CN103694238B - No供体型苦参碱衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,具体涉及NO供体型苦参碱衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用,可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,具体涉及苦参碱衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用,可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是当前危害人类健康的最重要疾病之一,抗肿瘤药物的研发已成为当今医药科学的一个迅速发展的重要领域。植物来源的抗肿瘤药物在化学结构方面具有多样性,同时在作用机制方面也具有多样性。大量的实验和临床研究证明,天然药物在肿瘤的防治和康复方面均具有重要作用,从植物中寻找抗肿瘤活性成分,不仅在发现新药方面具有很大潜力,而且能为设计更理想的新药提供新颖、独特的化学结构。目前,在众多抗癌药物中,植物类抗癌药占27%,所占的比重最大,且具有良好的疗效。因此从天然的动、植物中寻找疗效高、毒性低的抗癌成分是近年来国内外学者非常重视的课题。
苦参碱(Matrine,MT)是传统中药苦参的主要活性成分之一,结构中含有一个四元稠环的喹诺里西啶,是一类结构特异的生物碱。结构式见图式1。
研究表明,苦参碱具有广泛的药理作用,如有抗肿瘤、镇痛、抗心律失常、防止肝纤维化、抗乙型肝炎病毒等,临床上广泛用于治疗慢性肝炎和肝纤维化。作为一种天然产物药品,苦参碱有很多的优点,如:毒副作用小,安全有效,药用资源来源广等;此外,研究者对苦参碱的抗肿瘤作用进行了较为广泛而深入的研究,结果显示,苦参碱具有广谱抗肿瘤作用,对正常细胞不产生破坏作用,且能升高白细胞数、提高机体免疫功能,这是众多化疗药物所不能及的(Mol Biol Rep.2009,36(4):791-799)。但是它的药理作用广而不强,这在一定程度上又限制了它 的开发、利用,因此,运用现代药物开发的一些理念和手段对苦参碱进行进一步的研究、开发显得十分必要。
一氧化氮(nitric oxide,NO)作为重要的信使物质或效应分子,参与体内多种生理和病理反应。大量研究表明,体内高浓度的NO可产生细胞毒性,诱导肿瘤细胞凋亡,阻止肿瘤细胞的扩散和转移,促进巨噬细胞杀死肿瘤细胞(Biochem Soc Trans.2007,35(5):136-138;Oral Oncology,2012,48,475-483)。将NO与已知的抗癌药物相连接(如NO-NSAID),两种化合物同时发挥效应,可得到更好的抗肿瘤效果。例如,NO供体型非甾体抗炎药(NO-NSAIDS)NO-阿司匹林用于治疗结肠直肠癌已进入临床研究。氨基酸是构成蛋白质的基本元件,同时参与细胞内许多重要代谢途径,并且具有重要的生理功能。研究发现,肿瘤细胞内氨基酸转运载体过度表达,导致肿瘤细胞对氨基酸的转运率增加,从而为快速增殖的肿瘤细胞提供大量的氨基酸(Neurosurgery,2008,62,493-503)。因此,氨基酸与活性分子连接之后,可以改变活性分子的性质,更容易被肿瘤细胞摄取,从而增强对肿瘤细胞选择性,提高对肿瘤的生长抑制活性;此外,还可增强药物对膜的透过性,提高药物的水溶性(J.Med.Chem.2008,51,1976-1980),从而增加药物的生物利用度,因而此法被广泛应用于药物的分子设计与合成研究之中。基于此,本发明通过将苦参碱酰胺键水解开环、与相应的卤代烃反应得N-烃基苦参酸烷基酯。酯基水解得到酸通过不同的连接桥与相应的NO供体偶合,设计合成了NO供体型N-烃基苦参酸衍生物(Ⅰ);酯基还原得到醇,再通过连接桥引入不同的NO供体,设计合成了NO供体型N-烃基苦参醇衍生物(Ⅱ);通过氨基酸连接桥在N-烃基苦参酸的羧基引入NO供体,设计合成了NO供体型N-烃基苦参酰氨基酸类化合物(Ⅲ)。一方面希望改善化合物的性质,提高其抗肿瘤活性;另一方面希望借助高浓度的NO来增强其抗肿瘤活性,以获得具有协同作用的高活性新型抗肿瘤药物。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的NO供体型苦参碱衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明,本发明的NO供体型苦参碱衍生物对多种癌细胞增殖具有较强的抑制作用,因此,该类化合物可适用于临床上肿瘤的治疗。
本发明公开的新化合物是通式I、II、Ⅲ所示的苦参碱衍生物及其药学上可接受的盐:
通式I中:
R为Ar(CH2)n,其中Ar是指被1个或多个选自卤素、羟基、甲基、C1-C6烷氧基的苯基或芳杂环,n=1-6、三至七元脂环烃基、C1-C6烷基、(CH2)n-NR1R2,其中n=1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环;
R1和R2可相同或不同,并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基;
R1选自-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-、N-羟乙基哌嗪基。
通式II中:
R为Ar(CH2)n,其中Ar是指被1个或多个选自卤素、羟基、甲基、C1-C6烷氧基的苯基或芳杂环,n=1-6、三至七元脂环烃基、C1-C6烷基、(CH2)n-NR1R2,其中n=1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环;
R1和R2可相同或不同,并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基;
