CN103313707A - 二苯基-胺衍生物的用途、合成方法及药物组合物 - Google Patents

二苯基-胺衍生物的用途、合成方法及药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103313707A
CN103313707A CN2011800654202A CN201180065420A CN103313707A CN 103313707 A CN103313707 A CN 103313707A CN 2011800654202 A CN2011800654202 A CN 2011800654202A CN 201180065420 A CN201180065420 A CN 201180065420A CN 103313707 A CN103313707 A CN 103313707A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
chemical compound
diphenyl
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800654202A
Other languages
English (en)
Inventor
罗莎·罗兹索拉内斯
内夫塔利·加西亚多明格斯
比阿特丽斯·洛佩斯奥尔特加
梅尔秋·奥瓦兹迪默索托
安东尼奥·迪拉西拉马门尼兹
安娜·慕诺兹慕诺兹
弗朗西斯科·莱多戈麦斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Faes Farma SA
Original Assignee
Faes Farma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43971102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103313707(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Faes Farma SA filed Critical Faes Farma SA
Publication of CN103313707A publication Critical patent/CN103313707A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：

Description

二苯基-胺衍生物的用途、合成方法及药物组合物
技术领域
本发明涉及二苯基-衍生物、合成方法、包含它们的组合物及它们在制备用于免疫调节治疗（例如免疫疾病或者某些类型癌症）的药剂中的用途。 
背景技术
炎症是一种血管化组织固有的的复杂的免疫系统反应，其由白细胞和血浆蛋白质在感染、暴露到毒素下或者细胞损伤部位的聚集和活化组成。 
所述炎症以促进白细胞募集的血管改变为起点。 
局部的获得性免疫应答能刺激炎症。虽然这具有在控制传染和增强组织修复上的保护效应，但是它还可以导致组织损伤和疾病。 
所谓的免疫炎症是一种对于抗原的获得性免疫应答的结果。在炎症位置的细胞浸润可以包含先天性免疫系统的细胞，如嗜中性粒细胞和巨噬细胞，其由于T细胞产生的细胞因子的作用而被募集。 
细胞因子是一种蛋白质家族，其介导许多先天性免疫和获得性免疫应答。相同的细胞因子可以通过许多类型的细胞来制备，并且同一个细胞因子往往在不同的细胞类型上起效。 
细胞因子是作为对于炎症性的或者抗原性的刺激的应答来合成，并且它们通常以自泌或者旁分泌方式在局部作用，与存在于靶细胞的高亲和力受体结合。某些细胞因子可以足够的量产生以循环和发挥内分泌作用。细胞因子对于许多细胞类型进一步起生长因子的作用。 
细胞因子通过与受体的高亲合力结合来介导它们的作用，所述受体属于有限量的结构家族。不同的细胞因子使用专门的信号通路，如JAK/STAT通 路。介导先天性免疫的细胞因子主要是通过活化的小噬细胞产生，并且包括：TNF和IL-1作为对于微生物的急性炎症反应的介质；趋化因子作为对于炎症病灶部位的白细胞征集员；IL-12作为产生巨噬细胞-活化细胞因子（IFN-γ）的刺激物；I型干扰素作为抗病毒的细胞因子，以及IL-10作为巨噬细胞抑制剂。 
介导和调节获得性免疫的活化和效应阶段的细胞因子主要是通过抗原-刺激的T细胞来产生，且包括∶IL-2作为主要的T细胞生长因子；IL-4作为来自协作原始的T细胞的Th2细胞的发育和IgE合成的刺激物；IL-5作为嗜酸粒细胞活化剂；IFN-γ作为巨噬细胞活化剂，以及TGF-β作为T细胞增殖和白细胞活化的抑制剂。 
CD4+协作T细胞可以分化为专门的Th1效应细胞，其分泌IFN-γ，其偏爱吞噬细胞-介导的免疫，或者分化为Th2细胞，其分泌IL-4和IL-5，其偏爱IgE-，嗜酸粒细胞-和肥大细胞-介导的免疫。 
总之，细胞因子进行多种功能，所述功能对于防御宿主对抗病原体是关键的，并且它们提供一种在先天性和获得性免疫之间的结合关系。同时细胞因子也调节免疫应答的大小和性质，影响淋巴细胞生长和分化。最后，细胞因子提供重要的扩增机制，其允许少量对于任何一种抗原特异性的淋巴细胞来激活各种的效应机理来消除抗原。细胞因子的过度产生或者作用可能具有病理后果。 
目前，细胞因子、细胞因子的可溶性受体或者抑制剂的给药已经成为一种新颖的和有效的手段用于改进与急性的和慢性的免疫和炎症性疾病相关的生物学应答，以及多种类型癌症的治疗。通过免疫策略的手段治疗患有癌症的患者的可能性已经给予了癌症的免疫学家和生物学家希望。这兴趣的主要理由是基于该事实，即当前的癌症治疗取决于药物，所述药物破坏分裂细胞或者阻断细胞分裂，并且这些治疗对于癌症患者中正常的增殖细胞具有严重的影响。因此，癌症治疗引发显著的发病率和死亡率。不同于这些治疗， 免疫-调节治疗具有潜力成为一种可以想象的具有最高特异性和最低毒性的治疗。 
然而，事实上所有这些新治疗学的工具具有一个生物学的起源，并且对于单个细胞因子是高度特异性的。这些包括一系列的耐受性的风险，产生免疫反应的风险和包括在复杂的免疫系统中相当大的不平衡的诱导反应。 
存在于本发明的一系列化合物，除了是小分子和非生物学化合物之外，具有明显在多于一种相关细胞因子而非其他上起作用的特殊性，潜在地担当调节剂而非严格的抑制剂，不改进细胞活力和正常细胞生理机能，但是具有以下能力：在经历急性的或者慢性的炎症性疾病乃至一些癌症类型后，有利于恢复到正常的宿主的实际的免疫学机制。 
Eur.J.Med.Chem.2008,43,2404公开了苯甲基-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-胺，2-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-苯酚，3-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-苯酚，5-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯酚和4-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-2,6-二氟-苯酚作为鼠GABA转运蛋白的抑制剂。Eur.J.Med.Chem.1993,28,555,727和783公开了苯甲基-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-胺和血管舒张作为所述化合物的一种公认的治疗应用。Org.Lett.1999,1,849公开了苯甲基-(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-乙基-胺，但是没有报道任何该化合物的生物学活性。US5,795,756描述了6-氯-9-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤和9-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺，即 
Figure BDA00003533522700031
作为腺苷酸环化酶抑制剂。同样，Falch,E.等在Drug Dev.Res.,1990,21,169-188,描述了5-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-4,5,6,7-四氢-异噁唑[4,5-c]吡啶-3-醇 
Figure BDA00003533522700041
作为GABA摄取抑制剂。 
发明内容
本发明的发明人意外地发现式(I)的化合物显示对免疫-调节治疗的活性。 
因此，根据第一方面，本发明提供式(I)的化合物，或其盐、前药或溶剂化物： 
Figure BDA00003533522700042
其中： 
Ph是苯基； 
n是2、3或者4； 
R1是选自由氢和C1-C6烷基所组成的组； 
R2是式–[[CH(R3)]m-R4]的基团，其中 
m是1； 
R3，在适当情况下，是选自由氢、苯基和C1-C6烷基所组成的组； 
R4是选自由未取代的杂环芳基、取代的杂环芳基和取代的芳基基团所组成组， 
所述取代基是选自由C1-C6烷基、C7-C11芳基烷基、苯基、5-或者6-元杂环芳基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、氰基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd或 者-C(O)Re所组成的组；其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re是独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基和三氟甲基所组成的组； 
或者 
如果R1和/或者R3不是氢，则R4也可以是未取代的苯基； 
或者 
R1和R2，与它们所连接的氮原子一起形成取代的或者未取代的杂环芳基基团，其中所述取代基是如上述所定义的； 
具有附带条件： 
2-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-苯酚， 
3-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-苯酚， 
5-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯酚， 
4-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-2,6-二氟-苯酚， 
苯甲基-(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-乙基-胺， 
6-氯-9-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤， 
9-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺，和 
5-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-4,5,6,7-四氢-异噁唑[4,5-c]吡啶-3-醇 
是没有包含在式(I)中。 
根据另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)中的化合物，或者其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。 
本发明的另一个方面提供一种如上定义的式(I)中的化合物，或者其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物，作为药剂使用。 
本发明另一个方面提供式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物， 
Figure BDA00003533522700061
其中： 
Ph是苯基； 
n是2、3或者4； 
R1是选自由氢和C1-C6烷基所组成的组； 
R2是式–[[CH(R3)]m-R4]的基团，其中 
m是选自由1、0或者2所组成的组的整数； 
在适当情况下，每个R3是选自由氢和C1-C6烷基所组成的组； 
R4是选自由未取代的杂环芳基、取代的杂环芳基、未取代的芳基和取代的芳基基团所组成的组， 
所述取代基是选自由C1-C6烷基、C7-C11芳烷基、苯基、5-或者6-元杂环芳基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、氰基、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd或者-C(O)Re所组成的组；其中Ra、Rb、Rc、Rd,和Re是独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基和三氟甲基； 
或者 
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成取代的或者未取代的杂环芳基基团，其中所述取代基是如上定义的； 
作为用于治疗炎症性疾病的药剂的用途。 
根据另一个方面，本发明提供式(I)或者其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物在制备用于治疗炎症性疾病的药剂中的用途。 
在另一个方面，本发明提供一种治疗炎症性疾病的方法，所述方法包括给药于需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种如上所述的式（I）的化合物，或者其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物。 
