CN105153055A - 苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑衍生物、其制备方法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑衍生物、其制备方法及医药用途，属于药物化学领域。药理实验结果表明，此类化合物具有较好的环氧合酶-2(COX-2)/5-脂氧化酶(5-LOX)抑制活性以及良好的抗肿瘤活性，可用于制备治疗肿瘤以及与COX-2和5-LOX通路相关的其它疾病或病症的药物。

Description

苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑衍生物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新的苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑衍生物及其制备方法。本发明还公开了含有所述化合物的药用组合物和所述化合物在治疗肿瘤以及通过抑制环氧合酶-2(COX-2)及5-脂氧化酶(5-LOX)活性来治疗其它疾病或病症中的应用。
背景技术
19世纪中叶德国病理学家RudolfVichow发现恶性肿瘤组织中有白细胞浸润，首次提出肿瘤可能源自慢性炎症的观点。流行病学研究发现，慢性炎症患者更易继发各种肿瘤，高达15％的肿瘤发生、发展与感染引起的炎症有关(CurrUrolRep，2008，9(3)：243-249；RedoxRep，2002，7(6)：357-368)。慢性炎症涉及肿瘤形成的多个步骤，包括细胞转化、促进、存活、增殖、侵袭、转移和血管生成等(Nature，2005，435(7043)：752-753；Nature，2002，420(6917)：860-867)。
COX和LOX是参与花生四烯酸(AA)级联代谢的重要酶，与炎症物质的产生密切相关。研究表明，COX-2和5-LOX在多种人类肿瘤中共表达而且过度表达(ClinCancerRes，2005，11(5)：2089-2096；BiomedPharmacother，2011，65(7)：486-490)，其代谢AA所生成的类花生酸也在肿瘤的发生、发展中具有重要作用(NatRevCancer，2010，10(3)：181-193)。多种COX-2抑制剂和5-LOX抑制剂在肿瘤治疗与预防中发挥出了一定的作用(IntJCancer，2008，122(6)：1384-1390；CancerLett，2009，276(1)：47-52；CancerLett，2010，291(2)：167-176)，引起了人们的广泛关注。
AA的各代谢途径之间存在一定的平衡关系，阻断其中一条代谢途径，会代偿性地使另一条代谢途径的产物增加，从而导致副作用。应用COX-2/5-LOX双重抑制剂可同时对COX-2和5-LOX进行阻断，在发挥协同抗肿瘤作用的同时避免这种副作用。
咖啡酸(CA)是一种具有苯丙烯酰结构的非竞争性5-LOX抑制剂，可选择性地抑制5-LOX(BiochimBiophysActa，1984，792(1)：92-97)，从而减少LTs的合成，发挥出较强的抗炎活性和一定的抗肿瘤活性(Carcinogenesis，2007，28(8)：1780-1787)，而且其衍生物如CAPE等也具有包括抗肿瘤在内的多种生物活性，可抑制多种肿瘤细胞生长、分化、增殖，促进肿瘤细胞凋亡，降低抗肿瘤药物的不良反应，防止和逆转化学物致癌作用等(ChildsNervSyst，2008，24(9)：987-994；Phytomedicine，2012，19(5)：436-443；IndianJExpBiol，2012，50(3)：187-194)。
咖啡酸(CA)
本课题组曾根据上市的COX-2选择性抑制剂celecoxib的结构，利用生物电子等排原理，设计了一类新型的1，2，4-三氮唑类化合物，其具有较好的COX-2抑制活性及抗炎活性(ArchPharm(Weinheim)，2010，343(9)：500-508)。然而，该类化合物对5-LOX没有明显抑制作用且不具有抗肿瘤活性。
本发明提供了一类结构新颖的苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑衍生物。这类化合物具有良好的COX-2/5-LOX双重抑制活性及抗肿瘤活性，有望成为肿瘤治疗的药物之一。
发明内容
本发明的一个目的是提供由通式(I)表示的一类苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物，其几何异构体以及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)所示苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含一种或多种选自上述通式(I)所示苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供上述通式(I)化合物在制备治疗或预防与环氧合酶-2(COX-2)及5-脂氧合酶(5-LOX)相关的疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。
本发明优选的哺乳动物患者是人类，但是本发明也可以用于治疗其它哺乳动物。
基于上述目的，本发明涉及如通式(I)所示的苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物，以及其药学上可接受的盐及溶剂合物。
其中：
R1代表氢，氟，氯，溴，碘，硝基，(C1～C4)烷基，羟基，氰基，(C1～C4)烷基氧基，氨基，三氟甲基；
R2代表甲磺酰基，氨磺酰基；
X代表CH2、NH、O或S；
R3代表C1～C10直链或支链的烷烃、C3～C6的环烷烃；
Y代表CH2、NH或O；
R4代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氯乙酰氧基、苄基；
R5代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氯乙酰氧基、苄基。
所述的通式(I)的化合物，优选自：
R1代表氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基；
R2代表甲磺酰基，氨磺酰基；
X代表O或S；
R3代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4；
Y代表NH或O；
R4代表氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基、苄基；
R5代表氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基、苄基。
所述的通式(I)的化合物，进一步优选自：
R1代表氢，氟，溴，甲基，三氟甲基；
R2代表甲磺酰基，氨磺酰基；
X代表S；
R3代表(CH2)2、(CH2)3；
Y代表NH或O；
R4代表氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基；
R5代表氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基。
具体来讲，通式(I)中所述的化合物优选自下列化合物：
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I2)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-甲基苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I3)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I4)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I5)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I6)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I7)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I8)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I9)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-甲基苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I10)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I11)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I13)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II2)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II3)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II4)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II5)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II6)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II7)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II8)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II9)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II10)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II11)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II12)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II13)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II14)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II15)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II16)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II17)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III1)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III2)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III3)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III4)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III5)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III6)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III7)
(E)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III8)
(E)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III9)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III10)
