CN108864111A - 一种含苯并咪唑的Tr*ger’s base类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种含苯并咪唑的Tr*ger’s base类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN108864111A CN201810816871.9A CN201810816871A CN108864111A CN 108864111 A CN108864111 A CN 108864111A CN 201810816871 A CN201810816871 A CN 201810816871A CN 108864111 A CN108864111 A CN 108864111A
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吴翚
苑睿
张鹏
王园江
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract

本发明公开了一种含苯并咪唑的base类化合物及其制备方法与应用，该化合物的结构式如式3所示，所述化合物由2,8‑二醛基‑base和取代邻苯二胺通过醛胺缩合反应制得。体外实验表明，该含苯并咪唑的base类化合物对非小细胞肺癌细胞(A549)、三阴性乳腺癌细胞(231)和三阳性乳腺癌细胞(MCF‑7)显示出较高的抑制活性，且对人正常细胞表现出低毒性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。本发明为研究与开发治疗三阴性、三阳性乳腺癌和非小细胞肺癌的新型药物提供了候选化合物。

Description

一种含苯并咪唑的*base类化合物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种base类化合物，具体涉及一种含苯并咪唑的base类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
随着生态环境的恶化及世界老龄化的进程，癌症早已成为目前世界上死亡人数居第二位的疾病。据最新统计世界上每年因为癌症死亡的人数达到了893万。化疗是目前治疗癌症的主要措施之一。然而，临床上可供选择的化疗药物的数量非常有限，因此发现新的可以用于临床使用的化疗药物是目前癌症研究中的非常重要的一个部分。
现有的临床抗癌药物中，多数具有比较强的毒副作用，他们在化疗杀伤肿瘤细胞的同时，也会对人体的正常细胞产生不可逆的损伤作用。
base(TB，中文名称为(5R,11R)-(+)-2,8-二甲基-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[B,F][1,5]二吖辛因)及其衍生物具有特殊的八元环V型非扭曲骨架，该骨架具有极强的刚性和位阻，其中的两个桥头N原子可与受体形成氢键。这些结构特性使得TB及其衍生物形似一把嵌子，可嵌入到DNA双螺旋结构中，特别是可以破坏DNA中的A-T-T片段，进而阻止DNA双螺旋的解旋与重聚。据文献报道癌细胞中的A-T-T碱基对数量多于正常细胞，因此base可起到抑制癌细胞增生的作用，而对正常细胞的影响相对较小。
苯并咪唑是由苯环和1,3-唑类稠合而成的杂环化合物，结构中的两个氮原子易与金属离子配位，易与生物体内的酶、受体等形成氢键或发生π-π、疏水-疏水等相互作用。其结构中的咪唑环具有卡宾的性质，因此具有卡宾的反应活性。此外，苯并咪唑还与天然核苷酸互为生物电子等排体，因而具有特殊的生理及药理活性。
将TB和苯并咪唑相结合，可以充分利用两者在生物活性方面的优势，有望获得系列新型高效的抗癌药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种含苯并咪唑的base类化合物，该化合物可以抑制多种肿瘤细胞。
为实现上述目的，本发明提供的含苯并咪唑的base类化合物的结构式如式3所示：
其中：R1选自氢、甲基、甲氧基、硝基、氰基、氟、氯中的一种，R2选自氢、甲基、苯甲酰基、氟、氯中的一种，R3选自氢或甲基。
本发明的目的之二是提供上述含苯并咪唑的base类化合物的制备方法，反应速度快，反应条件温和，操作简便。
为实现上述目的，本发明提供的含苯并咪唑的base类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将2,8-二醛基-base和取代邻苯二胺溶于有机溶剂中，2,8-二醛基-base和取代邻苯二胺的摩尔比为0.5：(1.2～1.5)，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，去除有机溶剂，再经柱层析分离，得到含苯并咪唑的base类化合物；
所述的取代邻苯二胺的结构式为其中R1选自氢、甲基、甲氧基、硝基、氰基、氟、氯中的一种，R2选自氢、甲基、苯甲酰基、氟、氯中的一种，R3选自氢或甲基。
具体反应路线如下：
优选的，所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或甲醇中的一种。
优选的，所述柱层析的洗脱剂为甲醇和乙酸乙酯，且甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：8。
本发明的目的之三是提供上述含苯并咪唑的base类化合物的应用。
为实现上述目的，本发明提供本发明提供一种药物组合物，以含苯并咪唑的base类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分。所述药学上可接受的盐是指任何药用盐。本发明提供的化合物含有碱的部分，药用盐可以通过游离碱形式的式3化合物与化学计算得到的适当酸在水或者有机溶剂中制备。通常情况下，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇为优选溶剂。其中药用盐可以是：无机酸成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐；或有机酸成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、乳酸盐、水杨酸、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明还提供一种药物制剂，包括(1)作为活性成分的含苯并咪唑的base类化合物或其药学上可接受的盐，(2)药学上可接受的载体。
本发明含苯并咪唑的base类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤主要为三阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌和非小细胞肺癌。