根据另一个方面，本发明提供一种式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物的合成方法。 
附图说明
图1：化合物3在异种移植动物模型中相对于用载体治疗的对照组对慢性淋巴细胞白血病（CLL）的抑制作用。 
图2：化合物3在异种移植动物模型中相对于用载体治疗的对照组对多发性骨髓瘤（MM）的抑制作用。 
图3：来自患有慢性淋巴细胞白血病的患者的细胞的成活率。 
图4：化合物3在原位动物模型中的结肠癌抑制作用。A：显示化合物3，5-F尿嘧啶（5-FU；在所测试的实验条件下未激活）和Oxaliplatinum（OXA），相对于用载体治疗的对照组的肿瘤体积减小效果的图像。B：显示用化合物3(NF)、Oxaliplatinum(OXA)、5-F尿嘧啶（5-FU）和其组合治疗来自小鼠的人类结肠直肠癌肿瘤重量的图表。 
图5：化合物3在原位动物模型中相对于用载体治疗的对照组的黑色素瘤抑制作用。A：体内黑色素瘤肿瘤荧光素酶活性的PET图。B：在治疗结束时来自动物的体外黑色素瘤肿瘤。C：在对照或者化合物3治疗（n=4）之后的黑色素瘤肿瘤重量。D：在对照或者化合物3治疗（n=9）之后的黑色素瘤肿瘤重量。
图6：化合物3在原位动物模型中相对于用载体治疗的对照组的卵巢癌症抑制作用。A：体内肿瘤荧光素酶活性的PET图。B：来自对照和化合物3治疗动物的荧光素酶信号的定量分析。 
图7：用化合物3（10uM）治疗的EHEB细胞（B细胞慢性淋巴细胞白血病）。A：显示在EHEB细胞中通过化合物3诱导的细胞凋亡。B：不同的蛋白质在化合物3治疗的EHEB细胞中的表达。 
图8：用化合物3（10uM）治疗的HCT-116细胞（结肠癌）。A：显示在人类结肠癌HCT-116细胞系由化合物3诱导的细胞凋亡的直方图。B：在化合物3治疗期间与细胞凋亡相关的不同蛋白质的表达。 
发明内容
在本发明的范围内，下列术语具有下面详述的定义。 
术语“C1-C6烷基”指的是由碳和氢原子组成的直链或者支链烃链基团，其不包含不饱和基团，具有在1和6之间，优选地在1和3之间（“C1-C3烷基”）碳原子，且其通过单键连接到分子的剩余部分，其包括例如和在非限制性的意义，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。 
术语“芳基”指的是具有，除非另有规定，在6和18之间，优选地在6和10之间，更优选地6或者10个碳原子，包含1，2或者3个芳基核，通过碳-碳键或者稠合结合的芳香族基团，包括例如和在非限制性意义，苯基、萘基、二苯基、茚基、菲基等。优选地“芳基”指的是苯基。 
“杂环芳基”指的是稳定的3-到10-元芳环基团，优选地5-或者6-元芳环，其由碳原子和选自由氮、氧和硫组成的组中的1到5个杂原子组成。对于本发明的目的，所述杂环芳基可以是单环的、二环的或者三环环系，其可以包括稠环，它们中的每一个是稳定的3-到10-元芳环基团，优选地5-或者6-元芳环，其由碳原子和选自由氮、氧和硫组成的组中的1到5个杂原子组成。在所述杂环芳基基团中的氮、碳或者硫原子可以任选地地被氧化；且所述氮原子可以任选地被季胺化。这种杂环芳基的例子包括，但不局限于，苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、嘧啶、异噻唑、咪唑、吲哚、嘌呤、喹啉、噻重氮。优选地，“杂环芳基”指的是呋喃、噻吩、吡啶和苯并咪唑。 
“芳烷基”指的是通过烷基基团连接到分子其余部分的芳基基团，如苯甲基和苯乙基。 
术语“卤素”指的是溴代、氯代、碘代或者氟代。 
式(I)化合物
根据一个优选的实施方式，“取代的”指的是一种基团，其选自由C1-C6烷基、C7-C11芳烷基、苯基、5-或者6-元杂环芳基、F、Br、I、三氟甲基、 氰基、-N(Ra)(Rb)、-ORc,-SRd或者-C(O)Re所组成的组；其中Ra、Rb、Rd和Re是独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基和三氟甲基；并且如果-N(Ra)(Rb)不是-NH2，Rc是选自由C1-C6烷基、苯基和三氟甲基所组成的组。取代的基团，例如芳基或者杂环芳基，可以在任何它们的自由位进行取代。在本发明的实施方式中，取代的基团在它们的1、2、3或者4位取代，优选在1或者2位。 
根据本发明的一个实施方式，所述取代基是选自由甲基、异丙基、苯甲基、苯基、噻吩、吡啶、F、Br、I、三氟甲基、氰基、氨基、甲氧基、三氟甲氧基和硫甲氧基所组成的组。 
本发明的实施方式提供一种式(IA)的化合物，或者其盐、前药或者溶剂化物， 
其中Ph、n、R1和R4是如上定义的。 
根据本发明的一个实施方式，R4是杂环芳基，其选自由噻吩基、呋喃基、吡啶基、1H-苯并咪唑基、9H-嘌呤、1H-咪唑基和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶所组成的组，其中每个基团可以如上定义被取代。 
本发明的另一个实施方式是一种式(I)或者（IA）的化合物或者其盐、前药或者溶剂化物，其中R4是式(V)或者式(VI)的基团 
Figure BDA00003533522700092
其中， 
A和B是独立地选自-CH-和-N-； 
D是独立地选自由-O-、-S-和-NH-所组成的组； 
p是一个选自由0、1、2或者3所组成的组的整数； 
如果在式(V)的化合物中，-N(Ra)(Rb)不是-NH2，则每个R5是选自由C1-C3烷基、苯基、苯甲基、5-或者6-元杂环芳基、F、Br、I、三氟甲基、-N(Ra)(Rb)、-SRd或者-C(O)Re所组成的组；其中Ra、Rb、Rd和Re是独立地选自氢、C1-C3烷基、苯基和三氟甲基； 
所述式(V)或者式(VI)基团通过任何自由位连接到分子的剩余部分。 
根据本发明的一个实施方式，若有的话，每个R5是独立的选自由甲基、异丙基、苯甲基、苯基、噻吩、吡啶、F、Cl、Br、I、三氟甲基、氰基、氨基、甲氧基、三氟甲氧基和硫甲氧基所组成的组。根据另一个实施方式，p是1或者2。 
根据本发明的一个实施方式，R4是式(VII)的基团 
Figure BDA00003533522700101
其中R6是选自由-OCF3、OC1-C3烷基、F、Cl、Br、I和-CN所组成的组；且q是一个选自由0、1、2或者3所组成的组的整数，所述式(VII)的基团通过任何自由位连接到分子的剩余部分。 
根据本发明的一个实施方式，R1和R2，与它们所连接的氮原子一起形成选自由1H-苯并咪唑、9H-嘌呤、1H-咪唑基和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶所组成的组的基团。 
根据本发明的一个实施方式，R1是氢或者甲基。 
在本发明的实施方式中，式(I)的化合物是选自由下列所组成组： 
Figure BDA00003533522700121
Figure BDA00003533522700131
Figure BDA00003533522700141
或者其盐、前药和/或溶剂化物。 
式(I)的化合物可以是以盐的形式，优选地药学上可接受的盐，以溶剂化物的形式或者以前药的形式。所述术语“其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药”涉及盐、溶剂化物或者前药，当其给药于接受者时，可以提供（直接地或者间接地）一个如本文所述的化合物。尽管如此，观察到药学上不可接受的盐同时在本发明的范围内，因为它们可以用于制备药学上可接受的盐。盐、前药和衍生物可以通过现有技术已知的方法制备。“药学可接受的”优选地涉及分子实体和组合物，当给药于人类或者动物时，其是生理学上可容忍的并通常不导致过敏反应或者类似的不利的反应，如胃病、眩晕等。所述术语“药学可接受的”意指由联邦的或者州政府的管理机构批准，或者归入美国药典或者其他的广泛地认可的药典，可以用于动物，和更特别地用于人类。 
根据本发明的术语“溶剂化物”是理解为根据本发明的活性化合物的任何形式，其具有另一个分子（最可能是极性溶剂）通过非共价键结合于它。溶剂化物的例子包括水合物和醇化物，例如甲醇盐。优选地，所述溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。 
盐和溶剂化物的制备可以是通过本领域已知的方法进行。比如，本文提供的化合物的药学上可接受的盐是从母体化合物，其包含一个或多个基 础部分，通过常规的化学方法合成。一般地，例如这种盐是由这些化合物的游离碱形式与合适的碱或者酸在水中或者在有机溶剂或者两者的混合物中制备。一般地，优选非水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈是优选的。所述酸加成盐的例子包括无机酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和有机酸加成盐例如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐和对甲苯磺酸盐。在一个优选的实施方式中，所述盐是盐酸盐或者延胡索酸盐。 
一种优选的药学上可接受的形式是结晶形式，其包括药物组合物中的这种形式。就盐和溶剂化物来说，额外的离子的和溶剂部分必须是无毒的。本发明的化合物可以呈现不同的多型形式，意图是本发明包括所有这类形式。 
任何是式(I)的化合物的前药的化合物都在本发明的范围内。所述术语“前药”用于它的最广义并包括那些在体内转变为本发明的化合物的衍生物。制备给定活性化合物的前药的众所周知的方法的例子是为本领域技术人员所知的，并可以在Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drug design and Discovery,Taylor&Francis(April2002)中找到。本领域技术人员将容易想到这种衍生物，这种衍生物包括，取决于存在于所述分子的官能团且非限制性，下列本发明化合物的衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和氨基化合物。 
本发明的化合物也意味着包括化合物，其不仅仅存在一个或多个同位素富集原子的不同。例如，具有本发明结构除了氢被氘或者氚替换，或者碳被13C或者14C-富集碳替换，或者氮被15N-富集氮替换之外的化合物是在本发明的范围内。 
由上述式(I)所代表的本发明的化合物可以包括取决于手性中心的存在的对映异构体，或者取决于多重键（例如Z,E）的存在的异构体。所述单一 异构体，对映异构体或者非对映异构体及其混合物属于本发明的范围。 
式(I)的化合物的用途
根据一个优选的实施方式，其中所述炎症性疾病是选自炎症性肠病（IBD），类风湿性关节炎（RA），良性前列腺增生，巴雷斯特食道症，哮喘，骨骼肌和肌腱修复，溃疡性结肠炎，利什曼病和自身免疫疾病，优选为克罗恩病。根据另一个实施方式，所述疾病是癌症，例如选自由转移瘤，乳腺癌，食道癌，结肠癌，结肠癌瘤，胃癌，白血病，黑色素瘤，子宫癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，卵巢癌，卵巢癌瘤，前列腺癌，肾癌，肝癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，前列腺癌，睾丸癌，骨癌，皮肤癌，肉瘤，卡波西肉瘤，脑瘤，肌肉瘤，成神经细胞瘤，淋巴瘤和多发性骨髓瘤所组成的组。 
在本说明书的范围内的所述术语“治疗（treatment）”或者“去治疗（to treat）”或者“被治疗（treating）”意思是给药根据本发明的一种化合物或者制剂来防止、减轻或者消除所述疾病或者一个或多个与所述疾病相关联的症状。“治疗”也包括防止、减轻或者消除所述疾病的生理的后遗症。 
在本发明的范围内所述术语“减轻”理解为意思是任何对所治疗的患者的情况的改进-或者主观地（患者的感觉）或者客观地（测量的参数）。 
药物组合物
根据另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。 
所述术语“载体”指的是和活性成分一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或者载体。这种药物载体可以是无菌的液体，如水和油，其包括石油、动物、植物或者合成来源的，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选使用水或者水溶液的盐溶液、水性右旋糖和甘油溶液作为载体，特别对于可注射的溶液。合适的药物载体是描述在"Remington's Pharmaceutical Sciences"by E.W.Martin,21st Edition,2005；或者“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Rowe C.R.；Paul J.S.；Marian E.Q.,sixth Edition。优选地，本发明的所述载体是由联邦的或者州政府的管理机构批准，或者归入美国药典或者其他的广泛地认可的药典，可以用于动物，和更特别地用于人类。 
除去其它因素，本发明的药物组合物的给药的所需药物形式所必要的所述载体和辅助的物质取决于所选择的药物形式的给药。药物组合物的给药的所述药物形式将根据本领域技术人员已知的常规方法生产。不同的活性成分给药方法，使用的赋形剂和用于制备它们的方法的综述可以在"Remington's Pharmaceutical Sciences"by E.W.Martin,21st Edition,2005；或者“Handbook of Pharmaceutical Excipients”,Rowe C.R.；Paul J.S.；Marian E.Q.,sixth Edition中找到。 