R1选自-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-、N-羟乙基哌嗪基。
通式Ⅲ中:
R为Ar(CH2)n,其中Ar是指被1个或多个选自卤素、羟基、甲基、C1-C6烷氧基的苯基或芳杂环,n=1-6、三至七元脂环烃基、C1-C6烷基、(CH2)n-NR1R2,其中n=1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环;
R1和R2可相同或不同,并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基;
R1选自-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-、N-羟乙基哌嗪基。
-NH-R2-COOH代表甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型缬氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型半胱氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型酪氨酸、L-或D-型色氨酸、L-或D-型精氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型组氨酸。
本发明优选的化合物为通式I所示的苦参碱衍生物及其医学上可接受的盐:
R代表取代苄基、取代苯乙基、取代苯丙基、环戊基、环己基、C1-C6烷基、氨烷基、二甲胺基烷基、二乙胺基烷基、二丙胺基烷基、二正丁胺基烷基、吡咯基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、吗啡啉基烷基;
R1代表-O(CH2)n-,其中n=1-6、或-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-、-NCH3CH2CH2-、-NH(CH2)n-,其中n=2,3、N-羟乙基哌嗪基。
本发明优选的化合物为通式II中所示的苦参碱衍生物及其医学上可接受的盐:
R代表取代苄基、取代苯乙基、取代苯丙基、环戊基、环己基、C1-C6烷基、氨烷基、二甲胺基烷基、二乙胺基烷基、二丙胺基烷基、二正丁胺基烷基、吡咯基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、吗啡啉基烷基;
R1代表-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-、N-氧乙基哌嗪基。
本发明优选的化合物为通式Ⅲ中所示的苦参碱衍生物及其医学上可接受的 盐:
R代表取代苄基、取代苯乙基、取代苯丙基、环戊基、环己基、C1-C6烷基、氨烷基、二甲胺基烷基、二乙胺基烷基、二丙胺基烷基、二正丁胺基烷基、吡咯基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、吗啡啉基烷基;
R1选自-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-、N-氧乙基哌嗪基。
-NH-R2-COOH代表甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-色氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸。
具体的讲,通式I、II、Ⅲ中所示的苦参碱衍生物优选自下列化合物:
N-乙苦参酸1,2-乙二醇呋咱;
N-乙基苦参酸1,2-丙二醇呋咱;
N-乙基苦参酸1,3-丙二醇呋咱;
N-乙基苦参酸1,3-丁二醇呋咱;
N-乙基苦参酸1,4-丁二醇呋咱;
N-乙基苦参酸1,5-戊二醇呋咱;
N-乙基苦参酸1,6-己二醇呋咱;
N-乙基苦参酸一缩乙二醇呋咱;
N-乙基苦参酸1,4-丁炔二醇呋咱;
N-乙基苦参酸对羟基苯乙醇呋咱;
N-乙基苦参酸氨基乙醇呋咱;
N-乙基苦参酸氨基丙醇呋咱;
N-乙基苦参酸异丙醇胺呋咱;
N-乙基苦参酸-N-甲基乙醇胺呋咱;
N-乙基苦参酸羟乙基哌嗪呋咱;
N-丙苦参酸1,2-乙二醇呋咱;
N-丙基苦参酸1,2-丙二醇呋咱;
N-丙基苦参酸1,3-丙二醇呋咱;
N-丙基苦参酸1,3-丁二醇呋咱;
N-丙基苦参酸1,4-丁二醇呋咱;
N-丙基苦参酸1,5-戊二醇呋咱;
N-丙基苦参酸1,6-己二醇呋咱;
N-丙基苦参酸一缩乙二醇呋咱;
N-丙基苦参酸1,4-丁炔二醇呋咱;
N-丙基苦参酸对羟基苯乙醇呋咱;
N-丙基苦参酸氨基乙醇呋咱;
N-丙基苦参酸氨基丙醇呋咱;
N-丙基苦参酸异丙醇胺呋咱;
N-丙基苦参酸-N-甲基乙醇胺呋咱;
N-丙基苦参酸羟乙基哌嗪呋咱;
N-正丁基苦参酸1,2-乙二醇呋咱;
N-正丁基苦参酸1,2-丙二醇呋咱;
N-正丁基苦参酸1,3-丙二醇呋咱;
N-正丁基苦参酸1,3-丁二醇呋咱;
N-正丁基苦参酸1,4-丁二醇呋咱;
N-正丁基苦参酸1,5-戊二醇呋咱;
N-正丁基苦参酸1,6-己二醇呋咱;
N-正丁基苦参酸一缩乙二醇呋咱;
N-正丁基苦参酸1,4-丁炔二醇呋咱;
N-正丁基苦参酸对羟基苯乙醇呋咱;
N-正丁基苦参酸氨基乙醇呋咱;
N-正丁基苦参酸氨基丙醇呋咱;
N-正丁基苦参酸异丙醇胺呋咱;
N-正丁基苦参酸-N-甲基乙醇胺呋咱;
N-正丁基苦参酸羟乙基哌嗪呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸1,2-乙二醇呋咱