体外实验表明，该含苯并咪唑的base类化合物对非小细胞肺癌细胞(A549)、三阴性乳腺癌细胞(231)和三阳性乳腺癌细胞(MCF-7)显示出较高的抑制活性，且对人正常细胞表现出低毒性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明提供的制备方法简单，反应条件温和，能耗低，可进行工业化生产。
2.体外实验表明，本发明的化合物(3a、3c、3e、3j)对人三阴性乳腺癌(MDA-MB-231)、人三阳性乳腺癌(MCF-7)、非小细胞肺癌(A549)细胞株中的单一或多个癌细胞株具有较好的抑制效果，具有抗人三阴性乳腺癌(MDA-MB-231)、人三阳性乳腺癌(MCF-7)、非小细胞肺癌(A549)活性和较低的细胞毒性，为研究与开发治疗三阴性、三阳性乳腺癌和非小细胞肺癌的新型药物提供了候选化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
以下实施例中使用的试剂，如无特殊说明，均为市售商品试剂，纯度为分析纯及以上。
实施例1
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.2mmol 4-甲基邻苯二胺和20mL1,4-二氧六环，102℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3a(产率：87％)。
化合物3a的结构式为：
分子式为：C31H27N6
中文命名为：2,8-双(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6H,12H-5,11-甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛
英文命名为：2,8-bis(5-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine
外观：黑色固体
熔点：257.2-259.2℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,2H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H),7.79(s,2H),7.41(s,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,4H),6.98(d,J＝8.2Hz,4H),4.79(d,J＝16.0Hz,2H),4.34(d,J＝16.0Hz,4H),2.40(s,6H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.3,150.0,142.3,135.9,131.5,129.0,126.0,125.7,125.6,123.8,118.3,114.9,111.6,66.6,58.6,21.8
质谱：HRMS(ESI)483.2297[M+H]+
实施例2
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.2mmol 4-甲氧基邻苯二胺和20mL1,4-二氧六环，102℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3b(产率：81％)。
化合物3b的结构式为：
分子式为：C31H27N6O2
中文命名为：2,8-双(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛
英文命名为：2,8-bis(5-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine
外观：深灰色固体
熔点：234.6-236.4℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,2H),7.90(s,2H),7.76(s,2H),7.46(s,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,3H),7.13(s,1H),6.94(s,1H),6.78(s,2H),4.78(d,J＝16.2Hz,2H),4.32(d,J＝15.8Hz,4H),3.78(s,6H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.8,149.5,131.1,128.5,125.4,125.2,125.1,123.3,115.5,114.5,114.2,66.1,58.1,56.5
质谱：HRMS(ESI)515.2195[M+H]+
实施例3
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.2mmol 4,5-二氯邻苯二胺和20mL 1,4-二氧六环，102℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3c(产率：89％)。
化合物3c的结构式为：
分子式为：C29H19Cl4N6
中文命名为：2,8-双(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛
英文命名为：2,8-bis(5,6-dichloro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine
外观：浅灰色固体
熔点：>300℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝16.0Hz,4H),7.71(s,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.80(d,J＝16.0Hz,2H),4.36(d,J＝12.0Hz,4H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.5,149.7,139.2,136.1,130.0,128.5,127.1,125.5,125.1,123.6,118.3,114.6,111.5,66.2,58.1
质谱：HRMS(ESI)591.0425[M+H]+
实施例4
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.3mmol 3-甲基邻苯二胺和20mL乙腈，82℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3d(产率：90％)。
化合物3d的结构式为：
分子式为：C31H27N6
中文命名为：2,8-双(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛
英文命名为：2,8-bis(7-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine
外观：橘红色固体