药物组合物的例子包括任何用于口服、局部的或者肠胃外给药的固体（片剂、药丸、胶囊、颗粒等）或者液体（溶液、混悬液或者乳剂）组合物。 
在一个优选的实施方式中，所述药物组合物是口服形式。对于口服合适的剂量形式可以是片剂和胶囊，并且可以包含本领域已知的常规的赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或者聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或者甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或者微晶纤维素；或者药学上可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。 
所述固体口服组合物可以通过常规方法共混、装填或者压片来制备。重复共混操作可以用于分配活化剂在使用大量的填充剂的那些组合物中。这种操作是本领域常规的。例如所述片剂可以根据通常的药学实践的众所周知的方法通过湿法或者干法制粒，任选地包衣，特别是肠溶衣来制备。 
同时所述药物组合物可以适宜肠胃外给药，如以合适的单元剂量形式的无菌溶液、混悬液或者冻干制品。可使用适当的赋形剂，如填充剂、缓冲剂或者表面活性剂。 
所提及的制剂将使用如那些在西班牙和美国药典和类似的参考文献中描述的或者提及的标准方法制备。 
一般地本发明的化合物的有效的给药量将取决于选择的化合物的相对的效力，治疗的病症的严重性和患病者的体重。然而，活性化合物将通常给药一天一次或者一天多次，例如每天1、2、3或者4次，典型的每日总剂量范围为0.01到1000mg/kg/天。 
本发明的这些药物组合物可以与其它的活性成分结合使用，如另一个用于炎症性疾病治疗的化合物。可以使用所述组合物，作为制备每个组分（根据式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物，和另一个活性成分），用于同时地，独立地或者连续的方式的它们的给药。 
式(I)的化合物的合成
本发明的化合物可以通过可用的合成步骤以多步的次序合成。例如，它们可以通过概括在下面显示的基本方案1中的过程制备： 
Figure BDA00003533522700181
方案1 
在一个特殊的实施方式中，式(I)的化合物可以通过衍生物（II）与携带R1和R2基团的胺在碱和有机溶剂存在下的取代反应来制备。根据一个优选的实施方式，二异丙基乙胺或者碳酸钾用作碱。根据另一个优选的实施方式，所述有机溶剂是乙腈或者乙醇。存在于化合物（II）的所述离去基团（LG） 是优选地选自卤化物和磺酸盐。更优选地，它是溴化物。 
另外，当所述胺是伯胺（R1=H），产生的化合物（I）可以进一步通过在碱存在下用烷基卤化物（R1-X；其中R1是C1-C6烷基或者C7-C15芳烷基）处理而烷基化。 
在一个特殊的实施方式中，式(II)的化合物可以通过将苯基-卤化锂的加成到式(IV)的酯并进一步脱水反应来制备。根据一个优选的实施方式，所述有机锂化合物是通过将正丁基锂加成到苯基卤化物来制备。根据另一个优选的实施方式，所述脱水步骤是在酸的存在下进行的。在一个优选的实施方式，所述酸是H2SO4。优选地，所述化合物（II）的合成是在醚溶剂存在下进行的。更优选地，它选自二乙醚和四氢呋喃。 
在一个特殊的实施方式，式(VI)的化合物，即式(I)的化合物，其中如本文定义的R1是氢，R2是–[[CH(R3)]m-R4]-,m是0且R4是取代的或者未取代的杂环芳基，可以通过式(VIII)的胺与相应取代的或者未取代的卤化杂环芳基衍生物（Het-X；X是F、Br、Cl或者I）在碱和有机溶剂的存在下反应来制备。根据一个优选的实施方式，二异丙基乙胺或者碳酸钾用作碱。根据另一个优选的实施方式，所述有机溶剂是乙醇。用于胺的烷化的进一步条件是为本领域技术人员所知。 
在一个特殊的实施方式中，式(VIII)的化合物可以通过化合物(III)与叠氮化钠在DMF下反应来制备，并且随后的这些叠氮化物与三苯基膦在THF下还原。 
本发明另外通过实施例解释如下。这些解释决不能被理解为作为如权利要求中定义的本发明的范围的限制。 
实施例
根据本发明的式(I)的化合物是按照下面详述的基本制备方案来制备的。一些化合物的制备细节描述在下文。所有使用的反应物是市场上可购得的。 
实施例1：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(4-氟-苯甲基)-胺盐酸盐（化合物3）的合成 
步骤1.5-溴-1,1-二苯基戊烯的合成
Figure BDA00003533522700201
在氩气氛下，添加一种溴苯（20.86mL，0.225mol）的无水的Et2O（60mL)溶液到2.5M正丁基锂（100mL，0.250mol)的无水的Et2O(100mL）混合物中，同时保持温度在5-10℃。在混合物冷却到-70℃前再继续在10℃下搅拌15分钟。添加一种5-溴戊酸乙酯（14.54mL，0.090mol）的无水的Et2O（60mL）的溶液，同时保持温度低于-65℃。当完成添加后，在-70℃下搅拌混合物2.5小时。连续添加冷水（75mL）和冷却的水性1N HCl（35mL），同时温度保持在低于0℃。搅拌所述反应混合物15分钟来允许温度上升到>0℃，并分离所述相。用Et2O（75mL）提取水相，合并的有机相用水（60mL）和盐水（60mL）冲洗。所述溶液经过无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发溶剂来得到46.5g的固体，其溶于2-丙醇（225mL)。添加20%水性H2SO4溶液（25mL），并在回流下搅拌所述混合物1小时。在真空下蒸发溶剂来得到残留物，其分配在CH2Cl2（400mL）和饱和NaHCO3溶液（75mL）中。分离所述相，进一步用CH2Cl2（75mL）提取所述水相。合并的有机相用水（75mL），盐水(75mL）冲洗，并经过无水硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂来得到5-溴-1-1-二苯基戊烯（20.0g，73.7%）作为黄色油状物。1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.2-7.4(m,10H)；6.2(t,1H)；3.3(t,2H)；2.3(q,2H)；1.9(q,2H). 
进一步的化合物：
步骤2.(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(4-氟-苯甲基)-胺的合成
Figure BDA00003533522700211
添加4-氟-苯甲胺(0.62g，5mmol)和K2CO3(0.7g,5mmol)到5-溴-1-1-二苯基戊烯(0.75g，2.5mmol)的25mL乙腈溶液中。在搅拌下加热反应来回流16小时。在减压下去除溶剂，添加水并用CH2Cl2（3x50mL)提取所述混合物。经过无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下蒸发溶剂来得到一种油状物，其是用快速柱层析法纯化（AcOEt/庚烷/TEA45：55：1）来得到0.58g(67.1%产量)的(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(4-氟-苯甲基)-胺作为一种黄色油状物。1HNMR(CDCl3),δ(ppm):7.2-7.5(m,12H)；7.0-7.1(m,2H)；6.2(t,1H)；3.8(s,2H)；2.7(t,2H)；2.3(c,2H)；1.7(q,2H).13C NMR(CDCl3),δ(ppm):163.2；143.4；141.9；139.5；132.5；132.3；129.6；128.3；128.1；127.1；126.6；125.7；116.3；115.9；49.6；45.3；26.7；25.8. 
步骤3.(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(4-氟-苯甲基)-胺盐酸盐的合成（化合物3） 
Figure BDA00003533522700212
在10分钟内添加HCl1M的无水的Et2O（3mL,3mmol）的溶液到（5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(4-氟-苯甲基)-胺(1g，3mmol)的100mL无水的Et2O的溶液中。搅拌所述反应物30分钟。过滤固体，转移到结晶碟并在50℃下在真空箱中干燥（0.9g，84.7%产率）MP=128.0-130.1℃.1H NMR(CDCl3),δ(ppm):9.9(bs,2H)；7.6-7.5(m,2H)；7.3-7.0(m,12H)；5.9(t,1H)；4.0(bs,2H)；2.7(t,2H)；2.2-1.9(m,4H).13C NMR(CDCl3),δ(ppm):163.2；143.4；141.9；139.5；132.5；132.3；129.6；128.3；128.1；127.1；126.6；125.7； 116.3；115.9；49.6；45.3；26.7；25.8. 
下列化合物是按照上述对于式(I)的化合物的基本合成过程制备，具体地通过5-溴-1-1-二苯基戊烯与相应的芳基苯甲胺反应而获得： 
实施例2：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(4-三氟甲氧苯甲基)胺盐酸盐（化合物2）1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.2(m,14H)；6.1(t,1H)；3.8(s,2H)；2.7(t,2H)；2.2(q,2H)；1.7(m,2H). 
实施例3：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(4-三氟甲基苯甲基)胺盐酸盐（化合物1）.m.p.:121.4-122.7℃. 
1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.1(s,2H,)；7.7-7.6(m,4H)；7.0-6.8(m,10H)；5.9(t,2H,)；4.0(s,2H)；2.6(bs2H)；2.1-1.9(m,4H). 
实施例4：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(4-甲氧苯甲基)胺盐酸盐（化合物4）m.p.:69.2-73.8℃. 
1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):9.7(bs，2H)；7.4(d,2H)；7.3-7.0(m,10H)；6.8(d,2H)；5.9(t,1H)；3.9(bs2H)；3.7(s,3H)；2.6(bs,2H,)；2.1-1.9(m,4H). 
实施例5：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-噻吩-3-基甲胺盐酸盐（化合物5）.m.p.:108.0-109.7℃.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.8(bs,2H)；7.5-7.4(m,1H)；7.3-7.0(m,12H)；5.9(t,1H)；4.0(bs，2H)；2.7(bs,2H)；2.1-1.9(m,4H). 
实施例6：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-噻吩-2-基甲基-胺盐酸盐（化合物6）.m.p.:161.0-161.6℃.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.4-7.1(m,11H)；6.9(m,2H；)；6.1(t,1H)；4.0(s,2H)；2.7(t,2H)；2.2(q,2H)；1.6(m,2H). 
实施例7：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)吡啶-2-基甲胺盐酸盐（化合物7）.m.p.:125.0-126.9℃.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.5(m,1H)；7.8(m,2H)；7.4-7.0(m,11H)；5.9(t,1H)；4.4(s,2H)；2.9(t,2H)；2.2-2.0(m,4H). 
实施例8：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)呋喃-2-基甲胺盐酸盐（化合物8）.m.p.:139.0-141.3℃.1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):9.5(bs,2H)；7.7(m,1H)；7.5-7.0(m,10H)；6.6(m,1H)；6.5(m,1H)；6.0(t,1H)；4.1(bs,2H)；2.8(bs, 2H)；)；2.1-2.0(m,2H)；1.8-1.7(m,2H). 
实施例9：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(3-三氟甲氧-苯甲基)胺盐酸盐（化合物9）.m.p.:102.4-104.0℃.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.0(bs2H)；7.6-7.0(m,14H)；5.9(t,1H)；4.0(s,2H)；2.7(bs,2H)；2.1-1.9(m,4H). 
