KR101694318B1 - 신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101694318B1
KR101694318B1 KR1020140133134A KR20140133134A KR101694318B1 KR 101694318 B1 KR101694318 B1 KR 101694318B1 KR 1020140133134 A KR1020140133134 A KR 1020140133134A KR 20140133134 A KR20140133134 A KR 20140133134A KR 101694318 B1 KR101694318 B1 KR 101694318B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
group
cancer
methyl
purine
Prior art date
Application number
KR1020140133134A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160039870A (ko
Inventor
금교창
김은경
강순방
이주현
신상철
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020140133134A priority Critical patent/KR101694318B1/ko
Publication of KR20160039870A publication Critical patent/KR20160039870A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101694318B1 publication Critical patent/KR101694318B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 암세포에 대한 우수한 항증식 효능을 나타내는 퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물과, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 증식성 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 및 암세포에 대한 항암 조성물에 관한 것으로서, 상기 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 낮은 세포독성을 보이면서 우수한 암세포 억제 활성 및 항증식 효능을 나타내므로, 암세포 저해는 물론이고 나아가 암 전이 및 증식성 질환의 예방 또는 암 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 {Novel purine derivatives and composition for preventing or treating cancer containing the same}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 및 이의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112014094474939-pat00001
상기 식에서, R1, X는 명세서 중에 정의한 바와 같다.
열 충격 단백질 (Heat shock proteins, Hsps)은 열, 저산소증, 중금속 및 산과다증과 같은 다양한 단백질 독성 스트레서에 의해 발현이 증가되는 분자 샤페론으로 스트레스 요인에 의한 손상으로부터 세포를 보호하고, 세포의 생리학적 상태의 회복을 가속화한다. 열 충격 단백질 (Hsps)은 정상 조건하에서 일반적인 단백질의 폴딩 및 미스폴딩 (misfolded)되거나 폴딩되지 않은 단백질의 응집의 방지를 지원하는 분자 샤페론이며, 세포의 여러 주요 기능의 조절, 세포 증식 및 세포 자멸에 있어서 중요하다.
열 충격 단백질 (Hsps)의 패밀리는 Hsp100, Hsp90, Hsp70, Hsp60 및 Hsp27과 같이 분자량에 따라 분류된다. 그 중 열 충격 단백질 90kDa (Hsp90)은 ATP-의존적 분자 샤페론으로 정상적인 조건하에서 총 세포 단백질 질량의 1-2%를 차지하며, 포유 동물에서 Hsp90α와 Hsp90β(세포질), Grp94 (소포체) 및 TRAP-1 (미토콘드리아)의 4개의 동형 단백질로 존재한다. Hsp90은 클라이언트 단백질이라고 불리는 300개 이상의 단백질의 구조 성숙, 안정화와 활성화를 촉진하거나 단백질 분해를 통해 클라이언트 단백질을 관리하는 중요한 역할을 하며, 세포 내 신호전달과 스트레스 반응에 적응하는 필수적인 역할을 한다.
Hsp90 클라이언트 단백질에는 스테로이드 호르몬 수용체 (SHRs), 단백질 키나아제, 그리고 전사 인자인 p53이 포함되어 있는데, 그 중 ErbB2/Her2, Braf, Akt/PKB, 돌연변이 p53, HIF-1α와 hTERT 같은 40개 이상의 종양 유발 단백질들이 포함되어 있으며, 이들은 암에서 돌연변이 형태로 과발현되고 암세포 증식 및 생존을 담당한다. Hsp90은 정상 세포 보다 종양 세포에서 2-10배 이상 높은 수준으로 과발현되며, Hsp90의 높은 활성은 돌연변이 클라이언트 단백질의 과발현이나 증식에 의한 것으로, 돌연변이 단백질의 안정화 및 암전이와 같은 종양 형성 과정에 참여한다. 암세포는 Hsp90의 샤페론 기능을 사용하여 돌연변이되거나 과발현된 클라이언트 단백질의 미스폴딩과 분해로부터 보호한다.
Hsp90의 기능 억제는 Hsp90의 M-도메인과 클라이언트 단백질간의 상호작용을 중단시켜, 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 상기 클라이언트 단백질의 분해를 유도하여 세포 성장의 억제 및 기능 상실을 유발한다. Hsp90 억제제는 종양 세포에서 유래한 Hsp90에 대해 정상 세포에서 보다 약 100배 이상의 높은 결합 친화성을 가져, 정상 세포에서의 Hsp90기능은 억제하지 않고 종양 세포에서의 억제를 특이적으로 표적화 할 수 있다. 이와 같은 특징으로 Hsp90은 항암제 개발을 위한 주요 타겟으로 주목받고 있다.
Hsp90의 억제제로 천연 화합물인 겔다나마이신 (geldanamycin) 및 라디시콜 (radicicol)을 확인하였으나, 겔다나마이신의 경우 낮은 용해도와 높은 독성을 가지고 있었고, 라디시콜은 생물학적 안정성이 낮아 in vivo에서 항종양 활성을 나타내지 않는 문제점이 있다. 또한, 상기 겔다나마이신을 토대로 겔다나마이신 유사체 17-AAG (tanespimycin, Kosan-BMS, WO 2005112952)가 합성되었으나, 여전히 간독성과 관련된 문제점이 남아있다.
이외에도, 여러 Hsp90 억제제가 임상 실험에 있지만, 제형, 낮은 독성, 높은 수용해도, 그리고 안정성을 완전히 만족하는 Hsp90 억제제는 없는 실정으로, 더 향상된 Hsp90 억제제의 개발이 필요한 시점이다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구를 지속한 결과, 암세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내면서 정상 세포에서의 독성은 현저히 낮은 항암 화합물, 특히 HSP90의 기능의 억제제로서 암의 예방 또는 치료에 유용한 퓨린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물과 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규의 퓨린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규의 퓨린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규의 퓨린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명의 구체적인 실시예에서는, 암세포에 대한 항암 효과를 검증하였고, 그 결과, 각각의 암세포에 대하여 우수한 암세포의 증식을 저해하는 효과가 있음을 확인하였다(실험예 1).
또한 본 발명의 구체적인 실시예에서는 본 발명에서 제조한 신규한 퓨린 유도체에 대하여 정상세포에서의 세포 독성을 측정하였고, 그 결과, 정상 세포에서는 세포 독성을 나타내지 않음을 확인하였다(실험예 2).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 클라이언트 단백질의 분해 및 Hsp70 유도효과를 확인하였는데, Hsp90의 발현에는 변화가 없는 것이 확인되어, 본 발명의 화합물은 Hsp90의 기능을 저해함으로써 항암 효과를 나타내는 것을 확인하였다(실험예 3).
이와 같이, 본 발명에 따른 신규한 퓨린 유도체는 Hsp90의 기능 억제제로서 정상 세포에는 독성이 없으면서 암세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 갖고 있어, 암의 예방 또는 치료용 조성물로 사용가능할 수 있음을 입증하였다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
[화학식 1]
Figure 112014094474939-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 H, 치환 또는 비치환된 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고,
X는 O 또는 NH이며,
상기 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C3-C10 아릴; C1-C3 알콕시 또는 알킬기로 치환된 카보닐기; F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 사슬로 연결된 다이알콕시; 히드록시기; 니트릴기; 나이트로기; C1-C5 아미노기 및 아마이드기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
바람직하게는 상기 화학식 1에서 상기 치환 또는 비치환된 C3-C10 아릴기 또는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이크릴기는 페닐기, 피리딘기, 퓨란기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린기, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기가 될 수 있으며, 상기 언급된 기는 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 및 아마이드기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이 될 수 있다.
더 바람직하게는 상기 화학식 1에서 R1은 H; 비치환된 C3-C10 아릴기; C1-C3 알킬로 치환된 C3-C10 아릴기; C1-C3 알콕시로 치환된 C3-C10 아릴기; C1-C3 사슬로 연결된 다이알콕시로 치환된 C3-C10 아릴기; N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 비치환된 C3-C8 헤테로아릴기; 알콕시 치환된 카보닐로 치환된 C3-C10 아릴기; 니트릴기로 치환된 C3-C10 아릴기; 및 니트로기로 치환된 C3-C10 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬' 은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬(saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐(alkenyl)" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐(alkynyl)" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
본 발명의 일예로, 상기 화학식 1의 퓨린 유도체의 예는 다음과 같다;
[화합물 1: 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-(프로프-2-아인-1-일옥시)-9H-퓨린-2-아민]
Figure 112014094474939-pat00003