熔点：246.7-248.5℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),12.41(s,1H),7.99(m,2H),7.85(d,J＝19.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝4.0Hz,2H),4.80(d,J＝16.2Hz,2H),4.36(d,J＝12.0Hz,4H),2.53(s,6H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.6,149.6,139.0,128.5,127.7,125.4,125.3,125.3,125.2,122.3,122.0,66.1,58.1,16.9
质谱：HRMS(ESI)483.2297[M+H]+
实施例5
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.3mmol 4-氯邻苯二胺和20mL乙腈，82℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3e(产率：81％)。
化合物3e的结构式为：
分子式为：C29H21Cl2N6
中文命名为：2,8-双(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛
英文命名为：2,8-bis(5-chloro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine
外观：浅黄色固体
熔点：240.5-242.5℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(d,J＝12.0Hz,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(s,2H),7.69-7.56(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝4.0Hz,2H),7.18(s,2H),4.80(d,J＝16.0Hz,2H),4.36(d,J＝12.0Hz,4H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.5,150.0,137.7,128.6,126.2,125.4,125.4,125.3,124.7,122.2,116.0,112.7,110.4,65.9,58.1
质谱：HRMS(ESI)523.1205[M+H]+
实施例6
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.4mmol 4,5-二甲基邻苯二胺和20mL甲醇，65℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3f(产率：92％)。
化合物3f的结构式为：
分子式为：C33H31N6
中文命名为：2,8-双((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛
英文命名为：2,8-bis((5,6-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine
外观：白色固体
熔点：261.7-263.0℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(s,2H),7.29(s,6H),4.78(d,J＝16.0Hz,2H),4.33(d,J＝15.6Hz,4H),2.29(s,12H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.6,150.2,136.5,135.6,129.1,128.8,125.8,125.7,122.3,119.1,117.2,112.9,66.5,58.6，21.2
质谱：HRMS(ESI)511.2610[M+H]+
实施例7
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.2mmol邻苯二胺和20mL甲醇，65℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3g(产率：86％)。
化合物3g的结构式为：
分子式为：C29H23N6
中文命名为：2,8-双(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b，f][1,5]二氮芳辛
英文命名为：2,8-bis(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine
外观：浅灰色固体
熔点：276.6-277.8℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,2H),7.96(d,J＝12.0Hz,2H),7.82(s,2H),7.58(s,2H),7.48(s,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝4.0Hz,4H),4.80(d,J＝16.0Hz,2H),4.35(d,J＝16.0Hz,4H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.1,149.7,138.2,136.9,128.6,125.3,123.4,121.9,118.0,115.8,112.6,66.0,58.1
质谱：HRMS(ESI)455.1984[M+H]+
实施例8
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.5mmol 4-苯甲酰基邻苯二胺和20mL N,N-二甲基甲酰胺，154℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3h(产率：78％)。
化合物3h的结构式为：
分子式为：C43H31N6O2
中文命名为：6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛-2,8-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-2,6-二基))双(苯基甲酮)
英文命名为：6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine-2,8-diyl)bis(1H-benzo[d]imidazole-2,6-diyl))bis(phenylmethanone)
外观：灰白色固体