实施例10：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(2-三氟甲氧苯甲基)胺盐酸盐（化合物10）.m.p.:109.0-110.7℃.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.0(bs,2H),8.0(m,1H)；7.4-7.0(m,13H)；5.9(t,1H)；4.2(s,2H)；2.7(bs,2H)；2.1-2.0(m,4H). 
实施例11：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5,5-二苯基-戊-4-烯基)胺盐酸盐（化合物11）.m.p.:251.0-253.8℃.1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):10.1(bs,2H)；7.8-7.1(m,14H)；6.2(bs2H,)；6.1(t,1H)；4.6(s,2H)；3.0(bs,2H)；2.1-2.0(m,2H)；1.8-1.0(m,2H). 
实施例12：(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-(4-三氟甲氧苯甲基)胺盐酸盐（化合物12）.m.p.:126-128.℃.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.1(s,1H)；6.1(t,1H)；7.5(d,2H)；7.3-7.0(m,12H)；3.9(s,2H)；2.8(m,2H)；2.6(m,2H). 
实施例13：(4.4-二苯基-丁-3-烯基)-噻吩-2-基甲基-胺盐酸盐（化合物13）.m.p.:163-165.5℃.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):2.3(q,2H)；2.8(t,2H)；4.0(s,2H)；6.1(t,1H)；6.9(m,2H)；7.0(m,8H)；7.4(m,3H). 
实施例14：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(4-三氟甲氧苯甲基)胺盐酸盐（化合物14）.m.p.:109-110.5℃.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.0(m,2H)；7.6(d,2H)；7.4-7.0(m,14H)；6.0(t,1H)；3.9(s,2H)；2.7(s,2H)；2.1(q,2H)；1.8(m,2H)；1.5(m,2H). 
实施例15：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(3-三氟甲氧苯甲基)胺盐酸盐（化合物15）.m.p.:96.6-98.5℃.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.4-7.0(m,13H)；6.1(t,1H)；3.8(s,2H)；2.6(t,2H),2.2(q,2H)；1.6(m,4H). 
实施例16：苯甲基-(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-甲基-胺盐酸盐（化合物16）. 1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):12.5(s,1H)；7.0-7.6(m,15H)；5.9(t,1H)；4.1(s, 2H)；2.9-2.6(m,2H)；2.6(s,3H)；2.2-1.8(m,4H). 
实施例17：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(1-苯基-乙基)-胺盐酸盐（化合物17）.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.1(bs1H)；9.8(bs,1H)；7.6-7.0(m,15H)；5.9(t,1H)；4.16(t,1H)；2.6(bs,2H)；2.0(m,4H)；1.9(d,3H). 
实施例18：二苯甲基-(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-胺盐酸盐（化合物18）. 1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.3(bs,2H)；7.6-7.0(m,20H)；5.8(t,1H)；5.1(bs,1H)；2.5(bs2H)；1.9-1.7(m,4H). 
实施例19：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(2-氟苯甲基)胺盐酸盐（化合物19）.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.0(s,2H)；7.4-6.9(m,15H)；6.0(t,1H)；4.0(s,2H)；2.7(m,2H)；2.2-2.0(m,4H). 
实施例20：(4-氯苄基)-(5,5-二苯基-戊-4-烯基)胺盐酸盐.（化合物20）.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):1.7(m,2H)；2.2(m,.2H)；2.7(m,2H)；4.0(s,2H)；6.1(t,1H)；7.5-7.0(m,14H)；10.0(bs,2H). 
实施例21：4-[(5,5-二苯基-戊-4-烯氨基)-甲基]苄腈盐酸盐1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.2(s,2H)；7.8-7.6(m,4H)；7.4-7.0(m,10H)；5.9(t,1H)；4.1(s,2H)；2.7(m,2H)；2.2(m,2H)；2.0(m,2H). 
实施例22：(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-(4-三氟甲基苯甲基)胺盐酸盐. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):11.0(bs,2H)；7.6(m,4H)；7.4-7.2(m,8H)；7.1(m,2H)；6.1(t,1H)；4.0(s,2H)；2.9(t,2H)；2.6(m,2H). 
实施例23：(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-(4-氟-苯甲基-胺盐酸盐.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.0(s,2H)；7.6-7.4(m,10H)；7.0-6.8(m,4H)；6.1(t,1H)；3.9(m,2H)；2.8(m,2H)；2.5(m,2H). 
实施例24：苯甲基-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)胺盐酸盐.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.0(bs,2H)；7.5-7.2(m,13H)；7.0(m,2H)；6.1(t,1H)；3.9(s2H)；2.9(m,2H)；2.6(m,2H). 
实施例25：(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-(3-三氟甲氧苯甲基)胺盐酸 盐.1H-NMR(CDCl3,δ(ppm):10.2(bs,2H)；7.8(d,1H)；7.6(m,2H)；7.5(m,1H)；7.7-7.4(m,10H)；6.1(t,1H)；4.0(s,2H)；2.9(m,2H)；2.6(m,2H). 
实施例26：(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-(3-氟苯甲基)胺盐酸盐.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):10.0(bs,2H)；7.4-7.7(m,14H)；6,1(t,1H)；4.0(s,2H)；2.9(m,2H)；2.6(m,2H). 
实施例27：(1-(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑基（化合物27）的合成. 
Figure BDA00003533522700251
缓慢分批添加氢化钠（0.24g，60%以油分散体，6.0mmol）到2-甲基-苯并咪唑（0.66g,5.0mmol）的20mL无水的DMF的预冷却溶液（冰/冷水浴）上。在2小时后，分批添加5-溴-1,1-二苯基戊烯(1.5g,5.0mmol)，并将生成的混合物搅拌20小时。通过添加甲醇（3mL）抑制反应，直到气体逸出停止。用水稀释（120mL）并用乙酸乙酯（3x25mL）萃取。所述有机萃取物用盐水（1x20mL）冲洗，经过无水硫酸钠干燥并在低压下去除溶剂来获得一种残留物（1.9g），其通过快速柱层析法（DCM/MeOH98:2）纯化来得到1.5g(4.2mmol,60%产率）的黄色固体。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.7(m,1H)；7.4-7.0(m,13H)；6.0(t,1H)；4.0(t,2H)；2.5(s,3H)；2.3(q,2H)；1.9(m,2H). 
下列化合物是以类似方式制备： 
实施例28：1-(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-1H-咪唑（化合物28）.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.5-7.2(m,11H)；7.0(s,1H)；6.8(s,1H)；6.1(t,1H)；3.9(t,2H)；2.2(q,2H)；1.9(m,2H). 
实施例29：(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)-胺（化合物29） 的合成 
步骤1.6-叠氮化物-1,1-二苯基-1-己烯中间物[D]的合成
Figure BDA00003533522700261
在室温下搅拌6-溴-1,1-二苯基1-己烯（50.0g,158mmol）和叠氮化钠（31.0g,476mmol)DMF（250mL）的混合物16小时。用乙酸乙酯（400mL）稀释反应混合物并用饱和的NH4Cl(3x100mL）水溶液冲洗。用盐水（1x60mL）冲洗有机萃取物，经过无水硫酸钠干燥并在低压下去除溶剂，来获得41g（148mmol,96.68%）的无色的油状物，其鉴定为6-叠氮化物-1,1-二苯基-1-己烯.1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.4-7.1(m,10H)；6.1(t,1H)；3.2(t,2H)；2.1(m,2H)；1.5(m,4H). 
下列中间化合物是通过中间物[A]（参见实施例27）与叠氮化钠以类似的方式制备的： 
中间物[E]5-叠氮化物-1,1-二苯基-1-戊烯1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.4-7.0(m,10H)；6.1(t,1H)；3.3(t,2H)；2.1(m,2H)；1.6(m,2H). 
步骤2.合成6,6-二苯基-己-5-烯基胺.中间物[F] 
Figure BDA00003533522700262
在室温下搅拌6-叠氮化物-1,1-二苯基-1-己烯（2.7g,9.7mmol）和三苯基磷（3.1g,12mmol）在THF（50mL）和水（2.5mL）中的混合物20 小时。在减压下去除溶剂来得到油状物，其通过快速柱层析法（DCM/MeOH/Et3N95：5：5）纯化来产出6,6-二苯基-己-5-烯基胺作为一种黄色油状物（2.4g，98%产率）1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):1.4(m,4H)；7.3(m,10H)；6.1(t,1H)；2.6(m,2H)；2.2(q,2H)；1.6(s,2H). 
下列中间化合物以类似方式制备：中间物[G]5,5-二苯基-戊-4-烯基胺 1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.4-7.2(m,10H)；6.1(t,1H)；2.7(t,2H)；2.2(q,2H)；1.9(s,2H)；1.6(m,2H). 
步骤3.(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)-胺
添加嘌呤（17.0g,90mmol)和DIPEA（15.7mL,90mmol）到6,6-二苯基-己-5-烯基胺(25.6g,103mmol)的乙醇（500mL）溶液中。加热所得到的混合物来回流3小时。一旦达到3小时，在低压下去除溶剂，添加水（150mL），滤过沉淀物并用甲醇冲洗来获得(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)-胺(31.76g,(78.6mmol，87.3%产率)作为一种白色固体(m.p.:205.7°-207.0℃1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.1(s,2H)；7.5-7.0(m,10H)；6.1(t,1H)；2.5(m,2H)；2.1(m,2H)；1.7-1.4(m,4H). 
下列化合物以类似方式制备，通过6,6-二苯基-己-5-烯基胺与相应的商用的6-氯嘌呤衍生物或者4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物反应。非商用的化合物是通过已知的文献方法制备，如那些描述在US6936713；Eur.J.Med.Chem,2003,38,199-214；WO2005/009348；Synthesis,1994,1401；J.Am. Chem.Soc.1956,78,784-790；J.Med.Chem.2005,6887；J.Med.Chem.2006,1549；和/或Eur.J.Med.Chem,2004,939.中的方法。 
实施例30：(9-苯甲基-2-碘-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)胺盐酸盐（化合物30）.以6-氯-2-碘-9H-嘌呤的反应产出了标题化合物。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.5(s,1H)；7.4-7.0(m,15H)；6.1(t,1H)；5.7(s,1H)；5.3(s,2H)；3.6(s,2H)；2.1(q,2H)；1.6(m,5H). 
实施例31：9-苯甲基-N-(6,6-二苯基-己-5-烯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺（化合物31）以9-苯甲基-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺的反应产出了标题化合物。 1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7,4-7.1(m,15H),6.1(t,1H),5.5(m,1H,NH)；5.2(s,2H)；4.7(s,2H,NH2)；3.5(m,2H)；2.2(m,2H)；1.6(m,4H). 
实施例32：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(2-苯基-9H-嘌呤-6-基)胺（化合物32）以6-氯-2-苯基-9H-嘌呤的反应产出了标题化合物。1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6),δ(ppm):8.2(m,2H)；7.7(s,1H)；7.4-7.0(m,14H)；6.9(bs,1H)；6.0(t,1H)；3.6(m,2H)；2.1(q,2H)；1.8-1.4(m,4H). 