[화합물 2: 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-페닐프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민]
Figure 112014094474939-pat00004

[화합물 3: 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(p-톨일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민]
Figure 112014094474939-pat00005

[화합물 4: 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(3-메톡시페닐)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민]
Figure 112014094474939-pat00006

[화합물 5: 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(4-메톡시페닐)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민]
Figure 112014094474939-pat00007

[화합물 6: 6-((3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민]
Figure 112014094474939-pat00008

[화합물 7: 6-((3-(퓨란-3-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민]
Figure 112014094474939-pat00009

[화합물 8: 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(싸이오펜-3-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민]
Figure 112014094474939-pat00010

[화합물 9: 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N6-(프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민]
Figure 112014094474939-pat00011

[화합물 10: N6-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로프-2-아인-1-일)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-다이아민]
Figure 112014094474939-pat00012

[화합물 11: 메틸 4-(3-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)프로프-1-아인-1-일)벤조에이트]
Figure 112014094474939-pat00013

[화합물 12: 3-(3-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)프로프-1-아인-1-일)벤조나이트릴]
Figure 112014094474939-pat00014

[화합물 13: 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N6-(3-(3-나이트로페닐)프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민]
Figure 112014094474939-pat00015

[화합물 14: 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N6-(3-(싸이오펜-3-일)프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민]
Figure 112014094474939-pat00016

[화합물 15: N6-(퓨란-3-일에티닐)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-다이아민]
Figure 112014094474939-pat00017

본 발명에 따른 퓨린 유도체는 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 또한, 또한 상기 수화물은 화학식 1의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퓨린 유도체 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
이하에서는 상기 화학식 1로 표시되는 퓨린 유도체를 제조하는 방법의 구체적인 예를 설명한 것이다.
제조방법 1: 화학식 1의 퓨린 유도체 제조
하기 예시된 바와 같이, 화학식 1의 퓨린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법은 하기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112014094474939-pat00018
상기 화학식 2에서,
R1은 H, 치환 또는 비치환된 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고,
Y는 OH 또는 NH2이며,
상기 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C3-C10 아릴; C1-C3 알콕시 또는 알킬기로 치환된 카보닐기; F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐; 히드록시기; C1-C5 아미노기 및 아마이드기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
[화학식 3]
Figure 112014094474939-pat00019

상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계는 하기 반응식 1의 방법으로 수행할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014094474939-pat00020