N-正丁基苦参醇丁二酸1,2-丙二醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸1,3-丙二醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸1,3-丁二醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸1,4-丁二醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸1,5-戊二醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸1,6-己二醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸一缩乙二醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸1,4-丁炔二醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸对羟基苯乙醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸氨基乙醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸氨基丙醇呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸异丙醇胺呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸-N-甲基乙醇胺呋咱;
N-正丁基苦参醇丁二酸羟乙基哌嗪呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸1,2-乙二醇呋咱
N-苄基苦参醇丁二酸1,2-丙二醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸1,3-丙二醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸1,3-丁二醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸1,4-丁二醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸1,5-戊二醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸1,6-己二醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸一缩乙二醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸1,4-丁炔二醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸对羟基苯乙醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸氨基乙醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸氨基丙醇呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸异丙醇胺呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸-N-甲基乙醇胺呋咱;
N-苄基苦参醇丁二酸羟乙基哌嗪呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰1,2-乙二醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰1,2-丙二醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰1,3-丙二醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰1,3-丁二醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰1,4-丁二醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰1,5-戊二醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰1,6-己二醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰一缩乙二醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰1,4-丁炔二醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰对羟基苯乙醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰氨基乙醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰氨基丙醇呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰异丙醇胺呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰-N-甲基乙醇胺呋咱;
N-正丁基苦参酰甘氨酰羟乙基哌嗪呋咱。