实施例33：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(9-甲基-2-三氟甲基-9H-嘌呤-6-基)胺（化合物33）以6-氯-9-甲基-2-三氟甲基-9H-嘌呤的反应产出了标题化合物。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.8(s,1H)；7.4-7.0(m,10H)；6.1(t,1H)；5.8(bs,1H)；3.9(s,3H)；3.6(bs,2H)；2.2(q,2H)；1.8-1.5(m,4H). 
实施例34：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)胺（化合物34）以6-氯-9-甲基-9H-嘌呤的反应产出了标题化合物。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.4(s,1H)；7.7(s,1H)；7.4-7.0(m,10H)；6.1(t,1H)；5.7(s,1H,NH)；3.9(s,3H)；3.6(m,2H)；2.3(q,2H)；1.9(m,2H). 
实施例35：(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)胺（化合物35）的合成 
添加碳酸钾（1.4g，10mmol)到（2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)-胺(2.0g,5.0mmol）的DMF（50mL）溶液中，并且用甲基碘（0.5mL,7.92mmol）处理所得到的混悬液。在室温下搅拌反应混合物72小时。添加水（250mL）并用乙酸乙酯（3x50mL）萃取所得到的混合物。用盐水（1x25mL）冲洗有机萃取物，经过无水硫酸钠干燥并在低压下去除溶剂，来获得一种固体残留物（2.30g），其通过快速柱层析法（EtOAc/庚烷60：30）纯化来得到2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)胺(1.45g，70%产率)作为一种白色固体1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.7(s,1H)；7.4-7.0(m,10H)；6.1(t,1H)；5.9(bs,1H)；3.8(s,3H)；3.6(bs,2H)；2.2(q,2H)；1.7-1.5(2q,4H). 
实施例36：(9-苯甲基-2-甲基磺酰基-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)胺（化合物36）的合成 
Figure BDA00003533522700292
在一个250mL高压反应器中，用甲硫醇钠（1.4g,20.5mmol）处理（9-苯甲基-2-碘-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)-胺（化合物30）(2.4g, 4.1mmol在乙醇（30mL）和水（30mL）的混合物中。关闭反应容器并在130℃加热混合物6小时（最大的内压力：2bar）。一旦经过该段时间，在低压下去除溶剂，添加水（120mL）并且用乙酸乙酯（3x50mL）萃取所得混合物。经过无水硫酸钠干燥有机层并以真空蒸发溶剂来得到一种残留物，其通过快速柱层析法（EtOAc/庚烷1：1）纯化来得到(9-苯甲基-2-甲基磺酰基-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)胺(1.68g,3.3mmol,81%)作为一种黄色固体。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.55(s,1H)；7.45-7.12(m,15H)；6.07(1H,t)；5.65(bs,1H)；5.29(s,2H)；3.58(bs,2H)；2.55(s,3H)；2.16(q,2H)；1.79-1.51(m,4H). 
实施例37：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(9-甲基-2-苯基-9H-嘌呤-6-基)胺（化合物37） 
Figure BDA00003533522700301
在100℃和氩气下搅拌2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)胺(3.0g，7.0mmol)，碳酸钠(1.3g,12.28mmol)，苯基硼酸(1.05g,8.6mmol)和四（三苯基膦钯(0)(1.21g,1.05mmol，15mol%)在DME(50mL)的混悬液40小时。 
一旦经过这段时间，在低压下去除溶剂并添加水（34mL）。搅拌所得的混合物10分钟。滤过沉淀物并用水（2x20mL）和乙醚（2x20mL）冲洗。在真空下干燥所获得的材料来产出2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)胺(2.6g,5.7mmol，81%产率)作为一种黄色固体。1H-NMR (CDCl3),δ(ppm):8.5(d,2H)；7.7(s,1H)；7.5-7.1(m,13H)；6.1(t,1H)；5.7(m,1H,NH)；3.9(s,3H)；3.7(m,2H)；2.3(q,2H)；1.8(m,2H)；1,6(q,2H). 
下列化合物以类似方式制备，通过2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯基)胺与相应的杂环芳基硼酸衍生物反应： 
实施例38：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(9-甲基-2-噻吩-2-基-9H-嘌呤-6-基)胺（化合物38）1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.7-7.5(m,2H)；7.5-7.0(m,11H)；6.1(t,1H)；5.4(bs,1H)；3.7(s,3H)；3.6(bs,2H)；2.1(q,2H)；1.8-1.5(2q,4H). 
实施例39：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(9-甲基-2-吡啶-4-基-9H-嘌呤-6-基)胺（化合物39）1H-NMR(CDCl3,δ(ppm):8.7(d,2H)；8.3(d,2H)；7.7(s,1H)；7.3-7.0(m,10H)；6.1(t,1H)；5,5(bs,1H)；3.9(s,3H)；3.7(bs,2H)；2.2(q,2H)；1.8-1.5(2q,4H). 
实施例40：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺.（化合物40）1H-NMR(CDCl3,DMSO-d6),δ(ppm):12.81(bs,1H)；8.22(s,1H)；7.92(s,1H)；7.02-7.26(m,10H)；6.80(bs,1H)；5.95(t,1H)；3.41-3.45(m,2H)；2.45-2.58(m,2H)；2.03-2.10(m,2H)；1.42-1.62(m,4H). 
实施例41：(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺（化合物41）.1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):13.35(bs,1H)；8.11(bs,1H)；8.04(s,1H)；7.05-7.33(m,10H)；6.16(t,1H)；3.42-3.49(m,2H)；2.08-2.15(m,2H)；1.72-1.77(m,2H)； 
下列化合物是以化合物35类似的方式制备，通过化合物41与相应烷基苯甲基卤化物衍生物反应。 
实施例42：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺盐酸盐.（化合物42）1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.35(bs,1H)；7.83(s,1H)；.7.14-7.39(m,10H)；6.07(t,1H)；4.04(s,3H)；3.5-3.6(m,2H)；2.19(q,2H)；1.67-1.75(m,2H)；1.56-1.63(m,2H). 
实施例43：(1-苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(6,6-二苯基-己-5-烯 基)胺盐酸盐（化合物43）1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.4(bs,1H)；7.9(s,1H)；7.4-7.2(m,16H)；6.1(t,1H)；5.6(s,2H)；3.6-3.5(m,2H)；2.2(q,2H)；1.9-1.8(m,2H)；1.6-1.5(m,2H). 
实施例44：(6,6-二苯基-己-5-烯基)-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺盐酸盐.（化合物44）1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):11.0(bs,1H)；8.8(s,1H)；8.4(s,1H)；7.3-7.1(m,10H)；6.1(t,1H)；5.0(hept,1H)；3.7-3.4(m,2H)；2.1-1.9(m,2H)；1.7-1.6(m,2H)；1.6-1.40(m,2H)；1.39(d,6H). 
生物学试验
转染子的产生
在研究中，所有的转染子具有一种常见的缺少那些关健路径受体的细胞基。所分泌的磷酸酶sPase用作报道分子，因为它能够基于类似硝基苯酚磷酸盐的化学底物水解，处理来自培养基的发光或者比色底物。如所描述的开发了五代转染子： 
1.IL-4R.在非造血细胞中常见的II型IL-4r的链，以及STAT6，其是通过IL-4r的核信号路径中的关健分子被转染，最后引入一种报道基因来测量对于STAT6的应答。细胞内生地具有Janus相关激酶1（JAK1），其是通过p62/aPKC预先已知与STAT6相关的。 
2.IL-6R.转染IL-6R的链并引入能测量对于STAT3的应答的报道基因。众所周知的，STAT3是一种转录分子并且是标准应答IL-6/IL-6R中生理学上产生的一种核转录因子。 
3.TNF-R.在这种情况下，引入一种能测量对于NF-kB的应答的报道基因，因为这是转导分子且在对TNF–α的应答中生理学上产生的核转录因子。所述TNF-α转染子不响应作为LPS的NFkB的有效活化剂。 
4.由TLR4/MD2/CD14代表的LPS-受体复合物。具有对于NFkB应答的元件的报道基因如之前的情况一样使用，但是通过LPS-R复合物的组分的共同转染实现选择性。通过结合到一种通称LBP的血浆蛋白质从血清 中捕获LPS，LBP传递LPS到膜蛋白CD14。LBP包含物证明增加1000倍敏感性相对于没有LBP的介质或者培养物。CD14分子不是LPS-受体，但为受体复合物的模块，其捕获LBP，允许LPS在细胞表面转移到MD2。CD14不具有胞质尾区并且它不能是信号转导子，但是它实质上增加系统的敏感性。同样地，MD2不是信号转导子，但是CD14和MD2的结合允许增加敏感性10000倍。 
5.IL-1R.具有对于NFkB应答的元件的报道基因如之前的情况中一样使用，但是通过属于受体复合物IL-1R的组分的表达实现选择性。IL-1R属于受体超家族，其使用TIR转导区域结构（Toll样IL-1R）。众所周知，IL-1R路径活化JNK型的促分裂原激活蛋白激酶（MAPK），其反过来产生转移活性如AP-1的核转录因子。为了模拟生理的情况，报道基因包括NFkB和AP-1位点链。 
Figure BDA00003533522700331
Figure BDA00003533522700341
鼠科动物内毒素血症：化合物11和化合物8在TNF-α血清水平的活性.
