉(NMM)存在下，将(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯或其衍生物偶联制备(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯；
其中所述氨基酸苄酯或其衍生物选自缬氨酸苄酯，亮氨酸苄酯，异亮氨酸苄酯，苯丙氨酸苄酯，丝氨酸苄酯，酪氨酸苄酯，蛋氨酸苄酯，谷氨酸双苄酯，天冬氨酸双苄酯，甘氨酸苄酯，叔丁氧羰基赖氨酸苄酯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中氨基酸苄酯或其衍生物中的氨基酸选自L-构型的氨基酸。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤4)中，当偶联脯氨酸苄酯时，先把(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸制备为N-叔丁氧羰基-(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，再与脯氨酸苄酯偶联，然后在盐酸乙酸乙酯溶液中脱去叔丁氧羰基。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中所述脯氨酸苄酯选自L-构型的脯氨酸苄酯。
13.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤5)是向(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯的丙酮溶液中加入高锰酸钾，制备得到1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
14.一种制备权利要求2所示化合物的方法，包括如下步骤：
1)制备色氨酸甲酯；
2)由色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛制备(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
3)将(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，制备得(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
4)将(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯或其衍生物偶联制备得到如权利要求2所示的(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯；
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中步骤1)中是在甲醇溶液中滴加二氯亚砜，然后加入色氨酸，制备得到色氨酸甲酯。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其中步骤2)是在浓盐酸的甲醇溶液中，色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛进行Pictet-SpengLer缩合，得到的(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯粗品用柱色谱进行分离，得到(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯纯品。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其中步骤3)是在冰盐浴下向(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯四氢呋喃溶液滴加2N氢氧化钠溶液至pH为12，制备得到(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸。
18.根据权利要求14所述的制备方法，其中步骤4)是在二环己基羰二亚胺(DCC),N-羟基苯并三氮唑(HOBt)和N-甲基吗啉(NMM)存在下，将(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯或其衍生物偶联制备(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯；
其中所述氨基酸苄酯或其衍生物选自缬氨酸苄酯，亮氨酸苄酯，异亮氨酸苄酯，苯丙氨酸苄酯，丝氨酸苄酯，酪氨酸苄酯，蛋氨酸苄酯，谷氨酸双苄酯，天冬氨酸双苄酯，甘氨酸苄酯，叔丁氧羰基赖氨酸苄酯。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其中氨基酸苄酯或其衍生物中的氨基酸选自L-构型的氨基酸。
20.根据权利要求14所述的制备方法，其中步骤4)中，当偶联脯氨酸苄酯时，先把(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸制备为N-叔丁氧羰基-(1R,3S)-1-对硝基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，再与脯氨酸苄酯偶联，然后在盐酸乙酸乙酯溶液中脱去叔丁氧羰基。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其中所述脯氨酸苄酯选自L-构型的脯氨酸苄酯。
22.权利要求1所述的1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| 王炜等.1-甲基-β-咔啉-3-甲酰甘氨酸的合成.《中国新药杂志》.2005,第14卷(第2期), |
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| 薛宝玉等.3S21,2,3,42四氢2β2咔啉232羧酸的结构修饰和抗血栓活性研究.《首都医科大学学报》.2005,第26卷(第1期), * |
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