반응식 1의 제조 방법은 상기 화학식 2의 Y(OH 또는 NH2)와 화학식 3의 Cl의 아릴 치환 반응 (국제 특허 출원 공개 WO 2009003428)으로 수행할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물의 제조 방법은 다음 참고자료와 같은 Pd계 촉매를 이용한 소노가쉬라 결합 (Sonogashira coupling) 반응의 방법으로 제조할 수 있다: Nasveschuk et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3264.
상기 화학식 3의 화합물 제조 방법은 다음 참고자료와 같은 방법으로 제조할 수 있다: US 2005/0113340, WO 2005/028434, Kasibhatla et al. J. Med. Chem., 2007, 50, 2767.
제조방법 2: 화학식 1의 퓨린 유도체 제조
또 다른 제조방법으로, 하기 예시된 바와 같이, 화학식 1의 퓨린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법은 하기 화학식 4의 화합물과 R1-Br 을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112014094474939-pat00021
상기 화학식 4의 화합물과 R1-Br 을 반응시키는 단계는 하기 반응식 2의 방법으로 수행할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014094474939-pat00022
상기 반응식 2에서
R1은 H, 치환 또는 비치환된 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고,
X는 O 또는 NH이며,
상기 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C3-C10 아릴; C1-C3 알콕시 또는 알킬기로 치환된 카보닐기; F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐; 히드록시기; C1-C5 아미노기 및 아마이드기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
반응식 2의 제조 방법은 상기 화학식 1의 H와 R1의 Br은 상기 화학식 2의 화합물과 같은 제조 방법으로 Pd계 촉매를 이용한 소노가쉬라 결합 반응으로 제조할 수 있다.
본 발명의 신규한 퓨린 유도체인 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물은 낮은 세포 독성을 보이면서도 매우 우수한 항암 활성 효능을 나타낸다(실험예 1 및 2). 이처럼 우수한 항암 활성을 가짐으로써 상기 화학식 1로 표시되는 퓨린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물은 암에 대한 예방 또는 치료용 조성물로서 매우 유용하다.
이에 본 발명의 다른 일 구현예에서는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생식기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육아종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염일 수 있다. 또한, 또한 상기 수화물은 화학식 1의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일예로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 상기 약학 조성물 또는 항바이러스 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec®, imatinib), 수텐트 (Sutent®, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin®, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade®, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), Hsp90 저해제, 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화 할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
"치료학적 유효량"은 암 전이 및 증식성 질환의 치료 및/또는 완화하는데 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 퓨린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 낮은 세포 독성을 보이면서 암 세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물 7을 농도별로(0, 1, 5, 10, 20, 30 uM) MCF-7 세포주에 처리하였을 때 Hsp90, 클라이언트 단백질 EGFR(Epidermal growth factor receptor), Her2(human epidermal growth factor receptor 2), Met, 및 Akt(protein kinase B)의 분해 효과를 측정한 결과를 나타낸다. 도 1에서 "0uM"은 대조군으로 1% DMSO, "GA"는 겔다나마이신, "HSP70"은 열 충격 단백질 70kDa(70 kilodalton heat shock protein), "B-Actin"은 Beta-actin 을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-( 프로프 -2-아인-1-일옥시)-9H-퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00023
아르곤 대기 하에서 수소화 나트륨 (38 mg, 1.57 mmol)를 디메틸포름아마이드 (1.6 mL)에서 교반 후 0℃에서 프로파질알코올 (0.05 mL, 0.79 mmol)을 가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (250 mg, 0.79 mmol) 을 반응물에 가한 후, 혼합액을 110℃에서 7시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 30:1, 15:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (191 mg, 72% 수율)을 얻었다.
mp 211.5-212.6℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.41 (bs, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 159.9, 159.4, 155.5, 153.8, 149.2, 141.5, 125.5, 123.8, 113.8, 79.7, 78.2, 60.3, 53.3, 45.5, 13.3, 10.7.
실시예 2. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3- 페닐프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9H-퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00024

단계 (1). 3- 페닐프로프 -2-아인-1-올의 제조
Figure 112014094474939-pat00025
아르곤 대기 하에서 브로모벤젠 (2.80 mL, 26.76 mmol)을 용매 (33 mL, 1,2-디메톡시에탄:물 = 1:1)에 녹인 후 아이오딘화구리 (I) (136 mg, 0.71 mmol), 탄산칼륨 (6.16 g, 44.60 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (412 mg, 0.36 mmol)과 프로파질알코올 (1.0 mL, 17.84 mmol)을 반응물에 가해주었다. 혼합액을 80℃에서 약 18시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (Hex:E.A = 2:1)로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 6:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (500 mg, 21% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 2.46 (bs, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 131.7, 128.5, 128.4, 122.6, 87.3, 85.7, 51.6.
단계 (2). 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3- 페닐프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00026
아르곤 대기 하에서 상기 단계 (1)에서 제조한 3-페닐프로프-2-아인-1-올 (38 mg, 0.29 mmol)을 디메틸포름아마이드 (1.4 mL)에 녹인 후 포타슘터셔리부톡사이드 (36 mg, 0.33 mmol)을 가한 후 상온에서 15분 동안 교반하였다. 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (92 mg, 0.29 mmol)을 반응물에 가한 후, 혼합액을 110℃에서 8시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 40:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (68 mg, 57% 수율)을 얻었다.
mp 183.0-184.4℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41 (s, 3H), 6.44 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.0, 159.5, 155.5, 153.8, 149.2, 141.5, 132.0, 129.5, 129.2, 125.5, 123.8, 122.1, 113.8, 86.3, 85.5, 60.3, 53.9, 45.6, 13.3, 10.7.
실시예 3. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3-(p-톨일) 프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9H-퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00027

단계 (1). 3-(p-톨일) 프로프 -2-아인-1-올의 제조
Figure 112014094474939-pat00028
실시예 2의 단계 (1)과 같은 방법으로 4-브로모톨루엔 (0.99 mL, 8.03 mmol), 아이오딘화구리 (41 mg, 0.21 mmol), 탄산칼륨 (1.85 g, 1.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (124 mg, 0.11 mmol)과 프로파질알코올 (0.31 mL, 5.35 mmol)로 부터 목적 화합물 (553 mg, 71% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.32 (bs, 1H), 2.38 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 138.6, 131.7, 129.1, 119.6, 86.8, 85.7, 51.4, 21.5.
단계 (2). 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3-( p -톨일) 프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00029
실시예 2의 단계 (2)와 같은 방법으로 상기 단계 (1)에서 제조한 3-(p-톨일)프로프-2-아인-1-올 (103 mg, 0.71 mmol), 포다슘터셔리부톡사이드 (90 mg, 0.80 mmol)와 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (225 mg, 0.71 mmol)로 부터 목적 화합물 (175 mg, 58% 수율)을 얻었다.
mp 205.1-206.4℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.0, 159.5, 155.5, 153.7, 149.2, 141.5, 139.3, 131.9, 129.8, 125.5, 123.8, 119.0, 113.8, 86.4, 84.8, 60.3, 54.0, 45.5, 21.5, 13.3, 10.7.
실시예 4. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3-(3- 메톡시페닐 )프로프-2-아인-1-일) 옥시 )-9H-퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00030