材料和方法：使用雄性CD1小鼠，重量在30g和35g之间，在对照标准条件下饲养。这些禁食动物（14-16小时；每组12只；
Figure BDA00003533522700342
），不限量采食由蔗糖（8%）和NaCl（0.2%）制成的营养液。口服测试治疗是以混悬液给予（载体：吐温800.1%-NaCl0.9%），以10ml/kg体积比。一个小时之后，通过腹膜内注射来自大肠杆菌血清型055：B5（Sigma L-2880)的脂多糖诱导鼠科动物内毒素血症，以1mg/kg剂量并以10ml/kg体积比，溶于无菌的盐水。在注射LPS90分钟后（腹膜内注射），在异氟烷麻醉下，通过心脏穿刺采集0.5-0.8ml血液；离心所述血样（6000rpm；10分钟；4℃）并采取2份血清样品，在–70℃下冷藏直到测量血清TNF-α浓度（EIA：Mouse TNF/TNFSF1A Quantikine来自R&D Systems）。 
以100mg/kg/10ml剂量，口服给药化合物11和化合物8，显示在来自大肠杆菌诱导鼠科动物内毒素血症的LPS（腹膜内注射）的实验模型中的活性；以统计上有显著意义的方式，相对于它的载体组，它们分别降低35.42%和37.7%的TNF-α的血清水平。 
以用甲状旁腺激素治疗的小鼠的IL6的血清水平。化合物15的活性。
材料和方法：使用雄性CD1小鼠，在5和7周之间的，在对照标准条件下饲养。这动物禁食（14-16小时；每组12只，），不限量采食固体和液体食品）。 
在5天期间，以腹膜内给药pTH-rp(1-34，人类的）15微克/0.1ml/注射8次处理所述动物。 
在pTH注射1小时后，以混悬液（载体：吐温800.1%-NaCl0.9%）的形式给予口服试验治疗，以10ml/kg体积比。 
最后的pTH给药2小时后，在异氟烷麻醉下，通过心脏穿刺采集0.5-0.8ml血液；离心所述血样（6000rpm；10分钟；4℃）并采取2份血清样品，以–70℃冷藏直到测量血清IL6浓度为止（EIA：基准数555240.BD Bioscience）。 
所述化合物15，以25mg/kg/10ml剂量口服给予，在实验模型中显示出活性；以一种统计上有显著意义方式，它降低64.58%的IL6的血清水平，相对于它的载体组。 
抗癌活性细胞系NCI PANNEL（初筛）
用于这些研究的不同的人类的细胞系是从美国模式培养物保藏所中获得，且以包含10%(v/v)加热-失活的牛胎儿血清，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml青霉素，和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中，37℃下在湿润95%空气和5%CO2下培养。 
按指数规律生长的不同量的人类的细胞系接种在96-孔平底的微量滴定板，以100μl最终容积的方式，并且37°C下以5%CO2/95%空气的湿润大气下培养24小时来提供附着于平板的细胞。然后，在37°C以5%CO2/95%空气大气环境，以试验化合物的不同的浓度培养细胞72小时。使用XTT（3'-[1-(苯基氨基）羰基]-3,4-四唑-二（4-甲氧基-6-硝基）苯磺酸钠水合物）细胞增殖试剂盒（Roche Molecular Biochemicals,Mannheim,Germany）按照生产说明定量细胞增殖。简要地，添加新制备的XTT标记试剂和PMS（N- 甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐）电子耦合试剂的混合物溶液（50μl）到每个孔。在湿润大气环境（37°C，5%CO2）下，进一步培养所述得到的混合物4小时，并以酶标仪在490nm测试波长和655nm的参考波长下测定形成的甲瓒产物的吸光率。然后计算IC50（50%抑制的浓度），作为引起50%抑制细胞增殖的药物浓度。四个独立实验每个进行重复三次显示的数据作为平均值（±S.D.）。表1示出了对于测试化合物在3和60细胞系板筛选之后的一些IC50浓度。 
表1.细胞系筛选中的IC 50 （微摩尔）
Figure BDA00003533522700361
Figure BDA00003533522700371
Figure BDA00003533522700381
化合物6、8、40、41和44在黑素瘤（B16-F1、MALM-3M)，结肠癌（HCT-116、SW260），肝癌（HepG2），恶性胶质瘤（SF268）和肺（NCI-H460）癌细胞系中的体外细胞毒性。
按照SRB方法(Wieland,V.,等.Sulforhodamine B Assay and Chemosensitivity.Chemosensitivity,volume1,In Vitro Assays.Methods in Molecular Medicine.Edited by Rosalyn D.Blumenthal.Humana Press,Totowa, New Jersey,2005). 
细胞接种在96孔的微孔板上。根据所述细胞类型，在每个孔中以200微升接种特定数量的细胞。在这种情况下，培养细胞3天，以到达它们的对数生长期来测定产物细胞毒性。在解冻原液（10mM）后，在治疗的当天恰好制备所述产物浓度。收获具有接种细胞3天的微孔板，丢弃培养基并在每个孔中用150μl的新鲜培养基替代。继之以加入50ul的相应产物稀释剂，以致于在每个孔中的200微升的最终容积的最后浓度是预定的。产物，以试验浓度，与细胞生长单层接触72小时并在37℃，5%CO2下培养。最后，添加50μl冷却的TCA（三氯乙酸）50%来抑制细胞生长（每个孔10%的最终浓度）。然后，微孔板保持在4℃下经过60分钟来固定细胞蛋白质直到开始冲洗并以SRB着色。 
细胞成活率（%）=（所治疗的孔中的细胞群体/标准曲线中的最大的细胞群体）x100。 
在测定浓度的每个孔中获得的值来计算对于每个浓度的平均成活率值。 
表2显示了在7种不同的细胞类型中测试化合物的IC50浓度。 
表2.在细胞系筛选中的IC 50 （微摩尔）
细胞系 化合物8 化合物6 化合物40 化合物44 化合物41
B16-F1 IC50=14μM IC50=16μM IC50=9μM IC50=8μM IC50=6μM
HepG2 50μM>IC50>5μM 50μM>IC50>5M 50μM>IC50>5μM 50μM>IC50>5μM 50μM>IC50>5μM
Malm-3M IC50=16μM IC50=13μM IC50=30μM IC50=40μM IC50=44μM
SF268 50μM>IC50>5μM IC50=29μM IC50=33μM IC50=31μM IC50=17μM
SW260 50μM>IC50>5μM IC50=13μM IC50>50μM IC50>50μM 50μM>IC50>5μM
HCT116 50μM>IC50>5μM IC50=8.1μM 50μM>IC50>5μM 50μM>IC50>5μM 50μM>IC50>5μM
NCI-H460 50μM>IC50>5μM IC50=17μM IC50=8,1μM IC50=9,4μM IC50=2μM
人类的非肿瘤细胞（二次筛选）
用于人类的非肿瘤细胞的化合物的细胞毒性是在成纤维细胞，HUVEC细胞和休眠的PBLs（外周血淋巴细胞）中进行研究的。 
测试化合物在10-5M范围内显示了对HUVEC和成纤维细胞的某些细胞毒性。关于其他的PBLs，化合物甚至在10-4M浓度也几乎不影响PBLs。因为化合物在血癌细胞系中以10-5-10-6M的浓度范围诱导细胞凋亡，这些数据显示相对于正常的血液细胞的对于血癌的治疗窗口。 
通过以胶原酶I型，01%在Hank’s培养基中在37℃下培养20分钟来处理人类的脐带获得HUVEC细胞。然后收集细胞并在补充有20%FBS、1%P/S和25mg/500ml的ECGF培养基的的M199培养基中培养，细胞在0.2%明胶基质中生长。 
按指数规律生长的不同量的细胞接种在96孔平底的微孔板，以在96孔平底的微孔板中以100μl最终体积接种，并在37°C以5%CO2/95%空气的湿润大气环境下培养24小时来提供附着于平板的细胞。然后以不同浓度的试验化合物在37°C以5%CO2/95%空气大气环境下培养细胞72小时。使用XTT细胞增殖试剂盒（Roche Molecular Biochemicals，曼海姆，德国）按照生产说明定量细胞增殖。简要地，添加新制备的XTT标记试剂和PMS（N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐）电子耦合试剂的混合物溶液（50μl）到每个孔。在湿润大气环境（37°C，5%CO2）下，进一步培养所得到的混合物4小时，并以酶标仪在490nm测试波长和655nm的参考波长下测定形成的甲瓒产品的吸光率。然后计算IC50（50%抑制的浓度），作为引起50%抑制细胞增殖的药物浓度。显示的数据是四个独立实验每个进行重复三次的平均值。表3显示了结果。 
表3.对于人类非肿瘤细胞的IC 50
Figure BDA00003533522700401
Figure BDA00003533522700411
按照描述，为分离正常的外周血淋巴细胞（PBLs），从来自健康的志愿者的新鲜的人类的外周血，通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心来获得单核细胞，并用磷酸缓冲盐水（PBS）冲洗，且在包含10%(v/v)加热-失活的FBS，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml青霉素，和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中再悬浮(Cabaner等.Br.J.Pharmacol127:813-825.1999)。在整夜培养之后通过培养皿粘附耗尽单核细胞。用PBS冲洗和收集非粘连的细胞（淋巴细胞）。PBL制备代表性地是70-75%CD3+，24-29%CD19+和小于0.4%CD14+。 
表4.化合物3和6对休眠的人类的PBLs的作用
Figure BDA00003533522700412
化合物3和6甚至在10-4M几乎不影响PBLs，显示出相对于多柔比星的较低的细胞毒性。因为这些化合物以10-6M浓度范围在血癌细胞系中诱导细胞凋亡，这些数据显示出相对于正常的血液细胞的对于血癌的治疗窗口。 
化合物3在慢性淋巴细胞白血病异种移植动物模型中的体内抗癌活性
在包含10%(v/v)加热-失活的牛胎儿血清，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml青霉素，和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中，37℃下以湿润95%空气和5%CO2培养慢性淋巴细胞白血病（CLL）EHEB细胞系。对于细胞进行周期性地支原菌感染测试，并发现是阴性的。CB17-重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠（Charles River laboratories，里昂，法国），根据机构指南看守和处理，按照西班牙法规在12/12小时光/黑暗循环，在22℃温度下， 接受不限量采食的标准饮食和酸化水。在CB17-SCID小鼠的下背部皮下地接种在100μl PBS和100μl Matrigel基底膜基质（Becton Dickinson）中的1.5x107EHEB细胞。当肿瘤是明显的时，随机地指定小鼠进入每个10只的小鼠群，在尾部接收静脉给药所述化合物（3次/周）。用于每次静脉给药的体积是200μl，使得到2.5mg/kg（体重）的最终的药物浓度。以等量载体静脉给药的小鼠平行试验。用卡尺测量最短的和最长的肿瘤直径，并使用下列标准公式计算肿瘤体积（10-3cm3)：（最短的直径）2×（最长的直径）×0.5。根据机构指南，当动物的肿瘤直径到达3cm或者当观察到显著的毒性时，处死它们。监测动物体重和任何病态体征。药物治疗持续41天。然后，分离肿瘤异种移植，测量和称重，并进行包括肿瘤和不同器官的尸检。所有的值表示为平均±SD。使用Mann-Whitney测试或者Student’s t–检验评估不同组之间的统计学的差异。小于0.05的p值认为是具有统计上的显著意义。在图1中描述了结果。化合物3相对于对照组（用载体治疗）显著地（**，p<0.01）抑制CLL肿瘤生长。 
在体内试验完成之后，处死对照治疗和化合物3-治疗的小鼠，分离肿瘤异种移植，测量肿瘤重量和体积，其显示化合物3-治疗的小鼠相对于对照未治疗的小鼠肿瘤尺寸和重量显著的并有效的（p<0.01）减少。 
Figure BDA00003533522700421
**p<0.01(Student′s test) 
一旦杀死小鼠，进行包括肿瘤和不同器官的尸检。在尸检之后没有检测到在分析的不同器官中的显著事件或者改变。小鼠的体重在未经治疗的对照和经治疗的老鼠中都是相似的。这些数据表明以化合物3治疗的小鼠没有显著的副作用。从化合物3-治疗小鼠分离的肿瘤相对于没有药物的荷瘤对照小 鼠显示极少的血管化，表明化合物3可能具有抗生成血管的活性，其可能增强它们的抗癌的细胞毒活性。这些结果显示化合物3展现出在CLL异种移植小鼠模型中的显著的和有效的体内抗癌活性。此外，两种药物的治疗是耐受的并在尸检研究中没有检测到明显的毒性。 
对于所有的测量天数，化合物3对于对照的差异是统计学上显著的（p<0.05）。 
化合物3在多发性骨髓瘤异种移植动物模型中的体内抗癌的活性
在包含10%(v/v)加热-失活的牛胎儿血清，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml青霉素，和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中，在37℃以湿润95%空气和5%CO2培养多发性骨髓瘤（MM）MM1S细胞系。对细胞进行周期性地支原菌感染测试，且发现是阴性的。 
根据机构指南看守和处理CB17-重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠（Charles River laboratories，里昂，法国），按照西班牙法规在12/12小时光/黑暗循环，在22℃温度下，接受不限量采食的标准饮食和酸化水。在CB17-SCID小鼠的下背部皮下地接种在100μl PBS和100μl Matrigel基底膜基质（Becton Dickinson）中的3x107MM1S细胞。当肿瘤是明显的时，随机地指定小鼠进入每个10只的小鼠群，在尾部接收静脉给药所述化合物（3次/周）。用于每次静脉给药的体积是200μl，使得到2.5mg/kg（体重）的最终的药物浓度。以等量载体静脉给药的小鼠平行试验。用卡尺测量最短的和最长的肿瘤直径，并使用下列标准公式计算肿瘤体积（10-3cm3）：（最短的直径） 2×（最长的直径）×0.5。根据机构指南，当动物的肿瘤直径到达3cm或者当观察到显著的毒性时，处死它们。监测动物体重和任何发病体征。持续药物治疗1个月。然后，分离肿瘤，测量和称重，并进行包括肿瘤和不同器官的尸检。对于所有测量的天数，化合物3对于对照的差异是统计学上显著的（p<0.05）。图2显示了结果。下列表格显示在治疗末期体外肿瘤数据。 
Figure BDA00003533522700441
*p<0.05，**p<0.01(Student′s检验) 
化合物3在来自患者的慢性淋巴细胞白血病细胞中的抗癌活性
选择一组6位患者的慢性淋巴细胞白血病细胞，其显示ZAP70表达的不同样式（参见表5中标记的细胞遗传学改变）。在存在有化合物3的情况下培养细胞。图3描述了该研究的结果显示的成活率。 
表5.