(E)-3-苯丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(IV1)
(E)-3-苯丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(IV2)
所述“药学上可接受的盐”为通式(I)化合物所形成的钠盐，钾盐，钙盐等；或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸，鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成对应的无机盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成对应的有机酸盐；或者通式(I)化合物与草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐。
本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法，本发明所用原料及试剂如无特殊说明，均为商业购买。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)所示苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物、其几何异构体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物的制备方法，其制备方法按如下方法之一进行：
方法A：
所述方法A包括如下步骤：
a)化合物Ia与不同链长的溴代羧酸乙酯在碱性条件下在非质子性溶剂中经烃化反应生成化合物Ib，其中所用溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮或四氢呋喃，反应温度为40-60℃，反应时间为3-5小时；所述碱可以为无机碱或有机碱，所述有机碱可为如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺或4-二甲胺基吡啶等，所述无机碱可为如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等；
具体地，将化合物Ia与等当量的碱悬浮于适当溶剂中，加热至35-40℃，在此温度下搅拌半小时后，加入1.5当量的溴代羧酸酯，升温，继续反应3-5小时。冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得化合物Ib。
b)化合物Ib被还原试剂还原为Ic，其中，所述还原试剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼烷或乙。
具体地，将化合物Ib溶于无水四氢呋喃中，于室温下30分钟内分批加入还原试剂，反应温度60-70℃，反应时间2-6小时。反应文成后加入稀氢氧化钠溶液淬灭，继而用乙酸乙酯萃取，柱层析纯化得化合物Ic。
c)化合物Ic与对甲苯磺酰氯在碱存在下发生磺酰化反应生成化合物Id；所述碱可以为无机碱或有机碱，所述有机碱可为如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺或4-二甲胺基吡啶等，优选三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺，所述无机碱可为如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等；反应所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯等。
具体地，将化合物Ic溶于适当溶剂中并加入有机碱/无机碱，冷却至0℃，加入过量的甲磺酰氯，升至室温，继续反应4-9小时，反应完成后二氯甲烷萃取，柱层析纯化得化合物Id。
d)化合物Id在极性非质子性溶剂中与叠氮化钠反应得叠氮基化合物Ie；所述极性非质予性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，丙酮或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等。
具体地，将化合物Id溶于N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入3当量的叠氮化钠，反应温度60-100℃，反应时间为2-5小时。结束反应后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化得化合物Ie。
e)化合物Ie与三苯基膦反应经Staudinger反应还原为伯胺化合物If；溶液为四氢呋喃，甲醇或乙醇等，优选为四氢呋喃；反应时间7-10小时。
具体地，将化合物Ie与适量四氢呋喃置于反应瓶中，向其中加入大大过量的三苯基膦，室温反应过夜，结束反应后，二氯甲烷萃取，柱层析纯化得化合物If。
f)化合物Ig与乙酰化试剂在碱的存在下发生反应生成化合物Ih；其中，所述乙酰化试剂为醋酸酐或者乙酰氯；所述碱可为无机碱或有机碱，所述有机碱可为如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺或4-二甲胺基吡啶等，优选三乙胺、4-二甲胺基吡啶或二异丙基乙胺，所述无机碱可为如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等；反应所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯等，优选为二氯甲烷；反应温度为40-90℃。
具体地，将化合物Ig悬浮于二氯甲烷中，加入少量4-二甲胺基吡啶，加热，5min后向其中滴加3当量的乙酰化试剂及碱，继续加热反应3-6小时，反应结束后，加入少量水淬灭，然后分别用1N盐酸，水及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得化合物Ih。
g)将羧酸Ih与氯化剂反应得到酰氯Ii；其中，所述的氯化试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜或草酰氯等，优选为二氯亚砜或草酰氯。
具体地，将化合物Ih溶于二氯亚砜中，滴加1滴N，N-二甲基甲酰胺催化，反应温度50-80℃，反应时间3-5小时，减压浓缩得化合物Ii。
h)化合物If与Ii在碱存在下发生酰胺化反应生成化合物Ij；所述碱可以为无机碱或有机碱，所述有机碱可为如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺或4-二甲胺基吡啶等，优选三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺，所述无机碱可为如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等；反应所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯等，优选为二氯甲烷，反应时间4-10小时。
具体地，将化合物If溶于适量溶剂中，向其中加入2当量的化合物Ii，TLC监测反应，反应结束后柱层析纯化得化合物Ij。
i)化合物Ij与甲醇钠在甲醇或乙醇中反应，脱除乙酰基得化合物Ik。
具体地，将化合物Ii溶于适当溶剂中，室温下向其中滴加含有30％甲醇钠的醇溶液，反应时间15-30min。二氯甲烷萃取，柱层析纯化，得化合物Ik。
j)非必要地，当化合物Ij或Ik带有保护基团需要脱除，化合物Ij或Ik经脱保护反应而去除保护基。
具体地，将化合物Ij或Ik溶于三氟乙酸中，冰浴冷却，滴加2滴苯甲醚，缓慢升至室温，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝150∶1)，得到脱除保护基的化合物。
方法B：
所述方法B包括如下步骤：
k)化合物Ih与二溴代烷烃在碱存在下发生烃化反应生成化合物Il；所述碱可以为无机碱或有机碱，所述有机碱可为如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺或4-二甲胺基吡啶等，优选三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺，所述无机碱可为如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等；反应溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈，反应温度为50-80℃。
具体地，将化合物Ih悬浮于适当的无水溶剂中，室温下向其中加入过量无机碱/有机碱及二溴代烷烃，升温至50-80℃，反应时间24h，反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得化合物Il。
1)化合物Ia与化合物Il在碱存在下发生烃化反应生成化合物Im；所述碱可以为无机碱或有机碱，所述有机碱可为如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺或4-二甲胺基吡啶等，所述无机碱可为如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等；优选为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；反应溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈。
具体地，将化合物Il溶解于合适的溶剂中，加入1.2当量有机碱/无机碱及化合物Ia，室温反应，反应时间5-8h。抽滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得化合物Im。
m)化合物Im与甲醇钠在甲醇或乙醇中反应，脱除乙酰基得化合物In(同方法A步骤i))。
n)非必要地，当化合物Im或In带有保护基团需要脱除，化合物Im或In经脱保护反应而去除保护基(同方法A步骤j)。
方法C：
所述方法C包括如下步骤：
o)化合物Ic与化合物Io在缩合剂及催化剂存在下发生酯化反应生成化合物Iq；其中，所述缩合剂指二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；催化剂为4-二甲胺基吡啶；溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃。
具体地，将化合物Io溶于适当溶剂中，依次加入1.5当量的缩合剂，催化量的4-二甲胺基吡啶及1.2当量的化合物Ic，室温搅拌过夜后结束反应，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得化合物Iq。
p)非必要地，当化合物Iq带有保护基团需要脱除，化合物Iq经脱保护反应而去除保护基(同方法A步骤j)。
上述方法中取代基定义与通式(I)相同。
上述方法起始原料Ia可通过本课题组已授权专利(具有抗炎活性的取代羟胺类衍生物、其制备方法及用途，ZL201010135620.8)中报道的路线合成，具体地按下述路线A-1制备。
路线A-1：
所述路线A-1包括如下步骤：
q)化合物IIa与硫氰酸钾在酸性介质中反应得化合物IIb；其中，所述酸为无机酸，如盐酸、氢溴酸或硫酸，优选为盐酸；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为40-80℃。
具体地，化合物IIa悬浮于乙醇溶液中，加入浓盐酸，升温至40℃，40min内分批加入硫氰酸钾。加毕，升温，温度60-80℃，反应8-12h，结束反应，趁热抽滤，滤液减压蒸除大部分溶剂后，加水，析出大量沉淀、抽滤，洗涤得化合物IIb。
r)化合物IIb与IIc在碱存在下发生酰胺化反应生成化合物IId(同方法A步骤h)
s)化合物IId在碱存在下发生关环反应生成化合物Ia；其中，所述碱为无机碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或甲醇钠；溶剂为甲醇或乙醇，反应温度60-80℃。
具体地，将化合物IId溶于甲醇中，加入合适的碱，升温至60-80℃，反应1小时，以盐酸调节PH至2，析出固体，抽滤，过滤得化合物Ia。