熔点：241.2-243.0℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,2H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.88(d,J＝16.0Hz,4H),7.75(d,J＝8.0Hz,4H),7.66(m,6H),7.57(t,J＝8.0Hz,4H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.82(d,J＝16.0Hz,2H),4.43-4.33(m,4H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.6,153.8,150.3,141.8,138.1,136.1,135.6,134.3,132.0,130.8,129.4,128.7,128.4,125.6,125.4,124.6,120.9,120.1,118.4,66.5,58.1
质谱：HRMS(ESI)663.2508[M+H]+
实施例9
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.5mmol 4-氰基邻苯二胺和20mL1,4-二氧六环，102℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3i(产率：70％)。
化合物3i的结构式为：
分子式为：C31H21N8
中文命名为：2,2'-(6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮杂辛-2,8-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈)
英文命名为：2,2'-(6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine-2,8-diyl)bis(1H-benzo[d]imidazole-5-carbonitrile)
外观：浅灰色固体
熔点：247.4-249.8℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,2H),7.97(s,4H),7.84(s,2H),7.66(s,2H),7.54(s,2H),7.35(s,2H),4.79(d,J＝8.0Hz,2H),4.35(s,4H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,150.7,142.4,136.8,133.2,128.6,128.5,128.3,124.2,119.7,118.9,116.2,115.7,108.1,68.0,57.2
质谱：HRMS(ESI)505.1889[M+H]+
实施例10
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.2mmol 4,5-二氟邻苯二胺和20mL N,N-二甲基甲酰胺，154℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3j(产率：83％)。
化合物3j的结构式为：
分子式为：C29H19F4N6
中文命名为：2,8-双(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛
英文命名为：2,8-bis(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine
外观：浅灰色固体
熔点：284.3-287.1℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,2H),7.83(s,2H),7.56(s,4H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.78(d,J＝16.0Hz,2H),4.33(d,J＝16.4Hz,4H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.5(d,J＝243.0Hz),150.5,148.4,148.2,145.9(d,J＝19.0Hz),142.4(d,J＝14.0Hz),129.1(d,J＝10.0Hz),125.9,125.8,125.1,113.2(d,J＝21.0Hz),108.8,102.7(d,J＝3.0Hz),66.5,58.6
质谱：HRMS(ESI)527.1607[M+H]+
实施例11
50mL干燥的茄型瓶中加入0.5mmol 2,8-二醛基-TB、1.5mmol 4-硝基邻苯二胺和20mL1,4-二氧六环，102℃回流搅拌反应4h，反应结束后冷却至室温，减压蒸去多余溶剂，粗产物经柱层析分离，以甲醇：乙酸乙酯＝1：8(V/V)为洗脱液，分离纯化得产物3k(产率：68％)。
化合物3k的结构式为：
分子式为：C29H21N6O4
中文命名为：2,8-双(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛
英文命名为：2,8-bis(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine
外观：红色固体
熔点：176.7-178.7℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝0.8Hz,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝4.0Hz,2H),7.35(m,1H),7.28(m,1H),6.73(s,2H),4.78(m,2H),4.33(m,4H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.7,151.2,143.0,140.2,129.8,129.2,128.5,126.4,125.9,118.3,114.6,112.0,66.5,58.6
质谱：HRMS(ESI)545.1686[M+H]+
下面通过药效学实验来进一步说明化合物3的药理活性，采用MTT法考察对肿瘤细胞株的生长抑制作用。
细胞株：人肺支气管上皮样细胞(HBE)、非小细胞肺癌细胞(A549)、三阴性乳腺癌细胞(231)、三阳性乳腺癌细胞(MCF-7)均购于中国科学院上海细胞库，由江苏省药用植物生物技术重点实验室冻存。
实验方法：
(1)传代后的细胞，培养到细胞贴壁生长，并贴满培养瓶的90％左右，进行消化。
(2)将消化获得的细胞悬液用血球计数板计数，适当稀释。
(3)按照每孔3000个细胞的数量铺于96孔板中，每孔含有培养液100μL，留4个孔不铺细胞作为空白孔。
(4)37℃、5％CO2条件下培养细胞12h，直至细胞贴壁生长。
(5)用培养液溶解化合物，配制化合物浓度梯度。
(6)将原培养液吸出，加入含有确定浓度化合物的培养液100μL，同一产物，同一浓度设计3次重复。空白孔也加入100μL培养液。
(7)给药24h后，每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL，PBS配制)，放入培养箱温育。
(8)4h后，取出96孔板，将孔中的液体除去，每孔加入200Μl DMSO溶解甲瓒，并震荡均匀.