Figure BDA00003533522700442
在具有低ZAP70表达的细胞中成活率的降低以剂量依赖方式是更显著的。 
化合物3在突变的KRAS结肠癌原位的动物模型中的体内抗癌活性
使用基于来自具有KRAS突变的患者结肠直肠癌细胞的动物模型，在小鼠的结肠区域植入(Yao,M.Cyclooxygenase-2selective inhibition with NS-398suppresses proliferation and invasiveness and delays liver metastasis in colorectal cancer.Br.J.Cancer,2004Feb9；90(3):712-9)，测试化合物3的效果。 
图4A中的图片显示人结肠直肠癌的肿瘤体积的明显的减小效果。显示了化合物3和两个不同的广泛用于结肠癌的抗瘤药物的直接比较效果，该药物是：5-FU和Oxaliplatinum（OXA）。 
图4B显示了来自用化合物3(NF)，Oxaliplatinum(OXA)，5-F尿嘧啶（5 -FU）和其组合治疗的小鼠的人类结肠癌肿瘤重量。 
化合物3在黑素瘤原位动物模型中的体内抗癌活性
使用基于B16黑素瘤小鼠细胞的动物模型(Szende,B.,等，Effect of a novel somatostatin analogue combined with cytotoxic drugs on human tumour xenografts and metastasis of B16melanoma.British Journal of Cancer(2003)88,132–136)，化合物3在黑素瘤原位小鼠模型中展现出有效的体内抗癌活性。在所有这些试验中化合物3剂量是30mg/kg腹膜内的。图5显示出结果。 
图5A表示体内黑素瘤肿瘤荧光素酶活性的PET图。信号的强度在具有更多增殖细胞的肿瘤中更高。图5B显示在治疗末期来自动物的体外黑素瘤肿瘤。图5C是显示在对照或者化合物3治疗之后的黑素瘤肿瘤体重的图表。进行具有每组n=4只动物的4个不同的和独立的实验。图5D是显示对于具有每组n=9只动物的黑素瘤B16体内模型的独立实验的图表。 
化合物3在卵巢肿瘤原位动物模型中的体内抗癌活性
化合物3展现出减少肿瘤区域的有效的体内抗癌活性。使用具有克隆的荧光素酶报告分子的MOSEC ID8细胞（小鼠卵巢表面上皮细胞）和植入小鼠卵巢区域的细胞进行实验(Yu-Hung Huang等，Claudin-3gene silencing with siRNA suppresses ovarian tumor growth and metastasis.3426–3430PNAS2009.vol.106,no.9)。图6显示出结果。 
图6A显示体内肿瘤荧光素酶活性的Pet图（经化合物3治疗的小鼠：在两周内每周5天腹膜内注射30mg/Kg）。图6B显示来自对照和经化合物3治疗的动物的荧光素酶信号的定量分析。 
作用机制
血癌细胞系
化合物3和不同的人血癌细胞系培养，包括CLL，MM，急性T细胞和急性髓性白血病细胞系，诱导细胞凋亡，如通过具有小于G1的DNA含量，特征为较早的细胞凋亡（亚G1峰值；在6-9小时治疗之后）的细胞形 态来评定。在用10uM的化合物3对EHEB(CLL)，RPMI-8226(MM)，Jurkat（急性T细胞白血病）和HL-60（急性髓性白血病）细胞治疗24小时之后多于20%的细胞凋亡被诱导。通过PARP，半胱天冬酶-3的底物的快速裂解以及半胱天冬酶-3的活化进一步支持细胞凋亡的诱导。当用化合物3处理EHEB细胞时，半胱天冬酶-9也被激活，这表明在药物作用中包含了内在的线粒体-介导信号。激活产生的半胱天冬酶-4表明一种假定参与内质网应激。有趣的是，在化合物3处理后观察到自体吞噬的非常快速的和有效的诱导，其通过脂微管-关联蛋白质1轻链3(LC3-II）随着培养时间的强烈的形成来评定。 
通过化合物3在EHEB细胞中诱导细胞凋亡(图7A)：以10μM化合物3培养EHEB细胞所指示的时间，然后通过流式细胞术在细胞周期分析中的亚-G1区域中的细胞百分比来定量细胞凋亡。通过箭头指示通过细胞凋亡细胞结合的亚-G1峰（亚二倍性）的位置，以及G0/G1和G2/M峰。未治疗的对照细胞进行平行实验。具有DNA含量小于G1（亚-G1）的细胞的百分比显示在每个直方图中。所显示的实验为所进行的三个实验的代表。简要地，离心细胞（5x105）并在4℃下在70%乙醇中固化整晚。用PBS冲洗细胞3次，在室温下用1mg/ml RNaseA和20μg/ml碘化丙啶培养1小时，然后用Becton Dickinson FACS流式细胞仪（圣何塞,加利福尼亚州）分析细胞周期。凋亡细胞的定量计算为在细胞周期分析中在亚-G1区域（亚二倍性）的细胞的百分比。 
以化合物3-治疗的EHEB细胞中的不同蛋白质的表达(图7B)。用10μM化合物3治疗细胞指定的时间，并通过具有指明蛋白质的特定抗体的免疫印迹法分析。显示不同蛋白质的移动位置。β-肌动蛋白用作内参抗体。显示的数据是进行的三个实验的代表。 
结肠癌细胞
获得的结果显示化合物3在人结肠癌细胞系（SW620,HCT-116）中诱 导细胞凋亡，其通过在细胞周期分析中的亚-G1峰（亚二倍性）的形态和通过半胱天冬酶活化来评定。一种假定的在化合物3-诱导的细胞凋亡中参与的线粒体-介导内在的细胞凋亡信号是通过半胱天冬酶-9的诱导来表明。此外,化合物3诱导骨髓细胞白血病-1（Mcl-1的替代地拼接较短的基因产物，称为Mcl-1S（短）的表达，Mcl-1S（短）是细胞凋亡的助催化剂。随着化合物3的处理，p53的蛋白水平也随之增加。总结，这些数据显示出化合物3促进Mcl-1S和p53的上调，其可能与杀灭结肠癌细胞相关。 
通过化合物3的在人结肠癌HCT-116细胞系中诱导细胞凋亡(图8A)。细胞凋亡的诱导定量为在细胞周期分析中的亚-G1区域（亚二倍性）的细胞的百分比。简要地，离心细胞（5x105）并在70%乙醇中在4℃下固化整晚。用PBS冲洗细胞3次，在室温下用1mg/ml RNaseA和20μg/ml碘化丙啶培养1小时，然后用Becton Dickinson FACSC流式细胞仪（圣何塞,加利福尼亚州）分析细胞周期。以10μM化合物3培养HCT-116细胞指定的时间，然后通过流式细胞术将细胞凋亡定量为细胞周期分析中的亚-G1区域中的细胞百分比。通过箭头指示通过凋亡细胞结合的亚-G1峰（亚二倍性）的位置，以及G0/G1和G2/M峰。未治疗的对照细胞进行平行实验。具有DNA含量小于G1（亚-G1）的细胞的百分比显示在每个直方图中。所显示的实验所进行的三个实验的代表。 
化合物3治疗期间不同的细胞凋亡-相关蛋白的表达(图8B)。用10μM化合物3处理HCT-116和SW620细胞指定的时间，并通过具有指明的蛋白质的特定抗体的免疫印迹法分析。显示不同的蛋白质的移动位置。β-肌动蛋白用作内参抗体。显示的数据是进行的三个实验的代表。通过离心，用PBS冲洗和细胞溶解，大约107细胞成团。蛋白质（20μg）在十二烷基硫酸钠（SDS）-聚丙烯酰胺凝胶上运行，转移到硝化纤维素滤器，在室温下用5%(w/v)脱脂牛奶的TBST（50mM Tris-HCl(pH8.0)，150mM NaCl,和0.1%吐温20）中阻断90分钟，并在室温下培养1小时或者在4°C下以特定抗体培养1小 时：抗聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP（1：1000稀释）鼠单克隆抗体(BD Biosciences Pharmingen)；抗–Bcl-XL（1：500稀释）兔多克隆抗体(BD Biosciences Pharmingen)；抗-Bcl-2（1：250稀释）鼠单克隆抗体(BD Biosciences Pharmingen)；抗-半胱天冬酶-3（1：500稀释）兔多克隆抗体(BD Biosciences Pharmingen)；抗-半胱天冬酶-9（1：1000稀释）兔多克隆抗体（致癌基因）；抗-Mcl-1（1：1000稀释）兔多克隆抗体(BD Biosciences Pharmingen)；抗-p53（1：500稀释）鼠单克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology)；抗-β-肌动蛋白（1：5000稀释）鼠单克隆抗体(Sigma)。鼠，兔(GE Healthcare)和山羊(Santa Cruz Biotechnology)二代HRP-抗体，在室温下，以5%(w/v)脱脂牛奶的TBST的1：5000稀释下培养1小时。使用增强化学发光检测试剂盒（Amersham）显像信号。 

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物，或者其盐、前药或溶剂化物：
Figure FDA00003533522600011
其中：
Ph是苯基；
n是2、3或者4；
R1是选自由氢和C1-C6烷基所组成的组；
R2是式–[[CH(R3)]m-R4]的基团，其中
m是1；
R3,在适当情况下，是选自由氢、苯基和C1-C6烷基所组成的组；
R4是选自由未取代的杂环芳基、取代的杂环芳基和取代的芳基基团所组成的组，
所述取代基是选自由C1-C6烷基，C7-C11芳基烷基，苯基，5-或者6-元杂环芳基，F，Cl，Br，I，三氟甲基，氰基，-N(Ra)(Rb)，-ORc，-SRd或-C(O)Re所组成的组；其中Ra，Rb，Rc，Rd和Re是独立地选自氢，C1-C6烷基，苯基和三氟甲基；
或者
如果R1和/或者R3不是氢，那么R4也可以是未取代的苯基；
或者
R1和R2,与它们所连接到的氮原子一起形成取代的或者未取代的杂环芳基基团，其中所述取代基是如上述所定义的，
具有附带条件：
2-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-苯酚，
3-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-苯酚，
5-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯酚，
4-[(4,4-二苯基-丁-3-烯氨基)-甲基]-2,6-二氟-苯酚，
苯甲基-(5,5-二苯基-戊-4-烯基)-乙基-胺，
6-氯-9-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤，
9-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺，和
5-(4,4-二苯基-丁-3-烯基)-4,5,6,7-四氢-异噁唑[4,5-c]吡啶-3-醇
没有包含在式(I)中。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中每个所述取代基是选自由C1-C6烷基，C7-C11芳基烷基，苯基，5-或者6-元杂环芳基，F，Br，I，三氟甲基，氰基，-N(Ra)(Rb)，-ORc，-SRd或者-C(O)Re所组成的组；其中Ra，Rb，Rd和Re是独立地选自氢，C1-C6烷基，苯基和三氟甲基；且如果-N(Ra)(Rb)不是–NH2，Rc是选自由C1-C6烷基，苯基和三氟甲基所组成的组。
3.根据前述权利要求中的任一项所述的式(IA)的化合物，或者其盐、前药和/或溶剂化物
Figure FDA00003533522600021
其中Ph，n，R1和R4是如前述权利要求中任一项中所定义的。
4.根据前述权利要求的任一项所述的化合物，其中R4是未取代的杂环芳基或者取代的杂环芳基，其选自由噻吩基，呋喃基，吡啶基，1H-苯并咪唑基，9H-嘌呤，1H-咪唑基和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶所组成的组。
5.一种根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R4是式(V)或者式(VI)的基团
Figure FDA00003533522600031
其中，
A和B是独立地选自-CH-和–N-；
D是独立地选自由-O-，-S-和-NH-所组成的组；
p是选自由0，1，2或者3所组成的组的整数；
每个R5是选自由C1-C3烷基，苯基，苯甲基，5-或者6-元杂环芳基，F，Br，I，三氟甲基，-N(Ra)(Rb),-SRd或者-C(O)Re；其中如果式(V)的化合物中-N(Ra)(Rb)不是–NH2，Ra,Rb,Rd,和Re则是独立地选自氢，C1-C3烷基，苯基和三氟甲基；
所述式(V)或者式(VI)的基团通过任何自由位连接到分子的剩余部分。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成基团，该基团选自由1H-苯并咪唑基，9H-嘌呤，1H-咪唑基和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶所组成的组。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是式(VII)的基团
其中R6是选自由–OCF3，OC1-C3烷基，F，Cl，Br，I和–CN所组成的组；且q是选自由1，2或者3所组成的组的整数，及所述式(VII)的基团是通过任何自由位连接到分子的剩余部分。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是氢或者甲基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物所组成的组：
Figure FDA00003533522600041
Figure FDA00003533522600051
Figure FDA00003533522600061
Figure FDA00003533522600071
或者其盐、前药和/或溶剂化物。
10.一种药物组合物，所述组合物包含如权利要求1-9中任一项所定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。
11.一种如权利要求1-9中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物作为药剂的用途。
12.一种式(I)的化合物，或药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物作为用于治疗炎症性疾病的药剂的用途：
其中：
Ph是苯基；
n是2，3或者4；
R1是选自由氢和C1-C6烷基所组成的组；
R2是式–[[CH(R3)]m-R4]的基团，其中
m是选自由1，0或者2所组成的组的整数；
每个R3，在适当情况下，是选自由氢和C1-C6烷基所组成的组；