另外，本发明人通过实验发现通式(I)化合物具有良好的COX-2/5-LOX抑制活性，及抑制肿瘤的活性，本发明的化合物通式(I)化合物可用于制备治疗或预防与环氧合酶-2(COX-2)及5-脂氧合酶(5-LOX)相关的疾病的药物，如炎症与肿瘤，特别是制备治疗或预防肿瘤的药物。其中所述的肿瘤包括肺癌、结肠癌和前列腺癌和黑色素瘤。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)化合物，其几何异构体或药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明化合物可以与其它抗肿瘤药物例如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)、有丝分裂抑制剂(如紫衫醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素)联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其它抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
下面是本发明的部分代表化合物的药理学试验及数据：
1、对立体大鼠巨噬细胞释放前列腺素E2的抑制作用
大鼠巨噬细胞的制备：取正常大鼠，颈椎脱臼处死，75％酒精浸泡5分钟，超净台操作，每只大鼠用蔗糖溶液10mL进行腹腔灌洗，收集腹腔灌洗液，1500r/min离心10min，沉淀细胞加10％小牛血清RPMI1640调整细胞浓度为10-6cell/mL，加入到24孔细胞培养板中，每孔1mL，培养4小时，弃上清，用PBS洗去未贴壁细胞。每孔加含10％小牛血清的RPMI16401mL，培养6小时。
受试物对LPS刺激的大鼠腹腔巨噬细胞生成COX-2的抑制作用：于上述24孔培养板中加入不同浓度的待测化合物，使其终浓度为10-5mol/L，塞来昔布(终浓度为10-6mol/L)及DMSO，刺激剂LPS(终浓度为1μg/mL)，37℃，5％CO2下培养6h，加入底物AA(终浓度为10μmol/L)，37℃温敷20min，测定上清液中PGE2含量。以给药组引起的PGE2生成减少百分率反映化合物对COX-2活性的抑制作用。计算公式为：
IC50值由IC50计算软件根据抑制率计算得到。
抑制率＝(受试组OD值-空白对照组OD值)/(阳性对照组OD值-空白对照组OD值)×100％
结果见Table1。
2、对立体大鼠中性粒细胞释放白三烯B4的抑制作用
大鼠白细胞悬液的制备：取正常大鼠，0.2％糖原20mL/kg进行腹腔注射，16h后股动脉放血处死大鼠，每只大鼠用Hanks平衡盐缓冲液10mL进行腹腔灌洗，收集腹腔灌洗液，2000r/min离心10min，沉淀细胞加入冷冻蒸馏水5mL溶解破坏红细胞，1min后立即加入等体积的1.8％氯化钠溶液，2000r/min离心5min，沉淀细胞用Hanks平衡盐缓冲液悬浮洗涤两次。
白三烯B4的生成：用Hanks平衡盐缓冲液将上述收集的细胞调整到5×106/mL，按1.0mm分装，37℃孵育10min，依次加入L-半胱氨酸(10mM)、吲哚美辛(1mg/L)以及各受试化合物，37℃孵育30min后，加入钙离子载体A23187(5μm)，37℃继续孵育30min后，立即于4℃、14000r/min离心5min，上清保存于-70℃备用。反应体系内溶媒(DMSO)终浓度≤0.21％。
白三烯B4的测定：根据试剂盒说明，将细胞提取液用商业EIA试剂盒的缓冲液稀释后，加入96孔酶标板，每个化合物设两个浓度(0.5μm，5μM)，每个浓度两个复孔，每次实验独立重复1次，4℃孵育过夜，次日洗板后加入显色剂，避光反应90min后于412nm处检测吸光度，并根据用标准品建立的标准曲线换算检测样品中LTB4的含量。计算公式为：
抑制率＝(溶媒管浓度-样品管浓度)/溶媒管浓度×100％
结果见Table1。
3、对离体大鼠巨噬细胞释放6酮前列腺素Fla的抑制作用及其COX-1/COX-2选择性大鼠巨噬细胞的准备：取正常大鼠，颈椎脱臼处死，75％酒精浸泡5分钟，超净台操作，每只大鼠用蔗糖溶液10ml进行腹腔灌洗，收集腹腔灌洗液，1500r/min离心10min，沉淀细胞加10％小牛血清RPMI1640调整细胞浓度为10-6cell/ml，加入到24孔细胞培养板中，每孔1ml，培养4小时，弃上清，用PBS洗去未贴壁细胞。每孔加含10％小牛血清的RPMI16401ml，培养6h。
受试物对大鼠巨噬细胞生成COX-1的抑制作用：将上述接种于24孔板中的大鼠腹腔巨噬细胞中加入不同浓度的待测化合物，塞来昔布及DMSO，37℃，5％CO2培养20min，然后加入浓度为10μM的花生四烯酸。温孵20min后，收集上清液，测定培养上清液中的6酮前列腺素Fla的含量。以给药组引起的6酮前列腺素Fla生成减少百分率反映化合物对COX-1活性的抑制作用。计算公式为：
抑制率＝(受试组OD值-空白对照组OD值)/(阳性对照组OD值-空白对照组OD值)×100％
COX-1/COX-2选择性＝COX-2IC50/COX-1IC50
结果见Table2。
4、体外抗肿瘤细胞活性
采用四甲基氮唑比色法(MTT)评价本发明部分化合物对3种人肿瘤细胞株增殖的抑制活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。
阳性对照药：咖啡酸苯乙酯(CAPE)，顺铂(CDDP)。
人源性肿瘤细胞株：人肺癌细胞株A549、人结肠癌细胞株Caco-2、人前列腺癌细胞株PC-3和小鼠黑色素瘤细胞B16-F10。
实验方法：取处于指数生长期、生长状态良好的A549细胞、Caco-2细胞、PC-3细胞和B16-F10细胞，加入0.25％胰蛋白酶消化液，使贴壁细胞脱落，制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100ul细胞悬液(每孔5×103个细胞)，将96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，将96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时。对96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值：1)每孔加入20μLMTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时；2)弃去培养基，每孔加入150μLDMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；3)λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。
细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试组OD值)/阴性对照组OD值×100％
结果见Table3。
5、化合物II15对人肺腺癌细胞A549细胞凋亡及细胞周期的影响
Annexin-VAPC/7-AAD双染法检测细胞凋亡：将对数生长期的细胞消化接种到六孔板中，次日，待细胞贴壁后，根据组别设置加入相应的含药培养基，同时设立阴性对照组；药物作用72h后，用0.25％胰酶(不含EDTA)消化收集细胞；用PBS洗涤细胞二次(离心2000rpm，5min)收集5×105细胞；加入500μL的BindingBuffer悬浮细胞；加入5μLAnnexinV-APC混匀后，加入5μL7-AAD，混匀；室温、避光、反应5～15min；用流式细胞仪检测细胞凋亡的情况。结果见Table4。
PI单染法检测细胞周期：将对数生长期的细胞消化接种到六孔板中，次日，待细胞贴壁后，根据组别设置加入相应的含药培养基，同时设立阴性对照组；药物作用72h后，用0.25％胰酶(不含EDTA)消化收集细胞；用PBS洗涤细胞一次(离心2000rpm，5min)收集5×105细胞；制备的单细胞悬液用体积分数为70％乙醇固定2小时(或过夜)，4℃保存，染色前用PBS洗去固定液(如需要，细胞悬液用200目筛网过滤一次)；加100μLRNaseA37℃水浴30min；再加入400μLPI染色混匀，4℃避光30min；上机检测，记录激发波长488nm处红色荧光。结果见Table4。
6、化合物III9的体内抗肿瘤活性
B16-F10黑色素瘤荷瘤小鼠模型的建立：将B16-F10细胞培养于10％FBS的RPMI-1640培养基中，待细胞长至一定量时，用0.25％胰酶及0.02％EDTA消化液将其消化下来，吹散，用无血清的1640悬浮，调整细胞浓度为5×106/mL，接种于小鼠右侧腋窝皮下，0.2mL每只。
分组及给药：接种24h后，将小鼠随机分为：模型组，III9组(40mg/kg)以及5-氟尿嘧啶(5-FU，20mg/kg)组共三组，每组10只动物，静脉注射给药，25天后，将小鼠脱颈处死，剥离肿瘤，分析天平称重，计算抑瘤率(％)。
抑瘤率(％)＝(1-给药组瘤重/模型组瘤重)×100％
结果见Table5。
7、实验结果
Table1本发明代表化合物的体外COX-2/5-LOX抑制活性
COX-2/5-LOX抑制活性测定结果表明，化合物I2、I5、I6、I7、I9、I12、I13、II2、II4、II6、II15在体外对COX-2具有较强的抑制作用，效果与阳性药celecoxib相当；化合物I12、I13、II13、II14、II15、II16、II17、III8、III97、III10在体外对5-LOX具有较强的抑制作用，效果与阳性药zileuton相当；其中，化合物I13在体外对COX-2和5-LOX均具有较强的抑制作用，效果均优于阳性药。
Table2本发明代表化合物对COX-1抑制活性及COX-1/COX-2选择性
COX-1/COX-2选择性结果表明所选化合物对COX-2均具有很好的选择性。
Table3本发明代表化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性
续Table3
所有测试化合物均显示出抑制肿瘤细胞增殖的活性，其中化合物II2、II4、II6、II11、II14、II15、III1、III2、III5、III6活性与阳性药CAPE相当，化合物III9活性与阳性对照CDDP相当。
Table4.化合物II15对A549细胞凋亡及细胞周期的影响
上述数据显示，化合物II15能引起G2期细胞阻滞并且促进肿瘤细胞凋亡。
Table5化合物III9的体内抗肿瘤活性
具体实施方式
以下为本发明部分化合物的实施例，这些实施例并不意味着对本发明的限制。
本发明熔点采用MEL-TEMPII或XT-4双目显微熔点仪测定，温度未经校正；红外光谱仪采用NicoletImpact410型和BrukerFT-IRTENSOR27型，KBr压片或液膜；核磁共振仪采用Brucker-AV300或Brucker-AV400型，TMS为内标；质谱仪为Agilent1100-LC-MSD-Traps/SL型。
本发明中所提到的反应时室温指20～30℃，柱层析溶剂比为体积比，石油醚沸程60-90℃。
实施例1
1-(4-溴苯基)-3-硫代氨基脲的制备
将对溴苯肼盐酸盐(5.0g，0.022mol)悬浮于无水乙醇20mL中，加入浓盐酸0.5mL，升温至40℃，40min内分批加入KSCN(2.6g，0.027mol)，加毕，升温至回流10h，结束反应，趁热抽滤，滤饼以乙醇洗涤(3×5mL)后弃去；滤液减压蒸出大部分溶剂后，加水，析出大量沉淀，静置，抽滤，滤饼用冰水洗涤，得暗红色固体2.5g，产率：45.6％。m.p.198-200℃；ESI-MSm/z：245.8[M-H]-.
实施例2
4-甲磺酰基苯甲酰氯的制备
对甲磺酰基苯甲酸(10g，0.050mol)悬浮于50mL干燥的二氯甲烷中，加入草酰氯(15mL，0.150mol)，滴入1滴DMF催化，室温下搅拌3h，停止反应，将反应液减压浓缩至干，得白色固体10.1g，产率：92.6％，m.p.131-133℃。
实施例3
2-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-2-(4-溴苯基)氨基硫脲的制备
将1-(4-溴苯基)-3-硫代氨基脲(0.83g，3.4mmol)溶于20mL干燥的丙酮中，滴入三乙胺5d，室温搅拌，30min内分批加入化合物1(0.74g，3.4mmol)，反应液逐渐出现混浊，加毕，升温至回流2h，结束反应，冷却，抽滤，滤饼用丙酮洗涤(3×5mL)，烘干得白色固体1.05g，产率：72.6％。m.p.178-180℃；ESI-MSm/z：427.9[M-H]-.