N-苄基苦参酰甘氨酰1,2-乙二醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰1,2-丙二醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰1,3-丙二醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰1,3-丁二醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰1,4-丁二醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰1,5-戊二醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰1,6-己二醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰一缩乙二醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰1,4-丁炔二醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰对羟基苯乙醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰氨基乙醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰氨基丙醇呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰异丙醇胺呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰-N-甲基乙醇胺呋咱;
N-苄基苦参酰甘氨酰羟乙基哌嗪呋咱。
具体地讲,通式I、II、Ⅲ中所示的苦参碱衍生物进一步优选自下列化合物:
N-正丁基苦参酸1,2-乙二醇呋咱(I1)(化合物编号:I1,下同);
N-正丁基苦参酸1,2-丙二醇呋咱(I2);
N-正丁基苦参酸1,3-丙二醇呋咱(I3);
N-正丁基苦参酸1,3-丁二醇呋咱(I4);
N-正丁基苦参酸1,4-丁二醇呋咱(I5);
N-正丁基苦参酸1,5-戊二醇呋咱(I6);
N-正丁基苦参酸1,6-己二醇呋咱(I7);
N-正丁基苦参酸一缩乙二醇呋咱(I8);
N-正丁基苦参酸1,4-丁炔二醇呋咱(I9);
N-正丁基苦参酸对羟基苯乙醇呋咱(I10);
N-正丁基苦参酸氨基乙醇呋咱(I11);
N-正丁基苦参酸氨基丙醇呋咱(I12);
N-正丁基苦参酸异丙醇胺呋咱(I13);
N-正丁基基苦参酸-N-甲基乙醇胺呋咱(I14);
N-正丁基苦参酸羟乙基哌嗪呋咱(I15);
N-苄基苦参醇丁二酸1,2-乙二醇呋咱(II1);
N-苄基苦参醇丁二酸1,2-丙二醇呋咱(II2);
N-苄基苦参醇丁二酸1,3-丙二醇呋咱(II3);
N-苄基苦参醇丁二酸1,3-丁二醇呋咱(II4);
N-苄基苦参醇丁二酸1,4-丁二醇呋咱(II5);
N-苄基苦参醇丁二酸1,5-戊二醇呋咱(II6);
N-苄基苦参醇丁二酸1,6-己二醇呋咱(II7);
N-苄基苦参醇丁二酸一缩乙二醇呋咱(II8);
N-苄基苦参醇丁二酸1,4-丁炔二醇呋咱(II9);
N-苄基苦参醇丁二酸对羟基苯乙醇呋咱(II10);
N-苄基苦参醇丁二酸氨基乙醇呋咱(II11);
N-苄基苦参醇丁二酸氨基丙醇呋咱(II12);
N-苄基苦参醇丁二酸异丙醇胺呋咱(II13);
N-苄基苦参醇丁二酸-N-甲基乙醇胺呋咱(II14);
N-苄基苦参醇丁二酸羟乙基哌嗪呋咱(II15);
N-苄基苦参酰甘氨酰1,2-乙二醇呋咱(Ⅲ1);
N-苄基苦参酰甘氨酰1,2-丙二醇呋咱(Ⅲ2);
N-苄基苦参酰甘氨酰1,3-丙二醇呋咱(Ⅲ3);
N-苄基苦参酰甘氨酰1,3-丁二醇呋咱(Ⅲ4);
N-苄基苦参酰甘氨酰1,4-丁二醇呋咱(Ⅲ5);
N-苄基苦参酰甘氨酰1,5-戊二醇呋咱(Ⅲ6);
N-苄基苦参酰甘氨酰1,6-己二醇呋咱(Ⅲ7);
N-苄基苦参酰甘氨酰一缩乙二醇呋咱(Ⅲ8);
N-苄基苦参酰甘氨酰1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅲ9);
N-苄基苦参酰甘氨酰对羟基苯乙醇呋咱(Ⅲ10);
N-苄基苦参酰甘氨酰氨基乙醇呋咱(Ⅲ11);
N-苄基苦参酰甘氨酰氨基丙醇呋咱(Ⅲ12);
N-苄基苦参酰甘氨酰异丙醇胺呋咱(Ⅲ13);
N-苄基苦参酰甘氨酰-N-甲基乙醇胺呋咱(Ⅲ14);
N-苄基苦参酰甘氨酰羟乙基哌嗪呋咱(Ⅲ15)。
本发明优选化合物及其与可药用酸的加合盐构成了本发明的完整部分;在可药用酸中有盐酸,氢溴酸,硫酸,磷酸,乙酸,三氟乙酸,乳酸,丙酮酸,丙二酸,琥珀酸,戊二酸,富马酸,酒石酸,马来酸,柠檬酸,抗坏血酸,甲磺酸,樟脑酸,草酸等;
本发明的另一目的在于提供本发明通式I、II、Ⅲ所述化合物的制备方法。
通式I中所示的苦参碱衍生物(I1~I15)通过下列方式制备:
以苦参碱(1)为原料,在碱性条件下进行水解开环得到苦参酸(2),2与相应的卤代烷烃反应生成相应的N-烃基苦参酸烷基酯(3),然后在碱性条件下水解得N-烃基苦参酸(4),4在DCC作用下,与由苯硫酚为原料制得的相应的羟烷基呋咱(5)反应,转化为目标物(I);合成路线如下:
其中,R、R1的定义如前所述;
通式II中所示的苦参碱衍生物(II1~II15)通过下列方式制备:
参照上述方法,以苦参碱(1)为原料,制备相应的N-烃基苦参酸烷基酯(3),经LiAlH4还原后,在DMAP催化下与丁二酸酐反应得N-烃基苦参醇丁二酸单酯(6),6在DMAP和EDCI作用下,相应的羟烷基呋咱(5)反应,得到目标物(II);合成路线如下:
其中,R、R1的定义如前所述;
通式Ⅲ中所示的苦参碱衍生物(Ⅲ1~Ⅲ15)通过下列方式制备:
参照上述方法,以苦参碱(1)为原料,制备相应的N-烃基苦参酸(4),4在DMAP和EDCI作用下,与相应的氨基酸甲酯反应得N-烃基苦参酰氨基酸酯,经水解制得N-烃基苦参酰氨基酸,最后在DMAP和EDCI作用下,与相应的羟烷基呋咱(5)反应,转化为目标物(III);合成路线如下:
其中,R、R1、-NH-R2-COOH的定义如前所述;
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化,并且根据需要将其转化为与可药用酸成盐。