단계 (1). 3-(3- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-아인-1-올의 제조
Figure 112014094474939-pat00031
실시예 2의 단계 (1)과 같은 방법으로 3-아이오도아니솔 (0.96 mL, 8.03 mmol), 아이오딘화구리 (41 mg, 0.21 mmol), 탄산칼륨 (1.85 g, 1.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (124 mg, 0.11 mmol)과 프로파질알코올 (0.31 mL, 5.35 mmol)로 부터 목적 화합물 (322 mg, 37% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (S, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.89 (bs, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.2, 129.5, 124.3, 123.6, 116.5, 115.0, 87.3, 85.4, 55.3, 51.5.
단계 (2). 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3-(3- 메톡시페닐 )프로프-2-아인-1-일) 옥시 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00032
실시예 2의 단계 (2)와 같은 방법으로 상기 단계 (1)에서 제조한 3-(3-메톡시페닐)프로프-2-아인-1-올 (80 mg, 0.49 mmol), 포타슘터셔리부톡사이드 (63 mg, 0.56 mmol)와 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (157 mg, 0.49 mmol)로 부터 목적 화합물 (21 mg, 10% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.0, 159.6, 159.4, 155.5, 153.7, 149.2, 141.5, 130.4, 125.5, 124.4, 123.8, 123.1, 116.7, 116.1, 113.8, 86.2, 85.3, 60.3, 55.7, 53.9, 45.6, 13.3, 10.7.
실시예 5. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3-(4- 메톡시페닐 )프로프-2-아인-1-일) 옥시 )-9H-퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00033

단계 (1). 3-(4- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-아인-1-올의 제조
Figure 112014094474939-pat00034
실시예 2의 단계 (1)과 같은 방법으로 4-브로모아니솔 (0.34 mL, 2.68 mmol), 아이오딘화구리 (14 mg, 0.07 mmol), 탄산칼륨 (62 mg, 4.46 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.04 mg, 0.04 mmol)과 프포파질알코올 (0.10 mL, 1.78 mmol)로 부터 목적 화합물 (45 mg, 16% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (bs, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.3, 159.7, 133.2, 114.0, 86.0, 85.6, 55.3, 51.6.
단계 (2). 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3-(4- 메톡시페닐 )프로프-2-아인-1-일) 옥시 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00035
아르곤 대기하에서 상기 단계 (1)에서 제조한 3-페닐프로프-2-아인-1-올 (45 mg, 0.28 mmol)을 수소화 나트륨 (13 mg, 0.56 mmol)와 디메틸포름아마이드 (0.6 mL) 혼합액에 0℃에서 가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (89 mg, 0.28 mmol)을 반응물에 가한 후, 혼합액을 110℃ 에서 8시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1) 로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 40:1, 30:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (37 mg, 31% 수율)을 얻었다.
mp 177.9-179.3℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.2, 160.0, 159.5, 155.4, 153.8, 149.2, 141.4, 133.7, 125.5, 123.8, 114.8, 113.9, 113.8, 86.4, 83.9, 60.3, 55.7, 54.1, 45.5, 13.3, 10.7; HRMS (ESI-TOF)m/z calcd for C24H24N6NaO3 + [M + Na+] 467.1802, found 467.1808.
실시예 6. 6-((3-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일) 프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00036

단계 (1). 3-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- yl ) 프로프 -2-아인-1-올의 제조
Figure 112014094474939-pat00037
실시예 2의 단계 (1)과 같은 방법으로 5-브로모벤조[d][1,3]디옥솔 (1.61 g, 8.03 mmol), 아이오딘화구리 (41 mg, 0.21 mmol), 탄산칼륨 (1.85 g, 1.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (124 mg, 0.11 mmol)과 프로파질알코올 (0.31 mL, 5.35 mmol)로 부터 목적 화합물 (809 mg, 86% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (bs, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 147.9, 147.3, 126.3, 115.8, 111.6, 108.3, 101.4, 86.0, 85.2, 51.0.
단계 (2). 6-((3-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일) 프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00038
실시예 2의 단계 (2)와 같은 방법으로 상기 단계 (1)에서 제조한 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로프-2-아인-1-올 (83 mg, 0.47 mmol), 포타슘터셔리부톡사이드 (60 mg, 0.53 mmol) 와 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol)로 부터 목적 화합물 (94 mg, 44% 수율)을 얻었다.
mp 191.5-192.6℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.0, 159.5, 155.5, 153.7, 149.2, 148.6, 147.8, 141.5, 127.0, 125.5, 123.8, 115.1, 113.8, 111.8, 109.2, 102.0, 86.4, 83.6, 60.3, 54.0, 45.6, 13.3, 10.7.
실시예 7. 6-((3-( 퓨란 -3-일) 프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00039

단계 (1). 3-( 퓨란 -3-일) 프로프 -2-아인-1-올의 제조
Figure 112014094474939-pat00040
실시예 2의 단계 (1)과 같은 방법으로 3-브로모퓨란 (0.72 mL, 8.03 mmol), 아이오딘화구리 (41 mg, 0.21 mmol), 탄산칼륨 (1.85 g, 1.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (124 mg, 0.11 mmol)과 프로파질알코올 (0.31 mL, 5.35 mmol)로 부터 목적 화합물(539 mg, 82% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.43 (bs, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 145.9, 142.9, 112.5, 107.0, 89.3, 76.8, 51.2.
단계 (2). 6-((3-( 퓨란 -3-일) 프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00041
실시예 2의 단계 (2)와 같은 방법으로 상기 단계 (1)에서 제조한 3-(퓨란-3-일)프로프-2-아인-1-올 (82 mg, 0.67 mmol), 포타슘터셔리부톡사이드 (85 mg, 0.76 mmol) 와 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (214 mg, 0.67 mmol)로 부터 목적 화합물 (183 mg, 67% 수율)을 얻었다.
mp 197.2-199.0℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.0, 159.4, 155.5, 153.7, 149.2, 147.5, 144.4, 141.5, 125.5, 123.8, 113.8, 112.8, 106.5, 87.2, 78.1, 60.3, 53.9, 45.5, 37.5, 13.3, 10.7; HRMS (ESI-TOF)m/z calcd for C21H20N6NaO3 + [M + Na+] 427.1489, found 427.1495.
실시예 8. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3-( 싸이오펜 -3-일) 프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00042