实施例4
1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-巯基的制备
将2-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-2-(4-溴苯基)氨基硫脲(2.4g，5mmol)溶解于15mL10％NaOH和2mL甲醇的混合溶液中，反应液呈黄绿色澄清，升温至回流1h，结束反应，冷却静置，以4NHCl调节pH＝2，析出黄绿色沉淀，抽滤，滤饼烘干得黄绿色固体1.79g，产率：78.3％。m.p.257-260℃；ESI-MSm/z：411.1[M+H]+.
实施例5
1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫代乙酸乙酯的制备
将1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-巯基(0.599g，1.46mmol)、K2CO3(0.202g，1.46mmol)悬浮于12mL无水丙酮中，加热至外温50℃，在此温度下搅拌0.5h后，加入溴乙酸乙酯(0.23mL，2.08mmol)，升温至回流3h，结束反应，冷却，抽滤，滤液减压浓缩至干得棕色油状物，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)洗脱，得白色固体0.51g，产率：70.4％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.84(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2-)，3.92(2H，s，-CH2-)，2.99(3H，s，CH3SO2)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)；ESI-MSm/z：498.0[M+H]+.
实施例6
1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫代乙醇的制备
将1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫代乙酸乙酯(0.67g，1.35mmol)溶解于13mL干燥的THF中，于室温下30min内分批次加入LAH(0.102g，2.68mmol)，加毕升温至回流，3h后结束反应，冷却，分别以6mL乙酸乙酯及6mL水淬灭反应，继而用乙酸乙酯萃取三次，有机层合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至干得棕色油状物。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)洗脱，得白色固体0.398g，产率：64.9％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.95(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.60(2H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.21(2H，d，J＝7.7Hz，ArH)，4.01(2H，t，J＝5.6Hz，-CH2-)，3.37(2H，t，J＝5.6Hz，-CH2-)，3.08(3H，s，CH3).
实施例7
甲磺酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯的制备
将1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫代乙醇(0.108g，0.24mmol)溶解于5mL干燥的二氯甲烷中，冰浴条件下，滴加TEA(0.091mL，0.66mmol)以及甲磺酰氯(0.055mL，0.71mmol)，滴毕继续保持冰浴，2h后结束反应，加一定量二氯甲烷，水洗两遍，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至干得无色油状物0.136g。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)洗脱，得白色固体0.098g，产率：77.4％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.95(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz，ArH))，7.68(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2-)，3.92(2H，s，-CH2-)，2.99(3H，s，CH3SO2)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz，CH3).
实施例8
3-(2-叠氮基乙巯基)-1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑的制备
将甲磺酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(0.136g，0.26mmol)、10mLDMF置于反应瓶，向其中加入叠氮钠(0.044g，0.68mmol)，加毕升温至外温90℃下反应3h，结束反应，冷却至室温，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得黄色油状物0.125g。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)洗脱，得白色固体0.099g，产率：78.6％。ESI-MSm/z：479.0[M+H]+.
实施例9
2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺的制备
将3-(2-叠氮基乙巯基)-1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑(0.125g，0.25mmol)、5mLTHF置于反应瓶，向其中加入三苯基膦(0.399g，1.52mmol)，室温反应过夜后结束反应，减压浓缩至干后，向其中加入一定量二氯甲烷，水洗两遍，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至干得淡黄色油状物0.101g。柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝150∶1∶0.05)洗脱，得白色泡状固体0.089g，产率：64.7％。ESI-MSm/z：502.0[M+H]+.
实施例10
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸的制备
将咖啡酸(0.454g，2.52mmol)悬浮于5mL乙酸酐中，滴加1滴浓硫酸并室温搅拌12min，结束反应。将反应液倒入一定量的冰水中，冰浴下反复刮壁，析出白色固体，抽滤，将滤饼溶于50mL的K2CO3饱和溶液中，再次过滤，滤液用2NHCl调节至pH＝2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗，干燥，得白色固体0.149g，产率：83.3％。ESI-MSm/z：265.1[M+H]+.
实施例11
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰氯的制备
将(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.220g，0.83mmol)溶解于8mL氯化亚砜中，滴入1滴DMF催化，回流反应3h后结束反应，将反应液减压浓缩至干得褐色固体0.219g，产率：93.0％。ESI-MSm/z：282.0[M+H]+.
实施例12
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备
将2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(0.053g，0.12mmol)溶解于7mL无水二氯甲烷中，冰浴下滴加TEA(0.07mL，0.50mmol)，再向其中加入(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰氯(0.105g，0.37mmol)，缓慢升至室温，8h后结束反应，向反应瓶中加入适量的二氯甲烷，水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至干得黄色油状物，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)洗脱，得白色泡状固体0.054g，产率：66.0％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：ppm8.43(1H，t，NH)，7.93～7.99(2H，m，ArH)，7.78(1H，d，J＝9.7Hz，ArH)，7.65～7.72(4H，m，ArH，-CH＝)，7.43～7.47(2H，m，ArH)，7.40(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.59(1H，d，J＝15.3Hz，-CH＝)，3.58(2H，m，SCH2)，3.26(3H，s，SO2CH3)，2.50(2H，t，NHCH2)，2.30(6H，s，OAc)；ESI-MSm/z：699.0[M+H]+.
实施例13
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I2)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得白色泡状固体0.089g，产率：37.2％。m.p.80-84℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.88(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.25～7.29(6H，m，ArH，-CH＝)，7.20(3H，m，ArH)，6.48(1H，d，-CH＝)，3.67(2H，m，SCH2)，3.32(2H，t，J＝5.9Hz，NHCH2)，3.06(3H，s，SO2CH3)，2.25(6H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3461，3133，2925，2854，1774，1637，1510，1400，1206，1106，987，841，771，544；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：168.03，165.53，164.43，161.22，153.06，142.12，141.62，139.22，139.10，133.56，131.91，129.60，127.75，127.32，127.20，125.86，123.82，122.29，121.66，121.71，121.64，117.08，116.77，44.17，40.13，31.78，20.61，20.57；HRMS(ESI)：CalculatedforC30H27FN4NaO7S2 +[M+Na]+：661.1197，found：661.1200.
实施例14
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-甲基苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I3)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得无色油状物0.094g，产率：63.9％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.91(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.27(5H，m，ArH，-CH＝)，7.20(3H，m，ArH)，6.49(1H，d，-CH＝)，3.68(2H，m，SCH2)，3.33(2H，t，J＝5.9Hz，NHCH2)，3.07(3H，s，SO2CH3)，2.43(3H，s，Ar-CH3)，2.26(6H，s，OAc)；ESI-MSm/z：634.2[M+H]+.
实施例15
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I4)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得淡黄色泡状固体0.069g，产率：67.5％。m.p.78-82℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：ppm8.25(t，1H，J＝5.3Hz，NH)，7.95(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.70(m，3H，ArH)，7.51(m，5H，ArH，-CH＝)，7.36(d，2H，ArH)，6.59(d，1H，J＝15.8Hz，-CH＝)，3.26(s，3H，-SO2CH3)，3.23(t，2H，SCH2)，2.29(s，6H，OAc)，1.97(t，2H，NHCH2)，1.23(t，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)v：3416，3133，1773，1637，1400，1149，1090，992，841，780，532；HRMS(ESI)：CalculatedforC31H29BrN4NaO7S2 +[M+Na]+：735.0553，found：735.0562.
实施例16
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I5)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得淡黄色泡状固体0.146g，产率：44.6％。m.p.78-82℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.74(2H，d，J＝8.6Hz，ArH)，7.53～7.55(3H，m，ArH，-CH＝)，7.28～7.33(4H，m，ArH)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.10～7.15(2H，m，ArH)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，3.67(2H，m，SCH2)，3.34(2H，t，J＝5.9Hz，NHCH2)，3.06(3H，s，SO2CH3)，2.27(6H，s，OAc)；2.05(2H，m，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)v：3417，3133，1774，1637，1510，1400，1316，1206，1149，1108，989，841，784，594，544；HRMS(ESI)：CalculatedforC31H29FN4NaO7S2 +[M+Na]+：675.1354，found：675.1358.