本发明的进一步目的是提供本发明通式I、II、Ⅲ化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
下面是本发明部分化合物的药理试验及结果:
药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1、2、3。
表1部分I类化合物代号及其对应的结构
表2部分Ⅱ类化合物代号及其对应的结构
表3部分Ⅲ类化合物代号及其对应的结构
体外抗癌活性测试
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价本发明的化合物对7种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。
细胞株:人肝癌细胞Bel-7402、Bel-7404、SMMC-7721、HepG-2、人卵巢癌细胞Skov-3、人胃癌细胞Sgc-7901、人乳腺癌细胞Mcf-7。
实验方法:将化合物用DMSO溶解,用PBS稀释至所需浓度。取处于指数生长期、生长状态良好的细胞一瓶,加入0.25%胰蛋白酶消化,使贴壁细胞脱落,制成每毫升含2×104-4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上,每孔180μL,置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液,加入受试液,每孔20μL,培养48小时。将四甲基氮唑蓝加入96孔板中,每孔20μL,培养箱中反应4小时。吸去上清液,加入DMSO,每孔150μL,平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的吸收度,计算细胞抑制率。
应用SPSS(Staffstical Package for the Social Science)17.0通过机率单位加权回归法(Bliss法)计算IC50。部分实验结果如表4,表5,表6所示。
表4本发明化合物I对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50,μmol/L)
表5本发明化合物Ⅱ对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50,μmol/L)
表6本发明化合物Ⅲ对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50,μmol/L)
药理学数据显示,本发明涉及的NO供体型苦参碱衍生物能够不同程度地抑制肿瘤细胞的增殖,且其抑制活性远高于原料苦参碱,具有更强的抑制肿瘤细胞增殖作用。
具体实施方式:
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实例是为了更好的阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
N-正丁基苦参酸(4)的合成
取苦参碱(4.96g,0.02moL)于250mL圆底烧瓶中,加入10%氢氧化钠(80mL,0.2moL),搅拌下回流反应,TLC检测反应进程。反应完全,冰浴下用20%的硫酸溶液调pH=7~8。减压浓缩,残留物用甲醇加热溶解,趁热抽滤。滤液减压浓缩至1/4量,加入丙酮,剧烈搅拌,析出沉淀,抽滤,得白色固体苦参酸4.06g。取苦参酸(2.66g,0.01mol)、无水K2CO3(6.9g,0.05mol)溶于20mlDMF中,60-70℃搅拌下冷凝回流,待温度升至60℃且原料完全溶解时,加入3.5ml(0.03mol)溴代正丁烷,历时约6小时,TLC检测反应完全。抽滤,母液加入水150mL,EtOAc(5×30mL)萃取,合并有机层,饱和食盐水洗后,无水Na2SO4干燥。过滤,减压浓缩,柱层析(流动相为:EtOAc)得无色透明油状物2.81g,收率74.3%。ESI-MS,m/z:379[M+H]+;IR(KBr),υ/cm-1:2933,2861,2804,2762(C-H);1737(C=O)。
取N-正丁基苦参酸正丁酯515mg(1.36mmol),加入20mlNaOH的饱和乙醇溶液,60℃条件下搅拌冷凝回流,TLC检测反应完全,历时约15min分钟。然后用浓硫酸调节PH至7-8,减压浓缩除去乙醇,加水-乙酸乙酯洗。水层减压浓缩,用甲醇溶解,过滤,滤液浓缩得白色固体408.5mg(1.27mmol),收率93.1%,m.p.112.1-113.3℃.ESI-MS,m/z:323[M+H]+:IR(KBr,cm-1):υ/cm-1:3380(O-H);2950,2871(C-H);1680(C=O);1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(m,1H,OH),3.64-3.40(m,2H,CH2),2.57-2.40(m,10H,N-CH2,N-CH),1.91(m,2H,CH),1.86-1.62(m,2H,CH),1.58-1.11(m,16H,CH2),0.96-0.33(t,3H,CH3)。
1,2-乙二醇呋咱(5)的合成
将苯硫酚(12.1g,0.11mol),氢氧化钠(4.4g,0.11mol)溶于50mL95%乙醇中,加入由氯乙酸(11.4g,0.12mol)和碳酸钠(6.35g,0.06mol)配成的100mL水溶液,室温搅拌3h,回流1h。冷却至室温后加入6mol/L盐酸调pH=2,减压蒸去乙醇,有白色沉淀生成,过滤,得16.4g白色棒状晶体2-苯硫基乙酸,收率89%,mp:60.1~62.0℃。