단계 (1). 3-( 싸이오펜 -3- yl ) 프로프 -2-아인-1-올의 제조
Figure 112014094474939-pat00043
실시예 2의 단계 (1)과 같은 방법으로 3-브로모싸이오펜 (0.75 mL, 8.03 mmol), 아이오딘화구리 (41 mg, 0.21 mmol), 탄산칼륨 (1.85 g, 1.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (124 mg, 0.11 mmol)과 프로파질알코올 (0.31 mL, 5.35 mmol)로 부터 목적 화합물 (547 mg, 74% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14 (bs, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 129.9, 129.3, 125.6, 121.7, 87.3, 80.8, 51.2.
단계 (2). 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-((3-( 싸이오펜 -3-일) 프로프 -2-아인-1-일) 옥시 )-9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00044
실시예 2의 단계 (2)와 같은 방법으로 상기 단계 (1)에서 제조한 3-(싸이오펜-3-yl)프로프-2-아인-1-올 (105 mg, 0.76 mmol), 포타슘터셔리부톡사이드 (96 mg, 0.86 mmol) 와 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (242 mg, 0.76 mmol)로 부터 목적 화합물 (210 mg, 66% 수율)을 얻었다.
mp 216.1-217.8℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 159.9, 159.5, 155.5, 153.7, 149.2, 141.5, 131.1, 130.1, 127.4, 125.5, 123.8, 120.9, 113.8, 84.8, 81.9, 60.3, 53.9, 45.5, 13.3, 10.7; HRMS (ESI-TOF)m/z calcd for C21H20N6NaO2S+ [M + Na+] 443.1261, found 443.1269.
실시예 9. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -( 프로프 -2-아인-1-일)-9 H -퓨린-2,6- 다이아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00045
아르곤 대기하에서 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (500 mg, 1.57 mmol)을 디메틸포름아마이드 (3.0 mL)에 녹인 후 프로파질아민 (0.13 mL, 1.96 mmol)과 탄산칼륨 (650 mg, 4.74 mmol)을 가한 후 110℃ 에서 8시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 25:1, 15:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (366 mg, 69% 수율)을 얻었다.
mp 198.6-199.8℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (bs, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.24 (bs, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.5, 154.6, 154.1, 152.5, 149.2, 138.7, 125.5, 123.9, 113.5, 83.0, 72.7, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8.
실시예 10. N 6 -(3-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일) 프로프 -2-아인-1-일)-9-((4- 메 톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2,6- 다이아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00046
아르곤 대기 하에서 5-브로모벤조[d][1,3]디옥솔 (0.05 mL, 0.41 mmol)을 디메틸포름아마이드 (1.4 mL)에 녹인 후 아이오딘화구리 (10 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (54 mg, 0.39 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (31 mg, 0.03 mmol)과 상기 실시예 9에서 제조한 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민 (91 mg, 0.27 mmol)을 반응물에 가해주었다. 혼합액을 60℃ 하에서 약 17시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10:1)로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH = 25:1, 15:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (74 mg, 59% 수율)을 얻었다.
mp 200.5-202.3℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 7.67 (bs, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.48 (bs, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.5, 154.5, 154.1, 149.2, 148.0, 147.7, 138.7, 126.5, 125.5, 124.0, 116.2, 111.5, 109.1, 101.9, 87.0, 81.5, 60.3, 45.4, 13.3, 10.8.
실시예 11. 메틸 4-(3-((2-아미노-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-6-일)아미노) 프로프 -1-아인-1-일) 벤조에이트의 제조
Figure 112014094474939-pat00047
실시예 10과 같은 방법으로 4-브로모벤조에이트 (96 mg, 0.45 mmol), 아이오딘화구리 (11 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (59 mg, 0.42 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (34 mg, 0.03 mmol)과 상기 실시예 9에서 제조한 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민 (100 mg, 0.30 mmol)로 부터 목적 화합물 (37 mg, 27% 수율)을 얻었다.
mp 268.3-269.3℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.55 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 166.1, 163.8, 160.5, 154.5, 154.1, 149.2, 138.8, 132.1, 129.8, 129.5, 127.9, 125.5, 123.9, 113.6, 92.5, 80.8, 60.3, 52.7, 45.3, 13.3, 10.8; HRMS (ESI-TOF)m/z calcd for C25H25N7NaO3 + [M + Na+] 494.1911, found 494.1910.
실시예 12. 3-(3-((2-아미노-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-6-일)아미노) 프로프 -1-아인-1-일) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014094474939-pat00048
실시예 10과 같은 방법으로 3-브로모벤조나이트릴 (63 mg, 0.35 mmol), 아이오딘화구리 (8.8 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (46 mg, 0.33 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (27 mg, 0.02 mmol)과 상기 실시예 9에서 제조한 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민 (78 mg, 0.23 mmol)로 부터 목적 화합물 (73 mg, 72% 수율)을 얻었다.
mp 265.9-267.0℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.55 (bs, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.5, 154.5, 154.1, 149.2, 138.8, 136.5, 135.0, 132.4, 130.4, 125.5, 124.4, 123.9, 118.5, 112.5, 91.3, 79.7, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8.
실시예 13. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -(3-(3- 나이트로페 닐) 프로프 -2-아인-1-일)-9 H -퓨린-2,6- 다이아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00049
실시예 10과 같은 방법으로 1-브로모-3-나이트로벤젠 (90 mg, 0.45 mmol), 아이오딘화구리 (11 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (59 mg, 0.42 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (34 mg, 0.03 mmol)과 상기 실시예 9에서 제조한 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민 (100 mg, 0.30 mmol)로 부터 목적 화합물 (39 mg, 32% 수율)을 얻었다.
mp 266.5-267.3℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20-8.16 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.56 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.5, 154.1, 149.2, 148.3, 138.8, 138.0, 130.8, 126.2, 125.5, 124.5, 123.9, 123.6, 91.6, 79.5, 60.3, 45.4, 13.3, 10.8.
실시예 14. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -(3-( 싸이오펜 -3-일) 프로프 -2-아인-1-일)-9 H -퓨린-2,6- 다이아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00050
실시예 10과 같은 방법으로 3-브로모싸이오펜 (0.04 mL, 0.45 mmol), 아이오딘화구리 (11 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (59 mg, 0.42 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (34 mg, 0.03 mmol)과 상기 실시예 9에서 제조한 9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민 (100 mg, 0.30 mmol)로 부터 목적 화합물 (94 mg, 76% 수율)을 얻었다.
mp 222.9-224.1℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.50 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.5, 154.5, 154.1, 152.4, 149.2, 138.7, 130.1, 129.7, 127.0, 125.5, 123.9, 121.9, 113.6, 88.3, 77.0, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8; HRMS (ESI-TOF)m/z calcd for C21H21N7NaOS+ [M + Na+] 442.1421, found 442.1424.
실시예 15. N 6 -( 퓨란 -3- 일에티닐 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2,6- 다이아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00051