实施例17
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I6)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得白色泡状固体0.039g，产率：63％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.71(2H，d，J＝6.8Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝7.1Hz，ArH)，7.42(3H，m，ArH，-CH＝)，7.12～7.27(5H，m，ArH)，6.24(1H，d，J＝15.2Hz，-CH＝)，5.84(2H，s，NH2)，5.31(1H，s，NH)，3.76(2H，m，SCH2)，3.41(2H，m，NHCH2)，2.29(6H，s，OAc)；1R(KBr，cm-1)v：3461，3163，1772，1659，1492，1400，1258，1210，1097，986，833，619，543；HRMS(ESI)：CalculatedforC29H26BrN5NaO7S2 +[M+Na]+：722.0349，found：722.0360.
实施例18
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I7)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得白色泡状固体0.089g，产率：54.6％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.88(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.28～7.34(5H，m，ArH，-CH＝)，7.15(3H，t，ArH)，6.68(1H，d，-CH＝)，6.09(2H，s，NH2)，3.65(2H，m，SCH2)，3.31(2H，t，J＝6.1Hz，NHCH2)，3.15(6H，s，OAc)；ESI-MSm/z：640.0[M+H]+；IR(KBr，cm-1)v：3455，3144，1637，1513，1400，1165，1094，988，845，767，614，550.
实施例19
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I8)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得黄色油状物0.058g，产率：42.4％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.69(2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.29～7.43(8H，m，ArH，-CH＝)，7.11(3H，d，J＝8.6Hz，ArH)，6.24(1H，d，J＝15.5Hz，-CH＝)，5.88(2H，s，NH2)，5.30(1H，s，NH)，4.10(2H，s，SCH2)，3.77(2H，s，NHCH2)，2.28(6H，s，OAc)；ESI-MSm/z：622.1[M+H]+.
实施例20
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I9)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得淡黄色油状物0.078g，产率：65.7％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.78(2H，d，J＝7.0Hz，ArH)，7.55～7.58(4H，m，ArH)，7.42(1H，d，J＝15.5Hz，-CH＝)，7.14～7.27(5H，m，ArH)，6.14(1H，d，J＝15.5Hz，-CH＝)，5.16(2H，s，NH2)，3.59(2H，s，SCH2)，3.32(2H，s，NHCH2)，2.31(6H，s，OAc)，2.05(2H，m，-CH2-)；ESI-MSm/z：716.3[M+H]+714.1[M-H]-；IR(KBr，cm-1)v：3422，3159，2923，2852，2360，1769，1628，1492，1400，1260，1208，1160，1111，1068，992，829，620，542.
实施例21
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-甲基苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I10)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得无色油状物0.065g，产率：47.6％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.74(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.51(2H，d，J＝7.9Hz，ArH)，7.38～7.43(3H，m，ArH，-CH＝)，7.12～7.19(5H，m，ArH)，6.14(1H，d，J＝15.6Hz，-CH＝)，5.51(2H，s，NH2)，5.30(1H，s，NH)，3.56(2H，s，NHCH2)，3.28(2H，s，SCH2)，2.29(6H，s，OAc)，2.05(2H，m，-CH2-)；ESI-MSm/z：650.2[M+H]+；IR(KBr，cm-1)v：3415，3143，2923，2853，1773，1655，1625，1560，1513，1400，1261，1208，1156，1111，984，906，824，620，551.
实施例22
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I11)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)的制备方法，得白色泡状固体0.069g，产率：82.5％。m.p.88-94℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：ppm8.35(1H，s，NH)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.62(2H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.48～7.51(7H，m，ArH，NH2SO2)，7.39～7.45(3H，m，ArH，-CH＝)，7.32(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，6.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.23(2H，t，J＝6.9Hz，SCH2)，2.28～2.30(6H，m，OAc)，1.97(2H，m，NHCH2)；IR(KBr，cm-1)v：3416，3135，1776，1658，1502，1400，1212，1159，1097，984，837，535；HRMS(ESI)：CalculatedforC30H29N5NaO7S2 +[M+Na]+：658.1401，found：658.1391.
实施例23
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备
将(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I6)(0.158g，0.23mmol)溶于3mL甲醇中，室温下向其中滴加含有30％(质量分数)MeONa的MeOH溶液，以调节反应液至pH＝9，保持室温反应15min，结束反应，滴加浓盐酸调节pH至5～6。减压蒸除溶剂后，加入15mL水，二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)洗脱，得淡黄色固体0.047g，产率：33.8％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：ppm9.30(2H，brs，OH)，8.49(1H，s，NH)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.30(1H，d，J＝15.7Hz，-CH＝)，7.04(1H，s，ArH)，6.85(2H，q，ArH)，6.41(1H，d，J＝15.8Hz，-CH＝)，3.61(2H，t，J＝5.7Hz，SCH2)，3.37(2H，t，J＝6.3Hz，NHCH2)；ESI-MSm/z：618.2[M+H]+.
实施例24
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I13)的制备
参照(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备的制备方法，得淡黄色固体0.038g，产率：40.0％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：ppm9.21(2H，brs，OH)，8.09(1H，t，J＝5.2Hz，NH)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz，ArH)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz，ArH)，7.51～7.59(2H，m，ArH)，7.33～7.39(2H，m，ArH)，7.23(1H，d，J＝15.7Hz，-CH＝)，7.93(1H，s，ArH)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.30(1H，d，J＝15.8Hz，-CH＝)，3.24(3H，s，SO2CH3)，3.17(2H，t，NHCH2)；13CNMR(75MHz，DMSO)δ：167.70，164.61，161.41，152.84，145.96，143.64，140.59，139.62，133.73，129.69，129.47，127.88，127.46，127.34，124.71，122.16，122.12，121.78，118.73，116.90，116.59，115.43，44.17，40.21，32.42，29.60；IR(KBr，cm-1)v：3458，3135，1655，1510，1400，1262，1147，1090，989，843，804，776，541；HRMS(ESI)：CalculatedforC27H25FN4NaO5S2 +[M+Na]+：591.1149，found：591.1158.
实施例25
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-溴代乙酯的制备
将(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.919g，3.48mmol)悬浮于25mL无水丙酮中，室温下向其中滴入TEA(1.45mL，10.4mmol)及1，2-二溴乙烷(0.90mL，10.4mmol)，升温至回流反应24h，结束反应，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)洗脱，得白色固体0.410g，产率：31.8％。m.p.68-70℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.67(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，7.40(2H，m，ArH)，7.25(1H，m，ArH)，6.41(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.51(2H，t，COOCH2-)，3.58(2H，t，-CH2-)，2.30(6H，s，AcO-).
实施例26
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备
将(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-溴代乙酯(0.237g，0.64mmol)溶解于8mL无水丙酮中，加入K2CO3(0.097g，0.70mmol)以及1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-巯基(0.288g，0.70mmol)，室温反应8h后结束反应。抽滤，滤液减压浓缩至干得棕色油状物，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝300∶1)洗脱，得白色泡状固体0.131g，产率：29.3％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.93(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.55～7.61(3H，m，ArH，-CH＝)，7.31～7.35(2H，m，ArH)，7.17～7.22(3H，m，ArH)，6.34(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.58(2H，t，J＝6.2Hz，OCH2)，3.52(2H，t，J＝6.3Hz，SCH2)，3.07(3H，s，SO2CH3)，2.30(6H，s，OAc)；ESI-MSm/z：702.2[M+H]+；IR(KBr，cm-1)v：3446，3133，1773，1711，1638，1492，1400，1316，1263，1201，1149，1112，1067，986，954，837，778，597，582，534.
实施例27
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II2)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.058g，产率：33.7％。m.p.66-70℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.91(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.59(1H，d，J＝17.6Hz，-CH＝)，7.25～7.34(4H，m，ArH)，7.11～7.22(3H，m，ArH)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.58(2H，t，J＝6.4Hz，OCH2)，3.53(2H，t，J＝6.4Hz，SCH2)，3.06(3H，s，SO2CH3)，2.30(6H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3462，3134，1774，1710，1638，1511，1400，1317，1206，1150，1091，988，849，780，544；HRMS(ESI)：CalculatedforC30H27FN3O8S2 +[M+H]+：640.1218，found：640.1210.