(9)待甲瓒结晶溶解后，用酶标仪检测560nm和670nm处的吸光度值。
(10)用560nm处的OD值减去670nm处的OD值，根据酶标仪的读板结果，计算出存活率，做存活率与给药浓度的关系图。
(11)根据MTT实验的结果，用IC50软件计算各个化合物的IC50，进行比较。
实验结果：
表1化合物对四种细胞株的抑制率a(IC50，单位μg/mL)
aIC50大于等于60μg/mL标记为“-”。
由表1中数据可知，四个化合物(3a、3c、3e、3j)对以上三种癌细胞株中的单一或多个癌细胞株具有很好抑制效果。
化合物3c对非小细胞肺癌(A549)具有很好的抑制效果，IC50值为37.08μg/mL；化合物3j对三阴性乳腺癌(231)和三阳性乳腺癌(MCF-7)具有极强的细胞毒性，其IC50值分别为5.46μg/mL和1.72μg/mL，且对人支气管上皮样细胞无细胞毒性，有望发展为高效低毒的抗乳腺癌药物。
化合物3e对三种癌细胞株均具有非常好的抑制效果。3e对三种癌细胞株的抑制率均在1.0μg/mL左右，特别是对非小细胞肺癌(A549)和三阳性乳腺癌(MCF-7)，IC50值均低于1.0μg/mL，具有极高的进一步研究价值。
上述实验结果表明：以上四个化合物中，3c、3e、3j均含有卤素原子，可能是卤素-苯并咪唑-TB三者达到了强强联合，具有合适的电子效应，分子尺寸和空间结构，利于与癌细胞里的受体结合，进而破坏癌细胞结构，因而抗肿瘤活性强，有可能将其发展为新一代抗肺癌和乳腺癌的特异性药物。

Claims (8)

1.一种含苯并咪唑的base类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如式3所示：
其中，R1选自氢、甲基、甲氧基、硝基、氰基、氟、氯中的一种，R2选自氢、甲基、苯甲酰基、氟、氯中的一种，R3选自氢或甲基。
2.一种权利要求1所述的含苯并咪唑的base类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2,8-二醛基-base和取代邻苯二胺溶于有机溶剂中，2,8-二醛基-base和取代邻苯二胺的摩尔比为0.5：(1.2～1.5)，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，去除有机溶剂，再经柱层析分离，得到含苯并咪唑的base类化合物；
所述的取代邻苯二胺的结构式为其中R1选自氢、甲基、甲氧基、苯甲酰基、硝基、氰基、氟、氯中的一种，R2选自氢、甲基、甲氧基、苯甲酰基、硝基、氰基、氟、氯中的一种，R3选自氢或甲基。
3.根据权利要求2所述的含苯并咪唑的base类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或甲醇中的一种。
4.根据权利要求2所述的含苯并咪唑的base类化合物的制备方法，其特征在于，所述柱层析的洗脱剂为甲醇和乙酸乙酯，且甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：8。
5.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1所述的具有式3结构的含苯并咪唑的base类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
6.一种药物制剂，其特征在于，包括(1)作为活性成分的权利要求1所述的含苯并咪唑的base类化合物或其药学上可接受的盐，(2)药学上可接受的载体。
7.权利要求1所述的含苯并咪唑的base类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为三阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌和非小细胞肺癌。
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