R4是选自由未取代的杂环芳基，取代的杂芳基，未取代的芳基和取代的芳基基团所组成的组，
所述取代基是选自由C1-C6烷基，C7-C11芳基烷基，苯基，5-或者6-元杂环芳基，F，Cl，Br，I，三氟甲基，氰基，-N(Ra)(Rb)，-ORc，-SRd或者-C(O)Re所组成的组；其中Ra，Rb，Rc，Rd和Re是独立地选自氢，C1-C6烷基，苯基和三氟甲基；
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成取代的或者未取代的杂环芳基基团，其中所述取代基是如上定义。
13.根据权利要求12所述的式(I)的化合物，其中所述炎症性疾病是选自由炎症性肠病（IBD），类风湿性关节炎（RA），良性前列腺增生，巴雷斯特食道症，哮喘，骨骼肌和肌腱修复，溃疡性结肠炎，利什曼病和自身免疫疾病所组成的组，优选克罗恩病。
14.根据权利要求12所述的式(I)的化合物用于癌症的治疗。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述癌症是选自由转移瘤、乳腺癌、食道癌、结肠癌、结肠癌瘤、胃癌、白血病、黑色素瘤、子宫癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、卵巢癌瘤、前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、骨癌、皮肤癌、肉瘤、卡波西肉瘤、脑瘤、肌肉瘤、成神经细胞瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤所组成的组。
CN2011800654202A 2010-11-23 2011-11-22 二苯基-胺衍生物的用途、合成方法及药物组合物 Pending CN103313707A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382314.2 2010-11-23
EP10382314A EP2465498A1 (en) 2010-11-23 2010-11-23 Diphenyl-amine derivatives: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
PCT/EP2011/070620 WO2012069442A1 (en) 2010-11-23 2011-11-22 Diphenyl-amine derivatives: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103313707A true CN103313707A (zh) 2013-09-18

Family

ID=43971102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800654202A Pending CN103313707A (zh) 2010-11-23 2011-11-22 二苯基-胺衍生物的用途、合成方法及药物组合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20130296346A1 (zh)
EP (2) EP2465498A1 (zh)
JP (1) JP2014505662A (zh)
KR (1) KR20130121888A (zh)
CN (1) CN103313707A (zh)
AU (1) AU2011333887A1 (zh)
BR (1) BR112013012665A2 (zh)
CA (1) CA2818842A1 (zh)
CL (1) CL2013001445A1 (zh)
CO (1) CO6771413A2 (zh)
MA (1) MA34746B1 (zh)
MX (1) MX2013005761A (zh)
RU (1) RU2013128602A (zh)
SA (1) SA111320943B1 (zh)
UY (1) UY33745A (zh)
WO (1) WO2012069442A1 (zh)
ZA (1) ZA201303692B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ571691A (en) 2006-03-31 2011-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US9036962B2 (en) * 2011-04-20 2015-05-19 Mapper Lithography Ip B.V. Arrangement of optical fibers, and a method of forming such arrangement
UY35370A (es) 2013-03-06 2014-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores benzoimidazol-2-il pirimidina del receptor de histamina h4
KR101694318B1 (ko) * 2014-10-02 2017-01-09 한국과학기술연구원 신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7320993B1 (en) * 1997-12-17 2008-01-22 Astellas Deutschland Gmbh Aryl-substituted pyridylalkane, alkene, and alkine carboxamides useful as cytostatic useful as cytostatic and immuosuppressive agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB682160A (en) * 1948-10-18 1952-11-05 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted aminoalcohols, alkenylamines, aminoalkanes and quaternary salts thereof
CA2166100A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5795756A (en) 1995-12-11 1998-08-18 Johnson; Roger A. Method and compounds for the inhibition of adenylyl cyclase
HUP9900951A3 (en) * 1996-01-20 2000-02-28 Bradford University Bradford Process for producing tamoxifen and analogues thereof
ATE364607T1 (de) 2001-04-05 2007-07-15 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur produktion von 2,6- dihalogenopurinen
WO2005009348A2 (en) 2003-06-25 2005-02-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Substituted purine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7320993B1 (en) * 1997-12-17 2008-01-22 Astellas Deutschland Gmbh Aryl-substituted pyridylalkane, alkene, and alkine carboxamides useful as cytostatic useful as cytostatic and immuosuppressive agents

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREA KRAGLER,ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of aminomethylphenol derivatives as inhibitors of the murine GABA transporters mGAT1-mGAT4", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
FULVIO GUALTIERI,ET AL.: "SAR Studies in the Field of Calcium(I1) Antagonists. Effect of Modifications at the Tetrasubstituted Carbon of Verapamil-like Compounds", 《J.MED.CHEM.》 *
P CALDIROLA,ET AL.: "New prenylamine-analogues:investigations of their influence on calcium-dependent biological systems", 《EUR J MED CHEM》 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130121888A (ko) 2013-11-06
EP2465498A1 (en) 2012-06-20
BR112013012665A2 (pt) 2016-09-06
SA111320943B1 (ar) 2014-12-09
AU2011333887A1 (en) 2013-07-04
CL2013001445A1 (es) 2014-03-28
MA34746B1 (fr) 2013-12-03
US20130296346A1 (en) 2013-11-07
UY33745A (es) 2012-06-29
JP2014505662A (ja) 2014-03-06
CO6771413A2 (es) 2013-10-15
WO2012069442A1 (en) 2012-05-31
EP2642987A1 (en) 2013-10-02
MX2013005761A (es) 2013-09-26
RU2013128602A (ru) 2014-12-27
CA2818842A1 (en) 2012-05-31
ZA201303692B (en) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102083429B (zh) Ido抑制剂
EP2493862B1 (en) Imidazole derivatives as ido inhibitors
AU2001273071B2 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
CN101932582B (zh) 詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐
CN1950376B (zh) 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
US4247544A (en) C-5 Substituted uracil nucleosides
CN103313707A (zh) 二苯基-胺衍生物的用途、合成方法及药物组合物
FR3037956A1 (zh)
EA032239B1 (ru) Способы лечения вирусных инфекций filoviridae
CN107406442A (zh) 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
KR20140048968A (ko) 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
CN101977923A (zh) 新的抑制细胞生长的7-脱氮嘌呤核苷
CN104109115B (zh) 一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
CN104945456A (zh) 2-(1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧亚甲基吡啶)-1,3,4,6-o-乙酰基-d-葡萄糖及其制备方法和应用
CN112300082B (zh) 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
CN103360317A (zh) 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
CN116472041A (zh) 氘修饰的噻吩并吡啶酮化合物
Sekhar et al. Amino acid esters substituted phosphorylated emtricitabine and didanosine derivatives as antiviral and anticancer agents
CN103204898A (zh) 抗癌化合物及其应用
CN104402861A (zh) 苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途
KR101789934B1 (ko) 상피세포성장인자수용체 변이체를 가진 종양 진단 및 종양 성장 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 의학적 용도
WO2014071824A1 (zh) 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
JP7117029B2 (ja) ２－置換ピラゾールアミノ－４－置換アミノ－５－ピリミジンホルムアミド系化合物、組成物およびその使用
CN102293770A (zh) 新型成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
CN106397432B (zh) 作为jak抑制剂的一类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130918