实施例28
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II3)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.231g，产率：52.7％。m.p.66-70℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.89(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.68(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.60(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，7.43～7.46(3H，m，ArH)，7.29～7.37(4H，m，ArH)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，6.36(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.59(2H，t，J＝6.5Hz，OCH2)，3.53(2H，t，J＝6.4Hz，SCH2)，3.06(3H，s，SO2CH3)，2.30(6H，s，OAc)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：167.90，166.17，161.61，152.88，143.17，142.47，142.42，141.75，137.32，133.08，129.72，129.66，129.55，127.60，126.34，125.29，123.91，122.69，118.84，63.31，44.26，30.34，20.61，20.56；IR(KBr，cm-1)v：3417，3133，2354，1773，1713，1501，1400，1316，1258，1206，1173，1149，1110，986，842，779，698，531；HRMS(ESI)：CalculatedforC30H28N3O8S2 +[M+H]+：622.1312，found：622.1301.
实施例29
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II4)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.098g，产率：44.0％。m.p.68-72℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.94(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.68(4H，t，J＝8.2Hz，ArH)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，7.27～7.34(2H，m，ArH)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，6.34(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.59(2H，t，J＝6.3Hz，OCH2)，3.54(2H，t，J＝6.3Hz，SCH2)，3.07(3H，s，SO2CH3)，2.29(6H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3456，3134，1775，1711，1639，1505，1400，1327，1264，1207，1150，1108，1063，988，849，771，533；HRMS(ESI)：CalculatedforC31H27F3N3O8S2 +[M+H]+：690.1186，found：690.1194.
实施例30
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II5)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.108g，产率：38.9％。m.p.72-76℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.92(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.65(1H，d，J＝15.8Hz，-CH＝)，7.54～7.59(3H，m，ArH)，7.33～7.38(2H，m，ArH)，7.18～7.24(2H，m，ArH)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.37(2H，t，J＝6.1Hz，OCH2)，3.33(2H，t，J＝7.1Hz，SCH2)，3.05(3H，s，SO2CH3)，2.31(6H，s，OAc)，2.27(2H，m，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)v：3145，3132，1774，1709，1638，1492，1400，1317，1260，1205，1175，1150，1110，986，833，784，598，534；HRMS(ESI)：CalculatedforC31H28BrN3NaO8S2 +[M+Na]+：736.0393，found：736.0383.
实施例31
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II6)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.109g，产率：51.5％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：ppm8.00(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.67～7.74(5H，m，ArH，-CH＝)，7.56～7.59(2H，m，ArH)，7.35～7.42(3H，m，ArH)，6.68(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.35(2H，t，OCH2)，3.35(2H，t，SCH2)，3.29(3H，s，SO2CH3)，2.35(6H，s，OAc)，2.22(2H，m，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)v：3445，3133，1774，1638，1511，1400，1318，1261，1149，1112，996，951，837，771，597，582，539；HRMS(ESI)：CalculatedforC31H29FN3O8S2 +[M+H]+：654.1375，found：654.1381.
实施例32
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II7)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.072g，产率：57.5％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.68(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.68(2H，d，ArH)，7.46(4H，m，ArH，-CH＝)，7.39(2H，s，ArH)，7.34(3H，m，ArH)，6.35(1H，d，J＝15.0Hz，-CH＝)，4.11(2H，t，OCH2)，3.35(2H，t，SCH2)，3.05(3H，s，SO2CH3)，2.87(2H，m，-CH2-)，2.31(6H，s，OAc)；ESI-MSm/z：636.1[M+H]+.
实施例33
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II8)
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.045g，产率：49.6％。m.p.82-84℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.81(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.50～7.56(3H，m，ArH，-CH＝)，7.28～7.31(4H，m，ArH)，7.07～7.18(3H，m，ArH)，6.27(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，5.25(2H，s，NH2)，4.56(2H，t，J＝6.1Hz，OCH2)，3.50(2H，t，J＝6.0Hz，SCH2)，2.28(6H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3416，3133，1638，1494，1401，1154，1095，987，833，620，592，546；HRMS(ESI)：CalculatedforC29H25BrN4NaO8S2 +[M+H]+：723.0189，found：723.0186.
实施例34
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II9)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.069g，产率：53.2％。m.p.78-82℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.79(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.51～7.57(3H，m，ArH，-CH＝)，7.27～7.30(4H，m，ArH)，7.09～7.18(3H，m，ArH)，6.29(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，5.28(2H，s，NH2)，4.58(2H，t，J＝6.0Hz，OCH2)，3.52(2H，t，J＝6.0Hz，SCH2)，2.30(6H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3416，3127，1773，1710，1638，1510，1400，1207，1170，1110，1012，988，898，842，613，551；HRMS(ESI)：CalculatedforC29H26FN4O8S2 +[M+H]+：641.1171，found：641.1159.
实施例35
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II10)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.134g，产率：37.0％。m.p.78-82℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.79(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.56(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，7.43～7.45(3H，m，ArH)，7.31(1H，d，J＝1.8Hz，ArH)，7.29(1H，d，J＝1.4Hz，ArH)，7.28(1H，d，J＝1.8Hz，ArH)，7.25(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，6.30(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.98(2H，s，NH2)，4.60(2H，t，J＝6.2Hz，OCH2)，3.54(2H，t，J＝6.1Hz，SCH2)，2.30(6H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3130，2372，2342，1774，1710，1639，1501，1400，1206，1169，1109，1012，988，898，842，619，542；HRMS(ESI)：CalculatedforC29H27N4O8S2 +[M+H]+：623.1265，found：623.1259.
实施例36
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II11)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.055g，产率：40.6％。m.p.74-78℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.74(2H，d，J＝8.6Hz，ArH)，7.55(1H，d，J＝16.1Hz，-CH＝)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz，ArH)，7.28～7.33(4H，m，ArH)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.10～7.15(3H，m，ArH)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，5.11(2H，s，NH2)，4.37(2H，t，J＝5.8Hz，OCH2)，3.36(2H，t，J＝6.9Hz，SCH2)，2.32(6H，s，OAc)，2.23(2H，m，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)v：3462，3134，1773，1638，1510，1400，1171，1094，988，841，613，551；HRMS(ESI)：CalculatedforC30H27FN4NaO8S2 +[M+Na]+：677.1147，found：677.1155..
实施例37
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II12)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.048g，产率：28.1％。m.p.70-74℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.73(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.52～7.59(4H，m，ArH，-CH＝)，7.44(4H，s，ArH)，7.29～7.32(2H，m，ArH)，7.19(1H，d，ArH)，6.32(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，5.09(2H，s，NH2)，4.38(2H，t，J＝5.2Hz，OCH2)，3.37(2H，t，J＝6.8Hz，SCH2)，2.31(6H，s，OAc)，2.24(2H，m，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)v：3462，3144，1774，1638，1501，1400，1171，1095，987，837，763，620，536；HRMS(ESI)：CalculatedforC30H29N4O8S2 +[M+H]+：637.1421，found：637.1430.
实施例38
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II13)的制备
参照(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备方法，得白色固体0.044g，产率：46.7％。m.p.196-198℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：ppm9.62(1H，s，OH)，9.14(1H，s，OH)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.45(1H，d，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.46～7.51(3H，m，ArH)，7.39～7.46(2H，m，ArH)，7.00(1H，s，ArH)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.22(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，4.47(2H，t，J＝5.9Hz，OCH2)，3.51(2H，t，J＝5.6Hz，SCH2)，3.25(3H，s，CH3SO2)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.66，160.04，153.56，148.93，146.00，145.91，142.49，137.56，132.08，130.08，130.04，129.97，127.59，126.15，125.81，121.88，116.15，115.25，113.93，63.04，43.61，30.49；；IR(KBr，cm-1)v：3415，3133，2360，1628，1517，1499，1400，1290，1142，1086，996，857，820，735，528；HRMS(ESI)：CalculatedforC26H24N3O6S2 +[M+H]+：538.1101，found：538.1103.
实施例39
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II14)的制备
参照(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备方法，得淡黄色泡状固体0.035g，产率：40.1％。m.p.72-74℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：ppm9.39(2H，brs，OH)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.70(4H，m，ArH)，7.48(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.05(1H，s，ArH)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，4.26(2H，t，J＝5.8Hz，OCH2)，3.29(2H，m，SCH2)，3.25(3H，s，SO2CH3)，2.15(2H，m，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)v：3456，3134，1637，1400，1090，987，812，780，535；HRMS(ESI)：CalculatedforC27H25BrN3O6S2 +[M+H]+：630.0363，found：630.0355.