단계 (1). 터트 -부틸 (3-( 퓨란 -3-일) 프로프 -2-아인-1-일) 카바메이트의 제조
Figure 112014094474939-pat00052
실시예 2의 단계 (1)과 같은 방법으로 3-브로모퓨란 (0.43 mL, 4.83 mmol), 아이오딘화구리 (25 mg, 0.13 mmol), 탄산칼륨 (1.11 g, 8.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (74 mg, 0.06 mmol)과 N-박-프로파질아민 (500 mg, 3.22 mmol)로 부터 목적 화합물 (189 mg, 27% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.81 (bs, 1H), 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.3, 145.8, 142.8, 112.5, 107.1, 87.3, 80.0, 74.4, 31.3, 28.4.
단계 (2). 3-( 퓨란 -3-일) 프로프 -2-아인-1- 아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00053
아르곤 대기 하에서 상기 실시예 15의 단계 (1)에서 제조한 터트-부틸 (3-(퓨란-3-일)프로프-2-아인-1-일)카바메이트 (189 mg, 0.86 mmol)을 디클로로메탄 (4.3 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산 (2.16 mL, 28.23 mmol)을 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 용액을 상온으로 올려준 약 30분 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸아세테이트 = 2:1)로 확인하였다. 1N 수산화나트륨 (5 mL)로 세척한 후, 디클로로메탄 (10 mLx3)으로 추출한 유기용매 층을 염화나트륨 포화용액 (25 mL)으로 다시 세척한 후 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 목적 화합물 (103 mg, 99% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.51 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 145.3, 142.7, 112.5, 107.4, 92.0, 73.5, 32.1.
단계 (3). N 6 -( 퓨란 -3- 일에타이닐 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메 틸)-9 H -퓨린-2,6- 다이아민의 제조
Figure 112014094474939-pat00054
실시예 9와 같은 방법으로 상기 단계 (2)에서 제조한 3-(퓨란-3-일)프로프-2-아인-1-아민 (103 mg, 0.85 mmol), 탄산칼륨 (281 mg, 2.03 mmol)와 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (216 mg, 0.68 mmol)로 부터 목적 화합물 (239 mg, 88% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.48 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.5, 154.5, 154.1, 152.5, 149.2, 146.6, 144.2, 138.7, 125.5, 123.9, 113.6, 112.8, 107.3, 90.6, 72.9, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8.
실험예 1. 암세포 억제제의 항암 효과 검증
MTT assay에 사용한 세포주들은 MCF-7 (Human breast cancer), HCT-116 (Human colon carcinoma cancer), SK-BR-3(Human breast cancer)이며 모두 한국세포주은행에서 분양 받아 배양하였다. 배양액은 10 % 소태아혈청(fetal bovine serum)을 포함한 RPMI 1640 medium을 사용하였으며 37℃ 항온 항습 5 % CO2 배양기(incubator)에서 배양하였다. 배양 중인 세포를 96 well microplate에 각 well당 세포수가 3 X 103이 되도록 분주하여 CO2 배양기에서 24시간 배양한 후 media를 제거하고 농도 별로 희석한 저해제(inhibitor) 용액들을 100 ul씩 넣어서 72시간 배양하였다. MTT 용액 (Promega,CellTiter 96) 을 15 ul씩을 가하여 4시간 배양한 후. Stop solution (Promega,CellTiter 96) 을 100 ul씩 가하여 형성된 blue formazan 을 녹였다. 18시간 이상 방치 후, 570 nm에서 흡광도를 측정하여 GI50 를 구하였다. 화합물 1내지 14의 화합물을 각각 10 uM 농도 또는 농도 별로 처리하거나 처리하지 않고 72 시간 경과한 시점에서 암세포에 대한 % 저해 활성 및 GI50 (암세포를 50% 저해하는 농도)를 각각 측정하여 첨가된 화합물 별로 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1은 화합물을 처리하지 않은 경우 (음성 대조군)의 암세포 활성을 100%로 하여, 화합물의 첨가 농도 별 암세포의 활성을 정량화하여 나타낸 것이다. 양성 대조군으로 BIIB021(6-chloro-9-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl-)methyl]-9H-purin-2-amine, 항암물질)과 17-AAG (17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin, 항암물질)를 사용하였다.
상기, BIIB021 및 17-AAG 모두 임상 중인 항암물질이며, BIIB021은 실험실에서 직접 합성하였고, 17-AAG는 LC Laboratroies (Woburn, MA, USA)에서 구매하였다.
화합물 MCF-7 HCT116 SK-BR-3
% Inhibition
10 uM		 GI50,
uM		 % Inhibition
10 uM		 GI50,
uM		 % Inhibition
10 uM		 GI50,
uM
1 50.84 >100 57.20 - 48.25 -
2 55.31 12.19±0.17 32.53 - 49.69 13.11±1.58
3 51.42 17.24±1.18 66.88 11.64±0.67 48.05 10.94±1.00
4 31.42 17.59±0.89 34.10 - 26.22 -
5 73.56 5.74±0.12 59.98 8.18±0.21 64.41 6.63±0.74
6 47.82 - 32.46 - 39.92 -
7 67.12 9.10±0.42 55.95 10.53±0.47 59.07 10.93±0.30
8 62.10 - 43.74 - 55.70 -
9 10.42 - 2.27 - 15.81 -
10 53.25 - 69.90 4.08±0.26 22.77 -
11 42.45 13.46±0.54 66.54 2.24±0.47 57.63 5.48±1.00
12 30.28 - 50.09 10.85±1.80 25.99 -
13 24.26 - 36.52 - 17.44 -
14 33.51 21.77±3.00 54.94 8.95±0.51 59.66 9.25±0.13
15 82.87 5.86±0.26 80.39 6.86±0.07 72.10 7.65±0.43
BIIB021 84.81 0.392±0.03 86.20 0.227±0.015 71.94 0.347±0.023
17-AAG 79.74 0.498±0.06 88.89 0.205±0.009 74.44 0.140±0.012
상기 실험 1에서 상기 표 1에 나타난 바와 같이 음성 대조군 (control, DMSO를 처리한 세포)의 암세포 (%) 값을 100%로 하였을 때, 본 발명의 화합물 1 내지 14의 암세포 억제 효과는 MCF-7 암세포 10 uM의 농도에서 최소 약 10.42%에서부터 최대 약 82.87%정도에 이르는 암세포 억제 효과를 확인하였다. HCT116 암세포에서는 최소 약 2.27%에서 80.39%까지 억제하였고, SK-BR-3 암세포에서는 최소 약 15.81%에서 72.10%까지 억제하였다. 높은 %저해를 나타내는 화합물에 대하여 GI50를 측정한 결과, 화합물 5는 MCF-7 암세포에서 약 5.74±0.12 uM 의 농도를 나타냈고, 화합물 10과 11은 HCT116 암세포에서 각각 약 4.08±0.26 uM 와 2.24±0.47 uM 의 농도를 나타내는 것을 확인하였다. 화합물 5와 11은 SK-BR-3 암세포에서 각각 약 6.63±0.74 uM 와 5.48±1.00 uM 의 농도를 확인하였다.
참고로, 상기 표1에서 GI50 결과 값이 없는 화합물들은 농도별로 % inhibition 값을 구했을 때 Maximum 농도와 Minimum 농도의 범위가 좁아 50%의 값을 구하기 어려워 기재하지 않았다.
실험예 2. 정상 세포에서의 세포 독성 측정
실험 1에서와 같은 방법으로 실험 2를 진행하였으며, HFF-1 (Human Fibroblast) 정상 세포주(ATCC®, SCRC-1041)에 암세포 저해 활성이 좋은 화합물 5,7 그리고 14를 각각 10 uM 농도 또는 농도 별로 처리 하거나 처리하지 않고 72 시간 경과한 시점에서 정상 세포에 대한 % 저해 활성을 각각 측정하여 첨가된 화합물 별로 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 5,7, 그리고 14 은 각각 10 uM 농도에서 상기의 세포에 세포 독성 (cytotoxicity)을 보이지 않았다.
화합물 HFF-1
% Inhibition
10 uM
5 9.07
7 12.32
14 10.12
BIIB021 51.28
17-AAG 65.49
따라서 본 발명에 따라 제조된 화합물은 정상 세포에는 독성이 없으면서 암세포를 선택적으로 억제하는 우수한 효과를 보여주었으며, 유효용량을 초과하여 과다량을 사용할 경우라도 위험성이 매우 낮아 안전하게 사용 가능함을 확인하였다.
실험예 3. MCF -7 세포주에서 클라이언트 단백질의 분해 및 Hsp70 유도 효과 측정
본 발명의 화합물 7을 대상으로 하여 MCF-7 세포주에서 Hsp90, 클라이언트 단백질 EGFR, Her2, Met 및 Akt의 분해 효과를 측정하였으며, Hsp70의 유도를 관찰함으로써 Hsp90의 기능 억제를 조사하였다.
MCF-7 세포에 화합물 7을 30, 20, 10, 5, 1, 0uM 농도로 24시간 동안 처리하였고, 클라이언트 단백질, Hsp90, 그리고 Hsp70의 발현 수준들은 웨스턴 블랏팅 방법으로 측정하였다. MCF-7 세포는 1ⅹ106 cells/dish의 농도로 60 mm 배양 접시에 접종하고 하루 동안 세포들을 바닥에 부착시켰다. 화합물 7을 농도 별 세포에 처리 후 24시간 배양하였으며, 대조군으로 1 % DMSO(//도 1에서 0uM lane) 또는 겔다나마이신 (1 mM, Enzo Life Sciences)(도 1에서 GA lane)을 세포에 처리 한 후 24시간 배양하였다. 세포들을 차가운 lysis 버퍼 (25 mM Tris-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS)로 추출하고 SDS-PAGE로 20 mg의 용해물을 분리하였다. 이를 PVDF 막 (Bio-Rad)에 옮긴 후 막을 5% skim milk와 함께 TBST에 블랏시키고 EGFR, Her2, Met, Akt, Hsp90, Hsp70 및 β-Actin에 대한 항체들(Cell Signaling Technology®에서 구입)과 함께 배양하였다. 효소 (Horseradish peroxidase)에 연결된 두번째 항체의 결합 후, 단백질은 SuperSignal® West Dura Extended Euration Substrate (Thermo Scientific, USA)을 통해 측정되었고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 7이 EGFR, Her2, 그리고 MET 단백질의 수준을 감소시키며, 10 uM 농도에서 Her2 단백질의 수준을 최대로 감소시키는 것을 확인할 수 있었다. 또한, Hsp90이 저해에 대한 바이오마커인 Hsp70의 발현을 유도함을 확인 할 수 있었으며, Hsp90의 발현에는 변화가 없는 것으로 확인되어, 본 발명의 화합물은 Hsp90의 기능을 저해함으로써, 특정한 클라이언트 단백질(EGFR, Her2, Met)의 발현 수준을 감소시켜 항암 효과를 나타낸 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 Hsp90의 기능 억제제로써의 항암 조성물로 확인되며, 추후 개발되는 화합물의 골격으로 사용될 수 있음을 입증하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
    [화학식 1]
    Figure 112016053568985-pat00055