将2-苯硫基乙酸(16.0g,0.1mol)溶于65mL冰醋酸中,加入30%的过氧化氢(20mL,0.2mol),室温搅拌2.5h,得无色澄清溶液,滴加95%的发烟硝酸(40mL,0.9mol)升温至90℃反应30min,冷却至室温,有白色针状晶体3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物析出,过滤干燥得14g,两步收率76%,mp:154.2~156.0℃。
将乙二醇(6ml,10mmol)和3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(1g,2.7mmol)溶于10mlTHF中,滴入25%氢氧化钠水溶液(0.5ml,3mmol),2小时后,反应液从淡黄色变为橙黄色。将反应液倾入20ml水中,用乙酸乙酯(3×20ml)萃取,有机层合并后加饱和食盐水洗一次,用无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩。柱层析[乙酸乙酯:石油醚(60~90℃)=1:4(V:V)],得0.31g白色粉末状固体1,2-乙二醇呋咱(5)。产率50%,mp:116~117℃。
N-正丁基苦参酸1,2-乙二醇呋咱(I1)的合成
将N-正丁基苦参酸(84mg,0.26mmol)、DCC(54mg,0.26mmol)加入50mL圆底烧瓶,以CH2Cl2为溶剂,室温搅拌约0.5h,在加入1,2-乙二醇呋咱(50mg,0.17mmol),室温反应约48h,反应基本完全。反应液水洗,CH2Cl2萃取3次,合并有机层,有机层饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥后,减压浓缩薄层层析(CH3OH:CH2Cl2=1:10,V:V),得淡黄色油状物52mg,收率48.5%(以烷基醇呋咱计)ESI-MS,m/z:591[M+H]+;IR(KBr,cm-1):υ/cm-1:2933,2866,2797,2768,2734,1382(CH,CH 2,CH3);1732(C=O);1624,1552(C6H6);1252,1168(SO2);1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,2H,ArH),7.70(t,1H,ArH),7.56(t,2H,ArH),4.53-4.58(t,2H,OCH2),4.41-4.45(t,2H,OCH2),2.72(t,2H,N-CH2),2.34(t,2H,O=CCH2),1.31-2.13(m,26H,CH,CH2),0.85-0.90(m,3H,CH 3)。
实施例2
参照实施例1的方法,制备N-正丁基苦参酸及3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。
氨基乙醇呋咱(5)的制备
将NaH(142mg,5.9mmol)、氨基乙醇(0.2ml,3.33mmol)加入50ml圆底烧瓶中,避光、冰盐浴搅拌滴加已溶于THF的呋咱,即3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(0.5g,1.37mmol),保持冰浴反应。TLC检测至反应完全。向反应液中加入水,EtOAc萃取后,有机层用饱和NaCl洗,TLC检测有机层点较单一。无水Na2SO4干燥后,减压浓缩至干,称重239mg。收率62%。
N-正丁基苦参酸氨基乙醇呋咱(I11)的合成
将N-正丁基苦参酸(85mg,0.264mmol)、DCC(54.4mg,0.264mmol)加入50ml圆底烧瓶中,以CH2Cl2为溶剂,室温搅拌约0.5h,再加入氨基乙醇呋咱(50mg,0.175mmol),室温搅拌48h,反应基本完全。水洗反应液,CH2Cl2萃取3次,合并有机层,并用饱和食盐水洗一次,无水Na2SO4干燥后过滤、减压浓缩、薄层层析得淡黄色油状物34mg,收率33.0%(以氨基醇呋咱计)。ESI-MS,m/z:590[M+H]+;IR(KBr,cm-1):υ/cm-1:3328(N-H),2927,2854(CH,CH2,CH3),1655(C=O),1615,1557(C6H6),1223,1167(SO2);1H-NHR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.87(t,1H,NH),7.88-7.82(t,2H,ArH),7.45(d,J=7.5Hz,1H,ArH),7.39(d,2H,ArH),4.18(t,2H,OCH2),3.69(d,J=15.1Hz,2H,OCH2 CH 2 ),2.36(t,2H,NCH2),1.05-1.93(m,28H,CH,CH2),0.98(t,3H,CH3)。
实施例3
参照实施例1合成N-苄基苦参酸苄酯和1,2-乙二醇呋咱。
N-苄基苦参醇丁二酸单酯(6)的制备
在100ml圆底烧瓶中加入4.48g(0.01mol)N-苄基苦参酸苄酯、35mlTHF,冰浴条件下缓慢加入0.68g四氢铝锂,搅拌反应2h,TLC检测显示反应完全,停止反应,搅拌下缓慢滴加水至无气泡产生。抽滤,滤液用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。有机层用水洗2次,无水Na2SO4干燥,过滤。滤液减压浓缩至干,得3.04g乳白色粉末,即N-苄基苦参醇。mp:80.0-80.2℃,收率:88.9%。ESI-MS:343[M+H]+;IR(KBr,cm-1):υ:3426(O-H);3030(Ar-H);2932,2818(C-H);1612,1558(C6H6);1H-NMR(30 0MHz,CDCl3),δ(ppm):1.47-1.97(m,18H,CH2,CH);2.03(s,1H,CH);2.15(s,1H,OH);2.30-2.35(m,1H,CH);2.59-2.90(m,5H,CH2,CH);3.10-3.15(d,1H,CH);3.58(d,2H);7.19-7.34(m,5H,ArH).