实施例40
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II15)的制备
参照(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备方法，得无色油状物0.040g，产率：38.6％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：ppm9.41(2H，brs，OH)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.56～7.60(2H，m，ArH)，7.53(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，7.40(2H，t，ArH)，7.08(1H，s，ArH)，7.02(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，4.31(2H，t，OCH2)，3.34(2H，t，J＝6.8Hz，SCH2)，3.29(3H，s，SO2CH3)，2.20(2H，m，-CH2-)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：167.39，164.79，161.58，153.89，145.77，144.39，143.85，139.96，133.79，129.05，128.49，127.53，127.27，127.15，123.01，122.97，121.89，118.33，116.79，116.47，115.89，114.75，63.18，43.89，30.42，25.60；IR(KBr，cm-1)v：3416，3133，1637，1511，1400，1315，1150，1090，987，812，780，542；HRMS(ESI)：CalculatedforC27H25FN3O6S2 +[M+H]+：570.1163，found：570.1169.
实施例41
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II16)的制备
参照(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备方法，得淡黄色固体0.045g，产率：42.0％。m.p.86-88℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：ppm9.35(2H，brs，OH)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.40～7.50(8H，m，ArH，SO2NH2，-CH＝)，7.07(1H，s，ArH)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.77(1H，d，J＝7.4Hz，ArH)，6.23(1H，d，J＝15.7Hz，-CH＝)，4.47(2H，t，OCH2)，3.50(2H，t，SCH2)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.68，159.92，153.91，148.94，146.01，145.94，145.79，137.62，130.48，130.03，129.95，129.71，126.28，126.15，125.83，121.90，116.17，115.26，113.93，62.95，40.81，40.53，40.48，40.26，40.21，39.98，39.93，39.70，30.43；IR(KBr，cm-1)v：3464，3159，2361，1686，1637，1499，1400，1303，1264，1157，1093，987，857，820，735，622，532；HRMS(ESI)：CalculatedforC25H22N4NaO6S2 +[M+Na]+：561.0873，found：561.0884.
实施例42
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II17)的制备
参照(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备方法，得淡黄色固体0.049g，产率：36.7％。m.p.102-104℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：ppm9.69(1H，s，OH)，9.22(1H，s，OH)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.48～7.57(8H，m，ArH，-CH＝，SO2NH2)，7.10(1H，s，ArH)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.31(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，4.31(2H，t，J6.0Hz，OCH2)，3.33(2H，t，J＝6.8Hz，SCH2)，2.20(2H，m，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)v：3454，3134，2371，1632，1499，1400，1263，1157，1095，987，771，624，538；HRMS(ESI)：CalculatedforC26H25N4O6S2 +[M+H]+：553.1210，found：553.1194.
实施例43
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III1)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色泡状固体0.069g，产率：42.1％。m.p.160-164℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.93(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.56～7.69(5H，m，ArH，-CH＝)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz，ArH)，7.02～7.06(3H，m，ArH)，6.36(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.59(2H，t，J＝6.2Hz，OCH2)，3.84(3H，s，OCH3)，3.53(2H，t，J＝6.2Hz，SCH2)，3.07(3H，s，SO2CH3)，2.32(3H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3461，3133，2922，2835，1638，1400，1147，1089，988，833，780，527；HRMS(ESI)：CalculatedforC29H27BrN3O7S2 +[M+H]+：672.0468，found：672.0455.
实施例44
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III2)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色固体0.114g，产率：52.1％。m.p.112-118℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：ppm7.99(2H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.70(2H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.65(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，7.53～7.56(3H，m，ArH)，7.38(2H，t，ArH)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.72(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.57(2H，t，J＝6.4Hz，OCH2)，3.85(3H，s，OCH3)，3.58(2H，t，J＝6.4Hz，SCH2)，3.29(3H，s，SO2CH3)，2.31(3H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3462，3133，1764，1709，1637，1510，1400，1313，1265，1217，1188，1150，1090，983，841，784，595，564；HRMS(ESI)：CalculatedforC29H27FN3O7S2 +[M+H]+：612.1269，found：672.1277.
实施例45
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III3)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色固体0.131g，产率：56.6％。m.p.176-180℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：ppm7.98(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.66(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，7.53(1H，s，ArH)，7.33～7.37(4H，m，ArH)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.72(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.57(2H，t，OCH2)，3.85(3H，s，OCH3)，3.59(2H，t，SCH2)，3.29(3H，s，SO2CH3)，2.40(3H，s，Ar-CH3)，2.31(3H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3448，3133，1764，1711，1637，1511，1445，1400，1342，1315，1303，1264，1218，1188，1149，1122，1089，1073，982，821，783，596，564，548，516；HRMS(ESI)：CalculatedforC30H30N3O7S2 +[M+H]+：608.1520，found：608.1528.
实施例46
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III4)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色固体0.098g，产率：46.2％。m.p.104-108℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.89(2H，d，J＝6.8Hz，ArH)，7.61～7.69(3H，m，ArH，-CH＝)，7.43～7.47(4H，m，ArH)，7.29～7.34(2H，m，ArH)，7.02～7.07(2H，m，ArH)，6.37(1H，d，J＝16.2Hz，-CH＝)，4.60(2H，t，J＝6.5Hz，OCH2)，3.84(3H，s，OCH3)，2.32(3H，s，OAc)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：168.67，166.40，160.83，152.89，151.38，144.42，141.78，141.52，137.33，133.18，132.43，129.72，129.65，129.56，127.59，125.29，123.24，121.18，117.87，111.26，63.19，55.89，44.27，30.42，20.60；IR(KBr，cm-1)v：3454，3133，1764，1710，1636，1509，1499，1400，1304，1264，1188，1146，1090，983，863，783，692，600，576，549，521；HRMS(ESI)：CalculatedforC29H28N3O7S2 +[M+H]+：594.1363，found：594.1358.
实施例47
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III5)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色固体0.110g，产率：47.3％。m.p.184-188℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.96(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.60～7.72(6H，m，ArH，-CH＝)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.05～7.10(2H，m，ArH)，6.37(1H，d，J＝16.0，-CH＝)，4.60(2H，t，J＝6.2Hz，OCH2)，3.84(3H，s，OCH3)，3.55(2H，t，J＝6.5Hz，SCH2)，3.09(3H，s，SO2CH3)，2.33(3H，s，OAc)；IR(KBr，cm-1)v：3456，3133，1765，1710，1638，1509，1400，1319，1265，1146，1090，982，853，526；HRMS(ESI)：CalculatedforC30H27F3N3O7S2 +[M+H]+：662.1237，found：662.1232.
实施例48
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III6)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得无色油状物0.071g，产率：58.7％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.82(2H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.52～7.60(5H，m，ArH，-CH＝)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，6.97～7.05(3H，m，ArH)，6.32(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，5.23(2H，s，NH2)，4.58(2H，t，J＝6.0Hz，OCH2)，3.81(3H，s，OCH3)，3.53(2H，t，J＝6.1Hz，SCH2)，2.32(3H，s，OAc)；ESI-MSm/z：672.9[M+H]+.
实施例49
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III7)的制备
参照(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)的制备方法，得白色固体0.045g，产率：50.3％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.79(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.59(1H，d，J＝16.1Hz，-CH＝)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.42～7.45(3H，m，ArH)，7.27～7.31(3H，m，ArH)，7.02(2H，m，ArH)，6.33(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，5.18(2H，s，NH2)，4.60(2H，t，J＝6.0Hz，OCH2)，3.80(3H，s，OCH3)，3.54(2H，t，J＝6Hz，SCH2)，2.32(3H，s，OAc)；ESI-MSm/z：595.0[M+H]+；IR(KBr，cm-1)v：3423，3163，2924，2852，1763，1637，1500，1454，1400，1342，1306，1260，1155，1122，1070，988，906，845，767，698，619，535.
实施例50
(E)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III8)的制备
参照(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备方法，得白色固体0.049g，产率：38.8％。m.p.94-98℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.86(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.60(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.44～7.47(3H，m，ArH)，7.30～7.33(2H，m，ArH)，6.99～7.04(2H，m，ArH)，6.89(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.28(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，5.96(1H，s，OH)，4.58(2H，t，J＝6.4Hz，OCH2)，3.90(3H，s，OCH3)，3.54(2H，t，J＝6.4Hz，SCH2)，3.06(3H，s，SO2CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ166.85，160.87，152.86，148.04，146.74，145.24，141.74，137.35，132.44，129.71，129.66，129.55，127.57，126.82，125.31，123.05，114.99，114.69，109.36，，62.98，55.92，44.28，30.52；IR(KBr，cm-1)：3454，3143，1693，1637，1604，1515，1501，1400，1309，1286，1267，1147，1092，780，698，599，578，531；IR(KBr，cm-1)v：3454，3143，1693，1637，1604，1515，1501，1400，1309，1286，1267，1147，1092，780，698，599，578，531；HRMS(ESI)：CalculatedforC27H26N3O6S2 +[M+H]+：552.1258，found：552.1261.