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고,
    X는 O 또는 NH이며,
    상기 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C3-C10 아릴; C1-C3 알콕시 또는 알킬기로 치환된 카보닐기; F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 사슬로 연결된 다이알콕시; 니트릴기; 니트로기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐; 히드록시기; C1-C5 아미노기 및 아마이드기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 H; 비치환된 C3-C10 아릴기; C1-C3 알킬로 치환된 C3-C10 아릴기; C1-C3 알콕시로 치환된 C3-C10 아릴기; C1-C3 사슬로 연결된 다이알콕시로 치환된 C3-C10 아릴기; N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 비치환된 C3-C8 헤테로아릴기; 알콕시 치환된 카보닐로 치환된 C3-C10 아릴기; 니트릴기로 치환된 C3-C10 아릴기; 및 니트로기로 치환된 C3-C10 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인,
    퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-(프로프-2-아인-1-일옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-페닐프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(p-톨일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(3-메톡시페닐)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(4-메톡시페닐)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    6-((3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
    6-((3-(퓨란-3-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(싸이오펜-3-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N6-(프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민;
    N6-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로프-2-아인-1-일)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-다이아민;
    메틸4-(3-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)프로프-1-아인-1-일)벤조에이트;
    3-(3-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)프로프-1-아인-1-일)벤조나이트릴;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N6-(3-(3-나이트로페닐)프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N6-(3-(싸이오펜-3-일)프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민; 및
    N6-(퓨란-3-일에티닐)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-다이아민.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인
    퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016053568985-pat00056