取N-苄基苦参醇(3.42g,10mmol),丁二酸酐(1.50g,15mmol),DMAP(1.8g,15mmol)于100mL圆底烧瓶中,加入25mL无水二氯甲烷溶解,加热至回流反应,TLC跟踪,5h后停止反应。冷却后将反应液倾入20ml水中,用二氯甲烷(3×20ml)萃取,有机层合并后加饱和食盐水洗一次,用无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩。得4.04g淡黄色油状物,收率91.5%。
N-苄基苦参醇丁二酸酯1,2-乙二醇呋咱(II1)的合成
取N-苄基苦参醇丁二酸单酯(0.44g,1mmol),乙二醇呋咱(0.29g,1mmol),DMAP(0.12g,1mmol)溶于10mL二氯甲烷。冰浴下滴加EDCI(0.29g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(将EDCI溶于二氯甲烷)。滴完后室温搅拌反应,TLC跟踪,12h后反应完全。反应液变混浊,抽滤,滤液浓缩,硅胶柱色谱分离。减压浓缩,烘干,得白色固体(II1)0.53g,收率:74.6%。mp:110.6–111.4℃。MS(ESI,m/z):711.4[M+H]+;IR(KBr,v/cm-1):3430(Ar-H);2939(CH,CH2);1729(C=O);1627,1560(C6H6);1317,1171(SO2);1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.28~2.09(m,22H,CH2,CH);2.13(s,1H,CH);2.32(t,2H,N-CH2);2.75-2.89(m,4H,CH2);3.16(d,1H,CH);4.10(m,2H,OCH2);4.50(t,2H,OCH2);4.62(t,2H,OCH2);7.22(d,1H,ArH);7.35(m,4H,ArH);7.60(t,2H,ArH);7.75(t,1H,ArH);8.09(d,2H,ArH)。
实施例4
N-苄基苦参醇丁二酸酯氨基乙醇呋咱(II11)的合成
参照实施例2合成氨基乙醇呋咱、参照实施例3制备N-苄基苦参醇丁二酸单酯。
参照II1的制备方法,由N-苄基苦参醇丁二酸单酯4(0.44g,1mmol)与氨基乙醇呋咱(0.29g,1mmol)反应,得淡黄色固体(II11)0.50g,收率:70.5%。m.p.107.7–109.4℃。MS(ESI,m/z):710.3[M+H]+;IR(KBr,v/cm-1):3329(Ar-H);2934,2861(CH,CH2);1730(C=O);1639(N-C=O);1625,1556(C6H6);1263,1168(SO2);1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):1.25~2.82(m,31H,CH2,CH);3.20(d,1H,CH);4.08(t,2H,OCH2);4.49(t,2H,OCH2);6.20(s,1H,NH);7.15(d,1H,ArH);7.22-7.35(m,4H,ArH); 7.64(t,2H,ArH);7.75(t,1H,ArH);8.09(d,2H,ArH).
实施例5
参照实施例1制备N-苄基苦参酸及1,4-丁二醇呋咱
N-苄基苦参酰甘氨酸(8)的合成
将苄基苦参酸(1g,2.81mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(0.388g,3.1mmol)、DMAP(0.377g,3.1mmol)加入50mL圆底烧瓶中,以CH2Cl2做溶剂,冰浴条件下缓慢滴加已溶于CH2Cl2的EDCI(0.592g,3.1mmol),滴加完毕,撤去冰浴,室温搅拌约24h,TLC检测(甲醇:二氯甲烷=1:5)反应完全,向反应液中加水,CH2Cl2萃取,有机层用饱和NaCl洗一次,无水Na2SO4干燥后过滤、制砂。柱层析得N-苄基苦参酰甘氨酸甲酯0.8925g,收率74.4%。
将上述N-苄基苦参酰甘氨酸甲酯加入50ml圆底烧瓶中,以丙酮做溶剂,滴加4%NaOH至pH10-11,TLC检测反应完全后,减压蒸去丙酮,残留液冰浴调pH至7-8,减压浓缩至干,残留物丙酮溶,过滤、滤液减压浓缩,得目标物。但发现丙酮溶解后的残留物中仍含有目标物,故用少量甲醇溶解。过滤、滤液减压浓缩合并得N-苄基苦参酰甘氨酸781mg,收率90.5%,m.p.108.5~110.5℃。IR(KBr,cm-1),υ:3349(NH,OH),3012(Ar-H),2932,2861(CH,CH2),1710,1644(C=O),1625,1596(C6H6);MS(ESI,m/z):[M+H]+414;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:1.26(d,2H),1.43(d,3H),1.52(m,2H),1.81(d,3H),1.98(d,2H),2.20(m,2H),2.36(dd,4H),2.60(d,2H),3.17(m,2H),3.48(s,1H),3.54(d,1H),3.76(t,2H),3.96(d,1H),4.32(s,1H),7.34(m,3H,ArH),7.44(d,2H,ArH)。
N-苄基苦参酰甘氨酰1,4-丁二醇呋咱(Ⅲ5)的制备
取N-苄基苦参酰甘氨酸(207mg,0.5mmol)、DMAP(74mg,0.6mmol)、1,4-丁二醇呋咱(157mg,0.5mmol)于50ml圆底烧瓶中,以CH2Cl2为溶剂,冰浴条件下,滴加EDCI(117mg,0.6mmol)的CH2Cl2,加毕,撤去冰浴,室温搅拌。TLC检测(甲醇:二氯甲烷=1:10)至反应完全后,向反应液中加水,CH2Cl2萃取3次,有机合并,用饱和NaCl洗一次,并经无水Na2SO4干燥后,过滤、滤液减压浓缩,薄层层析(甲醇:二氯甲烷=1:13),得目标物N-苄基苦参酰甘氨酰1,4-丁二醇呋咱255mg,收率72%,m.p.122.3~123.6℃。IR(KBr,cm-1),υ:3406(NH),3015(Ar-H),2934,2852(CH, CH2),1750,1655(C=O),1616,1553(C6H6),1259,1169(SO2);MS(ESI,m/z):[M+H]+710;1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:1.26~1.72(m,15H,CH2,CH),1.87(m,4H,CH2,CH),2.12(s,1H,CH),2.31(d,2H),2.61(s,1H,CH),2.78(dd,4H,CH),3.24(s,1H,CH),3.86(s,1H,CH),4.02(d,3H),4.25(t,2H,OCH2),4.39(t,2H,OCH2),5.98(s,1H),7.15(t,1H,ArH),7.23(d,2H,ArH),7.28(t,2H,ArH),7.55(t,2H,ArH),7.69(t,1H,ArH),7.98(d,2H,Ar)。
Claims (10)
1.通式I所示的苦参碱衍生物及其药学上可接受的盐:
其中:
R为Ar(CH2)n,Ar是被一个或多个卤素,羟基,甲基,C1-C6烷氧基取代的苯基,n=1-6、三至七元脂环烃基、C1-C6烷基、(CH2)n-NR1R2,其中n=1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环;