实施例51
(E)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III9)的制备
参照(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备方法，得淡黄色固体0.058g，产率：42.7％。m.p.134-138℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.95(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.62～7.71(4H，m，ArH)，7.60(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz，ArH)，7.01(1H，d，ArH)，6.98(1H，s，ArH)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.27(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，5.92(1H，s，OH)，4.58(2H，t，J＝6.3Hz，OCH2)，3.90(3H，s，OCH3)，3.54(2H，t，J＝6.3Hz，SCH2)，3.09(3H，s，SO2CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ166.31，161.03，152.78，147.69，146.37，145.39，141.56，136.99，134.76，131.65，131.20，131.00，130.77，129.67，129.52，127.86，127.29，125.91，123.22，123.17，123.12，123.08，122.96，122.29，118.68，115.13，114.97，109.79，62.75，55.88，44.49，30.79；IR(KBr，cm-1)v：3462，3134，2927，2857，1638，1400，1081，988，853，543；HRMS(ESI)：CalculatedforC28H25F3N3O6S2 +[M+H]+：620.1131，found：620.1126.
实施例52
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III10)的制备方法
参照(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)的制备方法，得无色油状物0.035g，产率：33.9％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：ppm7.92(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.45(1H，d，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.46～7.51(5H，m，ArH，SO2NH2)，7.39～7.46(2H，m，ArH)，7.00(1H，s，ArH)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.22(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，5.96(1H，s，OH)，4.47(2H，t，J＝5.9Hz，OCH2)，3.84(3H，s，OCH3)，3.51(2H，t，J＝5.6Hz，SCH2)；ESI-MSm/z：553.1[M+H]+.
实施例53
(E)-3-苯丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(IV1)的制备
将1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫代正丙醇溶于12mL无水二氯甲烷中，依次加入DCC(0.108g，0.52mmol)、DMAP(0.045g，0.37mmol)和肉桂酸(0.072g，0.49mmol)，室温搅拌过夜后结束反应，抽滤，滤液减压浓缩至干得白色固体，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)洗脱，得白色泡状固体0.118g，产率：49.0％。m.p.64-68℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.91(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.65～7.69(3H，m，ArH，-CH＝)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.48～7.51(2H，m，ArH)，7.38～7.40(3H，m，ArH)，7.21(2H，d，J＝11.5Hz，ArH)，6.41(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，4.38(2H，t，J＝6.1Hz，OCH2)，3.35(2H，d，J＝6.1Hz，SCH2)，3.04(3H，s，SO2CH3)，2.25(2H，m，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)v：3418，3134，2927，2852，1637，1492，1400，1312，1148，1089，986，837，776，597，531，484，453，433，412；HRMS(ESI)：CalculatedforC27H25BrN3O4S2 +[M+H]+：598.0464，found：598.0470.
实施例54
(E)-3-苯丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(IV2)的制备
参照(E)-3-苯丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(IV1)的制备方法，得白色固体0.041g，产率：44.5％。m.p.78-82℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：ppm7.86(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.67(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，7.52～7.59(4H，m，ArH)，7.46～7.51(2H，m，ArH)，7.36～7.38(3H，m，ArH)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz，ArH)，6.40(1H，d，J＝16.0Hz，-CH＝)，5.28(2H，s，SO2NH2)，4.57(2H，t，J＝6.3Hz，OCH2)，3.52(2H，t，J＝6.3Hz，SCH2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：166.63，161.12，153.12，145.25，143.55，136.28，134.20，132.86，131.13，130.41，129.50，128.88，128.06，126.78，126.62，125.31，123.33，117.58，63.11，30.41；IR(KBr，cm-1)v：3416，3134，1637，1492，1400，1166，1095，986，833，767，619，543；HRMS(ESI)：CalculatedforC25H22BrN4O4S2 +[M+H]+：585.0260，found：585.0268.

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐：
其中：
R1代表氢，氟，氯，溴，碘，硝基，(C1～C4)烷基，羟基，氰基，(C1～C4)烷基氧基，氨基，三氟甲基；
R2代表甲磺酰基，氨磺酰基；
X代表CH2、NH、O或S；
R3代表C1～C10直链或支链的亚烷基、C3～C6的亚环烷基；
Y代表CH2、NH或O；
R4代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氯乙酰氧基、苄基；
R5代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氯乙酰氧基、苄基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其特征在于：
R1代表氢，氟，氯，溴，C1～C4烷基，C1～C4烷基氧基，三氟甲基；
R2代表甲磺酰基，氨磺酰基；
X代表CH2、O或S；
R3代表(C1～C10)直链或支链的亚烷基；
Y代表NH或O；
R4代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、苄基；
R5代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、苄基。
3.如权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其特征在于：
R1代表氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基；
R2代表甲磺酰基，氨磺酰基；
X代表O或S；
R3代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4；
Y代表NH或O；
R4代表氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基、苄基；
R5代表氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基、苄基。
4.如权利要求3所述的式(I)化合物或其可药用盐，其特征在于：
R1代表氢，氟，溴，甲基，三氟甲基；
R2代表甲磺酰基，氨磺酰基；
X代表S；
R3代表(CH2)2、(CH2)3；
Y代表NH或O；
R4代表氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基；
R5代表氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基。
5.如权利要求4所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物为如下任一化合物：
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I1)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I2)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-甲基苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I3)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I4)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I5)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I6)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I7)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-2-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I8)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I9)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-甲基苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I10)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酰-3-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I11)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙胺(I12)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酰-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙胺(I13)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II1)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II2)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II3)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-(甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II4)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II5)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II6)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II7)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II8)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II9)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II10)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II11)
(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-(氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II12)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II13)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II14)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II15)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(II16)
(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(II17)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III1)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III2)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III3)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III4)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III5)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III6)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III7)
(E)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III8)
(E)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III9)
(E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸-2-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(III10)
(E)-3-苯丙烯酸-3-[1-苯基-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代丙酯(IV1)
(E)-3-苯丙烯酸-2-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫代乙酯(IV2)。
6.根据权利要求1所述的苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物其几何异构体、其药学上可接受的盐的制备方法，该制备方法按如下方法之一进行：
方法A：
所述方法A包括如下步骤：
a)化合物Ia与不同链长的溴代羧酸乙酯在碱性条件下经烃化反应生成化合物Ib；
b)化合物Ib被还原试剂还原为Ic；
c)化合物Ic与对甲苯磺酰氯在碱存在下发生磺酰化反应生成化合物Id；
d)化合物Id在极性非质子性溶剂中与叠氮化钠反应得叠氮基化合物Ie；
e)化合物Ie与三苯基膦反应经Staudinger反应还原为伯胺化合物If；
f)化合物Ig与乙酰化试剂在碱的存在下发生反应生成化合物Ih；
g)将羧酸Ih与氯化剂反应得到酰氯Ii；
h)化合物If与Ii在碱存在下发生酰胺化反应生成化合物Ij；
i)化合物Ij与甲醇钠在甲醇或乙醇中反应，脱除乙酰基得化合物Ik；
j)非必要地，当化合物Ij或Ik带有保护基团需要脱除，化合物Ij或Ik经脱保护反应而去除保护基；
方法B：
所述方法B包括如下步骤：
k)化合物Ih与二溴代烷烃在碱存在下发生烃化反应生成化合物Il；
l)化合物Ia与化合物Il在碱存在下发生烃化反应生成化合物Im；
m)化合物Im与甲醇钠在甲醇或乙醇中反应，脱除乙酰基得化合物In；
n)非必要地，当化合物Im或In带有保护基团需要脱除，化合物Im或In经脱保护反应而去除保护基；
方法C：
所述方法C包括如下步骤：
o)化合物Ic与化合物Io在缩合剂及催化剂存在下发生酯化反应生成化合物Iq；
p)非必要地，当化合物Iq带有保护基团需要脱除，化合物Iq经脱保护反应而去除保护基；
上述方法A、B、C中R1-R5、n的定义与权利要求1中相同。
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的苯丙烯酰化1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物、其几何异构体及其混合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.权利要求1-5任一项所述的苯丙烯酰1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物、其几何异构体及其混合物或其药学上可接受的盐在制备环氧合酶-2抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂中的应用。
9.如权利要求1-5任一项所述的苯丙烯酰1，5-二芳基-1，2，4-三氮唑类化合物、其几何异构体及其混合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的肿瘤为肺癌、结肠癌、前列腺癌和黑色素瘤。
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