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고,
    X는 O 또는 NH이며,
    상기 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C3-C10 아릴; C1-C3 알콕시 또는 알킬기로 치환된 카보닐기; F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 사슬로 연결된 다이알콕시; 니트릴기; 니트로기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐; 히드록시기; C1-C5 아미노기 및 아마이드기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 R1은 H; 비치환된 C3-C10 아릴기; C1-C3 알킬로 치환된 C3-C10 아릴기; C1-C3 알콕시로 치환된 C3-C10 아릴기; C1-C3 사슬로 연결된 다이알콕시로 치환된 C3-C10 아릴기; N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 비치환된 C3-C8 헤테로아릴기; 알콕시 치환된 카보닐로 치환된 C3-C10 아릴기; 니트릴기로 치환된 C3-C10 아릴기; 및 니트로기로 치환된 C3-C10 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-(프로프-2-아인-1-일옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-페닐프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민 ;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(p-톨일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(3-메톡시페닐)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(4-메톡시페닐)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    6-((3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
    6-((3-(퓨란-3-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-((3-(싸이오펜-3-일)프로프-2-아인-1-일)옥시)-9H-퓨린-2-아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N6-(프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민;
    N6-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로프-2-아인-1-일)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-다이아민;
    메틸4-(3-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)프로프-1-아인-1-일)벤조에이트;
    3-(3-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)프로프-1-아인-1-일)벤조나이트릴;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N6-(3-(3-나이트로페닐)프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민;
    9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N6-(3-(싸이오펜-3-일)프로프-2-아인-1-일)-9H-퓨린-2,6-다이아민; 및
    N6-(퓨란-3-일에티닐)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-다이아민.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 의약 조성물의 총 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량％의 양으로 포함하는 것인,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생식기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 및 화농성 육아종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 하기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112016053568985-pat00057

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고,
    X는 O 또는 NH이며,
    상기 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C3-C10 아릴; C1-C3 알콕시 또는 알킬기로 치환된 카보닐기; F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 사슬로 연결된 다이알콕시; 니트릴기; 니트로기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐; 히드록시기; C1-C5 아미노기 및 아마이드기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이고,
    [화학식 2]
    Figure 112016053568985-pat00058

    상기 화학식 2에서,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고,
    Y는 OH 또는 NH2이며,
    상기 C3-C10 아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C3-C10 아릴; C1-C3 알콕시 또는 알킬기로 치환된 카보닐기; F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐; 히드록시기; C1-C5 아미노기 및 아마이드기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.

    [화학식 3]
    Figure 112016053568985-pat00059

  12. 제11항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인 퓨린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물인, 제조방법.
KR1020140133134A 2014-10-02 2014-10-02 신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 KR101694318B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140133134A KR101694318B1 (ko) 2014-10-02 2014-10-02 신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140133134A KR101694318B1 (ko) 2014-10-02 2014-10-02 신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160039870A KR20160039870A (ko) 2016-04-12
KR101694318B1 true KR101694318B1 (ko) 2017-01-09

Family

ID=55800987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140133134A KR101694318B1 (ko) 2014-10-02 2014-10-02 신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101694318B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101896616B1 (ko) * 2016-10-11 2018-09-07 한국과학기술연구원 2-아미노 퓨린 유도체 화합물, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012069442A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Faes Farma, S.A. Diphenyl-amine derivatives: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012069442A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Faes Farma, S.A. Diphenyl-amine derivatives: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Drug Metabolism and Disposition, 2012, 제40권, 제4호, 페이지 680-693
Drug Metabolism and Disposition, 2013, 제41권, 제12호, 페이지 2133-2147
SAR and QSAR in Environmental Research, 2010, 제21권, 제5-6호, 페이지 445-462

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160039870A (ko) 2016-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2602071C2 (ru) Способ получения n-[5-(3,5-дифторбензил)-1н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида
JP7358491B2 (ja) 新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物およびその用途
EA037103B1 (ru) Производные пиридина, обладающие избирательной ингибирующей активностью в отношении ret киназы
JP6963598B2 (ja) チエノピリミジン系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用
US20200024280A1 (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
CN111961034A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN110770234B (zh) 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
JP6916562B2 (ja) 化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及び互変異性体、並びに薬物組成物、過剰増殖性障害治療剤、過剰増殖性障害予防剤、薬物、癌治療剤、癌予防剤、及びキナーゼシグナル伝達調節剤
KR102386403B1 (ko) 신규한 디옥솔로이소퀴놀린온 유도체 화합물 및 이의 용도
US11236083B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions for modulating SGK activity, and methods thereof
JP2019518776A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶
JP6666458B2 (ja) 置換のアミノ６員窒素含有複素環式化合物およびその製造と使用
US8952002B2 (en) Aminoheteroaryl compounds and preparation method and use thereof
KR102231924B1 (ko) 아데노신 ａ2ｂ 수용체 길항제 및 멜라토닌 ｍｔ3 수용체의 리간드로서의 2-아미노피리딘의 유도체
KR20230106610A (ko) 치료제로서의 석시네이트 및 이의 결정 형태
KR101694318B1 (ko) 신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP6508796B2 (ja) 新規なキナーゼ阻害剤の調製と使用
JP5701387B2 (ja) ベルバミンのジカルボキシミド誘導体、その調製方法及び使用
CN115322158A (zh) 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物
WO2022148439A1 (zh) 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
CN111164087B (zh) 有助于抑制人三叶因子3的化合物
CN108570039B (zh) 一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用
KR20210151051A (ko) 암 치료를 위한 fgfr 억제제
JP2022516922A (ja) フッ素含有置換ベンゾチオフェン化合物ならびにその医薬組成物および応用
KR101713638B1 (ko) 신규한 피롤로 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200102

Year of fee payment: 4