R1和R2可相同或不同,并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基;
R1选自-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-。
2.通式II所示的苦参碱衍生物及其药学上可接受的盐:
其中:
R为Ar(CH2)n,Ar是被一个或多个卤素,羟基,甲基,C1-C6烷氧基取代的苯基,n=1-6、三至七元脂环烃基、C1-C6烷基、(CH2)n-NR1R2,其中n=1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环;
R1和R2可相同或不同,并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基;
R1选自-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-;
-NH-R2-CO代表甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型缬氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型半胱氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型酪氨酸、L-或D-型色氨酸、L-或D-型精氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型组氨酸残基。
3.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R代表苄基、苯乙基、苯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、C1-C6烷基;
R1代表-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-。
4.根据权利要求2所述的通式II化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R代表苄基、苯乙基、苯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、C1-C6烷基;
R1代表-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-;
-NH-R2-CO代表甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-色氨酸、L-精氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸。
5.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R代表苄基、苯乙基、苯丙基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、环戊基、环己基;
R1代表-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-。
6.根据权利要求2所述的通式II化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R代表苄基、苯乙基、苯丙基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、环戊基、环己基;
R1代表-O(CH2)n-,其中n=1-6、或为-NH(CH2)n-,其中n=2,3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、-O-ph-CH2CH2-;
-NH-R2-CO代表甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-脯氨酸残基。
7.权利要求1所述的通式I化合物的制备方法,其特征在于:
以苦参碱1为原料,在碱性条件下进行水解开环得到苦参酸2,2与相应的卤代烷烃反应生成相应的N-烃基苦参酸烷基酯3,经LiAlH4还原后,在DMAP催化下与丁二酸酐反应得N-烃基苦参醇丁二酸单酯6,6在DMAP和EDCI作用下,与相应的羟烷基呋咱5反应,得到目标物I;合成路线如下:
其中,R、R1的定义如权利要求1所述。
8.权利要求2所述的通式II化合物的制备方法,其特征在于:
以苦参碱1为原料,制备相应的N-烃基苦参酸烷基酯3,经水解得到N-烃基苦参酸4,4在DMAP和EDCI作用下,与相应的氨基酸甲酯反应得N-烃基苦参酰氨基酸酯7,经水解制得N-烃基苦参酰氨基酸8,最后在DMAP和EDCI作用下,与相应的羟烷基呋咱5反应,转化为目标物II;合成路线如下:
其中,R、R1、-NH-R2-CO的定义如权利要求2所述。。
9.一种药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物或权利要求2所述的通式II化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述的通式I化合物或权利要求2所述的通式II化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途,其中肿瘤疾病是肝癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、结肠癌。
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CN112047953B (zh) * | 2019-06-06 | 2023-12-29 | 天津尚德药缘科技股份有限公司 | 小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐,制备方法和应用 |
CN112745311A (zh) * | 2019-10-30 | 2021-05-04 | 沈阳药科大学 | 色原酮3-位哌嗪连接呋咱衍生物及其制备方法和用途 |
CN111747957B (zh) * | 2020-07-15 | 2022-12-09 | 天津市医药科学研究所 | 多靶点抗肿瘤活性喹诺里西啶类衍生物及其制备方法与应用 |
CN112094278B (zh) * | 2020-07-24 | 2021-08-24 | 浙江工业大学 | Aurovertin B衍生物及其制备方法与应用 |
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Non-Patent Citations (2)
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NO供体型苦参碱衍生物的合成及抗肿瘤活性;何黎琴;《高等学校化学学报》;20100831;第31卷(第8期);第1541-1547页 * |
新型苦参碱衍生物杂合体的合成及抗肿瘤活性;何黎琴;《中国药物化学杂志》;20121231;第22卷(第6期);第476-482页 * |
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